Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами - клинико-инструментальная характеристика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Рябкова, Алеся Александровна

• Рябкова, Алеся Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рябкова, Алеся Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ГЛАВА I. НПВП-ГАСТРОПАТИЯ - СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСОВ ЭПИДЕМИОЛОГИИ,

КЛИНИКО- ИНСТРУМЕНТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ (обзор литературы) 1.1. Вопросы клиники и эпидемиологии НПВП-гастропатии

1.1.1. Распространенность НПВП-гастропатии.

1.1.2. История НПВП-гастропатии и ее классификация.

1.1.3. Патогенез НПВП-гастропатии.

1.1.4. Факторы риска НПВП гастропатии.

1.1.5. Клинико-инструментальная характеристика НПВП-гастропатии.

1.2. Осложненные формы НПВП-гастропатии

1.2.1. Распространенность тяжелых осложнений НПВП-гастропатии.

1.2.2. Факторы риска ЖКК, индуцированных НПВП.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами - клинико-инструментальная характеристика»

Актуальность исследования.

Спектр широкого использования нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) обусловлен выраженной противовоспалительной, анальгезирующей, а также кардиопротективной активностью [20, 23, 76, 88]. Данную группу препаратов получают от 20 до 40% людей пожилого возраста, причем 6% из них - более 9 месяцев [23, 157, 88]. Многочисленные работы отечественных и зарубежных ученых обращают внимание на то, что лишь 7% мужчин и 12% женщин принимают рецептурные формы НПВП, большинство пациентов используют данные лекарственные средства без консультации врача [20, 22, 23, 89].

Одной из важнейших проблем, связанных с использованием НПВП, является их повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), которое может приводить к тяжелым осложнениям. НПВП могут поражать любой отдел пищеварительного тракта - от пищевода до прямой кишки [7, 27]. Спектр поражения пищевода включает эзофагит, язвы и формирование стриктур. Возможно отрицательное воздействие на тонкую кишку, которое проявляется эрозиями, язвами, сужением просвета кишки и, редко, энтеропатией с синдромом мальабсорбции [120]. Описано возникновение ректальных язв и стриктур при введении этих препаратов в виде свечей. Однако наиболее часто повреждающее действие НПВП оказывают на желудок и двенадцатиперстную кишку (ДНК) [18, 27, 59].

Термин «НПВП-гастропатия» предложен Roth S.H. в 1986 году для обозначения эндоскопически видимых повреждений слизистой оболочки (СО) желудка и двенадцатиперстной кишки (геморрагий, эрозий и язв), поскольку они имеют ряд отличий от классической пептической язвы [142, 143, 148, 156].

Larkai E.N. и соавт. уже в 1987 году установили, что у 68% пациентов, принимающих НПВП систематически в течение не менее 6 недель, при эндоскопическом исследовании обнаруживаются геморрагии и эрозии на СО желудка, а у 15% - язвы двенадцатиперстной кишки [121]. При этом авторы отметили, что на диспепсические расстройства жалуется лишь каждый пятый больной. Аналогичные данные получены в 2000 году в Институте Ревматологии РАМН, показавшие, что 33,8% больных с РЗ, длительно принимавших НПВП, при эндоскопическом обследовании верхних отделов ЖКТ (ВОЖКТ) выявляются повреждения этих отделов, но лишь 18,2% больных активно предъявляют жалобы на боли в эпигастральной области или диспепсические явления [27].

В исследованиях Насоновой В.А. с соавт. и Porto A. et al. отмечен бессимптомный характер НПВП-гастропатии приблизительно у 25% пациентов, что затрудняло диагностику и раннее назначение лечения [27, 138].

