Выбор лечебной тактики при панкреонекрозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, доктор медицинских наук Балныков, Сергей Игоревич

• Балныков, Сергей Игоревич
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Балныков, Сергей Игоревич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Адекватность методологии клинических исследований по оценке эффективности лечения больных с панкреонекрозом.

1.2. Оценка тяжести состояния больных с панкреонекрозом.

1.3. Сложности оценки летальности у больных с панкреонекрозом.

1.4. Оценка выживаемости у больных с панкреонекрозом.

1.5. Современные требования к лечению больных с панкреонекрозом.

1.6. Резюме.

Глава II. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинических наблюдений.

2.1.1. Критерии включения больных в исследование.

2.1.2. Принципы группировки больных.

2.1.3. Рандомизация.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Определение тяжести состояния пациентов с панкреонекрозом в основных и контрольных группах исследования.

2.2.2. Характеристика методов лечения больных основных и контрольных групп исследования.

2.2.3. Методы оценки результатов комплексного лечения больных в основных и контрольных группах исследования.

2.2.4. Статистический анализ.

2.2.5. Принципы интерпретации полученных результатов.

2.2.6. Резюме.

Глава III ВЫЧИСЛЕНИЕ БАЛЛЬНОГО КОЭФФИЦИЕНТА ПО ПАРАМЕТРАМ КИСЛОТНО-ЩЕЛОЧНОГО СОСТОЯНИЯ, СКОРРЕКТИРОВАННОГО ПО ЗНАЧЕНИЯМ МЕДИАНЫ И МЕЖКВАРТИЛЬНОГО РАЗМАХА.

3.1. Проверка однородности балльной группировки по значениям клинико-лабораторных параметров.

3.2. Определение значимости влияния параметров ра02 и рН на совокупную дисперсию в пределах вычисленных группировок баллов.

3.3. Определение вероятности прогнозирования конкретных значений ра02 и рН по значениям других параметров базы данных.

3.4. Вычисление коэффициента для отсутствующих в базе данных значений ра02 и рН, скорректированного по значениям медианы и межквартильного размаха.

Глава IV РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ, ПОЛУЧЕННЫЕ НА ОБЩЕЙ

СОВОКУПНОСТИ БОЛЬНЫХ С ПАНКРЕОНЕКРОЗОМ.

4.1. Различия тяжести состояния пациентов в основной и контрольной группах исследования в начале наблюдения.

4.2. Лечебный комплекс у больных с панкреонекрозом в основной группе исследования.

4.3. Различия методов комплексного лечения больных в основной и контрольной группах исследования.

4.4. Результаты лечения больных с панкреонекрозом.

4.5. Резюме.

Глава V РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ПРОГНОСТИЧЕСКИ

ЛЕГКИМИ ФОРМАМИ ПАНКРЕОНЕКРОЗА.

5.1. Различия тяжести состояния пациентов в основной и контрольной группах исследования в начале наблюдения.

5.2. Различия методов комплексного лечения больных в основной и контрольной группах исследования.

5.3. Результаты лечения больных с прогностически легкими формами панкреонекроза.

5.4. Резюме.

Глава VI РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ПРОГНОСТИЧЕСКИ ТЯЖЕЛЫМИ ФОРМАМИ ПАНКРЕОНЕКРОЗА.

6.1. Различия тяжести состояния пациентов в основной и контрольной группах исследования в начале наблюдения.

6.2. Различия методов комплексного лечения больных в основной и контрольной группах исследования.

6.3. Результаты лечения больных с прогностически тяжелыми формами панкреонекроза.

6.4. Резюме.

Глава VII ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ У БОЛЬНЫХ С ПАНКРЕОНЕКРОЗОМ.

7.1. Интерпретация результатов комплексного лечения больных с панкреонекрозом.

7.2. Влияние изменений методов лечения больных с тяжелым течением панкреонекроза на исход заболевания.

7.3. Влияние ГБО-терапии и методов экстракорпоральной детоксикации на исход прогностически тяжелых форм панкреонекроза.

7.4. Влияние хирургических вмешательств в стерильной стадии заболевания на исход прогностически тяжелых форм панкреонекроза.

7.5. Влияние хирургических вмешательств при гнойных осложнениях на исход прогностически тяжелых форм панкреонекроза.

7.6. Влияние методов лечения больных с прогностически легким течением панкреонекроза на исход заболевания.

7.6.1. Влияние методов консервативного лечения на исход прогностически легких форм панкреонекроза.

7.6.2. Влияние хирургических вмешательств в стерильной стадии заболевания на исход прогностически легких форм панкреонекроза.

7.6.3. Влияние хирургических вмешательств при гнойных осложнениях на исход прогностически легких форм панкреонекроза.

7.7. Интерпретация влияния методов лечения больных с панкреонекрозом на исход заболевания.

7.7.1. Антибактериальная профилактика и терапия.

7.7.2. Антисекреторная терапия.

7.7.3. Антиферментная терапия.

7.7.4. Нутриционная поддержка.

7.7.5. Методы ГБО-терапии и экстракорпоральной детоксикации.

7.7.6. УЗИ-контролируемые перкутанные вмешательства.

7.7.7. Хирургические вмешательства в стерильной стадии панкреонекроза.

7.7.8. Хирургические вмешательства при гнойных осложнениях панкреонекроза.

7.8. Лечебно-диагностический алгоритм у больных с панкреонекрозом.

7.8.1. Определение факторов риска летального исхода у больных с прогностически легкими формами панкреонекроза.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выбор лечебной тактики при панкреонекрозе»

Обоснованием проведения настоящего исследования явились три комплекса проблем лечения больных с панкреонекрозом:

1. высокая социальная значимость заболевания;

2. неудовлетворительные результаты лечения;

3. сложность адекватной оценки результатов лечения.

Рост заболеваемости острым некротическим панкреатитом за последнее десятилетие (В.К. Гостищев, В.А. Глушко, ,2003; С.Ф. Багненко и соавт., 2004; Т.В. Попов и соавт., 2008), относительно молодой и трудоспособный возраст большинства пациентов: от 25 до 60 лет (B.C. Савельев и соавт., 1997), длительность лечения и большие экономические затраты на его проведение (H.A. Кузнецов и соавт., 2005), высокие показатели летальности - до 20-45% по данным B.C. Савельева и соавт. (2001), A.C. Ермолова и соавт. (2003), B.JI. Аверкиева и соавт. (2003), Е.Ю. Поповой и соавт. (2004), Ю.В. Лузганова и соавт. (2005), Б.С. Брискина, М.Д. Дибирова и соавт. (2007), В.А. Горского и соавт. (2010), R. Isenmann et al. (2001), A. Buter et al. (2002), H. G. Beger et al. (2003), C.D. Johnson, M. Abu-Hilal (2004) - все это свидетельствует о высокой социальной, медицинской и экономической значимости изучаемого заболевания.

В источниках литературы имеются данные о низких и даже очень низких показателях летальности от 2-13% и количества гнойных осложнений от 7%-14% (С.Ф. Багненко и соавт., 2004; Н.М. Chen et al., 2000; H. Paran et al., 2000; D.A. O'Reilly, A.N. Kingsnoth, 2004). Однако уровень доказательности большинства этих исследований, объем выборок исследуемых больных, оценка тяжести течения острого панкреатита, методы статистического анализа позволяют усомниться в их точности.

Об улучшении результатов лечения больных с панкреонекрозом в последние десятилетия сообщается наиболее авторитетными панкреатологи-ческими хирургическими форумами, в литературных обзорах на основе результатов рандомизированных клинических исследований и мета-анализов

B.C. Савельев и соавт., 2000; Г.С. Рыбаков, М.Д. Дибиров и соавт., 2008; В. Gloor et al., 2002; W. Uhl et al., 2002; Working Party of the British Society of Gastroenterology et al., 2005; T. Takada et al., 2006; H.G. Beger, B.M. Rau, 2007). Однако многие авторы подчеркивают, что летальность среди больных с тяжелыми формами заболевания снизилась незначительно и остается высокой - 20% - 50%.

За последние 10-15 лет в Российской федерации существенным образом изменились подходы к проведению комплексного лечения больных с некротическим панкреатитом (B.C. Савельев и соавт., 2002; В.К. Гостищев, В.А. Глушко, 2003; B.JI. Аверкиева и соавт., 2003; Н.А. Кузнецов и соавт., 2005). Кардинально поменялись принципы проведения антибактериальной, антисекреторной, антиферментной терапии, нутриционной поддержки. Внедряются новые малоинвазивные технологии перкутанного дренирования жидкостных парапанкреатических образований, меняется хирургическая тактика в сторону ограничения выполнений ранних полостных операций и расширения показаний к лапароскопическим вмешательствам. Данные изменения рекомендательно закреплены в материалах 9-го Всероссийского съезда хирургов (2000), «Протоколах диагностики и лечения острого панкреатита» сформулированных в НИИ скорой помощи им. проф. И.И. Джанелидзе (2004).

Аналогичные изменения в проведении комплексного лечения пациентов с панкреонекрозом зафиксированы в материалах наиболее авторитетных зарубежных хирургических панкреатологических обществ (Working Party of the British Society of Gastroenterology et al., 2005; W. Uhl et al., 2002; T. Takada et al., 2006; M. Hirota et al., 2006; M. Koizumi et al., 2006; K. Takeda et al., 2006; S. Isaji et al., 2006; Y. Kimura et al., 2006; T. Mayumi et al., 2006).

С учетом этого можно констатировать, что произошедшие значительные изменения в комплексном лечении больных с панкреонекрозом не привели к заметному улучшению исхода заболевания. Это обстоятельство свидетельствует о сложности патогенеза и тяжести изучаемой патологии и обосновывает необходимость проведения научного анализа, основной целью которого должно быть определение методов, наиболее значимых во влиянии на улучшение результатов лечения. Проведение данного анализа тем более необходимо, поскольку данные литературы об эффективности консервативных и хирургических методов противоречивы.

Однако подобное исследование усложняется тем, что пациенты с пан-креонекрозом крайне вариабельны по проявлениям патологического процесса и тяжести своего состояния уже в самом начале заболевания. Очевидно, это требует дифференцированного подхода к анализу эффективности методов лечения на различных по изначальной тяжести состояния больных.

