Структура гастродуоденальной патологии у детей с ювенильными артритами: клинико-эндоскопическая и морфологическая характеристика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Комелягина, Елена Геннадьевна

• Комелягина, Елена Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Комелягина, Елена Геннадьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2 . МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-эндоскопическая характеристика исследуемой группы больных.

3.2. Клинико-морфологические сопоставления.

ГЛАВА 4 . ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структура гастродуоденальной патологии у детей с ювенильными артритами: клинико-эндоскопическая и морфологическая характеристика»

Актуальность проблемы

Проблема гастродуоденальной патологии у больных ревматическими заболеваниями (РЗ) признана одной из наиболее актуальных в ревматологии и активно изучается в последние годы в контексте повышения безопасности фармакотерапии. Особое внимание, уделяемое данной проблеме обусловлено тревожными цифрами статистики гастро дуоденальных осложнений антиревматической терапии, в первую очередь, высокой частотой развития НПВП-индуцированных гастропатий. Механизмы повреждающего действия НПВП на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки преимущественно связаны с ингибицией циклооксигеназы-1, что влечёт за собой угнетение синтеза простагландинов слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта, ухудшение кровотока в ней, уменьшение секреции слизистого геля, бикарбонатов и, как следствие, нарушение защитных и репаративных функций ее клеток.

Традиционно считается, что НПВП-индуцированные гастропатии являются патологией, свойственной взрослым пациентам, преимущественно лицам пожилого возраста, которые представляют наиболее многочисленный контингент больных, получающих НПВП длительно и в высоких дозах. Только по мере усовершенствования техники и методик эндоскопического исследования было установлено, что эрозии и язвы на фоне приема НПВП выявляются у детей практически с той же частотой, что и у взрослых, но в силу физиологических особенностей и отсутствия факторов риска, свойственных взрослым, реже приводят к драматическим последствиям — перфорации, кровотечению, летальным исходам.

Наиболее уязвимую группу в отношение развития эрозивно-язвенных изменений представляют дети с ювенильными артритами, которые вынуждены принимать НПВП длительно, нередко в течение многих месяцев и лет.

В тоже время, трактовка гастродуоденальных осложнений только в рамках «НПВП-индуцированных гастропатий» не учитывает многие значимые механизмы развития данной патологии у больных РЗ, в том числе влияние всех факторов, которые могут провоцировать развитие гастродуоденита и вне связи с приемом НПВП (пол, возраст, курение, прием алкоголя, генетическая предрасположенность, некоторые нейро-эндокринные причины, стрессы, инфицирование Helicobacter pylori).

В развитии гастропатий у детей, по-видимому, определенное значение имеет основное ревматическое заболевание, причем как патогенетические особенности конкретной нозологии, так и активность болезни. Неоднозначно и относительно мало изучено влияние других групп лекарственных препаратов, использующихся в терапии ЮА — глюкокортикостероидов и базисных средств.

Несмотря на то, что участие микроорганизма Helicobacter pylori в генезе гастродуоденальной патологии неоспоримо, у пациентов, принимающих НПВП, влияние инфекции Hp может быть неоднозначным и даже обсуждается возможная протективная роль Hp в отношении развития НПВП-гастропатий. Существует мнение, что эта инфекция, вызывая местное воспаление, стимулирует выработку эндогенных простагландинов, которые обладают цитопротективными свойствами, что должно уменьшить отрицательное влияние НПВП на слизистую оболочку.

Подавляющее число работ, посвященных изучению эпидемиологии, факторов риска, диагностики и клинических проявлений гастропатий проведено на взрослом контингенте больных. Исследований, посвященных НПВП-индуцированной патологии гастродуоденальной зоны у детей мало, изученные группы сравнительно малочисленны. В единичных работах, проведенных по данной проблеме при ЮРА, СЗСТ была показана степень высокая частота поражения слизистой оболочки желудка и ДНК. В литературе совсем не освещены такие вопросы как взаимосвязь между клиническими, эндоскопическими и морфологическими характеристиками слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ в сопоставлении с проводимой антиревматической терапией у пациентов с ЮА и, главное, не определен вклад негативного воздействия НПВП на СО ЖКТ.