Клинические и инструментальные данные при эрозивно-язвенных поражениях верхних отделов ЖКТ подробно анализируются в многочисленных исследованиях [7, 9, 18, 47, 57, 63, 74]. Так, эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки возникают у больных, принимающих НПВП, по данным различных авторов, в 8 - 60% случаев[47, 71, 75, 87]. В то же время изучение желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК), как проявлений НПВП-гастропатии, представлено единичными зарубежными и отечественными исследователями, и посвящено, в основном, определению частоты встречаемости тяжелых осложнений НПВП-гастропатии [4, 71, 158, 159]. Так, по данным Langham М. и соавт. аспирин и др. НПВП увеличивают риск язвенного кровотечения в 3,1 и 3,5 раза соответственно [115]. MacDonald Т. и соавт. на основании результатов трехлетнего обследования 126000 больных, получающих НПВП, пришли к выводу, что последние увеличивают риск серьезного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки в 3,9 раза, а если учитывать только кровотечение и перфорацию - в 8 раз [124]. При изучении частоты развития НПВП-обусловленных гастропатий Барашков В.Т. с соавт. выявили осложненные формы гастропатии (перфорацию и кровотечение) у 18,5% [4].

Многочисленные авторы демонстрируют высокие цифры смертности в результате использования НПВГТ. Так, по данным американской статистики от ЖКК, индуцированных НПВП, ежегодно погибает до 7600 человек, что сравнимо с числом людей, погибающих в автокатастрофах [22, 65, 87]. На основании крупномасштабных популяционных исследований, проведенных в Великобритании, было установлено, что 8528 госпитализаций в год связано с развитием язв желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненных ЖКК [87, 130]. Примерно 20-25% этих случаев ассоциировано с приемом НПВП, причем 10% госпитализаций были обусловлены приемом микродоз аспирина в качестве профилактики кардиоваскулярных осложнений у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) [84]. Было также показано, что частота госпитализаций в результате развития НПВП-гастропатии, осложненной ЖКК, составляет 3500 случаев (среди которых 400 смертельных) у пациентов 60 лет и старше в год [87]. По данным Cullen DJE, Hawkey GM et al., осложнения НПВП-гастропатии в виде кровотечений, перфораций развиваются в 4% случаев [60].

Несмотря на имеющиеся международные данные по распространенности НПВП-гастропатии, а также успехи, достигнутые в ее диагностике, многие аспекты, в т.ч. раннее выявление осложнений, клиническая оценка тяжести ЖКК, обусловленных НПВП, остаются нерешенной проблемой, имеющей большое научное и социально-экономическое значение.

В доступной нам литературе оказались противоречивыми данные по распространенности ЖКК при НПВП-гастропатии, которые варьируют от 0,5 до 25 % случаев по данным различных исследователей [47, 60, 71]. Остаются не изученными такие клинические показатели, как степень активности ЖКК при осложненных формах НПВП-гастропатии. Ни в одной из работ зарубежных и отечественных авторов нами также не было найдено данных об оценке степени тяжести кровопотери при ЖКК, индуцированных НПВП, что представляет большой практический и исследовательский интерес.

Остается сложным и противоречивым вопрос о значении Helicobacter pylori (Н. pylori) в качестве фактора риска развития НПВП-гастропатии. В настоящее время существует две точки зрения на данную проблему. С одной стороны, в большинстве зарубежных клинических исследований показано, что наличие Н. pylori ассоциировано с существенным увеличением числа дуоденальных язв и с незначительным увеличением язв, локализующихся в желудке [85, 97, 98]. Так, в исследовании J.Q. Huang и соавт. установлено увеличение риска развития НПВП-индуцированных язв в 1,8 раза у больных, инфицированных Н. pylori, по сравнению с неинфицированными [97]. В работах М. Lazzaroni и G. Bianchi Porro приводится мета-анализ 11 исследований по корреляции между наличием Н. pylori и развитием НПВП-индуцированных язв. Исследуемые группы составляли от 49 до 1088 больных, длительно принимавших НПВП [45, 122]. Лишь в двух исследованиях было показано достоверно более высокая частота выявления язв при наличии Н. pylori. При этом в обоих исследованиях обращает на себя внимание весьма различающаяся частота язв - 28% и 64% [45]. По данным N. Ishikava и соавт. вообще не было обнаружено различий в частоте выявления язв и эрозий у больных в зависимости от наличия или отсутствия Н. pylori [102].