По данным литературы, основной прием, используемый исследователями для доказательств преимущества того или иного метода или параметра лечения, - это рандомизированное клиническое испытание (Z. Feng et al., 2001; W. Rosenberger, J.M: Lachini 2002). Принципиальным моментом этих исследований является выравнивание исследуемых групп по всем потенциально влияющим на конечные результаты лечения параметрам (параметрам тяжести состояния и лечебным параметрам), кроме одного, исследуемого за счет . равновероятности попадания, больных в группы сравнения (О.Ю. Реброва, 2006; V.W. Berger et al., 2002; В. Dawson, G. Trapp, 2004; A. Biswas, et al., 2002). Несомненно, что данная методология позволяет выявлять корреляции между изучаемым параметром и результатами лечения (летальностью, частотой гнойных осложнений и т.д.). Причем эта оценка чаще всего проводится простыми методами элементарного статистического анализа (С. Гланц, 1999; О.Ю. Реброва, 2006).

Однако, очевидны и сложности проведения таких исследований. Комплексное лечение больных с панкреонекрозом сложное и многокомпонентное, тяжесть состояния пациентов на момент начала лечения вариабельна, поэтому трудно представить, что удастся рандомизировать группы таким образом, чтобы устранить • различия во влиянии на результаты лечения, всех возможных предикторов, кроме одного. Поэтому многими авторами рандомизированных испытаний не предоставляются данные о том, насколько равнозначно проводилось комплексное лечение больных сравниваемых групп.

Кроме того, для оценки влияния всех возможных предикторов на конечные результаты лечения больных с панкреонекрозом необходимо проводить огромное количество подобных исследований, каждое из которых экономически затратно, и может длиться не один год.

Самая серьезная проблема указанных исследований заключается прежде всего в не вполне адекватной модели статистического анализа. Одномерные методы статистики позволяют только констатировать факт достоверности различий групп по сравниваемым признакам (методам и результатам лечения). Данная модель в лучшем случае позволяет предположить наличие связи (корреляции) между этими явлениями. Однако определить влияние метода на конечный результат, тем более совокупное влияние методов, при этом не представляется' возможным. А ведь именно это является целью большинства исследований в медицине и панкреатологии в частности.

Преодоление указанных трудностей достигается при системном подходе к анализу. Он предполагает построение статистических моделей прогнозирования исхода заболевания в зависимости от совокупного влияния методов консервативного и хирургического воздействия и диктует необходимость выделения из общей массы больных (системы) групп пациентов (подсистем), которые могут нуждаться в различных подходах к лечению. Данные методы исследования практически не используются в хирургической панкреатологии, очевидно, ввиду их сложности и необходимости работы с профессиональным статистиком. Тем не менее, возможности адекватной оценки и решения поставленных задач превосходят таковые, предоставляемые методами одномерного статистического анализа (В. Dawson, G. Trapp, 2004; A. Biswas, 2008; Е. Т. Lee, J. W. Wang, 2003).

Совокупность вышеизложенных проблем лечения больных с острым некротическим панкреатитом явилась обоснованием проведения настоящего исследования.

Цель исследования — на основе системного анализа выработать дифференцированный научно-обоснованны й подход к лечению больных с панкреонекрозом, позволяющий улучшить исход заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить клиническую эффективность современных методов лечения больных с панкреонекрозом.

2. Определить эффективность современных методов лечения больных с панкреонекрозом при прогнозируемом легком (менее 9 баллов по АРАСНЕ-2) течении заболевания.

3. Определить эффективность современных методов лечения больных с панкреонекрозом при прогнозируемом тяжелом (9 баллов и более по АРАСНЕ-2) течении заболевания.

4. Выявить методы консервативного лечения, наиболее значимо влияющие на снижение летальности у больных с прогностически легким и тяжелым течением некротического панкреатита.

5. Определить методы хирургического лечения, имеющие приоритетное влияние на снижение летальности у больных с прогностически легким и тяжелым течением некротического панкреатита в стерильной стадии заболевания.

6. Определить методы хирургического лечения, наиболее существенно влияющие на снижение летальности у больных с прогностически легким и тяжелым течением некротического панкреатита в стадии гнойных осложнений.

7. Определить факторы повышенной вероятности осложненного течения и летального исхода у больных с прогнозируемым легким течением* пан-креонекроза.

8. Выработать тактику лечения при наличии факторов риска повышенной вероятности летального исхода у пациентов с прогностически легким течением панкреонекроза.

9. Создать лечебно-диагностический алгоритм для больных с панкрео-некрозом.

Научная новизна

1. Впервые на основе системного анализа установлено, что в зависимости от тяжести состояния по шкале АРАСНЕ-2 пациенты с панкреонекро-зом дифференцированно реагируют на лечебные воздействия. Оценка результатов применения-методов лечения на общей массе больных с панкрео-некрозом не вполне корректна.

2. Выявлено, что современные принципы консервативного лечения наиболее эффективны у пациентов с прогнозируемым тяжелым течением панкреонекроза, которым статистически значимо снижают летальность и изменяют функцию выживаемости с увеличением времени их жизни.

3. Методами многомерного статистического анализа выявлено, что на улучшение результатов лечения пациентов с прогнозируемым тяжелым течением панкреонекроза наибольшее влияние оказывает совокупное воздействие следующих консервативных методов - панкреотропных антибиотиков в стадии стерильного некроза, антисекреторной терапии, ранней нутриционной поддержки, методов ГБО-терапии и экстракорпоральной детоксикации. Применение антиферментной терапии, варианты антипротеазных препаратов, сроки их назначения от начала заболевания, длительность использования не оказывает достоверного влияния на исход заболевания.

4. Ранние санационные лапаротомии без радикальных некрэктомий поджелудочной железы при клинической картине ферментативного перитонита в сравнении с лапароскопическими санациями достоверно не ухудшают исхода заболевания пациентов как с изначально тяжелым, так и легким течением панкреонекроза.

5. При гнойных осложнениях малоинвазивные УЗИ-контролируемые перкутанные дренирования могут быть эффективны только при локальных жидкостных скоплениях. При распространенных гнойно-некротических забрюшинных процессах и неэффективности УЗИ-контролируемого дренирования локальных инфицированных образований практически безальтернативным методом является полостное-вмешательство с адекватной некрэкто-мией и дренированием забрюшинного пространства закрытым, или открытым способом.

6. Впервые методом статистического моделирования установлены факторы повышенной вероятности летального исхода у больных с прогностически легким течением панкреонекроза. Ими явились температура тела менее 36,6 °С, лейкоцитоз более 18 тыс х 109/л, лимфопения менее 10%, ги-попротеинемия менее 60 г\л.

7. Методами системного анализа определены особенности консервативной тактики комплексного лечения больных с панкреонекрозом. При прогнозируемом тяжелом течении панкреонекроза, а также легком течении с выявленными факторами риска высокой вероятности летального исхода в лечебном комплексе необходимо применять панкреотропную антибиотикопро-филактику, антисекреторную терапию, раннюю нутриционную поддержку, методы ГБО-терапии и экстракорпоральной детоксикации. При отсутствии указанных факторов у больных с прогностически легким течением необходимо раннее от начала заболевания назначение антибиотикопрофилактики и антисекреторной терапии. Выбор препарата при этом не играет определяющей роли.

Практическая значимость работы

1. Выявлены методы консервативного лечения, наиболее существенно улучшающие исход заболевания пациентов с прогнозируемым тяжелым течением некротического панкреатита. Ими являются антибиотикопрофилак-тика карбопенемами и фторхинолонами, антисекреторная терапия октреоти-дом или квамателом, ранняя нутриционная поддержка парентеральным или смешанным питанием, ГБО-терапия и экстракорпоральная детоксикация.

2. Выявлены факторы консервативного лечения, существенно улучшающие результаты лечения больных с прогнозируемым легким течением некротического панкреатита - раннее от начала заболевания назначение ан-тибиотикопрофилактики и антисекреторной терапии.

3. Сформулированы тактические подходы к хирургическим методам лечения ферментативного перитонита. В этих случаях показана лапароскопическая санация. При невозможности ее проведения или недостаточной диагностической точности необходимо выполнение санадионной лапаротомии без радикального удаления некротических тканей.

4. Определены показания к выполнению малоинвазивных УЗИ-контролируемых дренирований. Они должны проводиться при локальных инфицированных жидкостных процессах. В случае неэффективности или невозможности выполнения перкутанного дренирования показано полостное вмешательство с адекватной некрэктомией и санацией очага.

5. Сформулирована тактика хирургического лечения при распространенных некротических процессах — необходимо полостное вмешательство с адекваной некрэктомией и дренированием забрюшинного пространства открытым или закрытым способом.

6. Определены факторы риска повышенной вероятности летального исхода у больных с прогностически легким течением панкреонекроза. Ими являются температура тела менее 36,6°С; лейкоцитоз более 18 тыс х 109/л, лимфопения менее 10%, гипопротеинемия менее 60 г\л.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Оценка эффективности современных принципов лечения, проводимая на общей совокупности больных с некротическим панкреатитом, выявляет достоверное улучшение показателей органной дисфункции по шкале АРАСНЕ-2 в первые две недели от начала лечения, изменение функции выживаемости с увеличением времени жизни больных. Однако не происходит снижения количества гнойных осложнений, частоты развития синдрома полиорганной недостаточности и летальности.

2. При лечении легких форм панкреонекроза (менее 9 баллов по АРАСНЕ-2) современные методы лечения не способствуют достоверному снижению частоты развития синдрома полиорганной недостаточности, гнойных осложнений и изменению функции выживаемости с увеличением времени жизни пациентов. Наблюдаемое снижение летальности с 16% до 13% также не является статистически достоверным.

3. Современные методы, лечения наиболее эффективны у категории больных с прогнозируемым тяжелым течением заболевания (9 и более баллов по АРАСНЕ-2), которым достоверно снижают летальность с 72% до 50% и изменяют функцию выживаемости с увеличением времени жизни пациентов.

4. На улучшение конечных результатов лечения больных с прогнозируемым тяжелым течением панкреонекроза наиболее значимо влияет совокупное назначение следующих методов консервативного лечения: панкрео-тропной антибиотикопрофилактики карбопенемами или фторхинолонами, антисекреторной терапии, ранней нутриционной поддержки, ГБО-терапии и экстракорпоральной детоксикации. У пациентов с прогнозируемым легким течением заболевания наибольшее влияние на исход заболевания оказывают раннее от начала заболевания назначение антибактериальной профилактики и антисекреторной терапии. При этом выбор препаратов не имеет определяющего значения.