Все вышеизложенное показывает актуальность изучения проблемы гастродуоденальной патологии у детей с ЮА и обуславливает целесообразность выполнения данной работы. Цель работы:

Представить характеристику клинико-эндоскопических и морфологических изменений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ у детей с ЮА в сопоставлении с проводимой антиревматической терапией. Задачи:

1. На основании комплексного анализа результатов клинико-эндоскопических исследований изучить частоту и структуру гастродуоденальной патологии у детей с ЮА.

2. Провести сопоставительный анализ клинических, эндоскопических и морфологических изменений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ у больных ЮА с учетом характера и активности основного заболевания, инфицированности Helicobacter pylori.

3. Изучить влияние антиревматической терапии на клиническую и морфологическую картину гастродуоденальной патологии у детей с ЮА.

Научная новизна

Впервые в педиатрической ревматологии на основании большого клинического материала представлены детальный анализ и клинико-морфологическая характеристика гастродуоденальной патологии у детей с ЮА, получающих антиревматическую терапию. Установлена высокая частота эндоскопически видимых изменений, в том числе эрозий и язв гастродуоденальной зоны, значительно превышающая популяционные значения для детского возраста. Впервые в ревматологии получены достаточные свидетельства в пользу вклада НПВП-терапии в генез данной патологии, а также определены факторы риска развития НПВП-гастропатий у детей.

Практическая значимость

Полученные в ходе выполнения данного исследования результаты позволяют разработать оптимальную схему ведения детей с ювенильными артритами, ориентируют врача на поиск и предупреждение лекарственно-индуцированной патологии, которая может протекать бессимптомно. Изучение влияния различных групп лекарственных средств на развитие поражения верхних отделов ЖКТ и учет факторов риска доказывают необходимость повышения безопасности фармакотерапии ЮА.

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ (5 тезисов, 1 журнальная статья).

Основные положения по теме диссертации доложены на VIII и IX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 20012002 годы), на III Съезде ревматологов России (Рязань, 2001 год), на заседании кардиоревматологической секции Московского городского общества педиатров (Москва, 2002), конференции детских ревматологов Германии (Гармиш-Партенкирхен, 2002), 8-й Всероссийской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2002), Конгрессе педиатров России (Москва, 2003), X Европейском конгрессе по педиатрической ревматологии (Стреза, Италия, 2003) научно-практических конференциях в Институте ревматологии РАМН, в регионах России (Уфа 2001, 2003; Воронеж 2002, Тула 2002, Иркутск 2002, Екатеринбург 2003, Псков 2003).

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 112 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 124 литературных источника (51 отечественный и 73 иностранных). Диссертация иллюстрирована 33 таблицами, 17 рисунками, 4 выписками из историй болезни.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Комелягина, Елена Геннадьевна

ВЫВОДЫ

1. Поражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ у детей с ювенильными артритами является частой патологией, выявляющейся эндоскопически в желудке у 86,3% и в двенадцатиперстной кишке у 69,1%, в том числе эрозии и язвы в 16,8% (у 5,2% в антральном отделе желудка и у 11,7% в луковице ДПК).

2. У пациентов с ювенильным ревматоидным артритом реже развиваются эрозии и язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с больными ювенильным хроническим артритом и ювенильными спондилоартритами (р=0,0004). Не установлено влияния активности заболевания на частоту выявления эрозий и язв.

3. Эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки протекают бессимптомно у 38,8% детей. Не выявляется корреляции между наличием субъективных жалоб и морфологическими признаками воспаления.

4. Сочетание НПВП с ГКС и метотрексатом, также как и длительность приема НПВП не оказывает влияния на частоту выявления эрозий и язв; использование ГКС в средних (<0,6мг/кг) и низких (<0,3мг/кг) дозах ассоциируется с уменьшением частоты морфологических признаков воспаления слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (р=0,04).