Важнейшей проблемой остается оценка влияния Н. pylori на развитие ЖКК у больных, принимающих НПВП [54, 91, 98]. Данные по этому вопросу также противоречивы. Так, в крупном исследовании С. Aalykke и соавт. оценили инфицированность Н. pylori как возможный фактор риска развития ЖКК [37]. Была сопоставлена частота выявления Н. pylori у больных с НПВП-индуцированными язвами и эрозиями, осложненными ЖКК (132 пациента), и в контрольной группе, которая включала 136 больных, длительно принимавших НПВП и не имевших гастродуоденальных осложнений. На основании полученных результатов авторы сделали вывод о существенном (почти двукратном) увеличении риска ЖКК у инфицированных Н. pylori больных.

Результаты исследований, проведенных в Cullen et al., не выявили взаимосвязи между наличием Н. pylori и развитием ЖКК на фоне приема НПВП. Полученные данные показали, что Н. pylori реже выявляется у больных с осложненными НПВП-индуцированными язвами, чем у больных, не имеющих подобной патологии [60, 146].

Несмотря на несомненную улыдерогенную активность НПВП, очевидно, что осложнения со стороны ЖКТ не являются закономерным следствием их назначения. Большую роль в возникновении НПВП-гастропатии играют следующие факторы риска: возраст старше 65 лет; патология ЖКТ в анамнезе, особенно перенесенные ранее ЖКК; тяжелые сопутствующие заболевания (сердечная недостаточность (СН) высоких степеней, печеночная и почечная недостаточность); прием высоких доз НПВП; сочетанный прием НПВП и глюкокортикостероидов (ГКС), низких доз ацетилсалициловой кислоты, метотрексата, циклоспорина А, антикоагулянтов и других [116]. Особенно высокая частота тяжелых осложнений со стороны ЖКТ наблюдается у пациентов с несколькими факторами риска [93, 111, 118]. По данным F. Silverstain и соавт. при полугодовом наблюдении за больными, постоянно принимающими НПВП, обнаружили, что при отсутствии перечисленных факторов риска серьезные осложнения НПВП-гастропатии развиваются только у 0,4%, в то время как при наличии всех факторов - у 9% пациентов [151].

В числе прочих факторов риска повышенной «токсичности» лекарственных препаратов этой группы называют их прием в высоких дозах или прием нескольких НПВП [115, 116]. Однако по данным А.Е. Каратеева, при использовании НПВП в дозах ниже и выше среднетерапевтических частота развития язв и эрозий статистически достоверно не различалась. Кроме того, было показано, что совместный прием НПВП и ГКС не только не повышал, но даже снижал риск развития эрозивно-язвенных поражений [27].

Эти данные показывают необходимость оценки факторов риска НПВП-гастропатии и ее осложнений в российской популяции больных, что позволило бы привлечь внимание практических врачей к последствиям неадекватного назначения НПВП, актуальности проведения профилактического лечения НПВП-гастропатии и возможности использования эрадикационной терапии в отношении Н. pylori.

Таким образом, вышеупомянутые перечисленные проблемы, касающиеся распространенности ЖКК, индуцированных НПВП в московской популяции больных, оценки клинико-инструментальных параметров степени тяжести, активности ЖКК, а также роли H.pylori в их развитии явились основанием для проведения настоящей работы.

Цель работы.

Комплексная клинико-инструментальная оценка НПВП-гастропатии, в том числе ее осложненных форм, в практике терапевта и ревматолога., Задачи исследования:

1. Изучить частоту распространенности НПВП-гастропатии и ее осложнений по материалам московской многопрофильной клинической больницы за 1997-2003 гг.

2. Дать характеристику клинической картины гастропатии и диспепсического синдрома в зависимости от продолжительности приема и класса нестероидных противовоспалительных препаратов.

3. Провести комплексное клинико-эндоскопическое изучение слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта при гастропатии в зависимости от локализации патологического процесса.

4. Оценить степень активности и степень тяжести желудочно-кишечного кровотечения в зависимости от объема кровопотери и сроков госпитализации больных с НПВП-гастропатией. и

5. Изучить частоту обнаружения инфицированности Helicobacter pylori в слизистой оболочке у больных с НПВП-гастропатией, в т.ч. с осложненными формами.

6. Выделить предикторы развития осложненных форм гастропатии у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты.

