Особенности патогенеза и факторы риска осложнений при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами у больных остеоартрозом (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Коломиец, Елена Витальевна

• Коломиец, Елена Витальевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Коломиец, Елена Витальевна

Страница

Введение 5'

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Эпидемиология и социально-экономическое значение остеоартроза

1.2 НПВП в лечении остеоартроза

1.3 Осложнения НПВП-терапии

1.4 Факторы риска осложнений лечения НПВП

1.5 Роль простагландинов и оксида азота в регуляции функций органов пищеварения

1.6 Лечение и профилактика НПВП-гастропатий

Глава 2 Клиническая характеристика больных и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Дизайн клинического исследования

2.3 Дизайн экспериментального исследования

2.4 Клинические методы обследования

2.5 Инструментальные методы исследования

2.6 Лабораторные методы исследования

2.7 Статистическая обработка результатов исследования

Результаты собственных исследований

Глава 3 Результаты экспериментальных исследований

3.1 Результаты экспериментального наблюдения за животными

3.2 Изменение синтеза простагландинов в тканях органов пищеварения у крыс на фоне введения НПВП

3.3 Уровень оксида азота в крови экспериментальных животных

3.4 Морфологические изменения в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и печени у крыс на фоне введения НПВП

Глава 4 Результаты клинического наблюдения за больными остеоартрозом, принимавшими НПВП

4.1 Клиническая эффективность лечения остеоартроза НПВП

4.2 Влияние НПВП на развитие симптомов НПВП-гастропатии

4.3 Влияние НПВП на эндоскопические изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта

4.5 Влияние НПВП на уровень артериального давления

4.6 Изменение клинико-лабораторных показателей на фоне приема НПВП

4.7 Морфологические изменения в слизистой оболочке желудка и толстой кишки у больных остеоартрозом на фоне приема НПВП

Глава 5 Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка и толстой кишки, уровень простациклина и оксида азота в крови

5.1 Изменение синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта под влияние НПВП-терапии

5.2 Влияние приема НПВП на уровень оксида азота и простациклина в крови больных остеоартрозом

5.3 Влияние изменений синтеза простагландинов и оксида азота на возникновение эрозивно-язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных, принимавших НПВП

Глава 6 Лечение осложнений, возникших у больных остеоартрозом при приеме НПВП

6.1 Клиническая характеристика больных

6.2 Лечение НПВП-гастропатии

6.3 Лечение НПВП-гепатопатии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности патогенеза и факторы риска осложнений при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами у больных остеоартрозом (клинико-экспериментальное исследование)»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Остеоартроз (OA) - широко распространенное и инвалидизирующее заболевание суставов, вызывающее значительные экономические затраты. Развитие эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) является наиболее распространенным осложнением лекарственной терапии OA. Это связано с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), способных оказывать негативное влияние на слизистую оболочку желудка и других отделов пищеварительной системы. Известен также прогипертензивный эффект и задержка натрия при приеме НПВП. Широкая распространенность OA (10-20% населения земного шара), высокая частота поражения гастродуоденальной зоны (по различным данным эрозивно-язвенные поражения выявляются у 10-40% больных, регулярно принимающих НПВП), опасность развития угрожающих жизни пациента осложнений4 (ЖКК, перфорации язв и их сочетания) определяют значимость проблемы НПВП- гастропатии.

Патогенез НПВП-гастропатий изучен недостаточно. В основном изучено клиническое течение НПВП-гастропатии после ее возникновения и недостаточно известно о факторах риска и механизмах поражения ЖКТ. За последние несколько лет значительно расширился перечень факторов риска развития НПВП-гастропатий. Среди них выделяют: возраст, язвенный анамнез, Helicobacter pylori (HP) инфицирование, фармакодинамические особенности НПВП, комбинация НПВП, снижение уровня простагландинов (ПГ), сопутствующие хронические заболевания, курение. Но до сих пор не существует однозначного мнения в отношении того или другого фактора.

К сожалению, до настоящего времени не существует единого подхода к лечению и профилактике НПВП-гастропатий. Продолжает оставаться дискуссионным вопрос о целесообразности использования в лечении больных НПВП-гастропатией эрадикационной НР-терапии. Имеющиеся в литературе сведения по этому вопросу противоречивы. В связи с этим научно-практический интерес представляет вопрос о выяснении частоты обсемененности HP слизистой оболочки желудка у больных с НПВП-гастропатией, а также о целесообразности использования эрадикационной НР-терапии в лечение этих больных.

