Тактика ведения беременных с ожирением и метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, доктор медицинских наук Боровкова, Екатерина Игоревна

• Боровкова, Екатерина Игоревна
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Боровкова, Екатерина Игоревна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Ожирение и метаболический синдром - как медико- 16 социальная проблема (обзор литературы)

1.1. Распространенность ожирения и метаболического синдрома

1.2. Определение понятия и классификация ожирения и 17 метаболического синдрома

1.3. Жировая ткань - как орган эндокринной и паракринной 21 системы

1.4. Инсулинорезистентность — как типовой патологический 24 процесс и основа осложнений у пациенток с ожирением и метаболическим синдромом

1.5. Инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция

1.6. Инсулинорезистентность и репродукция

1.7. Инсулинорезистентность и артериальная гипертензия

1.8. Инсулинорезистентность и гестационный сахарный диабет

1.9. Роль ожирения в формировании акушерских и перинатальных 40 осложнений

ГЛАВА 2. Клиническая характеристика групп и методы 53 исследования.

2.1. Клиническая характеристика пациенток ретроспективного 53 обсервационного исследования

2.2. Клиническая характеристика пациенток проспективного когортного исследования.

2.3. Методы обследования

2.3.1. Методы общеклинического обследования

2.3.2. Методы лабораторного обследования

- исследование показателей липидного спектра крови

- исследование параметров углеводного обмена и ИР

- исследование уровня гликированного гемоглобина

- исследование показателей гормонального фона

- исследование показателей системы гемостаза

- исследова}ше функции почек

- исследование показателей эндотелиалъной дисфункции

2.3.3. Специальные методы исследования 95 -ультразвуковое, допплерометрическое и КТГисследование

- суточное мониторирование артериального давления

2.3.4. Морфологическое исследование и иммуноферментный анализ

2.3.5. Статистические методы

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований

3.1. Результаты ретроспективного обсервационного исследования. 107 Определение риска развития осложнений беременности и родов у пациенток с избыточным весом и ожирением

3.2. Результаты проспективного когортного исследования

3.2.1. Результаты исследования течения беременности и родов у 128 пациенток сформированных групп

3.2.2. Результаты лабораторного и инструментального исследования

- результаты исследования липидного обмена

- результаты исследования углеводного обмена

- результаты биохимического скрининга

- результаты исследования функции почек

- результаты исследования показателей гормонального фона

- результаты исследования показателей ренын-ангиотензин- 210 альдостероновой системы

- результаты изучения показателей свертывающей системы крови

- результаты оценки выралсенности эндотелиальной дисфункции

- результаты суточного мониторирования артериального давления

3.2.3. Результаты морфологического исследования

ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов исследования 253 ВЫВОДЫ 284 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 287 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АТ-ТРО - антитела к тироксинпероксидазе

АТ - антитело

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ГИ - гиперинсулинемия

ГСД - гестационный сахарный диабет

ГТТ - глюкозо-толерантный тест

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЭА - дегидроэпиандростерон

ДЭАС - дегидроэпиандростерон сульфат

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИПФР - инсулиноподобный фактор роста

ИМТ - индекс массы тела

ИМИ - инфекции мочевыводящих путей

ИР - инсулинорезистентность

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ-6 — интерлейкин

КОЕ/мл - колоний образующих единиц в мл

КТГ - кардиотокография

КСК - кривые скоростей кровотока

ЛПВП - липополисахариды высокой плотности

ЛПНП - липополисахариды низкой плотности

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МАУ - микроальбуминурия

МС - метаболический синдром

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ИМИ и ПК - нарушение маточно-плацентарного и плодового кровотока НМПК - нарушение маточно-плацентарного кровотока ОТ - окружность талии ОБ - окружность бедер

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление ПЛ - плацентарный лактоген ПН - плацентарная недостаточность ПВ - протромбиновое время

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

СД - сахарный диабет

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

СПВ - самопроизвольный выкидыш

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

САД - систолическое артериальное давление

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ТГ - триглицериды

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО - фактор некроза опухоли

ХБП - хроническая болезнь почек

ЦДК - цветное допплеровское картирование

ATP-III- Adult treatment panel

AACE - Американская ассоциация клинических эндокринологов EGIR - европейская группа по изучению инсулинорезистентности НОМА - homeostasis model assessment НВ Ale - гликированный гемоглобин NO - оксид азота

NCEP - национальная образовательная программа США по холестерину

P1GF - плацентарный фактор роста

PAI-1 - тканевой ингибитор активатора плазминогена

VEGF - сосудисто-эндотелиальный фактор роста

VEGF-R(sFlt-l) - растворимый рецептор сосудисто-эндотелиального фактора роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тактика ведения беременных с ожирением и метаболическим синдромом»

Коренное улучшение демографической ситуации в долгосрочной перспективе является стратегической целыо обеспечения национальной безопасности в области повышения качества жизни российских граждан (Стратегия национальной безопасности Российской Федерации до 2020 года). Указом Президента Российской Федерации от 7 мая 2012 года №606 «О мерах по реализации демографической политики Российской Федерации» Правительству России поручено обеспечить к 2018 году повышение суммарного коэффициента рождаемости до 1,753 и увеличение ожидаемой продолжительности жизни в Российской Федерации до 74 лет.

Осуществление концепции демографической политики Российской Федерации до 2025 года должно привести к снижению числа умерших ежегодно не менее чем на 2%, материнской смертности не менее чем в 2 раза, укрепление репродуктивного здоровья населения и повышение рождаемости ежегодно не менее чем на 2 % (Указ Президента РФ от 9 октября 2007 г. № 1351). Таким образом, государство ориентирует научно-исследовательское сообщество на поиск и разработку наиболее продуктивных средств решения существующих демографических проблем, в том числе, в сфере охраны материнства и детства (Сельцовский А.П. 2008 г.).

Несмотря на внедрение новых методов диагностики и лечения, а также повышение квалификации врачей акушеров-гинекологов, частота развития акушерских осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов не имеет тенденции к снижению и превышает таковые показатели в развитых странах (Стрижаков А.Н. 2009г.; Добровольская И.В. 2011г.; Российская

Академия Медицинских наук. Прогноз развития медицинской науки на период до 2025 года. 2007г.; Marshall N.E., Spong C.Y.2012r.; Buschur E., Kim

С. 2012r.; Smith D.M., Cooke А. 2012г.). По мнению B.H. Серова (2007г.) и

Г.М. Савельевой (2009г.), улучшение акушерских показателей в условиях низкой рождаемости и высокой заболеваемости беременных возможно 6 только путем внедрения в практическое акушерство современных научных знаний и эффективных организационных и медицинских технологий, которые позволят оптимизировать персонализированное ведение беременности (Серов В.Н. 2004г.).

По уровню показателя материнской смертности Российская Федерация занимает место между развитыми и развивающимися странами. Среди причин смерти в нашей стране ведущими остаются экстрагенитальные заболевания и акушерские кровотечения (Макацария А.Д. 2007г.; Стрижаков А.Н. 2004г.). Физиологическое течение беременности и родов, а также показатели перинатальной заболеваемости и смертности напрямую зависят от соматического здоровья женщины, в связи с чем, стратегия преконцепционного обследования и подготовки пациенток приобретает масштаб общемировой (Фонсека В. 2011г.; Bellver J. 2010г.; Buschur Е., Kim С. 2012г.; Marshall N.E., Spong C.Y.2012r.; Smith D.M., Cooke А. 2012г.; O'Reilly J.R., Reynolds R.M. 2013r).

Ожирение является важной медико-социальной проблемой и, согласно докладу ВОЗ, по своей распространенности достигает эпидемических масштабов (Marshall N.E., Spong C.Y.2012r.). В 2006 году в мире было зарегистрировано около 300 млн. больных ожирением. В странах Западной

Европы от 10 до 25% населения страдают ожирением, в США - до 64% взрослого населения, в России ожирение и избыточная масса тела наблюдаются у 25-37% трудоспособного населения (Алиева Д.Н. 2011г.;

Добровольская И.В. 2011г.; Хайров Х.С. 2007г.; Bellver J. 2011г., Fedorcsak P.

2000г.; Buschur Е., Kim С. 2012г.; Committee opinion no. 549: obesity in pregnancy. 2013г.). Частота ожирения среди беременных в странах западной

Европы и США колеблется в пределах 6-28 %, а в России достигает 25%

Bellver J. 2011г.; Добровольская И.В. 2011г.). При этом частота выявления морбидного ожирения во всем мире возросла с 0,8% до 4,7% с 2000 года.