Научная новизна исследования

Впервые изучена частота распространенности осложненных форм НПВП-гастропатии составившая 35,35%. Впервые проведена клинико-инструментальная характеристика НПВП-гастропатии и ее осложнений в зависимости от продолжительности приема и класса НПВП. Впервые на большом клиническом материале уточнены предикторы развития осложненных форм НПВП-гастропатии.

Проведено оригинальное, не имеющее современных отечественных аналогов исследование, в ходе которого были оценены степень активности и степень тяжести ЖКК в зависимости от объема кровопотери и сроков госпитализации больных с НПВП-гастропатией.

Впервые в России исследована ассоциация инфицированности H.pylori и осложненных форм НПВП-гастропатии. Практическая значимость работы.

1. Показано, что самой частой патологией среди больных с осложненной формой НПВП-гастропатии был остеоартроз и его сочетания с ИБС (36,4%). Доля больных с ревматоидным артритом (РА) и дорсопатией составила 17,3%.

2. Уточнены особенности клинической картины НПВП-гастропатии и ее осложнений. У 35% больных выявлено бессимптомное течение как НПВП-гастропатии, так и такого грозного осложнения, как ЖКК.

3. Получены данные о поздней обращаемости больных с момента появления первых признаков заболевания, при этом 76,8% больных с наличием явных клинических проявлений ЖКК продолжали прием НПВП вплоть до поступления в клинику.

4. Проведенное исследование степени тяжести ЖКК выявило у 211 (53,15%) больных среднетяжелую и тяжелую степень заболевания. У 70% больных данной подгруппы обнаружена диссоциация между малосимптомным течением и тяжестью ЖКК, определяемых по объему кровопотери, степени активности кровотечения, что диктует необходимость тщательного клинико-инструментального обследования с проведением эзофагогастродуоденоскопического исследования, контроля клинического анализа крови и анализа кала на скрытую кровь.

5. Наиболее частыми факторами, предрасполагающими к развитию осложненных форм НПВП-гастропатии, являются возраст старше 50 лет среди пациентов женского пола, а также от 20 до 40 лет и выше 60 лет среди пациентов мужского пола, сочетанное использование двух и более НПВП, в т.ч. назначение малых доз аспирина и других НПВП, комбинация НПВП с антикоагулянтами, сердечно-сосудистая патология.

Положения, выносимые на защиту.

1. Получены данные о частоте распространенности осложненной формы НПВП-гастропатии, составившей 35,35% среди всех острых случаев ЖКК. Показано, что самой частой патологией среди больных с осложненной формой НПВП-гастропатии был остеоартроз и его сочетания с ИБС (36,4%).

2. Несвоевременная (в среднем на 8-10 сутки от появления первых симптомов ЖКК) госпитализация больных в стационар с осложненной формой НПВП-гастропатии отмечена у 70% пациентов, 76,8% указанных больных продолжали прием НПВП вплоть до поступления в клинику, что диктует необходимость тщательного клиникоинструментального обследования и обучения пациентов, принимающих НПВП.

3. Применение клинико-инструментальных методов обследования позволило выявить среднетяжелую и тяжелую степень кровопотери у 53,15% больных. При этом «немой», малосимптомный характер заболевания отмечен у 70% больных этой подгруппы.

4. Высокая частота встречаемости инфицированности Н. pylori а также выявленная высокая степень обсемененности слизистой оболочки желудка у пациентов с неосложненной и осложненной формами НПВП-гастропатии ставят вопрос о необходимости проведения эрадикационной терапии.

5. Уточнены предикторы развития НПВП-индуцированного ЖКК, которыми явились: мужской пол в возрасте от 20 до 40 лет и выше 60 лет; женский пол старше 50 лет; наличие заболеваний органов ЖКТ в анамнезе; сердечно-сосудистая патология (СН высокого функционального класса); сочетанное назначение двух и более НПВП; прием алкоголя, курение; первые 10 месяцев лечения НПВП; инфицированность Н. pylori.

Публикации и внедрение результатов работы.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 6 в центральной печати и одни тезисы в иностранном издании.

Результаты исследования используются в лечебно-диагностической работе терапевтического, ревматологического отделений Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова, Московского городского ревматологического центра.

На основании полученных данных проводится большая работа с пациентами, страдающими ревматическими заболеваниями, для обучения их основным правилам приема НПВП, необходимости регулярного обследования и наблюдения у специалиста-ревматолога в ревмошколе для больных.