5. Эндоскопически видимая гастродуоденальная патология выявляется чаще морфологических признаков воспаления (желудок: 86,3% и 50,7%, соответственно; двенадцатиперстная кишка: 69,1% и 65,2%, соответственно). У 28,6% больных ювенильными артритами выявлены эрозии и язвы на фоне морфологически неизмененной слизистой оболочки ЖКТ, что может рассматриваться как НПВП-индуцированное повреждение.

6. Достоверная связь развития эрозий и язв с полом (чаще выявляется у мальчиков р=0,02), возрастом (у детей старше 11 лет р=0,012), семейной предрасположенностью (язвенный анамнез у родителей р=0.03), гастродуоденальной патологией в анамнезе у ребенка (р<0,0000) позволяет считать перечисленные факторы факторами риска развития НПВП-индуцированных гастропатий у детей.

7. Инфицированность Helicobacter pylori у детей с ювенильными артритами составляет 45,7%. У пациентов с ювенильными артритами отсутствует ассоциация между инфицированностью Helicobacter pylori и эндоскопически выявляемой гастродуоденальной патологией, в том числе развитием эрозий и язв слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта. Однако, высоко достоверна зависимость между присутствием этой инфекции и наличием морфологических признаков воспаления в биоптатах слизистой оболочки (р<0,0000).

8. Терапия НПВП имеет превалирующее значение в развитии патологии верхних отделов пищеварительного тракта у детей с ювенильными артритами, в пользу чего свидетельствуют: а) высокая частота гастродуоденальной патологии по сравнению с популяционными данными; б) относительно низкий процент инфицированности Helicobacter pylori и отсутствие корреляции между данной инфекцией и частотой эрозивно-язвенных изменений; в) отсутствие связи между выявлением эрозий и язв и терапией ГКС и метотрексатом; г) установленная возможность развития повреждений (эрозий и язв) на фоне морфологически неизмененной слизистой оболочки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с ювенильными артритами, у которых проводится, или планируется, терапия НПВП, целесообразно проведение эндоскопического исследования верхних отделов ЖКТ, независимо от наличия гастроэнтерологических жалоб.

2. Проведение морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки желудка и ДПК, в том числе на предмет инфицированности Hp необходимо для понимания преобладающего механизма гастродуоденальной патологии у конкретного пациента и выбора адекватной терапии.

3. При назначении НПВП терапии следует учитывать наличие факторов риска развития НПВП-индуцированных гастропатий: мужской пол, возраст старше 11 лет, наличие гастродуоденальной патологии в анамнезе, язвенный анамнез у родителей. При учете факторов риска необходимо иметь в виду отсутствие доказанной ульцерогенности средних и низких доз ГКС.

4. При проведении НПВП-терапии пациентам с факторами риска НПВП-гастропатий целесообразно осуществление превентивного лечения кислоторегулирующими препаратами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Комелягина, Елена Геннадьевна, 2004 год

1. Али Н.Ю. Состояние верхнего отдела пищеварительного тракта и поджелудочной железы у детей с ювенильным ревматоидным артритом: дис. . канд. мед. наук. — М., 1991. — 126с.

2. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит. Амстердам, 1993. - 262 с.

3. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., 1998. — 483 с.

4. Баранов А.А., Климанская Е.В. Актуальные проблемы детской гастроэнтерологии. // Педиатрия. 1995. - № 5. - С. 48-51

5. Барановский А.Ю., Гооз И., Симаненков В.И. Уточнение механизмов формирования неблагоприятного течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки ассоциированной с геликобактериозом. // Российский журнал гастроэнтерологии. — 1997. № 2. - С. 16-25

6. Григорьев П., Яковенко Е. // Врач. 1997. - № 11.-С. 11-12

7. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология.- М., 1998. -645 с.

8. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. М.: МИА, 2001.-701 с.

9. Гринько А.В., Муравьев Ю.В. Нестероидные противовоспалительные препараты и желудочно-кишечный тракт. // Русский медицинский журнал. — 1998. Т. 6. - № 13.- С. 829-832

10. Ю.Денисов М.Ю. Практическая гастроэнтерология для педиатров. М., 2000. — 120 с.