5. В стерильной стадии заболевания у прогностически легких и тяжелых пациентов с клиникой ферментативного перитонита ранние полостные санационные хирургические вмешательства без радикальных некрэкто-мий и санационные лапароскопии не имеют отличий во влиянии на исход заболевания. При гнойных осложнениях малоинвазивные УЗИ-контролируемые дренирования могут быть эффективны только при локальных жидкостных скоплениях, поэтому чаще применимы при прогностически легком течении заболевания. При распространенных гнойно-некротических забрюшинных процессах и неэффективности УЗИ-контролируемого дренирования локальных инфицированных образований безальтернативным методом является полостное вмешательство с адекватной некрэктомией и дренированием забрюшинного пространства закрытым или открытым способом. Они позволяют выжить 38,3% пациентов с гнойными осложнениями при прогностически тяжелом течении заболевания (при гнойно-некротических флегмонах - 33,3%, абсцессах - 54,5%) и 68,4% пациентов при прогностически легком течении заболевания (при гнойно-некротических флегмонах -52,2%, абсцессах - 78,4%).

6. У больных с прогнозируемым легким течением панкреонекроза вероятность летального исхода увеличивается при наличии следующих факторов: температура тела менее 36,6°С, лейкоцитоз более 18 тыс х 109/л, лим-фопения менее 10%, гипопротеинемия менее 60 г\л.

7. В комплексном лечении больных с прогнозируемым тяжелым течением некротического панкреатита должны обязательно назначаться антибиотики групп карбопенемов или фторхинолонов, антисекреторная терапия октреотидом или квамателом, ранняя нутриционная поддержка парэнте-рально и энтерально, ГБО-терапия и экстракорпоральная детоксикация, а также, по показаниям, методы хирургического лечения. В лечении больных с прогнозируемыми легкими формами заболевания использование этих методов должно быть обязательным при наличии факторов риска повышенной вероятности летального исхода. При отсутствии этих факторов необходимо раннее от начала заболевания назначение антибиотикопрофилактики без учета панкреотропности препаратов и назначение антисекреторной терапии, а также, по показаниям, хирургические методы.

Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение

1. Лечебно-диагностический алгоритм комплексного лечения больных с панкреонекрозом в зависимости от тяжести их состояния используется в работе 8-го и 19-го хирургических отделений Ярославской областной клинической больницы, хирургических отделениях городской больницы №1 города Рыбинска и центральной районной больницы города Углича.

2. На основе указанного алгоритма производится первичная сортировка пациентов в лечебных учреждениях области работниками центра медицины катастроф, что позволяет своевременно госпитализировать в областной центр больных с тяжелыми формами заболевания и успешно лечить в районных больницах с более легким течением.

3. Полученные результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре хирургии Факультета последипломного образования.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на следующих конференциях, заседаниях и съездах:

1. Юбилейная конференция «Современные технологии работы многопрофильного детского стационара», г. Липецк, 2003г.

2. Второй съезд анестезиологов-реаниматологов Центрального Федерального Округа, г. Москва 2005г.

3. Вторая научная конференция «Системный анализ в медицине», г. Благовещенск, 2008г

4. Пятидесятая научно-практическая конференция, посвященная 60-летнему юбилею Ярославской областной клинической больницы, г. Ярославль, 2008г.

5. Научно-практическая конференция хирургов Центрального федерального округа Российской Федерации, г. Ярославль, 2008г.

6. IX Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении», г.Санкт-Петербург, 2009.

7. Девятая межрегиональная конференция с международным участием «Парэнтеральное и энтеральное питание», г. Петрозаводск, 2009г.

Публикации - по результатам исследования опубликовано 20 печатных работы. Из них 10 в центральной печати, в изданиях, рекомендованных ВАК для публикации работ по теме докторских диссертаций.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Балныков, Сергей Игоревич

выводы

1. За последние 12 лет (1996-2008гг) произошло двукратное увеличение заболеваемости острым деструктивным панкреатитом. Контингент больных преимущественно трудоспособного возраста. Экономические затраты на лечение этих пациентов, велики. Летальность продолжает оставаться высокой. Все это свидетельствует о том, что лечение панкреонекроза являет! ся важной не только медицинской, но и социальной проблемой.

2. Современные принципы комплексного лечения, при оценке на общей совокупности больных с некротическим панкреатитом, достоверно улучшают показатели органной дисфункции по шкале АРАСНЕ-2 в первые две недели от начала лечения с 6,0±4,1 баллов до 4Д±4,2 баллов (Ц-тест Манна-Уитни, р<0,01), изменяют функцию выживаемости с увеличением времени жизни пациентов (тест Гехана-Вилкоксона, р<0,05). Однако не происходит достоверного снижения количества гнойных осложнений и частоты развития синдрома полиорганной недостаточности. Наблюдается снижение летальности с 36% до 26%, но оно не имеет характера статистически значимого (Л-тест, р>0,05).

3. При прогнозируемом! легком течении панкреонекроза (менее 9 баллов по АРАСНЕ-2) современные методы комплексного лечения не способствуют достоверному снижению частоты развития синдрома полиорганной недостаточности, гнойных осложнений и изменению функции выживаемости. Снижение летальности с 16% до 13% не является достоверным (и-тест, р>0,05).

4. Наиболее эффективны современные методы лечения у больных с прогнозируемым тяжелым течением панкреонекроза (9 и более баллов по АРАСНЕ-2), которым достоверно снижают летальность с 72% до 50% (Ц-тест, р=0,045) и изменяют функцию выживаемости с увеличением времени их жизни (тест Гехана-Вилкоксона, р=0,002).

5. На улучшение конечных результатов лечения больных с прогно- -зируемым тяжелым течением панкреонекроза достоверно влияет совокупное назначение следующих методов консервативного лечения: панкреотропной антибиотикопрофилактики карбопенемами или фторхинолонами (показатели регрессионной« модели Кокса, р<0,05, В=-0,1), антисекреторной терапии (р<0,001, В=-0,8), ранней нутриционной поддержки (р<0,001, В=-0,9), ГБО-терапии и экстракорпоральной детоксикации (р<0,05, В=-0,7). У пациентов с прогнозируемым легким течением заболевания (менее 9 баллов по АРАСНЕ-2) наибольшее значение в улучшении исхода заболевания имеют раннее от начала заболевания назначение антибактериальной профилактики (р<0,05, В=0,03) и антисекреторной терапии (р<0,05, В=0,02). Выбор препаратов при этом не имеет столь существенного значения. Применение антиферментной терапии, варианты антипротеазных препаратов, сроки их назначения от начала заболевания и лечения, длительность использования не оказывают достоверного влияния на исход заболевания как в случаях с прогностически легкими, так и тяжелыми формами панкреонекроза.

6. У прогностически легких и тяжелых больных в стерильной стадии заболевания при клинике разлитого перитонита методом выбора хирургического лечения должна быть, лапароскопическая санация, а при невозможности ее выполнения или неэффективности - полостная, санация без радикального вмешательства на поджелудочной железе и парапанкреатической клетчатке. Последняя в сравнении с малоинвазивным вмешательством досто- « верно не ухудшает исход заболевания (р>0,05; р>0,05).

7. При гнойных осложнениях у пациентов с прогностически легким и тяжелым течением панкреонекроза малоинвазивные УЗИ-контролируемые перкутанные дренирования показаны только при локальных жидкостных скоплениях, поэтому чаще используются при прогностически легком течении заболевания. При распространенных гнойно-некротических забрюшинных процессах и неэффективности УЗИ-контролируемого дренирования локальных инфицированных образований безальтернативным методом является полостное вмешательство с адекватной некрэктомией и дренированием забрю-шинного пространства закрытым или открытым способом. Оно позволяют выжить 38,3% пациентов с гнойными осложнениями при прогностически тяжелом течении заболевания (при гнойно-некротических флегмонах - 33,3%, абсцессах - 54,5%) й 68,4% пациентов при прогностически легком течении заболевания (при гнойно-некротических флегмонах — 52,2%, абсцессах — 78,4%).

8. У больных с прогнозируемым легким течением панкреонекроза вероятность летального исхода увеличивается при наличии следующих факторов: температуры тела менее 36,6°С(показатели регрессионной модели Кокса, р=0,003,13= -1,164), лейкоцитоза более 18 тыс х 109/л (р<0,05,13=0,8), лимфопении менее 10% (р<0,05, В=-0,8), гипопротеинемии менее 60 г\л (р<0,001,13=-1,5).

9. При наличии у больных с прогнозируемым легким течением панкреонекроза (менее 9 баллов по АРАСНЕ-2) факторов риска повышенной вероятности летального исхода методы консервативного и хирургического лечения должны быть аналогичными, применяемым у пациентов с прогностически тяжелым течением заболевания.

10. Применение методов многомерного статистического анализа позволяет выявить методы лечения наиболее значимо влияющие на исход панкреонекроза и определить адекватный лечебно-диагностический алгоритм у этих больных в зависимости от изначальной тяжести их состояния.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностика^ панкреонекроза должна основываться на комплексной оценке клинических, лабораторных и инструментальных методов шсслег дования. Наиболее информативны! данные УЗИ;, компьютерной томографии? брюшной полости, позволяющие: определить жидкостные парапанкреатиче-ские образования с секвестральными включениями* лапароскопические манипуляции с- визуальной оценкой некротических изменений забрюшинного пространства и органов брюшношполости.

2. Для определения адекватной тактики лечения больного с панкреI онекрозом существенное значение имеет определение тяжести органных дисфункций по АРАЄНЕ-2

3; При тяжести состояния больного с некротическим панкреатитом 9 баллов по АРАСНЕ-2 и выше консервативная часть лечебного комплекса, помимошосиндромной терапии; должна включать панкреотропную антибио-тикопрофилактику карбопенемами или фторхинолонами,. антисекреторную терапию октреотидом или квамателом, раннюю нутриционную поддержку парэнтеральным или энтеральным: способом, а также ГБО-терапию и. экстракорпоральную детоксикацию;

4. При тяжести состояния пациента с панкреонекрозом менее 9 баллов по АР АСНЕ-2 и отсутствии факторов риска повышенной вероятности летального исхода, помимо посиндромной терапии, необходимо раннее от начала заболевания назначение антибактериальной профилактики и антисекреторной терапии. Выбор препарата при этом не имеет столь определяющего значения.

5. В стерильной стадии панкреонекрозагу пациентов с прогностически легким и тяжелым течением панкреонекроза при клинике ферментативного перитонита показана лапароскопическая санация, а при невозможности ее выполнения или неэффективности - полостнаясанация без радикального вмешательства на поджелудочной железе и парапанкреатической клетчатке.