Для лечения больных с НПВП-гастропатией используются различные препараты (антациды, блокаторы Н-2 рецепторов гистамина, ингибиторы протонной помпы, синтетические аналоги ПГ). Нет убедительных доказательств, что применение этих препаратов предупреждает развитие НПВП-гастропатий. Убедительно доказано только уменьшение числа язв двенадцатиперстной кишки. Нет достоверного уменьшения числа язв желудка и ничего не известно о влиянии данных препаратов на возникновение НПВП-энтеро и колопатий. Вопросы лечения больных и профилактика эрозивно-язвенных поражений, связанных с НПВП, остаются предметом дискуссий.

Таким образом, многие вопросы, связанные с изучением факторов риска и механизмов возникновения осложнений лечения НПВП, остаются нерешенными, что дает основание считать их изучение актуальным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Снижение риска возникновения осложнений при лечении остеоартроза нестероидными противовоспалительными препаратами.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Экспериментальным путем установить механизмы поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при приеме лорноксикама, кетопрофена, нимесулида и целекоксиба.

2. Изучить влияние лорноксикама, кетопрофена, нимесулида и целекоксиба на содержание простагландинов в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

3. Изучить влияние лорноксикама, кетопрофена, нимесулида, целекоксиба на уровень простациклина и оксида азота в крови на фоне применения НПВП.

4. Выявить факторы риска повреждений желудочно-кишечного тракта при приеме НПВП у больных остеоартрозом.

5. Оценить риск развития поражений желудочно-кишечного тракта у больных остеоартрозом, принимающих лорноксикам, кетопрофен, нимесулид и целекоксиб.

6. Предложить алгоритм назначения и контроля за лечением НПВП.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В эксперименте и при клиническом наблюдении уточнены механизмы возникновения осложнений при приеме НПВП. Показана роль нарушений микроциркуляции в слизистой оболочке желудка в формировании НПВП-поражений желудочно-кишечного тракта.

Впервые проведено исследование изменения уровня простагландинов в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта при приеме лорноксикама, кетопрофена, нимесулида и целекоксиба. Доказана роль базальной секреции простагландинов в возникновении НПВП-гастропатии.

Впервые изучено изменение уровня оксида азота в крови крыс и больных остеоартрозом при приеме НПВП.

Описаны морфологические изменения в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта крыс и больных остеоартрозом при приеме НПВП.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведена сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности применения у больных остеоартрозом лорноксикама, кетопрофена, нимесулида и целекоксиба.

Выявлены факторы риска осложнений приема НПВП со стороны желудочно-кишечного тракта.

Предложен алгоритм назначения и контроля за лечением НПВП с целью уменьшения случаев НПВП-гастропатии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты данного исследования опубликованы в 7 печатных работах и доложены на V и VI съездах научного общества гастроэнтерологов, на X Национальном конгрессе «Человек и лекарство», на конференции ревматологов Северо-западного федерального округа (2004г.), на международной конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (2004г.).

Апробация работы проведена на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Коломиец, Елена Витальевна

ВЫВОДЫ

1. Прием нестероидных противовоспалительных препаратов приводит к патологическим изменениям в микроциркуляции подслизистого слоя слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что является одним из этапов патогенеза НПВП-гастропатии.

2. Изменение микроциркуляции в подслизистом слое обусловлено снижением синтеза простагландинов Е2, F2a, простациклина и оксида азота под влиянием нестероидных противовоспалительных препаратов.

3. Факторами риска НПВП-гастропатий являются язвенный анамнез (относительный риск - 1,3), снижение конституциональной секреции простагландинов Е2 и F2a (относительный риск — 4,8).

4. Инфицированность Helicobacter pylori является фактором риска нежелательных реакций со стороны слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (относительный риск - 1,4), но не приводит к достоверному увеличению риска НПВП-гастропатии (относительный риск - 0,46).

5. Наибольший риск НПВП-гастропатии отмечался при приеме лорноксикама (относительный риск - 3,1), по сравнению с приемом кетопрофена (относительный риск - 0,81), нимесулида (относительный риск - 0,5) и целекоксиба (относительный риск - 0,25).

6. Лечение остеоартроза лорноксикамом и нимесулидом осложняется достоверным повышением АД у 10% и 17% больных соответственно и приводит к клинически незначимому повышению функциональных проб печени при приеме лорноксикама у 16,7% и нимесулидом у 16,2% больных.