11. З.Ивашкин В.Т. Патогенез гастропатий, обусловленный приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1994. -№ 1.-С. 11-14

12. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М.: Триада — X, 1999. — 255 с.

13. Ивашкин В.Т., Рапопорт С.И. Справочник практического врача по гастроэнтерологии. М., 1999. — 432 с.

14. Избуш А.А. Состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у детей с диффузными заболеваниями соединительной ткани: дис. . канд. мед. наук. М., 1991. - 146 с.

15. Калинин А.В. Симптоматические гастродуоденальные язвы.: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — М., 1987. 26 с.

16. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Распространенность, структура и факторы риска развития гастропатий, индуцированных НПВП. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2000. — Т. X. № 4. — С. 34-39

17. Климанская Е.В. Щербаков П.Л. Эндоскопия в гастроэнтерологии. В кн.: Детская гастроэнтерология // Отв. ред. Баранов А.А., Климанская Е.В., Римарчук Г.В. М., 2002. - С. 102-122

18. Лапина Т.Л. Гастропатии индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами: клиническая значимость, лечение, профилактика. //Consilium Medicum. 2000. - Т. 3. - № 9. - С. 438-444

19. Лапина Т.Л., Мягкова Л.П., Склянская О.А. Препараты, обладающие антибактериальной активностью, в терапии обострений язвенной болезни.: Материалы 1 сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. -М., 1995. С. 61-65

20. Логинов А.Ф., Квасовка В.В., Бувайлов И.В. Нестероидные противовоспалительные препараты: клинические проблемы. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. — 1994. № 1. — С. 15-18

21. Мазурин А.В., Филин В.А., Цветкова Л.Н. Современные представления о патогенезе верхних отделов пищеварительного тракта у детей. // Педиатрия. — 1997. № 1. - С. 5-7

22. Муравьев Ю.В., Раденска-Лоповок С.Г., Каратеев А.Е., Гринько А.В. Helicobacter pylori и НПВП —гастропатии у больных ревматоидным артритом. // Российская ревматология. 1998. - № 3. - С. 27-30

23. Мусаев С.Н. Состояние органов пищеварения при диффузных болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, системная склеродермия, дерматомиозит) у детей: дис. . д-ра мед. наук. — М., 1991. — 402 с.

24. Насонов E.J1. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности лечения. // Consilium medicum. 2000. - Т. 1. - № 5. - С. 207211

25. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (часть I). // Клин. Медицина. 2000. - № 3. - С. 4-10

26. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы — 2: новые перспективы лечения заболеваний человека. // Тер. Архив. 1998. - № 5. - С. 8-14

27. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Ковалев В.Ю. Глюкокортикоиды в ревматологии.- М., 1998. — 160 с.

28. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). М., - 2000. - 143 с.

29. Насонова В. А. Гастропатии, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. — 1994. № 1. - С. 7-10

30. Никишина И.П., Кузьмина Н.Н., Каратеев А.Е. НПВП-индуцированные гастродуоденопатии у детей с ревматическими заболеваниями: диагностика и лечение. // Научно-практическая ревматология. 2000 — № 1. - С. 42-48

31. Никишина И.П., Дыдыкина И.С., Комелягина Е.Г., Родионовская С.Р. Анализ побочных реакция лекарственной терапии у детей с ревматическими заболеваниями. Тез. докл. IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2002. - с. 319.

32. Новикова А.В. Иммунология слизистой оболочки привратника при острых и хронических заболеваниях.: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. М., 1998. — 42 с.

33. Новикова А.В., Касюра С.Д., Сторожаков Г.И. // Архив патологии. — 1994. -Вып. З.-С. 23-26

34. Новикова А.В., Шершевская А.Я. Некоторые этиопатогенетические особенности хронического гастродуоденита у детей. // Педиатрия. — 1996. -№2.-С. 48-51

35. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь. М., 2000. - 376 с.