6. При локальных гнойных осложнениях у пациентов с прогностически легким и тяжелым течением панкреонекроза показано УЗИ-контролируемое перкутанное дренирование. При невозможности его выполнения, неэффективности, а также при распространении гнойно-некротического забрюшинного процесса необходимо полостное вмешательство с адекватной некрэктомией и дренированием забрюшинного пространства закрытым или открытым способом.

7. При тяжести состояния больного с панкреонекрозом менее 9 баллов по АРАСНЕ-2 и наличии факторов риска повышенной вероятности летального исхода (температура тела менее 36,6°С; лейкоцитоз более 18 тыс х 109/л, лимфопения менее 10%; гипопротеинемия менее 60 г/л) лечение аналогично таковому при тяжелом течении заболевания.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Балныков, Сергей Игоревич, 2010 год

1. Аверкиев B.JL, Тарасенко B.C., Латышева Т.В., и соавт. Изменения некоторых иммунологических показателей при панкреонекрозе и их коррекция. Хирургия. 2003; 5: С. 31-34.

2. Багненко С.Ф., Толстой А.Д., Краснорогов В.Б., и соавт. Протоколы диагностики и лечения острого панкреатита. Санкт-Петербургский научно-исследова-тельский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе. 2004;12 С.

3. Гайдес М.А. Общая теория систем. Системы и системный анализ. Винница: Глобус-Пресс. 2004; С. 24-28

4. Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З., Гройзик К.Л. Препараты соматостатина в неотложной панкреатологии: состояние и перспектива. Вестник интенсивной терапии. 1998; 3: С. 19-24.

5. Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З., Гельфанд Е.Б. и соавт. Эффективностьпефлоксацина (абактала) в комплексном лечении больных с панкреонекрозом. Антибиотики и химиотерапия. 2001; 46(5): С. 24-27.

6. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Бурневич С.З., и соавт. Антибактериальная терапия абдоминальной хирургической инфекции. Москва. 2002; 124 С.

7. Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Бурневич С.З., и соавт. Прокальцито-ниновый тест в комплексной оценке тяжести состояния больных с деструктивным панкреатитом. Интенсивная терапия. 2006; 1: С. 34-36.

8. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М: Практика. 1999; 459 С.

9. Головин Р.А., Гостищев В.К., Евсеев М.А., Ивахов Г.Б. Антисекреторная терапия в неотложной хирургической гастроэнтерологии: новые горизонты. Медицина неотложных состояний. 2007; 4 (11): Є. 42-44.

10. Горский В.А., Ковальчук Л.В., Агапов М.А., Хорева М.В., Ованесн Э.Р., Никонова А.С.,Греченко В.В. Антимедиаторная терапия в комплексном лечении острого деструктивного панкреатита. Хирургия. 2010; 3: С. 5461.

11. Гостищев В.К., Глушко В.А. Панкреонекроз и его осложнения. Основные принципы хирургической тактики. Хирургия. 2003; 3: С.50-54.

12. Гучев И.А. Волков И.П., Иванова А.М. Панкреонекроз. Возможности антибактериальной терапии ,и профилактики. Русский медицинский журнал. 2007; 15 (12): С. 965-972.

13. Деллинджер Э.П. Инфекционные осложнения панкреатита. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003; 5(2): С. 108-118.

14. Дубровина Д.Е. Лапароскопическая санация при деструктивном панкреатите. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Ярославль. 2007; 166 С.г

15. Елисеева И.И., Рукавишников В.О. Логика прикладного статистического анализа. М.: Финансы и статистика. 1982; 192С.

16. Ермолов А.С., Иванов П.А., Беляев А.А. Материалы городского семинара: «Роль малоинвазивных вмешательств при лечении острого панкреатита». М: НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского. 2003; С. 5-9.

17. Ерюхин И.А., Багненко С.Ф., Григорьев Е.Г., Шляпников С.А, Еремин С.Р. Абдоминальная хирургическая инфекция: современное состояние и ближайшее будущее в решении актуальной клинической проблемы. Инфекции в хирургии. 2004; 2(4): С. 2-6.

18. Кубышкин В.А., Шишин К.В. Эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта в раннем послеоперационном периоде. Consilium medicum. 2004; 6(4): С. 29-32.

19. Кузнецов Н.А., Родоман Г.В., Бронтвейн А.Т и соавт. Результаты применения синтетических антиоксидантов в лечении больных деструктивным панкреатитом. Хирургия. 2005; 3: С.36-39.

20. Лейдерман И.Н., Руднов В.А. Нутритивная поддержка в многопрофильном стационаре. Учебно-методическое пособие. Екатеринбург. 2000; 24 С.

21. Леонов В.П. Применение статистики в статьях и диссертациях по медицине и биологии. Часть IV. Наукометрия статистической парадигмы экспериментальной биомедицины. Международный Журнал Медицинской Практики. 2002; 3: С. 6-10.

22. Лузганов Ю.В., Островская Н.Е., Ягубова В.А., Шкиря К.С. Дифференциальная диагностика и принципы терапии различных форм панкреатита и панкреонекроза. Русский медицинский журнал. 2005; 13 (27): С. 1842-1846.

23. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Аничков Д.А., и соавт. Рациональная фармакотерапия больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; 6 (4): С. 24-26.

24. Плоткин Д.В., Поварихина O.A. Беленцева О.В. Современные принципы медикаментозного лечения острого панкреатита. ФАРМиндекс-Практик. 2005; 7: С. 64-74.

25. Попова Е.Ю., Кузнецов H.A., Владимиров В.Г., и соавт. Поражение за-брюшинной клетчатки при деструктивном панкреатите. Хирургия. 2004; 8:С. 52-55.

26. Попов Т.В., Глушко A.B., Яковлева И.И., Гельфанд Б.Р. Опыт использования препарата Селеназа в комплексе интенсивной терапии больных с деструктивным панкреатитом. Инфекции в хирургии. 2007; 5 (3): С. 67-70.

27. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. Москва: Медиа Сфера. 2006;312 С.

28. Рыбаков Г.С., Дибиров М.Д., Брискин Б.С., Халидов О.Х., Барсуков М.Г., Просперов М.А., Кузнецова М.А., Михайлин A.A., Рамазанова Ю.И., Ларичев Д.В., Кузьмина Д.В. Алгоритм обследования и лечения больных острым панкреатитом. Хирургия. 2008; 4: С. 34-37.

29. Савельев B.C., Филимонов М.И., Бурневич С.З. и соавт. Деструктивный панкреатит: комплексная диагностика и лечение. Новый медицинский журнал. 1997; 3: 10-13.

30. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Бурневич С.З. Комплексное лечение больных с панкреонекрозом. Анналы хирургии. 1999; 1: С. 18-22.

31. Савельев B.C., Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р., и соавт. Острый панкреатит как проблема ургентной хирургии и интенсивной терапии. Consilium Medicum. 2000; 2 (9): С. 367-373.

32. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З. и соавт. Роль антибактериальной профилактики и терапии при панкреонекрозе. Антибиотики и химиотерапия. 2000; 45 (5). С. 20-26.

33. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., и соавт. Оптимизация лечения панкреонекроза — роль активной хирургической тактики и антибактериальной терапии. Анналы хирургии. 2000; 2: С. 12-16.

34. Савельев B.C. Филимонов М.И., Бурневич С.З., и соавт. Оценка эффективности вариантов хирургической тактики при инфицированных формах панкреонекроза. Анналы хирургии. 2001; 5: С. 30-35.

35. Савельев B.C. Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р. и соавт. Клинико-морфологическая характеристика панкреонекроза в свете хирургического лечения: Анналы хирургии. 2001; 3: С. 58-62.

36. Савельев B.C., Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р. и соавт. Эволюция стерильного панкреонекроза при различных режимах антибактериальной профилактики и терапии. Consilium Medicum. 2002; 1: С. 26-28.

37. Савельев'В.С., Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р., и соавт. Панкреонек-роз: актуальные вопросы классификации, диагностики и лечения (результаты анкетирования хирургических клиник Российской-Федерации) Consilium Medicum. 2000; 2 ( 7): С. 34-39.

38. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р. Антибактериальная терапия абдоминальной хирургической инфекции. М. 2003; 185 С.

39. Савельев B.C. Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З. Инфицированный панкреонекроз. Инфекции в хирургии. 2003; 1 (2): С. 34-39.

40. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р. Сепсис в начале 21 века. Классификация, клинико-диагностическаяконцепция и лечение. Патологоанатомическая-диагностика. Практическое руководство. Москва. 2006; 172 С.

41. Сидоренко C.B., Резван С.П., Стерехова Г.А. и соавт. Госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa. Распространенность иклиническое значение антибиотикорезистентности. Антибиотики и химиотерапия. 1999; 44(3): С. 25-34.

42. Сидоренко С.В., Резван СП, Еремина JIB. Этиология и антибиотико-чувствительность возбудителей тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации. Антибиотики и химиотерапия. 2005; 50(2-3): С. 33-41.

43. Славин М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях. Москв: Медицина. 1989; С. 304.

44. Тевяшов А.В., Уткин А.К., Дубровина Д.Е. Малоинвазивные методы лечения деструктивного панкреатита. Актуальные вопросы хирургии и клинической анатомии. Ярославль. 2005; С.60-61.

45. Троханов Ю.П. Острый панкреатит (панкреонекроз) и охлаждение поджелудочной железы. Ярославль. 2003; С. 136.

46. Халафян А.А. Современные статистические методы медицинских исследований. ЖИ. 2008; 320 С.

47. Хорошилов И.Е. Руководство по парэнтеральному и энтеральному питанию. Санкт-Петербург. 2000; 376 С.

48. Abou-Assi S., O'Keefe S.J. Nutrition in acute pancreatitis. J. Clin. Gastroenterol. 2001; 32 (3): P. 203-209.

49. Abou-Assi S., Craig K., O'Keefe S.J. Hypocaloric jejunal feeding is better than total parenteral nutrition in acute pancreatitis: results of a randomized comparative study. Am. J. Gastroenterol. 2002; 97 (9): P. 2255-2262:

50. Ackerman M., Evans N., Ecklund M. Sistemic inflammatory Response Syndrome, Sepsis and Nutritional Support. Crit. Care Nurs. Clin, of North Am. 1994; 6: P. 321-340.

51. Adam U., Herms S., Werner U. et al. The penetration of ciprofloxacin into human pancreatic necroses in acute necrotizing pancreatitis. Infection. 2001; 29 (6): P. 326-31.