7. Применение больными остеоартрозом лорноксикама привело к развитию побочных осложнений у 66,7% больных, кетопрофена у 17,4%, нимесулида у 32%, целекоксиба у 4,1%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При назначении НПВП необходимо учитывать факторы риска возникновения осложнений лечения: язвенный анамнез, НР-инфекция, снижение синтеза простагландинов, артериальная гипертензия.

2. Определение конституциальной секреции простагландинов в слизистой оболочке желудка может служить дополнительным критерием для выбора нестероидного противовоспалительного препарата и определения риска побочных реакций.

3. При выявлении таких факторов риска как язвенный анамнез, НР-инфекция необходимо назначать больными нимесулид или целекоксиб одновременно с проведением гастропротективной терапии ингибиторами протонной помпы, Н2-блокаторами рецепторов гистамина, препаратами простагландинов.

4. При наличии сочетания остеоартроза с артериальной гипертензией у одного и того же больного целесообразно использовать для противовоспалительной терапии остеоартроза кетопрофен или целекоксиб.

5. У больных получающих НПВП необходимо контролировать выраженность диспепсии при помощи опросников, уровень АД, функциональные пробы печени и кал на скрытую кровь.

6. При появлении отрицательной динамики индексов диспепсии и/или появление скрытой крови в кале требует эндоскопического исследования для диагностики НПВП-гастропатии.

7. При повышении уровня АД, активности печеночных ферментов в крови необходимо отменить применяемый НПВП и наблюдать больного до нормализации выявленных изменений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Коломиец, Елена Витальевна, 2005 год

1. Алексеев В.Г., Яковлев В.А., Полунина Т.Е. Профилактика и лечение изъязвлений в желудке и двенадцатиперстной кишке, обусловленных нестероидными противовоспалительными препаратами //Врач. -М., 1996. №10. С. 15-16.

2. Алексеева Э.Р., Беневоленская Л.И., Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Структум (хондроитинсульфат) новое средство для лечения остеоартроза // Терапевтический архив. - М., 1999. № 5. С.51-53

3. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника // М.: Триада-Х, 1998. С13-59, 68-231.

4. Барбара Л., Биаско Г., Салера М. и др. Желудочно-кишечные гормоны и патология пищеварительной системы / под ред. М. Гроссмана и др.: Пер. с англ. — М.: Медицина, 1981. С. 100—108.

5. Беневоленская Л.И. Бржезовский М.М. Эпидемиология ревматических болезней // М.: Медицина, 1988. С.51-76.

6. Василенко В.Х., Гребенев А.Л., Шептулин Ф.Ф. Язвенная болезнь: Современные представления о патогенезе, диагностике, лечении // М.: Медицина, 1987.

7. Васильев Ю.В. Болезни органов пищеварения. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина // М.: Москва, 2002. С. 60-67.

8. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Поражение желудка и двенадцатиперстной кишки при лечении НПВП. // Клиническая медицина. М., 1997. №3. С. 69-71

9. Гриневич В.Б. и др. Острые и хронические гастродуоденальные эрозии: особенности этиологии, патогенеза, клиники и диагностики // Клиническая медицина М., 1994 №6. С. 24-30.

10. Дворецкий JI.И. Дифференциальный диагноз при суставном синдроме // Консилиум медикум. М., 1999. Том I. № 5. С. 45.

11. Дягтерева А.А. и др. Возможности применения современного антисекреторного препарата омепразол // Клиническая медицина. — М., 1994. №6. С.31-34

12. Зайцева Е.И., Титова О.В., Мелехова Л.С. и др. Новые данные клинического наблюдения за лечебными эффектами гастроцепина // Клиническая медицина. -М., 1996. №3. С.49-50.

13. Ивашкин В.Т. Патогенез гастропатий, обусловленных приемом НПВП // Российский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. -М., 1994. №1. С.11-14

14. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых // М.: Анахарсис, 2003. С. 85-87

15. Лапина Т.Л. Гастропатии, индуцированные НПВП: клиническое значение, лечение, профилактика // J. Consilium Medicum. 2001. Т.З. № 9. С.24-28.

16. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармокология (перевод с англ) // Москва.: Медицина, 1991.