36. Римарчук Г.В., Щиплягина JI.A., Урсова Н.И. Хронический гастрит и гастродуоденит. В кн.: Детская гастроэнтерология / Отв. ред. Баранов А.А., Климанская Е.В., Римарчук Г.В. М., 2002. - С. 209-231

37. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита. М., 2000. - 100 с.

38. Теблоева JI.T., Сашенкова Т.П., Шумейко Н.К., Шестакова Н.Г. Сравнительная клинико-диагностическая оценка гастроэнтерологической патологии за последние 10 лет. // Педиатрия. — 1996. № 2. — С. 39-42

39. Шахбазян И.Е. Ювенильный ревматоидный артрит. В. кн.: Детская ревматология. / Отв. ред. Баранов А.А., Баженова JI.K. М., 2002. - С. 271310

40. Шептулин А.А. Ненаркотические анальгетики и НПВС и эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка. // Клин. Медицина. 1999. - № 2,-С. 12-16

41. Щербаков П.Л., Филин В.А., Мазурин А.В., Цветкова Л.Н., Квирквелия М.А., Волков И.Л. Актуальные проблемы пилорического геликобактериоза на современном этапе. // Педиатрия. — 1997. № 1. — С. 7-12

42. Эрдес С.И. Гастродуоденальная патология при бронхиальной астме у детей. // Российский педиатрический журнал. 2001. - № 5. - С. 15-19

43. АН A., Johansson С., Slezak P., Green К. Byconversion of arachidonic acid in the human gastrointestinal tract. // Biochem. Med. 1984. - V. 31. - P. 309-313

44. Armstrong C.P., Blower A.L. Non-steroidal antiinflammatory drug use and the life threating complications of peptic ulcer. // Gut. 1987. -V. 28. - P. 527-532

45. Armstrong C.P., Whitelaw S. Death from undiagnosed peptic ulcer complications: a continuing challenge // Brit. J. Surg. 1988. - V. 75. - P. 1212-1214

46. Asako H., Kubes P., Walles J. Indometacin-induced leukocyte adhesion in mesenteric venues: role of lipoxygenase products. // Amer. J. Physiol. — 1992. — V. 262.-P. 903-908

47. Barrier C.H., Hirschowitz B.I. Controvesies in the defection and management of NSAID induced side effects of the upper Gitract // Arthr. and Rheum. - 1989. -V. 32.-P. 926-931

48. Begaud В., Chaslerie A., Came X. Upper gastrointestinal bleeding associated with analgesics and NSAID use: a case-control study. // J. Rheumatol. — 1993. V. 20. -P. 1443-1444

49. Bjorkman D.J., Kimmey M.B. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and gastrointestinal disease: pathophysiology, treatment and prevention // Dig Dis.-1995.-V. 13.-P. 119-129

50. Brooks P.M. Treatment of rheumatoid arthritis: from symptomatic relief to potential cure. // Br. J. Rheumatol. 1998. - V. 37. - P. 1265-1271

51. Caseli M., LaCarte P., DeCarlo L. Histological findings in gastric mucosa in patients treated with non-steroidal antiinflammatory drugs. // J. Clin. Pathol. — 1995.-V. 48.-P. 553-555

52. Caseli M., Pazzi P., La Carte R. Campilobacter-like organisms, nonsteroidal antiinflammatory drugs and gastric lesions in patients with rheumatoid arthritis. // Digestion. 1989. - V. 44. - P. 101-104

53. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. European Helicobacter Pylori Study Group. // Gut.-V. 41.-P. 8-13

54. Dowd J.E., Cimar R., Fink W.C. Nonsteroidal antiinlammatory drug induced gastroduodenal injury in children. // Arthr. and Rheum. 1995. - V. 38. - № 9. -P. 1225-1231

55. Eastwood G.L., Animby G.E. Effect of chronic aspirin digestion on epithelial proliferation in rat fundus, antrum, and duodenum. // Gastroenterol. 1982. - V. 82.-P. 852-856