52. Adams D.B., Harvey T.S., Anderson M.C. Percutaneous catheter drainage of pancreatic pseudocysts. Am. Surg. 1991; 57 (1): P. 29-33.

53. Adler G., Kern H.F., Scheele G.A. Experimental models and concepts of acute pancreatitis. The exocrine pancreas. New York: Raven Press, 1986; P. 407-421.

54. Adrian E., Park M.D. et al. Therapeutic Laparoscopy of the Pancreas. Ann. Surg. 2002; 236(2): P. 149-158.

55. Ai X., Qian X., Pan W. et al. Ultrasound-guided percutaneous drainage may decrease the mortality of severe acute pancreatitis. J. Gastroenterol. 2009; P. 29.

56. Alscher K.T., Phang P.T., McDonald T.E., Walley K.R. Enteral feeding decreases gut apoptosis, permeability, and lung inflammation during murine en-dotoxemia. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001; 281: P. 569576.

57. Al-Omran M, Groof A, Wilke D. Enteral versus parenteral nutrition for acute pancreatitis. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1): CD002837.

58. Andriulli A., Leandro G., demente R. et al. Meta-analysis of somatostatin, octreotide and gabexate mesilate in the therapy of acute pancreatitis. Aliment Pharmacöl Ther. 1998; 12(3):23 7-245.

59. Ashley S.W., Perez A., Pierce E.A. et al. Necrotizing pancreatitis: contemporary analysis of 99 consecutive cases. Ann. Surg. 2001; 234: 572-579.

60. Banks P.A. Infected necrosis: morbidity and therapeutic consequences. Hepatogastroenterology. 1991; 38 (2): P. 116-119.

61. Banks P.A. Practice guidelines in acute pancreatitis. Am. J. Gastroenterol. 1997; 92 (3): P. 377-386.

62. Banks P.A., Freeman M.L. Practice guidelines in acute pancreatitis. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101 (10): P. 2379-2400.

63. Barauskas G., Svagzdys S., Maleckas A. C-reactive protein in early prediction of pancreatic necrosis. Medicina. 2004; 40 (2): P. 135-140.

64. Baron T.H., Morgan D.E. Acute necrotizing pancreatitis. N. Engl. J. Med. 1999; 340 (18): P. 1412-1417.

65. Bassi C., Pederzoli P., Vesentini S. et al. Behavior of antibiotics during human necrotizing pancreatitis. Antimicrobial agents chemotherapy. 1994; 38 (4): P. 830-836.

66. Bassi C., Falconi M., Sartori N., et al. The role of surgery in the major early complications of severe acute pancreatitis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997; 9 (2): P. 131-136.

67. Bassi C., Falconi M., Talamini G. et al. Controlled clinical trial of pefloxacin versus imipenem in severe acute pancreatitis. Gastroenterology. 1998; 115 (6): P. 1513-1517.

68. Bassi C., Mangiante G., Falconi M. et al. Prophylaxis for septic complications in acute necrotizing pancreatitis. J. Hepatobiliary Pancreat Surg. 2001; 8(3): P. 211-215.

69. Baxter J.N., Jenkins S.A., Day D.W., Shields R. Effects of somatostatin and a long-acting somatostatin analogue on the prevention and treatment of experimentally induced acute pancreatitis. Br. J. Surg. 1985; 72 (12): P.382-385.

70. Beger H.G., Bittner R., Block S., Buchler M. Bacterial contamination of pancreatic necrosis. A prospective clinical study. Gastroenterology. 1986; 91 (2)i P. 433-438.

71. Beger H.G., Rau B., Mayer J., Pralle U. Natural course of acute pancreatitis. World J. Surg. 1997; 21 (2): P. 130-135.

72. Beger H.G., Rau B., Isenmann R. Natural history of necrotizing pancreatitis. Pancreatology. 2003; 3 (2): P. 93-101.

73. Beger H.G., Buchler M., Block S. Antibiotic prophilaxis in severe acute pancreatitis may not improve outcomes. Gastroenterol. 2004; 127: P. 997-1004.

74. Beger H.G., Rau B., Isenmann R. et al. Antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. Pancreatology. 2005; 5 (1): P. 10-19.

75. Beger H.G., Rau BM. Severe acute pancreatitis: Clinical course and management. World J. Surg. 2007; 14; 13 (38): P. 5043-5051.

76. Bellomo R. Interpreting the mechanisms of continuous renal replacement therapy in sepsis: the peak concentration hypothesis. Artif. Organs. 2003; 27 (9): P. 792-801.

77. Berger V.W.; Lunneborg C.; Ernst M.D.; Levine J.G. Parametric analyses in andomized clinical trials. J. Mod. Appl. Stat. Methods 2002; 1: P. 74-82.

78. Berling R., Genell S., Ohlsson K. High-dose intraperitoneal aprotinin treatment of acute severe pancreatitis: a double-blind randomized multi-center trial. J. Gastroenterol. 1994; 29 (4): 479-485.

79. Besselink M.G., van Santvoort H.C., Witteman B.J. et al. Management of severe acute pancreatitis: it's all about timing. Curr. Opin. Crit. Care. 2007; 13 (2): P. 200-2006.

80. Biswas A., Datta S., Fine J.P., Segal M. R. Statistical Advances in the Biomedical Sciences. 2008. 622 P.m

81. Bradley E.L., Clements J.L., Gonzales A.C. The natural history of pancreatic pseudocysts: a unified concept of management. Am. J. Surg. 1979; 137 (1): P. 135-141.

82. Bradley E.L. 3rd. A clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the international symposium on acute pancreatitis. Atlanta, Ga, September 11 through 13, 1992. Arch. Surg. 1993; 128 (5): 586590.

83. Bradley E.L. 3rd. Surgical indications and techniques in necrotizing pancreatitis. New York: Raven Press. 1994; P. 105-117.

84. Brown A., Baillargeon J.D., Hughes M.D., Banks P.A. Can fluid resuscitation prevent pancreatic necrosis in severe acute pancreatitis? Pancreatology. 2002; 2 (2): P. 104-107.

85. Buchler M., Malfertheiner P., Friess H. et al. Human pancreatic tissue concentration of bactericidal antibiotics. Gastroenterology. 1992; 103 (6): 19021908.

86. Büchler M., Malfertheiner P., Uhl W. et al. Gabexate mesilate in human acute pancreatitis. German Pancreatitis Study Group. Gastroenterology. 1993; 104 (4): P. 1165-1170.

87. Buchler M.W., Gloor B., Muller C.A. et al. Acute necrotizing pancreatitis: treatment strategy according to the status of infection. Annals of Surgery. 2000; 232: 619-626.

88. Buter A., Imrie C.W., Carter C.R., McKay C.J. Dynamic nature of early organ dysfunction determines outcome in acute pancreatitis. Br. J. Surg. 2002; 89: P. 298-302.

89. Cameron J.L., Mehigan D., Zuidema G.D. Evaluation of atropine in acute pancreatitis. Surg. Gynecol. Obstet. 1979; 148 (2): P. 206-208.

90. Cao Y., Xu Y., Lu T., et al. Meta-analysis of enteral nutrition versus total parenteral nutrition in patients with severe acute pancreatitis. Ann. Nutr. Me-tab. 2008; 53 (3-4):268-275.

91. Carnovale A., Rabitti P., Manes G., et al. Mortality in Acute Pancreatitis: Is It an Early or a Late Event? JOP. 2005; 6 (5):438-444.

92. Carolina R., Diana L., Nofroni I., et al. Effects of gabexate mesilate (FOY) on amylase and phospholipase A2 in human serum and pancreatic juice. Dig. Dis. Sei. 2005; 50 (5): 868-873.

93. Carroll J.K., Herrick B., Gipson T., Lee S.P. Acute pancreatitis: diagnosis, prognosis, and treatment. Am. Fam. Physician. 2007; 75 (10): P. 1513-1520.

94. Carter C.R., McKay C.J., Imrie C.W. Percutaneous necrosectomy and sinus tract endoscopy in the management of infected pancreatic necrosis: an initial experience. Ann Surg. 2000; 232 (2): P. 175-180.

95. Carter R. Percutaneous management of necrotizing pancreatitis. HPB (Oxford). 2007; 9(3): P. 235-239.i246

96. Casas M., Mora J., Fort E. et al. Total enteral nutrition vs. total parenteral nutrition in patients with severe acute pancreatitis. Rev. Esp. Enferm. Dig. 2007; 99 (5): 264-269.

97. Chen H.M., Chen J.C., Hwang T.L. et al. Prospective and randomized study of gabexate mesilate for the treatment of severe acute pancreatitis with organ dysfunction. Hepatogastroenterology. 2000; 47 (34): 1147-1155

98. Chen K.Y., Xiang G.A., Wang H.N. et al. Laparoscopy and digital subtraction angiography in the treatment of severe acute pancreatitis. Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2007; 45 (11): P. 750-752.

99. ChiariH. Ueber die Selbstverdauung des menschlichen. Pankreas. 1986; 17: P. 69-96.

100. Cicalese L., Sahai A., Sileri P. et al. Acute pancreatitis and bacterial translocation. Dig Dis Sei. 2001; 46 (5): P. 1127-1132

101. Clancy T.E., Benoit E.P., Ashley S.W. Current Management of Acute Pancreatitis. J. Gastrointest. Surg. 2005; 9:440-452.

102. D'Agostino H.B., Fotoohi M., Aspron M.M., et al. Percutaneous drainage of pancreatic fluid collections. Semin. Interv. Radiol. 1996; 13: P.101-136.

103. Dambrauskas Z., Pundzius J., Barauskas G. Predicting development of infected necrosis in acute necrotizing pancreatitis. Kaunas: Medicina. 2006; 42 (6): P. 441-449.

104. Dambrauskas Z., Gulbinas A., Pundzius J., Barauskas G. Meta-analysis of prophylactic parenteral antibiotic use in acute necrotizing pancreatitis. Kaunas: Medicina. 2007; 43 (4): P. 291-300.

105. Dawson B., Trapp G. Basic & Clinical Biostatistics. 2004; P.421.

106. Debas H.T., Hancock R.J., Soon-Shiong P., et al. Glucagon therapy in acute pancreatitis: prospective randomized double-blind study. Can. J. Surg. 1980; 23: P.578-580.

107. De Campos T., Assef J.C., Rasslan S. Questions about the use of antibiotics in acute pancreatitis. World J. Emerg. Surg. 2006; 4: P. 1-20.