Распространенность метаболического синдрома среди женщин репродуктивного возраста и у беременных изучена недостаточно и по 7 различным данным суммарно составляет от 6 до 25% (Бутрова С.А. 2001г.; Дедов И.И. 2004г.; Левитина Е.В. 2001г.; Макацария А.Д. 2007г.; Ройтберг Г.Е. 2007г.; Committee opinion no. 549: obesity in pregnancy. 2013r.).

Lu G.C. и Rouse D.J. (2001г.) в проспективном исследовании, проведенном с 1980 по 1999 годы, продемонстрировали неуклонное увеличение в числе беременных пациенток с ожирением. За время наблюдения количество женщин с массой тела более 90 кг увеличилось с 7 до 24 % , а с 1999 по 2003 год количество беременных с избыточным весом возросло до 40,4% (Baeten J.M. 2011г.). По данным службы контроля национального здоровья и питания (National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) в США 28,9 % беременных женщин страдают ожирением 2 степени и 8% морбидным ожирением (Ogden C.L. 1999-2004г; ACOG Committee 2005г.; Khan R. 2012г.; Buschur Е., Kim С. 2012г.). Частота осложнений беременности и родов у женщин с ожирением не имеет тенденции к снижению и колеблется от 32,1 до 83%, в связи с чем, актуальность дальнейшего изучения данной проблемы не утрачивает своей значимости (Головченко О.В. 2010г.; Савельева Г.М. 2010г.; Чернуха Г.Е. 2007г.; Kim S.Y. 2007г.; Soens М.А. 2008г.; Marshall N.E., Spong C.Y.2012r.). Поэтому, представляется необходимым поиск прогностических критериев риска развития гестационных осложнений у женщин с ожирением и совершенствование алгоритма ведения пациенток от этапа прегравидарной подготовки до родов. Учитывая важность своевременного проведения профилактических мероприятий в группе женщин высокого риска, комплексное и своевременное проведение клинико-лабораторного обследования открывает новые возможности оптимизации не только алгоритмов ведения беременности, но и до- и послеродового наблюдения женщин (Marshall N.E., Spong C.Y.2012r.; O'Reilly J.R., Reynolds R.M. 2013r.).

Актуальность изучения проблемы ожирения у женщин репродуктивного возраста определяется не только риском развития осложнений беременности, но и многократным повышением риска развития 8 сердечнососудистых заболеваний, ранней инвалидизации женщин и преждевременной их смертности (Ломова H.A. 2012г.; Стрижаков А.Н. 2004г.; Baeten J.M. 2011г.; Smith D.M. 2012г.; O'Reilly J.R. 2013г.). Многочисленными эпидемиологическими исследованиями доказано, что с избыточным весом связано повышение риска и частоты развития артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета 2 типа и хронической болезни почек, а также заболеваний опорно-двигательного аппарата, органов гепатобилиарной системы и опухолей различных локализации ( Chu S.Y. 2007г.; Emonts Р. 2008г.; Khan R. 2012г.; O'Reilly J.R., Reynolds R.M. 2013r.).

В настоящее время проведено множество исследований, посвященных охране репродуктивного здоровья у женщин с ожирением, обеспечивших пополнение объема знаний (Бариханова P.P. 2007г.; Котенко P.M. 2011г.; Малахов М.М.А. 2010г.; Baeten J.M. 2011г.; Glazer N.L. 2009г.). Однако отсутствуют работы, в которых были бы проанализированы и обобщены результаты комплексной оценки как репродуктивного, так и соматического здоровья жеищин, а также особенности, отражающие характер течения беременности и родов, возможности анте- и интранатального мониторинга и характера родовспоможения, как основополагающих факторов формирования перинатальных показателей. Кроме того, крайне недостаточны сведения о влиянии беременности на прогрессирование ожирения и компонентов метаболического синдрома в послеродовом периоде, что убеждают в целесообразности проведения дополнительного изучения данной проблемы.

Цель исследования

Разработать тактику ведения беременности и родов у пациенток с ожирением и метаболическим синдромом в аспекте оптимизации акушерских и перинатальных осложнений.

Задачи исследования

1. Установить причинно-следствепную связь между наличием ожирения, избыточной массы тела и акушерскими осложнениями с позиций относительного и абсолютного риска их развития.

2. Уточнить особенности течения беременности, родов и перинатальных исходов в зависимости от степени выраженности ожирения и наличия метаболического синдрома.

3. Определить динамику показателей липидного и углеводного обмена по триместрам беременности и через 6 месяцев после родов у пациенток с ожирением и метаболическим синдромом.

4. Выявить влияние ожирения и метаболического синдрома на продукцию прогестерона, плацентарного лактогена, лептина и на состояние звеньев системы гемостаза на фоне беременности.

5. Установить зависимость между уровнем продукции компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и степенью выраженности ожирения и наличием метаболического синдрома по триместрам беременности.

6. Определить изменение функции почек у женщин на фоне ожирения и метаболического синдрома и охарактеризовать влияние беременности на их прогрессирование.

7. Разработать специфику показателей системной гемодинамики у пациенток с ожирением и метаболическим синдромом с помощью суточного мониторирования артериального давления.

8. Оценить степень выраженности эндотелиальной дисфункции на фоне ожирения и метаболического синдрома на основании продукции сосудисто-эндотелиальных факторов роста.

9. Охарактеризовать особенности плацентации и васкулогенеза у женщин с ожирением и метаболическим синдромом с помощью комплексного иммуногистохимического исследования.

10.Разработать тактику ведения беременности и родов у пациенток с ожирением и метаболическим синдромом.

Научная новизна. Доказательно представлена определяющая роль ожирения в развитии акушерских осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов и разработана модель относительного и абсолютного риска их развития.

Разработана концепция комплексного ведения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с ожирением различной степени выраженности и с метаболическим синдромом, реализация которой позволяет снизить риск развития акушерских и перинатальных осложнений.

Охарактеризована динамика продукции значимых ангиогенных факторов (сосудисто-эндотелиального фактора роста, плацентарного фактора роста, растворимого рецептора эндотелиального фактора роста) по триместрам беременности у пациенток с нормальной массой тела, с ожирением различной степени и с метаболическим синдромом.

Определена патогенетическая роль ожирения и охарактеризованы основные механизмы развития дисфункции эндотелия на основании оценки выраженности дислипидемии, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, гиперлептинемии и микроальбуминурии, а также достоверно представлена прогностическая и практическая значимость оценки данных показателей.

Установлена частота развития гестационного сахарного диабета у пациенток в зависимости от выраженности ожирения и при наличии метаболического синдрома.

Разработаны нормативы продукции РА1-1 и компонентов системы ренип-ангиотензин-альдостерон у пациенток с нормальной массой тела, ожирением и с МС.

Доказано антиангиогенное действие инсулинорезистентности и гиперинсулинемии на формирование сосудистого русла по данным патоморфологического исследования плацент. Дана характеристика особенностей формирования ворсинчатого трофобласта и ангио- и васкулогенеза в плаценте у пациенток с ожирением и МС.

Системно-структурное изучение основных факторов, предопределяющих патогенез развития акушерских осложнений у пациенток с ожирением и МС, позволило разработать и представить комплексную систему обследования беременных с целыо прогнозирования и раннего выявления акушерских осложнений и улучшения перинатальных исходов.

Практическая значимость.

Проведенное комплексное исследование течения беременности и родов у пациенток с ожирением и метаболическим синдромом позволило установить основные звенья патогенеза акушерских осложнений, а разработанные показатели относительного и абсолютного риска позволили индивидуализировать ведение беременности и снизить частоту развития неблагоприятных перинатальных исходов.

Разработана система оценки выраженности эндотелиальной дисфункции на основании изучения концентрации ангиогенных факторов роста (сосудисто-эндотелиальный и плацентарный фактор роста), дислипидемии, гиперлептинемии, инсулинорезистентности, напряженности системы ренин-ангиотензип-альдостерон, а также представлена дополнительная прогностическая значимость раннего генетического скрининга в развитии гестоза и плацентарной недостаточности.

Установлен характер морфологических изменений в плаценте у женщин с ожирением и метаболическим синдромом, позволивший доказать формирование у них плацентации без ветвления сосудов, что обусловливает раннее развитие гестоза и плацентарной недостаточности. Определена экспрессия сосудисто-эндотелиальных факторов роста в синцитио- и цитотрофобласте и установлена взаимосвязь между интенсивностью их продукции и выраженностью ожирения.

Уточнение основных звеньев патогенеза акушерских осложнений у пациенток с ожирением и метаболическим синдромом позволило разработать

12 критерии прогнозирования их развития и своевременной диагностики, для проведения адекватной терапии и определения рациональной акушерской тактики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Избыточная масса тела, ожирение различной степени и метаболический синдром оказывают не одинаковое влияние на характер и течение осложнений беременности, родов и послеродового периода.