Апробация.

Материалы диссертации доложены на: 1. Межвузовской научной конференции им. Н.И. Пирогова РГМУ (Москва, 1998), 2. Научно-практической конференции ГУ Института ревматологии РАМН (Москва, 1999), 3. Юбилейной конференции кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова Российского государственного университета (Москва, 1999), 4. III съезде ревматологов России (Рязань, 2001), 5. Школе молодых ревматологов России (Звенигород, 2002), 6. Научно-практической конференции ГУ Института ревматологии РАМН (Звенигород, 2002), 7. I Всероссийском конгрессе ревматологов (Саратов, 2003), 8. 4 съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2004), 9. Научно-практической конференции кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Минздрава РФ» совместно с Московским городским ревматологическим центром, терапевтическим, ревматологическим, кардиологическим и эндоскопическим отделениями 1 ГКБ им. Н.И. Пирогова, терапевтическими отделениями 55 ГКБ (Москва, апрель 2004).

Объем и структура диссертации.

Диссертация написана на 160 листах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав и 8 выводов. Содержит 44 таблицы, 29 рисунков, 1 схемы и 5 клинических примеров. Библиографический указатель включает 36 отечественных и 134 зарубежных публикаций.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Рябкова, Алеся Александровна

Результаты проведенного комплексного клинико-эндоскопического и морфологического методов обследования позволяют сделать следующие ВЫВОДЫ:

1. Частота выявления НПВП-обусловленных желудочно-кишечных кровотечений составила 35,35% из числа с острыми случаями и 15,46% из общего числа установленных желудочно-кишечных кровотечений за период с 1997 по 2003 гг.

2. Анализ сроков госпитализации показал, что госпитализация на 1-2 сутки от момента возникновения симптомов кровопотери состоялась лишь у 4,53% больных, «отсроченная» госпитализация (3-7 сутки) - у 23,43%, «поздняя» госпитализация (8-10 сутки) - у 43,07% и «очень поздняя» госпитализация (11-14 сутки) - у 28,97% больных.

3. У 53,15% больных объем кровопотери соответствовал тяжелой и среднетяжелой степени, что находилось в противоречии со скудной субъективной симптоматикой у 70% больных этой подгруппы.

4. Источником НПВП-индуцированного кровотечения были эрозии и язвы желудка (53,40%), эрозии и язвы двенадцатиперстной кишки (28,72%), эрозивно-язвенные дефекты слизистой оболочки пищевода (4,28%), сочетанные формы поражения желудка и двенадцатиперстной кишки (13,60%).

5. При оценке степени активности желудочно-кишечного кровотечения активное кровотечение (FI а,Ь,с степени) выявлено у 11,84% пациентов, состоявшееся кровотечение (FII а,Ь,с степени) - у 88,16% пациентов, что подтверждает данные о поздней госпитализации больных.

6. Уровень летальности составил 2,27%. Статистически значимых различий в группах мужского и женского пола по уровню летальности не наблюдалось (р>0.5 для критерия Манна-Уитни).

7. Выявлена высокая частота инфицированности слизистой оболочки желудка Н. pylori при НПВП-ассоциированном ЖКК (86,36%), что сравнимо с данным показателем у больных с неосложненной формой НПВП-гастропатии (83,87%). Проведенный сравнительный анализ ХЕЛПИЛ-теста и гистологического метода показал сопоставимость и высокую чувствительность отечественного уреазного экспресс-теста (г. Санкт-Петербург).

8. Предикторами развития осложненных форм НПВП-гастропатии являлись: 1) мужской пол в возрасте от 20 до 40 лет и старше 60 лет; женский пол старше 50 лет; 2) наличие заболеваний органов ЖКТ в анамнезе; 3) сердечно-сосудистая патология (хроническая сердечная недостаточность высокого функционального класса); 4) сочетанное назначение двух и более НПВП; 5) прием алкоголя, курение; 6) первые 10 месяцев лечения НПВП; 7) инфицированность Н. pylori.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Выявленная высокая частота распространенности НПВП-индуцированных ЖКК диктует необходимость регулярного клинико-эндоскопического обследования всех пациентов, принимающих НПВП.