17. Матулис А. Лечение и профилактика остеоартроза // М.: Медицина, 1983. С. 59-67

18. Минушкин О.Н., Зверков И.В. Дифференцированное лечение больных язвенной болезнью // 2-я неделя гастроэнтерологии. С-Петербург, 1996. С.48.

19. Морозов И. А. Морфологическая диагностика хронического гастрита и инфекции Helicobacter pylori в желудке // Материалы VII сессии Российской группы по изучению HP. Н. Новгород, 1998. С.19-21.

20. Муравьев Ю.В., Каратеев А.Е., Муравьева Л.А. Опыт применения препарата маалокс при гастропатиях у больных ревматическими заболеваниями. // Российская ревматология. М., 1996. №3. С.22-24.

21. Муравьев Ю.В., Роденска-Лоповок С.Г., Каратеев А.Е., Гринько А.В. Helicobacter pylori и НПВП-гастропатии у больных ревматоидным артритом // Российская ревматология. М., 1998. № 3. С.27- 29.

22. Насонов Е.Л. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид // Клиническая фармакологическая терапия. М., 1999. № 8(1). С.65-69.

23. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и воспаления: перспективы применения препарата целебрекс // Российская ревматология. М., 1999. №4. С.2-13.

24. Насонов Е.Л. Нестероидные противоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине) // М.: Анко, 2000. С. 5-142.

25. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней // М.: М-сити, 1996. С. 345.

26. Насонов E.JI. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 -решенные и не решенные проблемы // Клиническая фармакология. — М., 2000. №1. С.57-64.

27. Насонов Е.Л., Е.С. Цветкова Е.С. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: перспективы лечения заболеваний человека // Терапевтический архив. -М., 1998. №5. С.8-13

28. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Нестероидные противовоспалительные препараты и артериальная гипертензия // М.: Клиническая медицина, 1999.

29. Насонова В.А. и соавт. // Клиническая ревматология. М., 1996. №1. С.25-29.

30. Насонова В.А Современный взгляд на проблему остеоартроза // Справочник поликлинического врача Медиа Медика, 2004. №4. С.43-46.

31. Насонова В.А., Фоломеева О. М. Медико-социальные проблемы хронических заболеваний суставов и позвоночника // Терапевтический архив. М., 2000. № 5. С.5-8.

32. Насонова В.А. Гастропатии, связанные с приемом НПВП // Российский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. М., 1994. №1. С.7-10.

33. Норманский Е. С., Полунина Т. Е. Эффективность синтетического простагландина сайтотека в профилактике и лечении симптоматических гастропатий // Военно-медицинский журнал, 1996. №2. С.33-35.

34. Полунина Т.Е. Васильев А.В., Фомичев В.И. Гепатотоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов // Терапевтический архив. -М., 1994. № 5. С.79-80.

35. Простагландины / под ред. Ажгихина И.С. М.: Медицина, 1978. С. 6-49, 183-209.

36. Руководство по гастроэнтерологии (под редакцией Комарова Ф.И.) // М.: Медицина, 1996. Т.З.

37. Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация. Российская группа по изучению Helicobacter pylori. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, 21 апреля 1997.

38. Рысс Е.С., Звартау Э. Э. Фармакотерапия язвенной болезни // СПб.: Медицина, 1998. С.253.

39. Справочник по диагностики и лечению заболеваний у пожилых. Под редакцией Дворецкого Л.И., Лазебника Л.Б. // М.: Новая волна Оникс, 2000. С.234-248.

40. Цветкова Е.С. Остеоартроз. В книге "Ревматические болезни" под ред. Насонова В.А., Бунчук Н.В. // М., 1997. С.385-396.

41. Цимерман Я.С. Концепция патогенеза язвенной болезни (обоснование) // Клиническая медицина. М., 1994. №4. С.8-17.

42. Цо диков Г.В. Клинико-морфологические аспекты поражения желудка при лечении аспирином // Российский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. — М., 1994. №1. С.19-22.

43. Каратеев А.Е. Эффективность антисекреторных противоязвенных препаратов при НПВП-индуцированных гастропатиях у больных ревматическими заболеваниями. Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 1998.

44. Agrawal N.M. Epidemiology and preventoon of non-steroidal anti- . inflammatory drug effects in the gastrointestinal tract. British. J. Rheumatol 1995; 34 (Suppl.l): 5-10.