2. Комплексная оценка основных патогенетических механизмов развития дисфункции эндотелия на фоне дислипидемии, гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, гиперлептинемии, дисфункции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у беременных с ожирением и метаболическим синдромом, позволяет разработать персонализированную модель медицинского сопровождения женщин для профилактики, ранней диагностики и своевременной коррекции акушерских осложнений.

3. Формирование плацент с преобладанием процессов ангиогиогенеза без ветвления сосудов со снижением васкуляризации ворсин отражает нарушение функционирования системы мать-плацента-плод в условиях дислипидемии, гиперинсулинемии и гипоксии.

4. Тактику ведения беременных с ожирением и МС следует выстраивать основываясь на данных комплексного клинико-лабораторного обследования с применением высокотехнологичных методов, позволяющих прогнозировать, своевременно выявлять и проводить обоснованную терапию развившихся осложнений, а также определять сроки и методы родоразрешения с целью снижения перинатальных осложнений.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты научного исследования и основные рекомендации, представленные в диссертационной работе, включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Результаты работы доложены на XVI, XVII, XIX Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2009г., 2010г., 2012г.); на Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы» (2011г.); на областной научно-практической конференции г. Оренбурга (2011г.); на I Международном конгрессе по перинатальной медицине в г. Москве (2011г.); на областной конференции в г. Екатеринбург (2011г.); на XII и XIII Всероссийском форуме «Мать и дитя» (2011г., 2012г.); на Международной конференции в г. Новосибирске (2011г.); на конференции «Актуальные вопросы репродуктивного здоровья» в г. Волгограде (2012г.); на I международном конгрессе «Гипертензивные расстройства у беременных» (2012г.); на конференции «Гепатология сегодня» (2012г.); на IV Научно-практической конференции акушеров-гинекологов ФМБА России (2012г.); на Межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов в г. Ижевске (2012г.); на VII Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины (2012г.); на региональной конференции акушеров-гинекологов в г. Уфе (2012г.).

Апробация работы Состоялась на научной конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России 25 декабря 2012 года.

Публикации результатов исследования По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, из них 24 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 310 страницах текста компьютерной верстки, иллюстрирована 96 таблицами, 35 диаграммами, 8 схемами, 24 рисунками и 4 алгоритмами, состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций. Библиография включает 252 источника (70 отечественных и 182 зарубежных авторов).

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Боровкова, Екатерина Игоревна

выводы

1. Ожирение повышают относительный риск развития гестоза в 3,5 раза, задержки роста плода в 19 раз, плацентарной недостаточности в 6,5 раз, преждевременных родов в 3,9 раз, кесарева сечения в 2,3 раза, рождения крупного и гигантского плода в 4 раза, развития гестационного сахарного диабета в 2 раза, первичной и вторичной слабости родовой деятельности в 7,5 и 8,3 раз соответственно и дистоции плечиков в 2 раза. Избыточная масса тела не повышает риск развития гестоза, плацентарной недостаточности, гестационного сахарного диабета, первичной слабости родовой деятельности, дистоции плечиков и рождения гигантского плода.

2. В отличие от паициенток с избыточным весом и ожирением 1 степени, течение беременности на фоне ожирения 2-3 степени и метаболического синдрома характеризуется развитием средне-тяжелых форм раннего токсикоза у каждой 3-й пациентки, угрозы прерывания у каждой 2-й женщины, развитием гестоза в виде отечно-гипертензивной формы в 50% случаев, плацентарной недостаточности в 86%, а угрозы преждевременных родов в 20% случаев. Гестационный сахарный диабет развивается у 4,54% и 7,89% беременных с ожирением 2-3 степени и у 14,13%) пациенток с метаболическим синдромом. Кесарево сечение проводится у каждой 3-й беременной с ожирением 3 степени и у каждой 2-й с метаболическим синдромом. У женщин с ожирением 2-3 степени и с метаболическим синдромом вероятность рождения крупного и гигантского плода коррелирует с массой тела женщины (г5=0,47).

3. Для беременных с ожирением 2-3 степени и с метаболическим синдромом характерно развитие выраженной атерогенной дислипидемии, инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, прогрессирующих на фоне беременности и не нормализующихся через 6 месяцев после родов. Уровень гликированного гемоглобина на фоне ожирения не изменяется по мере прогрессирования беременности и при развитии гестационного сахарного диабета.

4. У пациенток с ожирением 2-3 степени и с метаболическим синдромом выявлено снижение синтеза прогестерона в 2 раза, плацентарного лактогена в 3 раза и увеличение продукции лептина в 1,6 раз. Отмечено повышение индекса тромбогенности за счет активации внутреннего звена гемостаза, гиперфибриногенемии, повышения уровня тромбинемии, угнетения фибринолиза и гиперпродукции PAI-1.

5. У пациенток с нормальной массой тела, избыточным весом и ожирением 1 степени по мере прогрессирования беременности отмечается 3-х кратное увеличение концентрации альдостерона в плазме. Продукция ангиотензина 1 повышается во II триместре и далее остается стабильной. Концентрация ренина увеличивается в 2 раза к 34 неделям. У беременных с ожирением 2-3 степени и с метаболическим синдромом продукция альдостерона снижена в 1,5 раза, ренина в 1,9 раз, а концентрация ангиотензина 1 превышает норму в 3 раза.

6. На фоне ожирения 2-3 степени и метаболического синдрома формируется гиперфильтрация почек без нарушения азото-выделительной функции, но с развитием микроальбуминурии у 50% пациенток. Микроальбуминурия является ранним маркером эндотелиальной дисфункции и прогностическим критерием раннего развития гестоза. После родов у женщин с ожирением 3 степени и с метаболическим синдромом сохраняется клубочковая гиперфильтрация. У 62% пациенток с метаболическим синдромом, у 42% с ожирением 3 степени и у 19% с ожирением 2 степени сохраняется микроальбуминурия, что свидетельствует о неиммунном механизме прогрессирования хронической болезни почек до 2 стадии.

7. Для беременных с ожирением 2-3 степени и с метаболическим синдромом характерны более высокие цифры среднего систолического и диастолического АД с изменением типов циркадного ритма, характеризующимся снижением АД в ночное время менее 10% (nondipper) и более выраженным его подъемом в дневное время.

285

8. У беременных с ожирением 2-3 степени и с метаболическим синдромом дисфункция эндотелия проявляется снижением продукции VEGF-A в I триместре до 141 нг/мл, незначительным его увеличением во II триместре (до 199 нг/мл) и снижением до 119 нг/мл в III триместре. Продукция плацентарного фактора роста в I триместре снижена в 1,5 раза, во II триместре в 2 раза, а в III триместре в 2,5 раза по сравнению с нормой. Продукция растворимого рецептора сосудисто-эндотелиального фактора роста прогрессивно возрастает с 1794 нг/мл в начале беременности до 4904 нг/мл в 34 недели, отражая степень выраженности эндотелиальной дисфункции.

9. Формирование плацент на фоне ожирения происходит с нарушением процессов ангиогиогенеза, с уменьшением ветвления сосудов и снижением васкуляризации ворсин. Степень выраженности этих изменений коррелирует со степенью ожирения и частотой развития акушерских осложнений (гестоз, плацентарная недостаточность, преждевременные роды).

10. Разработанный комплексный дифференцированный подход к ведению беременных с ожирением и метаболическим синдромом с учетом риска развития акушерских осложнений, позволяет прогнозировать их развитие, проводить своевременную коррекцию и снижать частоту перинатальных осложнений в группе риска до минимума.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ведение пациенток с ожирением и метаболическим синдромом на этапе прегравидарной подготовки заключается в снижении массы тела, минимум до 1 степени ожирения, в нормализации показателей липидного и углеводного обмена и в исключении субклинически протекающего истинного сахарного диабета, гипотиреоза и хронической болезни почек.

2. При угрозе прерывания беременности в I триместре пациенткам с ожирением и метаболическим синдромом необходимо назначать терапию гестагенными препаратами без определения уровня прогестерона в крови.

3. В I триместре беременности всем пациенткам с ожирением необходимо проводить оценку критериев метаболического синдрома, так как его наличие прогностически неблагоприятно и свидетельствует о высоком риске развития в дальнейшем гестоза, плацентарной недостаточности и дисфункции родовой деятельности.

4. Для подбора адекватной антигипертензивной терапии, пациенткам с ожирением целесообразно проводить суточное мониторирование АД с учетом преобладания у них патологических типов артериального давления с ночным снижением менее 10 мм рт. ст.