2. Диссоциация степени кровопотери и предъявляемых больными жалоб требует не только проведения клинико-инструментального обследования, но и обучения пациентов, использующих НПВП.

3. Обнаружение бактерий Н. pylori у подавляющего большинства больных с НПВП-гастропатией, осложненной ЖКК, ставит вопрос о включении в программу лечения антихеликобактерной терапии.

4. Пациентам, с выявленными предикторами НПВП-индуцированного ЖКК и нуждающимся в терапии НПВП, следует рекомендовать обязательное проведение профилактической терапии НПВП-гастропатии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рябкова, Алеся Александровна, 2004 год

1. Алексеева А.В. Влияние диклофенака натрия и индометацина на показатели суточного мониторирования желудочной секреции у больных ревматоидным артритом: Дисс.канд.мед.наук. Москва, 1999.- 139 с.

2. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит Амстердам.- 1993. - 126 с.

3. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника М.: Триада-Х, 1998. - 496 с.

4. Барашков В.Т., Сергеев П.В. Осложненные гастродуоденальные язвы у ревматологических больных //Вестник хирургии. 1998. - №4.- С. 28-31.

5. Басиева О.О. Клинико-функциональное состояние верхнего отдела желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы у больных ревматоидным артритом: Автореферат дис.докт.мед.наук. Москва, 1999. -38 с.

6. Гребенев А.Л., Шептулин А.А. Эффективность применения сайтотека при лечении язвенной болезни //Медикал Маркет. 1996. - № 22. - С.53.

7. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Гастро- и дуоденопатии, обусловленные нестероидными противовоспалительными препаратами //Практикующий врач.- 1997.-Т. 3. -№10.-С. 6.

8. Губанова Г.В. НПВП-гастропатия у больных РА: клинико-эндоскопические, функциональные и морфологические критерии: Дис. канд. мед. наук. Саратов, 1996.- 179 с.

9. Дауни У. Роль препарата мизопростол в лечении гастропатий, вызываемых нестероидными противовоспалительными препаратами //Клин, ревматология. 1992. - №4. - С. 40-43.

10. Ивашкин В.Т. Патогенез гастропатий, обусловленных приемом НПВП // Росс. журн. гастроэнтер., гепатол., колопрокт. 1994. - Т. 4. - №1.- С. 1114.

11. П.Ивашкин В.Т. Соляная кислота и кислотозависимые заболевания //Русский мед. журн. 1995. - Т. 2. - №1. - С. 24-32.

12. Ивашкин В.Т., Мегре Ф., Лапина Т.Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М.: Триада-Х, 1999. - 256 с.

13. Каратеев А.Е. Эффективность антисекреторных противоязвенных препаратов при НПВП-индуцированной гастропатии у больных РЗ: Дис. канд. мед. наук. Москва, 1998. - 95 с.

14. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Распространенность, структура и факторы риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами. //Росс. журн. гастроэнтер., гепатол., колопрокт. 2000. - №4. - С. 15-17.

15. Лапина Т.Л. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами: клиническое значение, лечение, профилактика //Consilium medicum. 2001.- Т. 3.- №9.- С. 438-442.

16. Михеев С.М. Преимущества и перспективы применения суппозиториев нестероидных противовоспалительных препаратов //Русский мед. журн. — 2001.-Т 9.-№23.- С. 1051-1053.

17. Муравьев Ю.В. Как же отражать в диагнозе обнаруживаемые эндоскопические повреждения слизистой оболочки ЖКТ, возникающие в период применения НПВП? //Клиническая медицина. 2000. - Т. 78. -№11.-С. 61-63.

18. Муравьев Ю.В., Алексеева А.В., Цапина Т.Н. Всегда ли терапия «безопасными» НПВП безопасна для слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта? //Росс, гастроэнтерологический журн. 2002. - №2. -С. 18-20.

19. Муравьев Ю.В., Гринько А.В. Нестероидные противовоспалительные препараты и желудочно-кишечный тракт //Русский мед. журн. 1998. - Т. 6.-№13.-С. 829-831.