108. De Campos T., Cerqueira C., Kuryura L. et al. Morbimortality Indicators in Severe Acute Pancreatitis. JOP. 2008; 9 (6):690-697.

109. Dellinger E.P., Tellado J.M., Soto N.E. et al. Early Antibiotic Treatment for Severe Acute Necrotizing Pancreatitis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Ann. Surg. 2007; 245 (5): P. 674-683.

110. Delcenserie R., Yzet T., Ducroix J.P. Prophylactic antibiotics in treatment severe acute alcoholic pancreatitis. Pancreas. 1996; 13 (2): P. 198-201.

111. Delcenserie R., Dellion-Lozinguez M.P., Yzet T., et al. Pancreatic concentrations of cefepime. J. Antimicrob. Chemother. 2001; 47 (5): P. 711-713.

112. Dervenis C., Johnson C.D., Bassi C. et al. Diagnosis, objective assessment ofiseverity, and management of acute pancreatitis. Santorini consensus conference. Int. J. Pancreatol. 1999; 25 (3): P. 195-210.

113. De Waele J., Vogelaers D., Decruyenaere J., et al. Infectious complications of acute pancreatitis. Acta Clin. Belg. 2004; 59 (2): P. 90-96.

114. De Waele J., Blot S., Colardyn F. Bloodstream infections after surgery for severe acute pancreatitis. Pancreas. 2004; 28 (4): P. 391-394.

115. Doley R.P., Yadav T.D., Wig J.D. et al. Enteral nutrition in severe acute pancreatitis. JOP. 2009; 10 (2):1571-1582.

116. Eatock F.C., Brombacher G.D., Steven A. et al. Nasogastric feeding in severe acute pancreatitis may be practical and safe. Int. J. Pancreatol. 2000; 28 (1): P. 23-29.

117. Edwards S.J., Emmas C.E., Campbell H.E. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections. Curr. Med. Res. Opin. 2005; 21 (5): P. 785-794.

118. Edwards S.J., Campbell H.E., Plumb J.M. Cost-utility analysis comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infectionsin intensive care. Eur.J. Health Econ. 2006; 7 (1): P. 72-78.i

119. Fantini L., Tomassetti P., Pezzilli R. Management of acute pancreatitis: current knowledge and future perspectives. World J. Emerg. Surg. 2006; 23 (1): P. 16.

120. Farrington, C. P. Residuals for Proportional Hazards Models with Interval-Censored Survival Data. Biometrics. 2000; 56 (2): P. 473-^82.

121. Falagas M.E., Barefoot L., Griffith J. et al. Risk factors leading to clinical failure in the treatment of intra-abdominal or skin/soft tissue infections. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1996; 15 (12): P. 913-921.

122. Feng Z.; Diehr P.; Peterson A.; McLerran D. Selected statistical issues in group randomized trials. Annu. Rev. Public Health. 2001; 22: P. 167-187.

123. Foitzik T., Hotz H.J., Kinzig M. et al. Influence of changes in pancreatic tissue morphology and capillary blood flow on antibiotic tissue concentrations in the pancreas during the progression of acute pancreatitis. Gut. 1997; 40 (4): P. 526-530.

124. Fotoohi M., D'Agostino H.B., Wollman B. et al. Persistent pancreatocutane-ous fistula after percutaneous drainage of pancreatic fluid collections: role of cause and severity of pancreatitis. Radiology. 1999; 213 (2): P: 573-578.

125. Freeny P.C., Hauptmann E., Althaus S.J., et al. Percutaneous CT-guided catheter drainage of infected acute necrotizing pancreatitis: techniques and results. Am. J. Roentgenol. 1998; 170 (4): P. 969-975.

126. Friedland S., Kaltenbach T., Sugimoto M., Soetikno R. Endoscopic necrosectomy of organized pancreatic necrosis: a currently practiced NOTES pro-tcedure. J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2009; 16 (3): P. 266-269.

127. Geller N.L. Advances in clinical trial biostatistics. Copyright n 2004 by Marcel Dekker, Inc. 278 P.

128. Gloor B., Muller C.A., Worni M. et al. Late mortality in patients with severe acute pancreatitis. Br. J. Surg. 2001; 88: 975-979.

129. Gjorup I., Roikjaer O., Andersen B. et al. A double-blinded multicenter trial of somatostatin in the treatment of acute pancreatitis. Surg. Gynecol. Obstet. 1992; 175 (5): 397-400.

130. Golub R., Siddiqi F., Pohl D. Role of antibiotics in acute pancreatitis: a meta-analysis. J. Gastrointest. Surg. 1998; 2 (6): P. 496-503.

131. Hadfield R.J., Sinclair D.G., Houldsworth P.E., Evans T.W. Effects of enteral and parenteral nutrition on gut mucosal permeability in the critically ill. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 152 (5Pt 1): P. 1545-1548.

132. He Y.M., Lv X.S., Ai Z.L., et al. Prevention and therapy of fungal infection in severe acute pancreatitis: A prospective clinical study. World J. Gastroenterol. 2003; 9 (11): P. 2619-2621.

133. Heinrich S., Schafer M., Rousson V., Clavien P.A. Evidence-based treatment of acute pancreatitis: a look at established paradigms. Ann. Surg. 2006; 244 (4): P. 637-638.

134. Hirota M., Takada T., Kawarada Y., et al. JPN. Guidelines for the management of acute pancreatitis: severity assessment of acute pancreatitis. J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2006; 13 (1): P. 33-41.

135. Howard T.J. As good as it gets: the study of prophylactic antibiotics in severe acute pancreatitis. Ann. Surg. 2007; 245 (5): P. 684-685.

136. Ho H.S., Frey C.F. The role of antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. Arch. Surg. 1997; 132 (5): P. 487-493.

137. Hoerauf A., Hammer S., Muller-Mishok B., Rupprecht H. Intra-abdominal Candida infection during acute necrotizing pancreatitis has a high prevalence and is associated with increased mortality. Crit. Care Med. 1998; 26 (12): P. 1010-1015.

138. Imrie C.W., Benjamin I.S., Ferguson J.C. et al. A single-centre double-blind trial of Trasylol therapy in primary acute pancreatitis. Br. J. Surg. 1978; 65 (5): P. 337-341.

139. Imrie C.W., Shearer C.W. Spontaneous resolution of pancreatic pseudocysts. Digestion. 1990; 46: P. 177-178.

140. Isaji S., Takada T., Kawarada Y. et al. JPN Guidelines for the management of acute pancreatitis: surgical management. J. Hepatobiliaiy Pancreat. Surg. 2006;13 (1): P.48-55

141. Isenmann R., Rau B., Beger H.G. Early severe acute pancreatitis: characteristics of a new subgroup. Pancreas. 2001; 22: P. 274-278.

142. Isenmann R., Schwarz M., Rau B. et al. Characteristics of infection with Candida species in patients with necrotizing pancreatitis. World J. Surg. 2002; 26 (3): P. 372-376.

143. Jacoby G.A. Extended-spectrum beta-lactamases and other enzymes providing resistance to oxyimino-beta-lactams. Infect. Dis. Clin. North Amer.1997; 111 (4): P. 875-887.

144. Jiang K., Chen X.Z., Xia Q., et al. Early veno-venous hemofiltration for severe acute pancreatitis: a systematic review. Zhongguo Xunzheng Yixue Zazhi. 2007; 7: P. 121-134.

145. Johnson C.D. Timing of intervention in acute pancreatitis. Postgrad Med. J. 1993; 69 (813): P. 509-515.

146. Johnson C.D., Imrie C.W. Pancreatic Diseases. Springer. 1999; P. 1-253.

147. Johnson C.D., Abu-Hilal M. Persistent organ failure during the first week as a marker of fatal outcome in acute pancreatitis. Gut. 2004; 53 (9): P. 13401344.

148. Kalfarentzos F., Kehagias J., Mead N. et al. Enteral nutrition is superior to parenteral nutrition in severe acute pancreatitis: results of a randomized prospective trial. Br. J. Surg. 1997; 84 (12): P. 1665-1669.

149. Kaplan O., Berger S., Corea A. et al. Penetration of prophylactic antibiotics into peritoneal fluid. Am. J. Surg. 1989; 157 (6): P.585-587.

150. Kimura Y., Takada T., Kawarada Y. et al. JPN Guidelines for the management of acute pancreatitis: treatment of gallstone-induced acute pancreatitis. J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2006; 13 (1): P. 56-60.

151. Kitagawa M. Naruse S., Ishiguro H, Hayakawa T. Pharmaceutical development for treating pancreatic diseases. Pancreas. 1998; 16 (3): P. 427-431.

152. Kivilaakso E., Lempinen M., Makelainen A. et al. Pancreatic resection versus peritoneal lavation for acute fulminant pancreatitis. Ann. Surg. 1984; 199 (4): P. 426-431.

153. Kleespies A., Thasler W.E., Schäfer C. et al. Acute pancreatitis: is there a need for surgery? Z. Gastroenterol. 2008; 46 (8): P. 790-798.

154. Knaus W.A., Draper E.A., Wagner D.P., Zimmerman J.E. APACHE II: a severity of disease classification system. Crit.Care Med. 1985; 13 (10): P. 818829.

155. Kollef M.H., Sherman G., Ward S., Fraser V.J. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically illpatients. Chest. 1999; 115 (2): P. 462-474. »

156. Koizumi M., Takada T., Kawarada Y. et al. JPN Guidelines for the management of acute pancreatitis: diagnostic criteria for acute pancreatitis. J. Hepatobiliary Pancreat Surg. 2006; 13 (1): P. 25-32.

157. Kramer K.M., Levy H. Prophylactic antibiotics for severe acute pancreatitis: the begining of an era. Pharmacotherapy. 1999; 19 (5): 592-602.

158. Kronborg O., Bulow S., Joergensen P.M., Svendsen L.B. A randomized double-blind trial of glucagon in treatment offirst attack ofsevere acute pancreatitis without associated biliary disease. Am. J. Gastroenterol. 1980; 73 (5): P. 423-425.

159. Lankisch P.G., Pfichthofer D., Lehnick D. No strict correlation between necrosis and organ failure in acute pancreatitis. Pancreas. 2000; 20 (3): P. 319322.

160. Leese T., Holliday M., Watkins M. et al. A multicentre controlled clinical trial of high-volume fresh frozen plasma therapy in prognostically severe acute pancreatitis. Ann. R. Coll. Surg. Engl. 1991; 73 (4): P. 207-214.