5. Выявление микроальбуминурии в I триместре беременности свидетельствует о наличии хронической болезни почек. Положительный тест на МАУ во II триместре беременности является ранним маркером дисфункции эндотелия и предиктором развития гестоза.

6. В 24-28 недель беременности всем пациенткам показано проведение ГТТ для исключения гестационного сахарного диабета. Оценка уровня гликированного гемоглобина у беременных с эугликемией целесообразна только в ранние сроки беременности для исключения предсуществующего СД 1 и 2 типа.

7. Снижение продукции плацентарного лактогена в 20-24 недели беременности является прогностическим фактором развития плацентарной недостаточности, а увеличение продукции ангиотензина 1 - развития гестоза.

287

8. У беременных с ожирением и МС патогенетически обосновано определение показателей гемостазиограммы с оценкой уровня Д-димера и концентрации РА1-1 для проведения своевременной коррекции тромбофилических состояний и снижения риска развития гестоза и ПН.

9. При ведении родов у пациенток с ожирением и МС необходимо проводить первичную профилактику слабости родовой деятельности, расширять показания для кесарева сечения в группе женщин с ожирением 3 степени и с метаболическим синдромом, проводить профилактику разрыва промежности путем эпизиотомии и профилактику послеродового эндометрита.

10. После родов пациентка с ожирением и МС должна быть обследована для исключения прогрессирования атерогенной дислипидемии (липидный спектр крови), метаболического синдрома, тромбофилии, хронической болезни почек (оценка СКФ) и сахарного диабета (ГТТ с 75 г глюкозы).

11. Ведение беременных с ожирением и метаболическим синдромом необходимо осуществлять в соответствии с разработанными алгоритмами.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Боровкова, Екатерина Игоревна, 2013 год

1. Акопова К.А. Совершенствование диагностики осложнений гестации при тромбофилиях различного генеза. Дисс. .к.м.н.- Краснодар.-2010.-142с.

2. Алиева Д.Н. Роль дисфункции эндотелия у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета. Автореф. дисс. .к.м.н.-М.-2011.-26с.

3. Айламазян Э.К., Зайнулина М.С. Наследственная тромбофилия: дифференцированный подход к оценке риска акушерских осложнений// Акушерство и гинекология. 2010. - № 3. - С. 3-9.

4. Бутрова С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // Русский медицинский журнал.- 2001.-№ 2.-С.56-60.

5. Бариханова P.P. Особенности течения беременности и родов у пациенток с ожирением//Акушерство и гинекология.-2007.-№6.-С.9-12

6. Берихаманова P.P. Особенности течения беременности, родов, послеродового периода у пациенток с метаболическим синдромом. Дисс. .к.м.н.- Волгоград.-2009.-166с.

7. Багрий Е.Г. Оптимизация пренатальной подготовки и родоразрешения у многорожавших женщин с ожирением: Дисс. .к.м.н. Ростов-на-Дону.-2004. - 151с.

8. Вялов С.С., Горбинская С.А. Общая врачебная практика: диагностическое значение лабораторных исследований.-М. :МЕДпресс-информ.-2009.- 171с.

9. Волкова JI.B. Клинико-диагностические значения генетических маркеров и сосудисто-эндотелиального фактора роста при неудачной имплантации плодного яйца у женщин, включенных в программу ЭКО. Автореф. дисс. . к.м.н.-М.-2011 .-26с.

10. Ю.Головченко О.В. Беременность и роды у женщин с низкой и избыточной массой тела в Белгородской области. Дисс. .к.м.н.-М.-2010.-106с.

11. Н.Гармонова H.A. Прогнозирование осложнений течения беременности и родов у женщин с ожирением при различных вариантах распределенияжировой ткани. Дисс. .к.м.н. М.-2007.-160с.289

12. Гланц С. Медико-биологическая статистика.-М.: Практика, 1998.- 459 с.

13. Добровольская И.В. Клиническое значение комплексной оценки состояния матери и плода при артериальной гипертензии в прогнозировании перинатальных исходов. Автореф. дисс. .к.м.н.-М.-2011.-24с.

14. Н.Демидова И.Ю., Рогозин А.К., Арбатская Н.Ю., Колегаева О.И. Новые критерии диагностики гестационного сахарного диабета // Журнал акушерства и женских болезней. 2011. - №3 - С. 122-129

15. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение. М.: МИА.- 2004. - 449с.

16. Ерченко E.H. Патофизиологические особенности углеводного и липидного обменов и состояния новорожденных у беременных с избыточной массой тела и ожирением. Дисс. .к.м.н.-Сургут.-2009. 175с.

17. Жакашева Э.К. Прогнозирование перинатальных исходов у беременных с ожирением. Дисс. .к.м.н.-Алматы.-2009.-130с.18.3арубенко Н.Б. Клинико-диагностическое и прогностическое значение маркеров эндотелиоза при гестозе. Автореф. дисс. . .к.м.н.-М.-2011.-26с.

18. Кан Н.И., Каримова Д.Ф. Сравнительные аспекты течения беременности и родов у женщин с ожирением//Проблемы беременности.-2001.-№4.-С26.

19. Карочина И.Э. Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома//Российский журнал энтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2008.№1.-С.26-37

20. Картошвили Е. Основные принципы ведения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с рецидивирующими тромбозами в анамнезе и тромбофилией. Автореф. дисс. .к.м.н.-М.-2011.-24с.

21. Кадамалиева М.Д. Течение и исход беременности при ожирении. Автореф. дисс. .к.м.н.- Душанбе.-2010.-22 с.

22. Кол ода Ю.А. Особенности программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела и ожирением. Дисс. . .к.м.н.-М.-2010.-220с.

23. Кушхов Р.Х. Прогностическое и диагностическое значение микроальбуминурии у беременных. Автореф. дисс. .к.м.н.-М.-2011.-25с.

24. Котенко P.M. Метаболические нарушения и их коррекция у беременных с избыточным весом и ожирением. Автореф. дисс. .к.м.н.-М.-2011.-25с.

25. Казанцева Е. В. Роль вазоактивных веществ и цитокинов в формировании хронической фетоплацентарной недостаточности у беременных с гестозами. Автореф. дисс. .к.м.н. Чита. - 2004. - 21 с.

26. Литвин А.Ю. Микроальбуминурия: методы определения и клиническое 3iia4eHHe//ConsiIium medicum-2001 .-Т.З .-№ 13 .-С. 14-16

27. Левитина Е.В. Особенности течения метаболического синдрома у беременных. Дисс. .к.м.н.- СП6.-2011.-115с.

28. Ломова H.A., Орджоникидзе Н.В., Ванько Л.В. Синдром системного воспалительного ответа и беременность (обзор литературы)//Акушерство и гинекология.- М.-2012.-№1.-С.23-27

29. Малахова М.М.А. Особенности течения беременности и родов у женщин с нарушением толерантности к глюкозе. Автореф. дисс. .к.м.н.- Душанбе.-2010.-22с.

30. Макаренко Л.В. Алиментарно-конституциональное ожирение как фактор риска формирования перинатальной патологии. Дисс. .к.м.н.- Челябинск -2007.- 136с.

31. Маланина E.H. Клиническое значение ангиогенных факторов роста в оценке риска развития гестоза у женщин с угрозой прерывания беременности. Автореф. дисс. .к.м.н.- Казань.-2010.-18с.

32. Мочалов A.A. Особенности течения беременности и родов у больных с метаболическим синдромом. Автореф. дисс. .к.м.н.-М.-2012.-22с.

33. Мальцева Н.Ю. Особенности I триместра беременности у женщин с нарушением жирового обмена. Дисс. .к.м.н.- М.-2008.-116с.

34. Макацария А.Д. Натуральный прогестерон в профилактике осложненного течения беременности у женщин с метаболическим синдромом//Врач.-2007.-№12.-С.40-42

35. Медвинский И.Д. Роль синдрома системной воспалительной реакции в патогенезе гестоза (прогноз развития, диагностика, выбор метода анестезиологической защиты). Дисс. . .д.м.н.- Екатеринбург.- 2004.- 400 с.

36. Мельников А.П. Рациональная антикоагулянтная терапия при беременности// Российский вестник акушерства и гинекологии—2010-№1 С. 23-28.

37. Медведев М.В., Юдина Е.В. Допплерография в акушерстве.-М.:РАВУЗДПГ Реальное время, 1999.-160с.

38. Медведев В.М. Основы допплерометрии в акушерстве.-М.:Реал Тайм, 2007.-72с.

39. Методические указания № 99/80: «Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза» Москва. -1999 г.