56. E1-Limaity H.M., Genta R.M., Graham D.Y. Histological feathers do not define NSAID induced gastritis. // Hum. Pathol. - 1996. - V. 27. - P. 1348-1354

57. Flemstrom G. Gastroduodenal mucosal secretion of bicarbonate and mucus. // Amer. J. Med. 1986. - V. 81. - P. 18-22

58. Flower R.S., Grygleweski R., Herbaszynska C.K. Effects of antiinflammatory drugs on prostaglandin biosynthesis.// Nature (New Biol.). 1972. - V. 238. - P. 104-106

59. Fries J. Non-steroidal antiinflammatory drug safety: a view from the ARAMIS databank. // Curr. Op. Rheum. 1996. - V. 9. - (supp 1). - P. 3-7

60. Garcia Rodriguez L.A. Variability in risk of gastrointestinal complication with different non-steroidal anti-inflammatory drugs. // Amer. J. Med. — 1998. V. 104. -№ 3a. - P. 305-345

61. Garcia Rodriguez L.A., Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal antiinflammatory drugs. // Lancet. 1994. - V. 343. - P. 769-772

62. Goddard Ph. J., Kao Y.C.S., Lichtenberger L.M. 11 Luminal surface hydrophobicity of canine gastric mucosa is depended on a surface mucous gel. — Gastroenterology. 1990. -V. 98. - P. 361-370

63. Gracham D.Y., Agrwal N.M., Roth S. // Lanset. 1998. - V. 2. - P. 1318-1323

64. Graham D.Y., Lidsky M.D., Cox A.M. Long-term nonsteroidal anti inflammatory drug use and Helicobacter pylori infection. // Gastroenterol. 1991. - V. 100. - P. 1653-1657

65. Graham D.Y., Smith J.L., Holmes G.I., Davies R.O. Nonsteroidal antiinflammatory effect of sulindae sulfoxide and sulfide on gastric mucosa. // Clin. Pharmacol Ther. 1985. - V. 38. - P. 65-70

66. Griffin M.R. Hpidemiolody of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastrointestinal injury. // Ibid 1991. - P. 235-295

67. Griffin M.R., Riper S.M., Daugherty J.R. Nonsteroidal and peptic ulcer in eldercy patients // Ann. Intern. Med. 1991. - V. 114. - P. 257-263

68. Hansen T.M., Matzen P., Madsen P. Endoscopic evaluation of the effect of indometacin capsule and suppositories on the gastric mucosa in rheumatic patients. // J. Rheum. 1984. - V. 11. - P. 484-487

69. Hermaszewski R., Hayllar J., Woo P. Gastro-duodenal damage due to nonsteroidal anti-inflammatory drugs in children. // J. of Rheumatology. 1993. - V. 32.-P. 69-72

70. Hawkey С .J., Swannell A.S., Eriksson. Low frequency of gastroduodenal ulcers and erosions and dyspeptic symptoms in NSAID users during maintenance with omeprasol compared with rauitidine. // Gastroenterol. 1996. - V. 110. - P. 131

71. Henry D., Lim L.L., Garcia Rodriguez L.A. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal antiinflammatory drugs: results of collaborative metaanalisis. // Brit. Med. S. 1996. - V. 312. - P. 1563-1566

72. Hollnder D. Gastrointestinal complication of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: prophylactic and therapeutic strategies // Amer. J. Med. 1994. - V. 6. — P. 274-281

73. HTJT de Leest., Wijngaarden S. Prevalence of serum antibodies to Helicobacter pylori in patients with rheumatic diseases.// Arthr. and Rheum. 2000. - V. 43. -(suppl. 9).-P. 137 (abs. 3)

74. Hudson N., Balsitis M., Filipowicz В., Huwkey C.J. Effect of Helicobacter pylori colonization on gastric mucosal eicosanoid synthesis in patients taking nonsteroidal antiinflammatory drugs. // Gut. 1993. V. 34. - P. 748-751

75. Janssen U., Dijkmens B.A.C., Lamers C.B. A gastroscopic study of predictive of risk factors for non-steroidal antiinflammatory drug-associated ulcer disease in rheumatoid arthritis patients. // Br. J. Rheum. 1994. - V. 53. - P. 449-454