161. Lee E. T., Wang J. W. Statistical methods for survival data analysis. 2003; 535 P.

162. Leppaniemi A. Necrosectomy for severe acute pancreatitis. Yearbook of intensive'care and emergency medicine. Springer. 2003; P. 838-846.

163. Livingston D., Detch E. Multiple organ failure: a common problem in surgical intensive care unit patients. Ann. Med. 1995; 27(1). P. 13-20.

164. Luiten E.J., Hop W.C., Lange J.F., Bruining H.A. Controlled clinical trial of selective decontamination for the treatment of severe acute pancreatitis. Ann. Surg. 1995; 222(1): P. 57-65.

165. Lumsden A., Bradley E.L., 3rd. Secondary pancreatic infections. Surg. Gynecol. Obstet. 1990; 170 (5): P. 459-467.

166. Luengo L., Vicente V., Gris F. et al. Influence of somatostatin in the evolution of acute pancreatitis. A prospective randomized study. Int. J. Pancreatol. 1994; 15 (2): 139-144.

167. Lodise T.P., McKinnon P.S., Swiderski L., Rybak M.J. Outcomes analysis of delayed antibiotic treatment for hospital-acquired Staphylococcus aureus bacteremia. Clin. Infect. Dis. 2003; 36(11): P. 1418-1423.

168. Lobo D.N., Memon M.A., Allison S.P., Rowlands B.J. Evolution of nutritional support in acute pancreatitis. Br. J. Surg. 2000; 87 (6): P. 695-707.

169. Machín D., Cheung Y. B., Parmar M.K.B. Survival analysis : a practical approach — 2nd ed. 2006; John Wiley & Sons Ltd, 267 P.

170. Maisto O.E., Bremner C.G. Antacids in the treatment of acute alcohol-induced pancreatitis. S. Afr. Med. J. 1983; 63 (10): P. 351-352.

171. Mann N.S., Mauch M.J., Bamett R. Intraductal somatostatin protects against experimentally induced pancreatitis. Gastroenterology. 1980; 78: P. 1217.

172. Manes G., Rabitti P.G., Menchise A. et al. Prophylaxis with meropenem of septic complications in acute pancreatitis: a randomized, controlled trial versus imipenem. Pancreas. 2003; 27 (4): P. 79-83.

173. Manes G., Uomo I., Menchise A. et al. Timing of antibiotic prophylaxis in acute pancreatitis: a controlled randomized study with meropenem. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101 (6): P. 1348-1353.

174. Marik P.E., Zaloga G.P. Meta-analysis of parenteral nutrition versus enteral nutrition in patients with acute pancreatitis. BMJ. 2004; 328 (7453): P. 1407.

175. Martinez E., Navarrete F. A controlled trial of synthetic salmon calcitonin in the treatment of severe acute pancreatitis. World. J. Surg. 1984; 8: P.54-359.

176. Marshall J.C., CookD.J., Christou N.V. et al. Multiple organ dysfunction score: a reliable descriptor of a complex clinical outcome. Crit. Care Med. 1995; 23 (10): P. 1638-1652.

177. Mayumi T., Takada T., Kawarada Y. et al. Management strategy for acute pancreatitis in the JPN Guidelines. J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2006; 13 (l):P.fl-67.

178. Mazaki T., Ishii Y., Takayama T. Meta-analysis of prophylactic-antibiotic use in acute necrotizing pancreatitis. Br. J. Surg. 2006; 93 (6): P. 674-684.

179. Me Clave S.A., Green L.M., Snider H.L. et al. Comparison of the safety of early enteral vs parenteral nutrition in mild acute pancreatitis. J. Parenter. Enter. Nutr. 1997; 21 (1): P. 14-20.

180. McKay C., Baxter J., Imrie C.A. A randomized, controlled trial of octreotide in the management of patients with acute pancreatitis. Int. J. Pancreatol. 1997; 21 (1): P.13-19.

181. McKay C.J., Evans S., Sinclair M. et al. High early mortality rate from acute pancreatitis in Scotland 1984-1995. Br. J. Surg. 1999; 86 (10): P. 13021305.

182. Mier J., Leon E.L., Castillo A. et al. Early versus late necrosectomy in severe necrotizing pancreatitis. Am. J. Surg. 1997; 173 (2): P. 71-75.

183. Meier R.^Beglinger C., Layer P et al. ESPEN guidelines on nutrition inacute pancreatitis. European Society of Parenteral and Enteral Nutrition.

184. Clin. Nutr. 2002; 21 (2): P. 173-183 i

185. Meier R., Sobotka L. Basics in clinical nutrition. Edited for ESPEN Courses. 2003; P. 261-274.

186. Metrakos P., Rosenberg L., Duguid W.P., et al. Prophylactic sandostatin potentiates acute pancreatitis. Surg. Forum. 1990; 41: P. 160-161.

187. Mitchell R.M., Byrne M.F., Baillie J. Pancreatitis. 2003; 361: P. 1447-1455.

188. Mithofer K., Fernandez-del Castillo C., Ferraro M.J. et al. Antibiotic treatment improves survival in experimental acute necrotizing pancreatitis. Gastroenterology. 1996; 110 (1): P. 232-240.

189. Mithofer K., Mueller P.R., Warshaw A.L. Interventional and surgical treatment of pancreatic abscess. World J. Surg. 1997; 21 (2): P. 162-168.

190. Montravers P., Gauzit R., Muller C. et al. Emergence of antibiotic-resistant bacteria in cases of peritonitis after intraabdominal surgery affects the efficacy of empirical antimicrobial therapy. Clin. Infect. Dis. 1996; 23 (3): P. 486-494.

191. Moreno-Otero R., Rodriguez S., Carbo J. et al. Double-blind trial of piren-zepine in acute pancreatitis. Digestion. 1989; 42 (2): P. 51-56.

192. Mosdell D.M., Morris D.M., Voltura A. et al. Antibiotic treatment for surgi-calperitonitis. Ann. Surg. 1991; 214 (5): P. 543-549.

193. Mouton J., van den Anker J. Meropenem clinical pharmacokinetics. Clin. Pharmacokinet. 1995; 28 (4): P. 275-286.

194. Mouton J., Touzw D., Horrevots A., Vinks AA. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems. Clinical implications. Clin. Pharmacokinet. 2000; 39(3): P. 185-201.

195. Murayama K.M., Drew J.B., Joehl R.J. Does somatostatin analogue prevent experimental acute pancreatitis? Arch. Surg. 1990; 125 (12) P. 1570-1572.

196. Mutinga M., Rosenbluth A., Tenner S.M. et al. Does mortality occur early or late in acute pancreatitis? Int. J. Pancreatol. 2000; 28: 91-95.

197. Nathens A.B., Curtis J.R., Beale R.J. et al. Management of the critically ill patient with severe acute pancreatitis. Crit. Care Med. 2004; 32 (12): P. 2524-2536.

198. Nordback I., Sand J., Saaristo R., Paajanen H. Early treatment with antibiotics reduces the need for surgery in acute necrotizing pancreatitis a singlecenter randomized study. J. Gastrointest. Surg. 2001; 5 (2): P. 113-118.

199. Olazabal A., Fuller R. Failure of glucagon in the treatment of alcoholic pancreatitis. Gastroenterology. 1978; 74 (3): P. 489^191.

200. Olah A., Pardavi G., Belagyi T. et al. Early nasojejunal feeding in acute pancreatitis is associated with a lower complication rate. Nutrition. 2002; 18 (3): P. 259-262.

201. O'Reilly D.A., Kingsnoth A.N. Management of acute pancreatitis. Role of antibiotics remains controversial. B.M.J. 2004; 328 (7446): P. 968-969.

202. Ortiz-Leyba C., Garnacho-Montero J. Saving lives in severe sepsis with the help of enteral nutrition. Crit. Care Med. 2007; 35 (3): P. 988-990.

203. Oruc N., Ozutemiz A.O., Nart V.Y. et al. Infliximab: a new therapeutic agent in acute pancreatitis? Pancreas. 2004; 28 (1): P. 1-8.

204. Pandey S.K., Ahuja V., Joshi Y.K., Sharma M.P. A randomized trial of oral refeeding compared with jejunal tube refeeding in acute pancreatitis. Indian J. Gastroenterol. 2004; 23 (2): P. 53-55

205. Paran H., Neufeld D., Mayo A. et al. Preliminary report of a prospective randomized study of octreotide in the treatment of severe acute pancreatitis. J. Am. Coll. Surg. 1995; 181 (2): P. 121-124.

206. Paran H., Klausner J., Siegal A. et al. Effect of the somatostatin analogue oc' treotide on experimental pancreatitis in rats. J. Surg. Res. 1996; 62 (2): P.201.206.

207. Paran H., Mayo A., Paran D. et al. Octreotide treatment in patients with severe acute pancreatitis. Dig. Dis. Sci. 2000; 45(11): 2247-2251.i i

208. Patterson J.E., Recb M., Jorgensen J.H. Extended-spectrum-beta-lactamases:dilemmas in detection and therapy. Antimicrob. Infect. Dis. Newsletter. 1998; 16: P. 57-61.

209. Pavars M., Irmejs A., Maurins U., Gardovskis J. Severe acute pancreatitis: role for laparoscopic surgery. Zentralbl. Chir. 2003; 128 (10): P. 858-861.

210. Pederzoli P., Bassi C., Vesentini S., Campedelli A. A randomized multicenter clinical trial of antibiotic prophylaxis of septic complications in acute necrotizing pancreatitis with imipenem. Surg. Gynecol. Obstet. 1993; 176 (5): P. 480-483.

211. Pelagotti F., Cecchi M., Messori A., Gabexate Mesylate Study Group. Use of gabexate mesylate in Italian hospitals: a multicentre observational study. J. Clin. Pharm. Ther. 2003; 28.(3): 191-196.

212. Petrov M.S., Pylypchuk R.D., Emelyanov N.V. Systematic review: nutritional support in acute pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2008 1. Epub ahead of print.

213. Petrov M.S., van Santvoort H.C., Besselink M.G. et al. Enteral nutrition and the risk of mortality and infectious complications in patients with severe acute pancreatitis: a meta-analysis of randomized trials. Arch Surg. 2008; 143 (11): 1111-1117.

214. Planas M., Pérez A., Iglesia R. et al. Severe acute pancreatitis: treatment with somatostatin. Intensive Care Med. 1998;24 (l):37-39.