40. Милованов А.П., Сидорова И.С., Солоницын А.Н., Боровкова Е.И.// Архив патологии.- 2008.- № 3.- С.12-15.

41. Подзолков В.И., Гладышева Е.А., Панферов A.C. Метаболический синдром: современные возможности лечения/Юбзоры клинической кардиологии.-2006.-№8.-С. 16-23.

42. Перова Т.В. Особенности течения беременности и родов у повторнородящих с ожирением. Дисс. .к.м.н.-М.-2010.-121с.

43. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции // Кардиология. -2001. № 3. - С.55-57.

44. Погорелов Я. Д., Лазаренко А. И., Хуратова Б. Г. Избыточная масса тела -актуальная проблема в современном мире//Вопросы питания. 2003. - №6. -С. 36-39

45. Путилова Н.В. Тромбофилии и беременность, прогнозирование неонатальных осложнений и оптимизация тактики ведения// Акушерство и гинекология. -2011. -№ 4. С. 31-35.

46. Российская Академия Медицинских наук. Прогноз развития медицинской науки на период до 2025 года.-М.-2007.

47. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром.-М.:МЕДпресс-информ.-2007.-224с.

48. Рагозин А.К., Арбатская Н.Ю., Демидова И.Ю., Колегаева О.И. Гестационный сахарный диабет: патогенез, диагностика, протокол ведения.//Эффективная фармакотерапия.-2010.-№5-6.-С. 12-21

49. Радьков О.В. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза, клиники, профилактики и лечения артериальной гипертензии у беременных. Дисс. .д.м.н.-М.-2012.-291с.

50. Соколов Д.И., Колобов A.B., Печерина Л.В. и др.//Бюлл. экспер. биол. мед. 2008. Т. 145, № 3. С. 321-325.

51. Светлаков A.B., Яманова М.В. Лептин и липидный спектр крови у женщин с различными типами ожирения // Проблемы репродукции. -2001.-№6.- С.33-36.

52. Солоницын А.Н. Клиническое значение маркеров ангиогенеза для определения тяжести гестоза. Дисс. .к.м.н. -М.- 2008. 163с.

53. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д., Игнатко И.В. Физиология и патология плода. -М.: Медицина, 2004.-С.180.

54. Стрижова Н.В., Сираканян И.К., Саркисова A.B. Особенности течения беременности, родов, послеродового и раннего неонатального периодов при метаболическом синдроме у женщин с ожирением //Акушерство и гинекология,- 2004.- №6.- С.22 -24.

55. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическаяэндокринология. М.:МЕДпресс-информ.-2004-528с.293

56. Савельева Г.М. Акушерство.- М.:Медицина.-2000. -816с.

57. Свечников П. Д. Маркеры повреждения эндотелия при беременности, осложненной гестозом. Автореф. дисс. .к.м.н. СПб. - 2000. - 23с.

58. Сепиашвили-Якубова Т. И. Роль эндотелиальных факторов фибринолиза в патогенезе сосудистых расстройств у беременных с гестозом. Автореф. дисс. .к.м.н.- СПб. 2003. - 25 с.

59. Скворцова М.Ю., Перова Т.В. Значение С-пептида и микроальбуминемии в диагностике гестоза у беременных с ожирением // Материалы II Международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». М., 2008. - С.130-131.

60. Тарабрина Т.В. Клиническое значение исследования ангиогенных факторов в прогнозировании синдрома задержки развития плода. Автореф. дисс. .к.м.н.-М.-2010.-24с.

61. ФонсекаВ. Метаболический синдром.- М.: «Практика».-2011.-272с.

62. Хирманов В.Н. Факторы риска: микроальбуминурия//Терапевтический архив.-2004.-№9.-С.78-84.

63. Чернуха Т.Е. Ожирение как фактор риска нарушений репродуктивной системы у женщишУСопзШит medicum.-2007.-T9.- №6.-С.84-86.

64. Чулков B.C. Клиническое течение беременности, состояние гемостаза и функция эндотелия у пациенток с артериальной гипертензией и факторами риска тромбогенных осложнений// Российский вестник акушерства и гинекологии. 2010. - Т. 10, № 3. - С. 9-12.

65. Шехтман М.М., Варламова Т.М., Бурдули Г.М. Заболевания эндокринной системы и обмена веществ у беременных. М.: «Триада - Х».-2001.-С.106-113.

66. American Diabetes Association Gestational diabetes mellitus: position statement. Diabetes Care.2004; 27(Sl):S88-90.

67. American Diabetes Association. Preconception Care of Women with Diabetes // Diabetes Care. Vol. 24. Suppl. 1. Clinical Practice Recommendations. 2001.

68. ACOG Committee Opinion: Obesity in Pregnancy. Obstet Gynecol 2005; 106:671.

69. A1-Azemi. M, Omu. F.E., Omu A.E. The effect of obesity on the outcome of infertility management in women with polycystic ovary syndrome. Arch Gynecol Obstet 2004; 270:205.

70. Alexander C.I., Liston W.A. Operating on the obese woman-a review. BJOG 2006; 113:1167.

71. Allaire A.D., Fisch J., McMahon M.J. Subcutaneous drain vs. suture in obese women undergoing cesarean delivery. A prospective, randomized trial. J Reprod Med 2000; 45:327.

72. Anton L., Brosnihan K.B. Systemic and uteroplacental renin-angiotensin system in normal and pre-eclamptic pregnancies // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2008. - Vol. 2, №5. p. 349-362.

73. Butt M.S., Jowett N.I., Haq S. Deep vein thrombosis prophylaxis in medical inpatients // Clin Med.-2007, 7: 4: 418-419.

74. Baeten J.M., Bukusi E.A., Lambe M. Pregnancy complications and outcomes among overweight and obese nulliparous women. Am J Public Health 2001; 91:436.

75. Bersinger N.A., Smarason A.K. Pre-eclampsia: increased, unchanged, and decreased serum markers in comparison to healthy third trimester pregnancy. Immunoanalyse et biologie specialises 20 (2005) 353-359.

76. Bodnar L.M., Ness R.B., Harger G.F., Roberts J.M. Inflammation and triglycerides partially mediate the effect of prepregnancy body mass index on the risk of preeclampsia. Am J Epidemiol 2005; 162:1198.

77. Buhimschi C.S., Buhimschi I.A., Malinow A.M., Weiner C.P. Intrauterine pressure during the second stage of labor in obese women. Obstet Gynecol 2004; 103:225.

78. Buschur E., Kim C. Guidelines and interventions for obesity during pregnancy. Int J Gynaecol Obstet. 2012 Oct;l 19(1):6-10.

79. Bianco A.T., Smilen S.W., Davis Y. et al. Pregnancy outcome and weight gain recommendations for the morbidly obese woman. Obstet Gynecol 1998; 91:97.

80. Bujold E., Hammoud A., Schild C. The role of maternal body mass index in outcomes of vaginal births after cesarean. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:1517.

81. Balen A.H., Platteau P., Andersen A.N. et al. The influence of body weight on response to ovulation induction with gonadotrophins in 335 women with World Health Organization group II anovulatory infertility. BJOG 2006; 113:1195.

82. Bartha J.L., Romero-Carmona R., Escobar-Llompart M. The relationships between leptin and inflammatory cytokines in women with pre-eclampsia. BJOG. 2001. - Dec; 108(12): 1272-6.

83. Bellver J., Rossal L.P., Bosch E. et al. Obesity and the risk of spontaneous abortion after oocyte donation. Fertil Steril 2003; 79:1136.

84. Bellver J., Melo M.A., Bosch E. et al. Obesity and poor reproductive outcome: the potential role of the endometrium. Fertil Steril 2007; 88:446.

85. Bahasadri S., Kashanian M., Khosravi Z. Comparison of pregnancy outcome among nulliparas with and without microalbuminuria at the end of the second trimester. Int J Gynaecol Obstet. 2011 Oct; 115(1 ):34-6.

86. Chen G., Zhang L., Jin X. et al. Effects of Angiogenic Factors, Antagonists, and Podocyte Injury on Development of Proteinuria in Preeclampsia. Reprod Sei. 2012 Sep 18. Epub ahead of print.

87. Cedergren M.I. Maternal morbid obesity and the risk of adverse pregnancy outcome. Obstetrics and Gynecology 2004; 103(2):219-24

88. Catalano P.M., Kirwan J.P., Haugel-de Mouzon S., King J. Gestational diabetes and insulin resistance: role in short- and long-term implications for mother and fetus. J Nutr 2003; 133:1674S.

89. Chauhan S.P., Magann E.F., Carroll C.S. et al. Mode of delivery for the morbidly obese with prior cesarean delivery: vaginal versus repeat cesarean section. Am J Obstet Gynecol 2001; 185:349.