45. Agrawal N.M., SaffouriB., Kruss D.M., et al. Healing of benign gastric ulcer; a placebo controlled Compalrison of two dosage regimens of misoprostol ,a synthetic analog of prostaglandin El. Dig. Dis. Sci. 1985; 30: 164-170.

46. Alican I., Kubes P. A critical role for nitric oxide in intestinal barrier function and dysfunction. Am. J. Physiol 1996; 270: 225-237.

47. Ammann RW, Heits PU, Kluppel HG. Course of alcoholic chronic pancreatitis: a prospective clinicomorphological long-term study. Gastroenterology 1996:111: 224-31.

48. Beckman J., Koppenol W. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and the ugly. Am. J. Physiol 1996: 271: 1424-1437.

49. Bjarnason I., Hayllar J., Somasundaram S. Misoprostol in the treatment of NSAID-induced enteropathy: a double blind, placebo-controlled, parallel group study. Gastroenterology 1993; 104: 688.

50. Brand D., Roufail W., Thomson A. et al. Misoprostol, a synthetic prostaglandin El analog, in the treatment of duodenal ulcers: a multicenter double-blind study. Dig. Dis. Sci. 1985; 30: 147-158.

51. Buchanan W.W. Implication of NSAID therapy in alderly patients. J. Rheumatol 1990; 17 (Suppl.20): 29-32.

52. Burget D.W., Chiverton K.D., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression. Gastroenterology 1990; 99: 345-351.

53. Chan F. K., Hawkey C. J., Lanas A.I. Helicobacter pylori and Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: A Three-way Debate. Amer. J. Med 2001; 110 (1A): 55- 57.

54. Chan F.K., Sung J.J., Chung S.C., et al. Randomised trial of eradication of Helicobacter pylori before non-steroidal anti-inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcer. Lancet 1997; 350: 975-979.

55. Cohen M.M. Role of endogenous prostaglandins in gastric secretion and mucosal defence. Clin.Invest.Med 1987; 10: 226-231.

56. Creamer P., Hochberg M. Osteoarthritis. Lancet 1997; 350: 503-509.

57. Cross R.K., Wilson K.T. Nitric oxide in inflammatory bowel disease. Inflam Bowel Dis 2003; 9 (3): 179-189.

58. Cryer В., Feldman M. Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 selectively of widely used nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am. J. Med 1998; 104: 413-421.

59. Dousa T.P., Dozois R.R. Intcrrelaiionships between histamine, prosfaglandins, and cyclic AMP in gastric secretion: A hypothesis. Gastroenterology 1977; 73: 904.

60. Denninger J., Marietta M. Guanylate cyclase and the NO/cGMP signaling pathway. Biochim Biophys Acta 1999; 1411: 334-350.

61. Dick J.M., Van Molle W., Brouckaert P., Lefebvre R.A. Relaxation by vasoactive intestinal polypeptide in the gastric fundus of nitric oxide synthase-deficient mice. J Physiol 2002; 538: 133-143.

62. Dixon J.S., Page M.C. Interactions between non-steroidal antiinflammatory drugs and H2-antagonists or prostaglandin analagues. Rheumatol 1991; 11 (1): 13-18.

63. Dixon J.S., Wood J.R. Geographical variation in duodenal ulcer healing in patients treated with H2-receptor anyagonists. Europ. J. Gastroenterol. Hepatol 1992; 4: 147-163.

64. Dixon J.S., Wothington P.R., Mills J.G., Wood J.R. Geographical differences of gastric ulcer healing rate in patients treated with ranitidin or placebo. Aliment. Pharmacol. Therap 1989; 3: 553-565.

65. Earnest D.L. NSAID-induced gastric injury: its pathogenesis and menagement. Semin. Arthritis rheumatol 1990; 19/4 (Suupl.2): 6-10.

66. Eastwood GL, Quimby GE. Effect of chronic aspirin ingestion on epitelial proliferation in rat fundus, antrum, and duodenum. Gastroenterology 1982; 82: 852-856.

67. Engelhardt G. British J. Rheumatol 1996; 35 (Suupl.l): 4-12. Davis R., Brogden R. Drugs 1994; 48: 431^154.

68. Feldman M., Alexander T. Do cyclooxygenase-2 inhibitors provide benefits similar to those of traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs, with less gastrointestinal toxicity? An.Intem.Med 2000; 132: 134143.

69. Fischer H., Becker J., Boknik P. et al. Expression of constitutive nitric oxide synthase in rat and human gastrointestinal tract. Biochim Biophys Acta 1999; 1450:414-422.