76. Jaszewski R. Frequency of gastroduodenal lesions in asymptomatic patients on chronic aspirin or non-steroidel antiinflammatory drugs // J. Clin. Gastroenterology. 1990. - V. 2. - P. 10-13

77. Keenan G.F., Giannini E.H., Athreya H.B. Clinically Significant Gastropathy associated with nonsteroidal antiinflammatory drug use in children with juvenile rheumatoid arthritis. // J. of Rheumatol. 1995. - V. 22. - № 6. - P. 1149-1151

78. Koff R.S., Shapiro S. Risk of aspirin-associated major upper gastrointestinal bleeding with enteric coated or buffered product. // Lancet. 1996. - V. 348. - P. 1413-1416

79. Konturek J.W., Dembinski A., Konturek S.S. Infection of Helicobacter pylori in gastric adaptation the continues administration of aspirin to humans. // Gastroenterology. 1998. - V. 114. - P. 245-255

80. Labenz L., Kohl H., Wolters S. Helicobacter pylori and risk of peptic ulcer bleeding a perspective case-control study with matched pairs. // Ibid. - 1996. -V. 111.-P. 165

81. Langham M.J.S., Well S., Wainwright P. Risk of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. // Lancet. 1994. - V. 343. - P. 1075-1078

82. Lanza F.L., Evans D.G., Graham D.Y. Effect of Hp infection on the severity of gastroduodenal mucosal injury at the acute administration of paproxen or aspirin to normal volunteers. // Amer. J. Gastroenterology. 1991. - V. 86. - P. 735-737

83. Leung F.W., Robert A., Cuth P.H. Gastric mucosal blood flow in rats after administration of 16,16-dimethyl prostaglandin E2 at a cytoprotective dose. // Gastroenterology. 1985. -V. 88. - P. 1948-1953

84. Levy M. Aspirin use in patients with major upper gastrointestinal bleeding and peptic ulcer disease. A report from Boston Collaborative drug surveillance program. // New Engl. J. Med. 1974. - V. 290 - P. 1159-1162

85. Lichtenstein D.R., Syngal S., Wolfe М/М/ Non-steroidal antiinflammatory drugs and the gastrointestinal tract: the double-edged sword. // Arthr. and Rheum. -1995.-V. 38-P. 5-18

86. Mahmud Т., Rafi S.S., Scott D. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and uncoupling of mitochondria oxidative phosphorilation // Ibid. -1998. V. 39. - P. 1998-2003

87. Malfertheiner P. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori in section the Maastricht consensus report. // Gut. — 1997. — V. 41. — P. 8-13

88. Mario С Basta, E Piskorz, Alberto All. Helicobacter pylori is not a synergistic risk factor for ulcer/ erosions in a cohort of RA patients on chronic NSAIDs. // Arthr and Rheum. 2000. - V. 43. - (abstract № 958). - P. 226

89. Matsuhisa Т., Nakamura H., Yoshino S., Yamado W. Evaluation of rebamipide in patients with rheumatoid arthritis under NSAIDs and steroid therapy. // Digestion. — 1998. — V. 59.-P. 215

90. McCarthy C., McDermont M., Hourihane D., 0,Morain C. Chemical gastritis induced by naproxen in the absence of Helicobacter pylori infection. // J. Clin. Pathol. 1995. - V. 48. - P. 61-63

91. Miller T. A. Protective effects of prostagldins against gastric mucosal damage: current knowledge and proposed mechanisms. // J. Physiol. 1983. — V. 245. — P. 601-623

92. Mulberg A.E., Linz C., Bern E., Tacher L., Verhave M., Grant R.S. Identification of nonsteroidal injury in children with juvenile rheumatoid arthritis. // J. Pediatr. 1993. - V. 122 - P. 647-649

93. Pfeiffer С. J. / Experimental analysis of hydrogen ion diffusion in gastrointestinal mucus glycoprotein. // Amer. J. Physial. -1981. V. 240. - P. 176-182