90. Committee opinion no. 549: obesity in pregnancy. Obstet Gynecol. 2013 Jan;121(l):213-7.

91. Carroll C.S., Sr. Magann E.F., Chauhan S.P. et al. Vaginal birth after cesarean section versus elective repeat cesarean delivery: Weight-based outcomes. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:1516.

92. Cragan J.D., Khoury M.J. Effect of prenatal diagnosis on epidemiologic studies of birth defects. Epidemiology 2000; 11:695.

93. Chu S.Y., Kim S.Y., Lau J. et al. Maternal obesity and risk of stillbirth: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2007; 197:223.

94. Chen A., Feresu S.A., Fernandez C., Rogan W.J. Maternal obesity and the risk of infant death in the United States. Epidemiology 2009; 20:74.

95. Catalano P.M. Management of obesity in pregnancy. Obstet Gynecol 2007; 109:419.

96. Chan T.F., Su J.H., Chung Y.F. et al. Amniotic fluid and maternal serum leptin levels in pregnant women who subsequently develop preeclampsia. Eur.J. Obstet. Gynecol.Reprod.Biol. 2003. -108: 50-3.

97. Cakir E., Sahin M., Topaloglu O. et al. The relationship between LH and thyroid volume in patients with PCOS. J Ovarian Res. 2012 Dec 11;5(1):43.

98. Dandona P., Aljada A., Chaudhuri A. Metabolic syndrome: A comprehensive perapective based on interactions between obesity, diabetes, and inflammation. Circulation 2005;111:1448-1454.

99. Denison F.C., Price J., Graham C. et al. Maternal obesity, length of gestation, risk of postdates pregnancy and spontaneous onset of labour at term. BJOG 2008; 115:720.

100. Dashe J.S., Mclntire D.D., Twickler D.M. Effect of maternal obesity on the ultrasound detection of anomalous fetuses. Obstet Gynecol 2009; 113:1001.

101. Dokras A., Baredziak L., Blaine J. et al. Obstetric outcomes after in vitro fertilization in obese and morbidly obese women. Obstet Gynecol 2006; 108:61.

102. Dechaud H., Anahory T., Reyftmann L. et al. Obesity does not adversely affect results in patients who are undergoing in vitro fertilization and embryo transfer. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006; 127:88.

103. Dekker G., Sibai B. Primary, secondary and tertiary prevention of preeclampsia//Lancet.-2011.-Vol.357. №9251. P. 209-215.

104. Donnelly K., Smith C. Sources of fatty acids storet in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease//J Clin Invest.-2005;115:1343-1351.

105. Dizon-Towson D., Miller C., Sibai B.The relationship of the factor V Leiden mutation and fetus//Obsted. Gynecol. 2005. - Vol. 106. - P. 517-524.

106. Dos Santos E., Pecquery R., de Mazancourt P., Dieudonne M.N. Adiponectin and reproduction. Vitam Horm. 2012;90:187-209.

107. Emonts P., Seaksan S., Seidel L. Prediction of maternal predisposition to preeclampsia // Hypertension in Pregnancy. 2008. - Vol. 27, №3. - P. 237-245.

108. Eldor A. Thrombophiliya, thrombosis and pregnancy // Thromb. Haemost. -2001. Vol. 86. P. 1045-1111.

109. Ehrenberg H.M., Dierker L., Milluzzi C. Prevalence of maternal obesity in an urban center. Am J Obstet Gynecol 2002; 187:1189.

110. Ehrenberg H.M., lams J.D., Goldenberg R.L. Maternal Obesity, Uterine Activity, and the Risk of Spontaneous Preterm Birth. Obstet Gynecol 2009; 113:48.

111. Estemberg D., Kowalska-Koprek U., Brzozowska M. et al. // Ginekol. Pol. 2009. Vol. 80, N 5. P. 338-342.

112. Escudero C., Bertoglia P., Hernadez M. Impaired A(2A) adenosine receptor/nitric oxide/VEGF signaling pathway in fetal endothelium during late-and early-onset preeclampsia. Purinergic Signal. 2012Nov21.Epub aheadofprint.

113. Fedorcsak P., Dale P.O., Storeng R. et al. Impact of overweight and underweight on assisted reproduction treatment. Hum Reprod 2004; 19:2523.

114. Fedorcsak P., Storeng R., Dale P.O. et al. Obesity is a risk factor for early pregnancy loss after IVF or ICSI. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79:43.

115. Fan J., Peng Y. Metabolicsyndrome and non-alcoholic fatty liver disease: Asian definitions and Asian studies//Hepatobiliary Pancreat Dis Int.-2007;6(6):572-578.

116. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. Endocr. Rev. 2004. - 25:581 - 611.

117. Faber D.R., Kalkhoven E., Westerink J. et al. Conditioned media from (pre)adipocytes stimulate fibrinogen and PAI-1 production by HepG2 hepatoma cells. Nutr Diabetes. 2012 Dec 3;2:52.

118. Gesink Law, Maclehose R.F., Longnecker M.P. Obesity and time to pregnancy. Hum Reprod 2007; 22:414.

119. Gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2004; 27 Suppl 1 :S88.

120. Glazer N.L., Hendrickson A.F., Schellenbaum G.D., Mueller B.A. Weight change and the risk of gestational diabetes in obese women. Epidemiology 2004; 15:733.

121. Greer I.A. Prevention of venous thromboembolism in pregnancy. Best Pract Res Clin Haematol 2003; 16:261.

122. Getahun D., Kaminsky L.M., Elsasser D.A. et al. Changes in prepregnancy body mass index between pregnancies and risk of primary cesarean delivery. Am J Obstet Gynecol 2007; 197:376.

123. Gürdöl F., I§bilen E., Yilmaz H.et al. The association between preeclampsia and angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism//Clin. Chim. Acta. 2004. - Vol. 341, №1-2. - P. 127-131.

124. Ginsberg I.S., Bates S.M. Management of venous thromboembolism during pregnancy // J. Thromb Haemost. 2003; 1: 7: 1435-1442.

125. Gu P., Xu A. Interplay between adipose tissue and blood vessels in obesity and vascular dysfunction. Rev Endocr Metab Disord. 2013. Epub aheadofprint.

126. Herse F. Dysregulation of the circulating and tissue-based renin-angiotensin system in preeclampsia// Hypertension. 2007. - Vol. 49. - P. 604-611.

127. Hedderson M.M., Williams M.A., Holt V.L. et al. Body mass index and weight gain prior to pregnancy and risk of gestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 2008; 198:409.

128. Hibbard J.U., Gilbert S., Landon M.B. et al. Trial of labor or repeat cesarean delivery in women with morbid obesity and previous cesarean delivery. Obstet Gynecol 2006; 108:125.

129. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease/Mm Intern Med.-2005;143(2):722-728.

130. Hull H.R., Dinger M.K., Knehans A.W. et al. Impact of maternal body mass index on neonate birthweight and body composition. Am J Obstet Gynecol 2008; 198:416.

131. Hunger-Dathe W., Mosebach N, Sämann A. Prevalence of impaired glucose tolerance 6 years after gestational diabetes. Exp. Clin. Endocrinol Diabetes. 2006; 114(1): 11-17.

132. Hendler I., Blackwell S.C., Bujold E. et al. The impact of maternal obesity on midtrimester sonographic visualization of fetal cardiac and craniospinal structures. Int J Obes Relat Metab Disord 2004; 28:1607.

133. Hilson J.A., Rasmussen K.M., Kjolhede C.L. Maternal obesity and breastfeeding success in a rural population of white women. Am JClinNutr 1997;66:1371.

134. Hall D.R., Grove D., Carstens E. Early pre-eclampsia. What proportion of women qualify for expectant management and if not, why not? Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2006. Sep-Oct; 128(1-2): 169-74.

135. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes. The HAPO Study Cooperative Reserch Group N.Engl.J.Med.2008. Vol.358.№19. P. 1991-2002.

136. How H.Y., Sibai B., Lindheimer M. Is early-pregnancy proteinuria associated with an increased rate of preeclampsia in women with pregestational diabetes mellitus? Am J Obstet Gynecol 2004; 190:775.

137. Iftikhar U. Relationship between leptin and lipids during pre-eclampsia. J Pak Med Assoc.2010 Jun;60(6):432-5.

138. Irani R.A., Xia Y. The functional role of the renin-angiotensin system in pregnancy and preeclampsia // Placenta. 2008. - Vol. 29, №9. - P. 763-771.