70. Flower R. The roles of COX-1 and COX-2: Implication for NSAID development. Curr. op rheumatol 1996; 9 (Suupl.l): 9-13.

71. Fung W.P., Karim S.M.M., Fye C.Y. Effect of 16R 15 methyl prostaglandin Er methyl ester on healing of gastric ulcers. Lancet 1974; 2: 10-12.

72. Fries J.F. NSAID gastropathy: the second most deadly tic disease? Epidemiology and risk appraisal. J. Rheumatol. 1991; 18 (Suppl.28): 610.

73. Fries J.F., Williams C.A., Bloch D.A., Michel B.A. Nonsteroidal antiinflammatory drug-associated gastropathy: incidence and risk models. Am.J.Med 1991; 91: 212-22.

74. Gabriel S.E., Bombardir C. NSAID induced ulcers. An emerging epidemic? J. Rheumatol. 1990; 17: 1-4.

75. Garcia Rodriguez L.A. Variability in risk of gastrointestinal complications with different nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am.J.Med 1998; 104: 30-34.

76. Gibinski K., Rybicka J., Mikos E., Nowak A. Double-blind clinical trial on gastroduodenal ulcer healing with prostaglandin E2 analogues. Gut 1977; 18 (8): 636—639.

77. Glaser K., Sung M.L., O'Neill K. Et al. Etodolac selectively inhibits human prostaglandin G/H synthase 2 (PGHS-2) versus human PGHS-1. Eur.J.Pharmacol 1995; 281: 107-111.

78. Graham D. et al. Duodenal and gastric ulcer prevention with misoprostol in arthritis patients taking NSAIDS. Ann. Intern. Med 1993; 119: 257262.

79. Graham D.Y. Nonsteroidal anti-inflammation drags, Helicobacter pylori and ulcers: where we stand. Am. J. Gastroenterol 1996; 91: 2800-2806.

80. Graham D.Y., White R.H., Moreland L.W. et al. Duodenal and gastric ulcer prevention with misoprostol in arthritic patients taking NSAIDs. Ann. Intern. Med 1993; 119: 257-262.

81. Gurtis W.D. and Griffin J.W. Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastro-duodenal injury. Therapeutic recomendation. Aliment. Pharmacol 1991; 5(Suppl.l): 99-109.

82. Gutthann S.P., Garcia R.L., Raiford D.S. Individual nonsteroidal antiinflammatory drugs and other risk factors for upper gastrointestinal bleeding and perforation. Epidemiology 1997; 8: 18-24.

83. Halter F., Mehanism of gastroduodenal toxicy of NSAID. Scand. J Rheumatol 1988; 17(Suppl.73): 16-21.

84. Hawkey C. J., Tullasay Z., Szczepanski L., et al. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on non-steroidal antiinflammatory drags: HELP NSAID study. Lancet 1998; 352: 1016 -1021.

85. Hawkey C.J. COX-2 inhibitors. Lancet 1999; 353: 307-314.

86. Hawkey C.J. GUT 2002; 50 (Suppl.3): 1125-1130.

87. He C.L., Soffer E.E., Ferris C.D. et al. Loss of interstitial cells of cajal and inhibitory innervation in insulin-dependent diabetes. Gastroenterology 2001; 121: 427-434.

88. Henry D., Lim L.L-Y., Rodriguez L.A.G. Variabiliti in risk of gastrointestinal complication with individual non-steroidal antiinflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ. 1996; 312: 1563-1566.

89. Henry D., Lim L.L.-Y., Garcia-Rodriguez L.A. et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroid antiinflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996; 312: 1563-1566.

90. Hochberg M.C. Association of nonsteroidal antiinflammatory drugs with upper gastrointestinal disease: epidemiologic and economic considations. J. Rheumatol. 1992; 19 (Suppl.36): 63-67.

91. Huskinson E.C. Anti-rheumatic drugs. Praeger 1983.

92. Johansson C., Kollberg B. Prostaglandin E2 analogues acid inhibitory and mucosal protective properties. Scandinavian Journal of Gastroenterology 1979; 14 (Suppl.55): 126-128.

93. Karim S.M., Carter D.C., Bhana D., Ganesan P.A. The effect of orally and intravenously administered prostaglandin 16,16 dimethyl Er methylesier on human gastric secretion. Prostaglandins 1973; 4: 71-83.