94. Pollman G., Kullich W., Klein G.Z. // Rheumatology. 1997. - V. 56. - № 2. -P. 71-75

95. Pounder R. Silent peptic ulceration: deadly silence or golden silence? // Gastroenterology 1989. - V. 96. - P. 626-631

96. Ray G.S., Jackson M.W., Goldenring J.R. Foveolar hyperplasia following partial gastrectomy results from expansion of surface mucous cell compartment. // Dig. Dis. Sci. 1996. - V. 41. - P. 2016-2024

97. Redfern J.S., Teldman M. Pole of endogenous prostaglandins in preventing gastrointestinal ulceration: induction of ulcers by antibodies to prostaglandins. // Gastroenterology. 1989. - V. 6. - P. 596-605

98. Rees W.D.W., Turnberig L.A. Mechaisms of gastric mucosal protection: a role for the «mucus bicarbonate» barrier. // Clin. Sci. - 1982. - V. 62. - P. 343-348

99. Robert A., Nezamis J.E., Lancaster C., Hanchar A.J. Cytoprotection by prostaglandins in rats: prevention of gastric necrosis produced by alcohol, HCL, NaOH, hypertonic NACK and thermal injury. // Ibid. 1979. - V. 77. - P. 433443

100. Ross I.N., Bahari H.M., Turnberg L.A. The pH gradient across mucus adherent to rat fundic mucus in vivo and the effect of possible damaging agents. // Gastroenterology. 1981. - V. 81. - P. 713-718

101. Scheiman J.M. NSAIDs, gastrointestinal injury and cytoprotection. // Gastroenterology. Clin. N. Amer. 1996. - V. 25. - P. - 279-298

102. Schoen R.T., Ventor R.S. Mechanism nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastric damage. // Amer. J. Med. 1989. - V. 86. - P. 449-458

103. Schorrock C.J., Prescott R.J., Rees W.D.W. The effect of indometacin on gastroduodenal morphology and mucosal pH gradient in the healthy human stomach. // Gastroenterology. 1990. - V. 99. - P. 334-339

104. Sebesi J., Siming M., Taller A. Gastrointestinal mucosal lesions in Helicobacter pylori positive and negative pations treated with NSAIDs. // Digestion. 1998. - Vol. 59. - P. 217-217

105. Silverstain F.E., Graham D.Y., Senior S.R. Misoprostol reduced serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroid anti-inflammatory drugs. // Ann. Intern. Med. 1995. — V. 123. - P. 241-249

106. Singh G., Rosen ramey D. NSAID induced gastrointestinal complication: the ARAMIS perspective. // S. Rheum. 1998. -V. 25. - P. 8-16

107. Soil A.H., Weinstein H.M., Kurata J., McCarthy D. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and peptic ulcer disease. // Ann. Intern. Med. 1991. - V. 114.-P. 317-319

108. Solomon D.H., Gurwits J.H. Toxicity of non-steroidal antiinflammatory drugs in the elderly: is advanced age a risk factor? // Amer. J. Med. 1997. - V. 102. -P. 208-215

109. Vane J. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. //Nature (New Biol.). 1971. - V. 231. - P. 232-235

110. Vane J. Towards a better aspirin. // Nature. 1994. - V. 367. - P. 215-216

111. Venkabeswarlu K., Saffar S.A., Kondaiah T.M. Endoscopy study of NSAID lesions in GIT in 500 cases. // Digestion. 1998. - Vol. 59. - P. 216-216

112. Walt R., Katschinski В., Logan R. Rising frequency of ulcer perforation in elderly people in the United Kingdom. // Lancet. 1986. - V. 8. - P. 489-492

113. Yeomans N.D. New data on healing of nonsteroidal antiinflammatory drug-associated ulcers and erosions. // Amer. J. Mec. — 1998. — V. 104. — № 3a. — P. 565-615

114. Zeidler H. Epidemiology of NSAID induced gastropathy. // J. Of Rheumatology. 1991. -V. 18. - P. 2-5