139. Jacobsen A.F. Management of venous thromboembolism (YTE) in pregnancy// Tliromb Res. 2007. - № 119, Suppl 1. - P. 12-13.

140. Jensen D.M., Damm P., Sorensen B. et al. Pregnancy outcome and prepregnancy body mass index in 2459 glucose-tolerant Danish women. Am J Obstet Gynecol 2003; 189:239.

141. Jauniaux E., Farquharson R.G., Christiansen O.B., Exalto N. Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrentmiscarriage. Hum Reprod 2006; 21:2216.

142. Karasek D., Vaverkova H., Frysak Z. Relationship between serum adipocyte fatty acid-binding protein and endothelial/hemostatic markers in dyslipidemic subjects. Neuro Endocrinol Lett. 2012 Nov 28;33(Suppl2):26-31.

143. Kershaw E.E., Flier J.S. Adipose tissue as anendocrine organ. J Clin

144. Endocrinol Metab 2004;89:2548-2556.301

145. Kim S.Y., Dietz P.M., England L. et al. Trends in pre-pregnancy obesity in nine states, 1993-2003. Obesity (Silver Spring) 2007; 15:986.

146. Kocyigit Y., Atamer Y., Atamer A. et al. Changes in serum levels of leptin, cytokines and lipoprotein in pre-eclamptic and normotensive pregnant women. Gynecol Endocrinol. 2004. - Nov. - 19(5):267-73.

147. Kaiser P.S., Kirby R.S. Obesity as a risk factor for cesarean in a low-risk population. Obstet Gynecol 2001; 97:39.

148. Khan R. Morbid obesity in pregnancy: a review. Curr Opin Obstet Gynecol. 2012 Dec; 24(6):382-6.

149. Koren G. Maternal obesity and risk of neural tube defects// Can. Fam. Physician. 2001 Jul. - № 47. - P. 1385 - 1387.

150. Kim E.H., Lim J.H., Kim Y.H. et al. The relationship between aldosterone to renin ratio and RI value of the uterine artery in the preeclamptic patient vs. normal pregnancy// Yonsei. Med. J. 2008. - Vol. 49, №1. - P. 138-143.

151. Kujovich J.L. Thrombophilia and pregnancy complications // Am. J. Obstet. Cynecol. 2004. - Vol. 191.-P. 412-424.

152. K/DOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007; 49(Suppl 2):S17.

153. Kumazaki K., Nakayama M., Suoriyuki N.//Hum.Pathol. 2002. Vol. 33. P. 1069-1076.

154. Li R., Jewell S., Grummer-Strawn L. Maternal obesity and breast-feeding practices. Am J Clin Nutr 2003; 77:931.

155. Lin S.Y, Su C.T., Hsieh Y.C. et al. Risk Factors Correlated With Risk of Insulin Resistance Using Homeostasis Model Assessment in Adolescents in Taiwan. Asia Pac J Public Health. 2013 Jan 4. Epub ahead of print.

156. Lu G.C., Rouse D.J., Dubard M. et al. The effect of the increasing prevalence of maternal obesity on perinatal morbidity. Am J Obstet Gynecol 2001; 185:845.

157. LaCoursiere D.Y., Bloebaum L., Duncan J.D., Varner M.W. Population-based trends and correlates of maternal overweight and obesity, Utah 19912001. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:832.

158. Laitinen J., Power C., Jarvelin M.R. Family social class, maternal body mass index, childhood body mass index, and age at menarche as predictors of adult obesity // Am. J. Clin. Nutr. 2001 Sep. - Vol. 74.-№ 3. - P. 287-294

159. Langer O., Umans J.G., Miodovnik M. The proposed GDM diagnostic criteria: a difference, to be a difference, must make a difference. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Jan;26(2):lll-5.

160. Li B., Xiu R. Angiogenesis: From molecular mechanisms to translational implications. Clin Hemorheol Microcirc. 2012 Dec 14. Epub ahead of print.

161. Maasilta P., Bachour A., Teramo K. et al. Sleep-related disordered breathing during pregnancy in obese women. Chest 2001; 120:1448.

162. Maggard M.A., Yermilov I., Li Z. et al. Pregnancy and Fertility Following Bariatric Surgery: A Systematic Review. JAMA 2008; 300:2286.

163. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. Homeostasis Model Assessment: insulin resistance and p-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabeetology.-1985.-Vol.28. P.412-419.

164. Mayhew T.M., Charnock-Jones D. S.//Placenta. 2004. Vol. 25. P. 127-139.

165. Metwally M., Ong K.J., Ledger W.L., Li T.C. Does high body mass index increase the risk of miscarriage after spontaneous and assisted conception? A meta-analysis of the evidence. Fertil Steril 2008; 90:714.

166. Moos M.K. Healthier women, healthier reproductive outcomes: recommendations for the routine care of all women of reproductive age. Am J Obstet Gynecol 2008; 199:S280.

167. Myles T.D., Gooch J., Santolaya J. Obesity as an independent risk factor for infectious morbidity in patients who undergo cesarean delivery. Obstet Gynecol 2002; 100:959.

168. Marshall N.E., Spong C.Y. Obesity, pregnancy complications, and birth outcomes. Semin Reprod Med. 2012 Dec;30(6):465-71.

169. Managing preexisting diabetes for pregnancy. Consensus Statement American Diabetes Association//Diabetes Care.2008. Vol. 31.№5. P1060-1079.

170. Mumtaz F. Role of serum leptin level as a marker of severity of preeclampsia. J Ayud Med Coll Abbottabad 2008 Jan-Mar; 20(1): 13-5.

171. Mando C., Antonazzo P., Tabano S. Angiotensin-converting enzyme and adducin-1 polymorphisms in women with preeclampsia and gestational hypertension // Reprod. Sci. 2009. - Vol. 16, №9. - P. 819-26.

172. Miskovic B., Sertic J., Stavljenic-Rukavina A. et al. Association of angiotensin-converting enzyme insertion-deletion polymorphism with preeclampsia // Coll. Antropol. 2008. - Vol. 32, №2. - P. 339-43.

173. Mori T., Shinohara K., Wakatsuki A. et al. Adipocytokines and endothelial function in preeclamptic women. Hypertens Res. 2010 Mar;33(3):250-4.

174. Nagasaka S., Kusaka I. Index of glucose effectiveness derived from oral glucose tolerance test. Acta Diabetol. 2012 Dec;49 Suppl 1:195-204.

175. Nuthalapaty F.S., Rouse D.J., Owen J. The association of maternal weight with cesarean risk, labor duration, and cervical dilation rate during labor induction. Obstet Gynecol 2004; 103:452.

176. Obesity and reproduction: an educational bulletin. Fertil Steril 2008; 90:S21.

177. O'Brien T.E., Ray J.G., Chan W.S. Maternal body mass index and the risk of preeclampsia: a systematic overview. Epidemiology 2003; 14:368-74.

178. Ogden C.L. Prevalence of overweight and obesity in the United States, 1999-2004. JAMA 2006; 295:1549.

179. Oken E., Gillman M. W. Fetal origins of obesity. Obes Res 2003; 11:496.

180. Ong K.K. Size at birth, postnatal growth and risk of obesity. Horm Res 2006; 65 Suppl 3:65.

181. Oh M., Winn J., Poordad F. Rewiew article: diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease//Al. Pharm Ther.-2008;28(2):503-522.

182. O'Reilly J.R., Reynolds R.M. The risk of maternal obesity to the long-term health of the offspring. Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Jan;78(l):9-16.

183. Paladini D. Sonography in obese and overweight pregnant women: clinical, medicolegal and technical issues. Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 33:720.

184. Pietro L, Daher S., Rudge M.V.C. //Placenta. 2010. Vol. 31. P. 770-780.

185. Quinones J.N., James D.N., Stamilio D.M. et al. Thromboprophylaxis after cesarean delivery: a decision analysis. Obstet Gynecol 2005; 106:733.

186. Rogers I. The influence of birthweight and intrauterine environment on adiposity and fat distribution in later life. IntJObesRelatMetabDisord2003; 27:755.

187. Robinson H.E., O'connell C.M., Joseph K.S. et al. Maternal outcomes in pregnancies complicated by obesity. Obstet Gynecol 2005; 106:1357.

188. Ramlau-Hansen C.H., Thulstrup A.M., Nohr E.A. et al. Subfecundity in overweight and obese couples. Hum Reprod 2007; 22:1634.

189. Rudra C.B., Sorensen T.K., Leisenring W.M. et al. Weight characteristics and height in relation to risk of gestational diabetes mellitus. Am J Epidemiol 2007; 165:302.

190. Rasmussen K.M., Kjolhede C.L. Prepregnant overweight and obesity diminish the prolactin response to suckling in the first week postpartum. Pediatrics 2004; 113:465.