94. Kargman S., Charleson S., Cartwright M. Et al. Characterization of prostaglandin G/H synthase 1 and 2 in rat, dog, monkey and human gastrointestinal tracts. Gastroenterology 1996; 111: 445-454.

95. Kim C.D., Goyal R., Mashimo H. Neuronal NOS provides nitrergic inhibitory neurotransmitter in mouse lower esophageal sphincter. Am J Physiol 1999; 277: 280-284.

96. Konturelc J.W., Thor P., Domschke W. Effects of nitric oxide on antral motility and gastric emptying in humans. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995;7:97-102.

97. Kubes P., Suzuki M., Granger D. Nitric oxide: an endogenous modulator of leukocyte adhesion. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 4651-4655.

98. Kubes P. Inducible nitric oxide synthase: a little bit of good in all of us. Gut 2000; 47: 6-9.

99. Kuiken S.D., Vergeer M., Heisterkamp S.H. et al. Role of nitric oxide in gastric motor and sensory functions in healthy subjects. Gut 2002; 51: 212-218.

100. Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropaty. // Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am 1996; 6 (Suppl.3): 489-504.

101. Lancaster-Smith M.J., Jaderberg M.E., Jackson D.A. Ranitidine in the treatment of non-steroidal anti-inflammatory drug associated gastric and duodenal ulcers. Gut 1991; 32: 252-255.

102. Langham M.J.S. Peptic ulcer and anti-inflammatory drug. Eur. J. Rheumathol. Levi S. And Sham-Smith C. Non-steroidal antiinflammatory drug: How do they damage the gut? BR. J. Rheumatol 1994; 33 (Suppl.7): 605-612.

103. Lanza F.L., Royer G.L. NSAID-induced gastric ulceration is dose related by weight: An endoscopic study with fludiprofen. Am. J. Gastroenterol 1993; 88: 683-686.

104. Lazzaroni M., Bianchi Porro G. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropaty and Helicobacter pylori: the search for an Improbable Consensus. Amer. J. Med 2001; 110 (1A): 50- 54.

105. Lichtenstein D.R., Syngal S., Wolfe M.M. Non-steroidal antiinflammatory drugs and the gastrointestinal tract: the double-edged sword. Arthritis Rheumatol 1995; 38: 5-18.

106. Loperfido A. et al. Bleeding peptic ulcer occurring in hospitalized patients: analysis of predictive and risk factors and comparison with out-of-hospital onset of hemorrhage. Dig. Dis. Sci. 1994; 39 (Suppl.4): 698705.

107. Low S., Sabetkar M., Bruckdorfer K., Naseem K. The role of protein nitration in the inhibition of platelet activation by peroxinitrite. FEBS Lett 2002; 511: 59-64.

108. Mashimo H., Kjellin A., Goyal R.K. Gastric stasis in neuronal nitric oxide synthase-deficient knockout mice. Gastroenterology 2000; 119: 766-773.

109. Matteson E.L., Yachyshyn J., Yachyshyn V. Trends in hospitalization for GI bleeding in RA. Drugs. 1989; 38 (Suppl.3): 451-461.

110. Mourelle M., Guarner F., Vilaseca J. et al. Nitric oxide and toxic megacolon. In: Tytgat G.N.J., Bartelsman J.F.W.M., van Deventer S.J.H. (eds). Inflammatory bowel diseases. Kluver Academic Publishers; 1995: 106-112.

111. Nathan C., Xie Q.W. Regulation of biosynthesis of nitric oxide. J Biol Chem 1994; 269: 13725-13728.

112. O'Kelly Т., Brading A., Mortensen N. Nerve mediated relaxation of the human internal anal sphincter: the role of nitric oxide. Gut 1993; 34: 689-693.

113. Odsson E., Gudjonsson H., Thjodleifsson B. Protective effect of omeprazole or ranitidine against naproxen induced damage to the human gastroduodenal mucosa. Scand. J. Gastroenterology 1990; 25: 13.

114. Panara M.R., Padovano R., Sciulli M.G. et al. Effects of nimesulide on constitutive and inducible prostanoid biosynthesis in human beings. Clin.Pharmacol.Ther 1998; 63: 672-681.

115. Panes J., Granger D. Leukocyte-endothelial cell interactions: molecular mechanisms and implications in gastrointestinal disease. Gastroenterology 1998; 114: 1066-1090.