215. Pons O. Estimation in a cox regression model with a change-point according to a threshold in a covariate. Ann. Statist. 2003. 31: P. 442-463.

216. Powell J.J., Miles R., Siriwardena A.K. Antibiotic prophylaxis in the initial management of severe acute pancreatitis. Br. J. Surg. 1998; 85 (5): P. 582587.

217. Quamruddin A.O., Chadwick P.R. Preventing pancreatic infection in acute pancreatitis. J. Hosp. Infect. 2000; 44 (4): P. 245-253.

218. Ranson J.H., Rifkind K.M., Roses D.F. et al. Objective early identification of severe acute pancreatitis. Am. J. Gastroenterol. 1974; 61:443-451.

219. Rau B., Pralle U., Uhl W. et al. Management of sterile necrosis in instances of severe acute pancreatitis. J. Am. Coll. Surg. 1995; 181 (4): P. 279-288.

220. Rau B., Uhl W., Buchler M.W., Beger H.G. Surgical treatment of infected necrosis. World J. Surg. 1997; 21: 155-161.

221. Rau B., Pralle U., Mojer J.M., Beger H.C. Role of ultrasonographically quided fine needle aspiration cytology in diagnosis of infected pancreatic necrosis. Brit .J. Surg. 1998; 85.(2): P. 179-184.

222. Rattner D.W., Legermate D.A., Lee M.J. et al. Early surgical debridement of symptomatic pancreatic necrosis is beneficial irrespective of infection. Am. J. Surg. 1992; 163 (1):P. 105-110.

223. Renner I.G., Savage W.T., Pantoja J.L., Renner V.J. Death due to acute pancreatitis. DigDis Sei. 1985; 30 (10): P. 1005-1018.

224. Risse O., Auguste T., Delannoy P. et al. Percutaneous video-assisted necro-sectomy for infected pancreatic necrosis. Gastroenterol. Clin. Biol. 2004;28 (10 Pt 1): P. 868-871.

225. Roehrborn A., Thomas L., Potreck O. et al. The microbiology of postoperative peritonitis. Clin. Infect. Dis. 2001; 33 (9): P. 1513-1519.

226. Rokke O., Harbitz T.B., Liljedal J. et al. Early treatment of severe pancreatitis with imipenem: a prospective randomized clinical trial. Scand. J. Gastroenterol. 2007; 42 (6): P. 771-776.

227. Rosenberger W., Lachin J.M. Randomization in Clinical'Trials: Theory and Practice. New York: John Wiley & Sons, 2002; 219 p.

228. Runzi M., Layer P., Buchler M.W. et al. The therapy of acute pancreatitis. General guidelines. Working group of the Society for Scientific-Medical Specialties. Z. Gastroenterol. 2000; 38 (7): P. 571-581.

229. Saglamkaya U., Mas M.R., Yasar M. et al. Penetration of meropenem and cefepim into pancreatic tissue during the course of experimental acute pancreatitis. Pancreas. 2002; 24 (3): P. 264-268.

230. Sun B., Gao Y., Xu J. et al. Role of individually staged nutritional support in the management of severe acute pancreatitis. Hepatobiliary Pancrea.t Dis. Int. 2004; 3 (3):458-463.

231. Sainio V., Kemppainen E., Puolakkainen P. et al. Early antibiotic treatment in acute necrotising pancreatitis. Lancet. 1995; 346 (8976): P. 663-667.

232. Sarr M.G., Nagorney D.M., Mucha P. et al. Acute necrotizing pancreatitis: management by planned, staged pancreatic necrosectomy/debridement and delayed primary wound closure over drains. Br. J. Surg. 1991; 78 (5): P. 576-581.

233. Schlarmann D.E., Beinfeld M.C., Andrus C., Kaminski D.L. Effects of somatostatin on acute canine experimental pancreatitis. Int. J. Pancreatol. 1987; 2 (4): P. 247-255.

234. Schmid S.W., Buchler M.W., Kidd M., Modlin I.M. Acute pancreatitis. "Evidence-based Gastroenterology." Irvine J.E. and Hunt R.H. (eds). Ontario: B.C. Decker Inc. Publisher. 2000; P. 422-433.

235. Sekimoto M., Takada T., Kawarada Y. et al. JPN Guidelines for the management of acute pancreatitis: epidemiology, etiology, natural history, and outcome predictors in acute pancreatitis. J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2006; 13(1): P. 10-24.

236. Sharma V.K., Howden C.W. Prophylactic antibiotic administration reduces sepsis and mortality in acute necrotizing pancreatitis: a meta-analysis. Pancreas. 2001; 22(1): P. 28-31.

237. Schroder T., Sainio V., Kivisaari L. et al. Pancreatic resection versus peritoneal lavage in acute necrotizing pancreatitis. Ann. Surg. 1991; 214 (6): P. 663-666.

238. Schwarz M., Isenmann R., Meyer H., Beger H.G. Antibiotic use in necrotizing pancreatitis. Results of a controlled study. Dtsch Med. Wochenschr. 1997, 122 (12): 356-61.

239. Schwedes U., Althoff P.H., Klempa I. et al. Effect of somatostatin on bile-induced acute hemorrhagic pancreatitis in the dog. Horm. Metab. Res. 1979; 11 (12): P. 655-661.

240. Spicak J., Hejtmankova S., Cech P., et al. Antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis: randomized multicenter prospective trial with meropenem. Pancreatology. 2003; 3: P. 209-69.

241. Stanten R., Frey C.F. Comprehensive management of acute necrotizing pancreatitis and pancreatic abscess. Arch. Surg. 1990; 125 (10): P. 1269-1274.i

242. Steinberg W., Tenner S. Acute Pancreatitis. N. Engl. J. Med. 1994; 330 (17): P. 1198-1210.

243. Steinberg W. Diagnosis and management of acute pancreatitis. Cleve Clin. J. Med. 1997; 64 (4): P. 182-186.

244. Sun B., Gao Y., Xu J. et al. Role of individually staged nutritional support- in the management of severe acute pancreatitis. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2004; 3 (3): P. 458-463.

245. Takada T., Kawarada Y., Hirata K. et al. JPN Guidelines for the management of acute pancreatitis: cutting-edge information. J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2006; 13 (1): P. 2-6.

246. Takeda K., Takada T., Kawarada Y. et al. JPN Guidelines for the management of acute pancreatitis: medical management of acute pancreatitis. J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2006; 13 (1): 42-47.

247. Teerenhovi O., Nordback I., Eskola J. High volume lesser sac lavage in acute necrotizing pancreatitis. Br. J. Surg. 1989; 76 (4): P. 370-373.

248. Tellado J.M., Christou N.V. Intra-abdominal infections. Madrid: «Har-court», 2000; P. 219-246.

249. Tenner S., Sica G., Hughes M. et al. Relationship of necrosis to organ failurein severe acute pancreatitis. Gastroenterology. 1997; 113 (3): P. 899-903. i

250. Tesinsky P. Nutritional care of pancreatitis and its complications. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 1999; 2 (5); P. 395-398.

251. Toh S.K.C., Phillips S., Johnson C.D. A prospective audit against national standards of the presentation and management of acute pancreatitis in the South of England. Gut. 2000; 46(2): P.239-243.

252. Toouli J., Brook-Smith M., Bassi C. et al. Guidelines for the management of acute pancreatitis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002; 17: P. 15—39.

253. Trapnell J.E., Rigby C.C., Talbot C.H., Duncan E.H. A controlled trial of Trasylol in the treatment of acute pancreatitis. Br. J. Surg. 1974; 61 (3): P. 177-182.

254. Traverso L.W., Kozarek R.A. Interventional management of peripancreatic fluid collections. Surg. Clin. North Am. 1999; 79 (4): P. 745-757.

255. Tsiotos G.G., Sarr M.G. Management of fluid collections and necrosis in acute pancreatitis. Curr Gastroenerol. Rep. 1999; 1 (2): P. 139-144.

256. Uhl1 W., Isenmann R., Buchler M.W. Infections complicating pancreatitis: diagnosing, treating, preventing. New Horiz. 1998; 6 (2): P. 72-79.

257. Uhl W., Buchler M.W., Malfertheiner. et al. A randomised, double blind, multicentre trial of octreotide in moderate to severe acute pancreatitis. Gut. 1999; 45(1): P. 97-104.

258. Uhl W., Warshaw A., Imrie C., et al. IAP Guidelines for the surgical management of acute pancreatitis. Pancreatology. 2002; 2 (6): P. 565-573.

259. Valderrama R., Perez-Mateo M., Navarro S. et al. Multicenter double-blind trial of gabexate mesylate (FOY) in unselected patients with acute pancreatitis. Digestion. 1992; 51 (2): P. 65-70.

260. Vincent J.L., Moreno R., Takala J., et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med. 1996; 22: 707-710.

261. Vu M.K., van der Veek P.P., Frolich M. et al. Does jejunal feeding activate exocrine pancreatic secretion? Eur. J. Clin. Invest. 1999; 29 (12): P. 10531059.

262. Warner E.A., Ben-David K., Cendan J.C., Behrns K.E. Laparoscopic pancreatic surgery: what now and what next? Curr. Gastroenterol. Rep. 2009; 11(2): P. 128-133.

263. Werner J., Hartwig W., Uhl W. et al. Useful markers for predicting severity and monitoring progression of acute pancreatitis. Pancreatology 2003; 3: 115127.

264. Wilson C., Imrie C.W., Carter D.C. Fatal acute pancreatitis. Gut. 1988; 29 (6): P. 782-788.

265. Windsor A.C., Kanwar S., Li AG. et al. Compared with parenteral nutrition, enteral feeding attenuates the acute phase response and improves disease severity in acute pancreatitis. Gut. 1998; 42 (3): P. 431-435.

266. Wyncoll D.L. The management of severe acute necrotizing pancreatitis: an evidence-based review of the literature. Intensive Care Med. 1999; 25:. (2): P. 146-156.

267. Zerem E., Imamovic G., Omerovic S., Imsirovic B. Randomized controlled trial on sterile fluid collections management in acute pancreatitis: should they be removed? Surg. Endosc. 2009; 15.

268. Zhao G., Wang C.Y., Wang F., Xiong J.X. Clinical study on nutrition support in patients with severe acute pancreatitis. World J. Gastroenterol. 2003; 9 (9): P. 2105-2108.

269. Zhu J.F., Fan X.H., Zhang X.H. Laparoscopic treatment of severe acute pancreatitis. Surg. Endosc. 2001; 15 (2): P. 146-8.