191. Rasmussen S.A., Chu S.Y., Kim S.Y. et al. Maternal obesity and risk of neural tube defects: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2008; 198:611.

192. Reddy U.M., Branum A.M., Klebanoff M. A. Relationship of maternal body mass index and height to twinning. Obstet Gynecol 2005; 105:593.

193. Ramsey P.S., White A., Guinn D. et al. Randomized comparison of subcutaneous tissue re-approximation alone and in combination withsubcutaneous drain in obese women undergoing cesarean delivery. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:S72.

194. Reaven G. Role of insulin resistance in human disease//Diabetes.-1988. Vol.37.№12. P.1595-1600

195. Raijmakers M.T., Dechend R., Poston, L. Oxidative stress and preeclampsia: rationale for antioxidant clinical trials. Hypertension. 2004. - 44: 374-380.

196. Redman C.W.G., Sargent I.L. Pre-eclampsia, the Placenta and the Maternal Systemic Inflammatory Response — A Review. Placenta. 2003. - 24: 21-7

197. Roberts J. M., Robert N., Taylor M. D. et al. Preeclampsia: An ecdothelial cell disorder. Am. J. Obstet. Gynecol. 1989. - 161: 1200-4

198. Radaelli T., Uvena-Celebrezze J., Minium J. et al. Maternal interleukin-6: marker of fetal growth and adiposity. Journal of Gynecology Investigation. 2006;13(1): 53-57

199. Ramos-Román M.A. Prolactin and lactation as modifiers of diabetes risk in gestational diabetes. Horm Metab Res. 2011 Aug;43(9):593-600.

200. Rohalhi M. Efficacy of anticoagulants in recurrent pregnancy loss with antyphospholipid syndrome in high risk pregnancy clinic / XVIII FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics. Malasia. 2006. - 58 p.

201. Rai R. Factor V Leiden and acquired activated protein C resistance among 1000 women with recurrent miscarriage// Hum. Reprod. 2001.Vol. 16, № 5. P. 961-965.

202. Rey E. Thrombophilic disorders and fetal loss: a metaanalysis// Lancet. -2003 .-Vol.361 ,-№ 9361 .-P.901 -908.

203. Russo L.M., Bakris G.L., Comper W.D. Renal handling of albumin: A critical review of basic concepts and perspective. Am J Kidney Dis 2002; 39:899.

204. Soens M.A., Birnbach D.J., Ranasinghe J.S. et al. Obstetric anesthesia for the obese and morbidly obese patient: an ounce of prevention is worth more than a pound of treatment. Acta Anaesthesiol Scand 2008; 52:6.

205. Stothard K.J., Tennant P.W., Bell R., Rankin J. Maternal overweight and obesity and the risk of congenital anomalies: a systematic review and metaanalysis. JAMA 2009; 301:636.

206. Sokup A., Göralczyk B., Göralczyk K., Rose D. Triglycerides as an early pathophysiological marker of endothelial dysfunction in nondiabetic women with a previous history of gestational diabetes. Acta Obstet Gynecol Scand. 2012 Feb;91(2): 182-8.

207. Sibai B.M. Preeclampsia: An inflammatory syndrome? Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. - Oct. - 191 (4): 1061-2.

208. Sella T., Shalev V., Elchalal U. et al. Screening for gestational diabetes in the 21st century: a population-based cohort study in Israel. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012 Oct 30. Epub ahead of print.

209. Saxena P., Prakash A., Nigam A., Mishra A. Polycystic ovary syndrome: Is obesity a sine qua non? A clinical, hormonal, and metabolic assessment in relation to body mass index. Indian J Endocrinol Metab. 2012 Nov;16(6):996-9.

210. Stotland N.E., Washington A.E., Caughey A.B. Prepregnancy body mass index and the length of gestation at term. Am J Obstet Gynecol 2007; 197:378.

211. Spandorfer S.D., Kump L., Goldschlag D. et al. Obesity and in vitro fertilization: negative influences on outcome. J Reprod Med 2004; 49:973.

212. Salihu H.M., Lynch O., Alio A.P. et al. Extreme obesity and risk of placental abruption. Hum Reprod 2009; 24:438.

213. Styne-Gross A., Elkind-Hirsch K., Scott R.T.Jr. Obesity does not impact implantation rates or pregnancy outcome in women attempting conception through oocyte donation. Fertil Steril 2005; 83:1629.

214. Sebire N.J., Jolly M., Harris J.P. et al. Maternal obesity and pregnancy outcome: a study of 287,213 pregnancies in London. Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25:1175.

215. Scholl T.O., Cnen X., Vitamin D intake during pregnancy: association with maternal characteristics and infant birth weight/ZEarly Hum Dev.-2009/-Vol/85 №4. P.231-41

216. Shuldiner A., Yang, D.-W. Gong Resistin, obesity and insulin resistance -the emerging role of the adipocyte as an endocrine organ// N. Engl. J. Med. -2001. Vol. 345. - № 18. - P. 1345 - 1346

217. Shibuya M., Claesson-Welsh L. // Exp. Cell. Res. 2006. Vol. 312. P. 549560.

218. Singh R., Tandon I., Deo S., Natu S.M. Does microalbuminuria at mid-pregnancy predict development of subsequent pre-eclampsia? J Obstet Gynaecol Res. 2012 Aug 26. 10.1447-56.

219. Thomburg L.L., Miles K., Ho M., Pressman E.K. Fetal anatomic evaluation in the overweight and obese gravida. Ultrasound Obst Gynecol 2009; 33:114-21

220. Thompson J.A., Regnault T.R. In utero origins of adult insulin resistance and vascular dysfunction. Semin Reprod Med. 2011 May;29(3):211-24.

221. Thangaratinam S., Rogoziriska E., Jolly K. et al. Interventions to reduce or prevent obesity in pregnant women: a systematic review. Health Technol Assess. 2012 Jul;16(31):III-IV, 1-191.

222. Young T.K., Woodmansee B. Factors that are associated with cesarean delivery in a large private practice: the importance of prepregnancy body mass index and weight gain. Am J Obstet Gynecol 2002; 187:312.

223. Yeh J., Shelton J.A. Increasing prepregnancy body mass index: analysis of trends and contributing variables. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:1994.

224. Villamor E., Cnattingius S. Interpregnancy weight change and risk of adverse pregnancy outcomes: a population-based study. Lancet 2006; 368:1164-70.

225. Vahratian A., Zhang J., Troendle J.F. et al. Maternal prepregnancy overweight and obesity and the pattern of labor progression in term nulliparous women. Obstet Gynecol 2004; 104:943.

226. Wang J.X., Davies M., Norman R.J. Body mass and probability of pregnancy during assisted reproduction treatment: retrospective study. BMJ 2000; 321:1320.

227. Wattanakumtornkul S., Damario M.A., Stevens Hall S.A. et al. Body mass index and uterine receptivity in the oocyte donation model. Fertil Steril 2003; 80:336.

228. Weiss J.L., Malone F.D., Emig D et al. FASTER research Consortium. Obesity, obstetric complications and Cesarean delivery rate a population -based screening study. Am J Obstet Gynecol 2004; 190:1091.

229. Wolf M., Kettyle E., Sandler L. et al. Obesity and preeclampsia: the potential role of inflammation. Obstet Gynecol 2001; 98:757.

230. Wachtell K., Ibsen H., Olsen M.N. Albuminuria and cardiovascular risk inhypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study//Ann1.tern Med.-2003. Vol.l39.№l 1. P.901-906309

231. Werler M.M., Louik C., Shapiro S., Mitchell A.A. Prepregnant weight in relation to risk of neural tube defects. JAMA 1996; 275:1089.

232. Usha Kiran T.S., Hemmadi S., Bethel J., Evans J. Outcome of pregnancy in a woman with an increased body mass index. BJOG 2005; 112:768.

233. Udupa A.S., Nahar P.S., Shah S.H. et al. Study of comparative effects of antioxidants on insulin sensitivity in type 2 diabetes mellitus. J Clin Diagn Res. 2012 Nov;6(9): 1469-73.

234. Zimmet P., Alberti G., Kaufman F. The metabolic syndrome in children and adolescents//Lancet.-2007. Vol.369. №9579. P.2059-206

235. Zhang J., Bricker L., Wray S., Quenby S. Poor uterine contractility in obese women. BJOG 2007; 114:343.

236. Zander-Fox D.L., Henshaw R., Hamilton H., Lane M. Does obesity really matter? The impact of BMI on embryo quality and pregnancy outcomes after IVF in women aged <38 years. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2012 Jun;52(3):270-6.