116. Peltier A.P. Practical mangement of NSAID gastropaty in rheumatic patients. Scand. J. Rheumatology. 1989; 18 (Suppl. 78): 12-17.

117. Philippot L. Denitrifying genes in bacterial and Archaeal genomes. Biochim Biophys Acta 2002; 1577: 355-376.

118. Porto A., Almeida H., Cunha M.J., Macciocchi A. Double-blind study evaluating by endoscopy the tolerability of nimesulide and diclofenac on the gastric mucosa in osteoarthritic patients. Eur.J.Rheumatol.Inflamm 1994; 14: 33-38.

119. Rickavance L, et al. Rheumatology in Europe 1995; 24/3: 330.

120. Robert A., Nezamis J.E., Lancaster C. et al. Mild irritants prevent gastric necrosis through "adaptive cytoprotection" mediated by prostaglandins. Am.J. Physiol 1983; 245: 113-121.

121. Roberts P.J., Riley G.P., Morgan K. et al. The physiological expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) in the human colon. J Clin Pathol 2001; 54: 293-297.

122. Robert A., Nylander В., Andersson S. Marked inhibition of gastric secretion by two prostaglandin analogs given orally to man. Life Sciences 1974; 14: 533—538.

123. Robinson D.R. Eicosanoid, inflammation and anti-inflammation drug. Clin. ex. rheumatol 1987; 7 (Suppl.3): 155-161.

124. Roth S.H. NSAID gastropathy. Arch Intern Med 1996; 156: 1623-1637.

125. Scarpignato C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: how do they damage gastroduodenal mucosa? Dig. Dis 1995; 13 (Suppl.l): 9-39.

126. Schmassmann A. Mechanisms of ulcer healing and effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am. J. Med 1998; 104 (ЗА): 43-51.

127. Shan V., Lyford G., Gores G., Farrugia G. Nitric oxide in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology 2004; 126: 903-913.

128. Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complicatoins. J.Rheumatol 1999; 26 (Suppl.56): 18-24.

129. Singh G., Rosen R.D. NSAID induced gastrointestinal complication: the ARAMIS perspectiv 1997. Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical information System. J. Rheumatol 1998; 25 (Supppl 51): 8-16

130. Sivarao D.V., Mashimo H.L., Thatte H.S., Goyal R.K. Lower esophageal sphincter is achalasic in nNOS (-V) and hypotensive in WYW (v) mutant mice. Gastroenterology 2001; 121: 34-42.

131. Thorup C., Jones C.L., Gross S.S. et al. Carbon monoxide induces vasodilatation and nitric oxide release but suppresses endothelial NOS. Am J Physiol 1999; 277: F882-F889.

132. Torok N.J., Higuchi H., Bronk S., Gores G.J. Nitric oxide inhibits apoptosis downstream of cytochrome С release by nitrosylating caspase. Cancer Res 2002; 62: 1648-1653.

133. Undeland K.A., Hausken Т., Gilja O.H. et al. Gastric meal accommodation and symptoms in diabetes. A placebo-controlled study of glyceryl trinitrate. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998; 10: 677-681

134. Vane J. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature (New Biol.) 1971; 231: 232-235.

135. Vane J.R., Botting R.M. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs: an overview. In. Selective COX-2 inhibitors. Pharmacology, clinical effects and therapeutic potential. Ed. J. Vane, J. Botting. Kluwer Academic Publisher 1997; 1-17.

136. Vane JR. British J Rheumatol 1996; 35/1: 1-3

137. Vannucchi M.-G., Corsani L., Bani D., Faussone-Pellegrini M.-S. Myenteric neurons and interstitial cells of Cajal of mouse colon express several nitric oxide synthase isoforms. Neurosci Lett 2002; 326: 191195.

138. Wail J., Colin-Jones D., Longman M. Et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ 1995; 310: 827-830.

139. Wallace J.L., Bak A., McKnidht W. et al. Cyclooxygenase 1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity. Gastroenterology 1998; 115: 101-109.

140. Watkins C.C., Sawa A., Jaffery S. et al. Insulin restores neuronal nitric oxide synthase expression and function that is lost in diabetic gastropathy. J Clin Invest 2000; 106: 373-384.

141. Zimmerman K.C., Sarbia M., Schor K., Weber A.A. Constitutive cyclooxygenase-2 expression in healthy human and rabbit gastric mucosa. Mol. Pharmacol 1998; 54: 536-540.