20. Муравьев Ю.В., Лебедева В.В. Побочные действия НПВП и кишечник: обзор //Росс, гастроэнтерологический журн. 2000. - №4. -С. 78-83.

21. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения //Русский мед. журн. -2001. Т 9.- №7. - С. 265-270.

22. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы //Русский мед. журн. 2002. -Т. 10. - №4. - С. 264-266.

23. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний. М.: М.Сити, 1996. - 345 с.

24. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и воспаление: перспективы применения препарата целебрекс //Российская ревматология. 1999. - №4. - С. 1-8.

25. Насонов Е.Л. Целебрекс доказанная эффективность и безопасность (новые данные) //Тер. арх. - 2001. - №5. - С. 58-61.

26. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (часть 1) //Клин, медицина. 2000. - №3. - С.4-10.

27. Насонова В.А., Каратеев А.Е. Распространенность, структура и факторы риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами //Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрокт. 2000. - №4. - С. 274-276.

28. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь.- М: Медицинская книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2000.- 378 с.

29. Полунина Т.Е. Ятрогенные поражения гастродуоденальной области и печени, вызванных применением фармакотерапевтических средств в лечебных дозах: Дис.докт.мед.наук. Москва, 2000. - 211 с.

30. Российские рекомендации по диагностике и лечению инфекции Н. pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки //Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрокт. 1998. - Т.8. - №1.- С. 105-107.

31. Скорикова В.П. Морфологические изменения слизистой оболочки желудка у больных, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты //Тезисы 1 научной сессии РГМУ.-Ростов-на-Дону. 1996. - С. 119.

32. Стручков В.И., Луцевич Э.В., Белов И.Н., Стручков Ю.В. Желудочно-кишечные кровотечения и фиброэндоскопия. — Москва, 1977. 112 с.

33. Шептулин А.А. Гастропатии, связанные с приемом НПВП: факторы риска, лечение, профилактика //Клин, перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. -2001. -№1. -С. 27-31.

34. Щербаков П.Л. Значение пилорического кампилобактериоза в поражении верхних отделов пищеварительного тракта у детей: Автореф. дис.канд.мед.наук. Москва, 1991.- 14 с.

35. Aalykke С., Lauritsen J., Hallas J. Helicobacter pylori and risk ulcer bleeding of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a case-control study //Gastroenterology. 1999. - Vol. 116. - P. 1305-9.

36. Alderman, BM, Cook GA, Familari M, Yeomans ND, and Giraud AS. Resistance to apoptosis is a mechanism of adaptation of rat stomach to aspirin //AmJ.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol. 2000. - Vol. 278. - P.839-46.

37. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update //Arthritis Rheum. 2000. -Vol. 43. - P. 190515.

38. Antitrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analisis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // British Medical Journal 2002. -Vol. 324.-P. 71-86.

39. Atherton J.C. Non-endoscopic tests in the diagnosis of Helicobacter pylori infection //Aliment.Parmacol.Ther. 1997. -Vol. 11 (Suppl. 1). - P. 11-20.

40. Baigent C., Patrono C. Selective cyclooksygenase 2 inhibitors, aspirin and cardiovascular disease. A reappraisal //Arthritis Rheum. 2003. - Vol. 48. - P. 12-20.

41. Berg Hrachovec J., Mora M. Reporting of 6-month vs. 12-month date in a clinical trial of celecoxib //JAMA. 2002.- Vol.286. - P. 2398.

42. Bianchi Porro G., Lazzaroni M. The conflicting relationship between Helicobacter pylori and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer bleeding //Scand.J.Gastroenterol. 1999. - Vol. 3. - P. 225-8.

43. Bianchi Porro G., Parente F., Imbesi et al. Role of Helicobacter pylori in ulcer healing and recurrence of gastric and duodenal ulcers in longterm NSAID users. Response to omeprazole dual therapy //Gut. 1996. - Vol. 39. -P. 22-6.

44. Boers M. Are COXIBs more effective than traditional NSAIDs? //Annals of the Rheumatic Diseases ARD. July 2003. - Vol. 62 (Suppl. 1). - SP0046.

45. Boers M., Tangelder M.J.D. et al. The rate of endoscopic ulcers increase with age: a pooled analysis of 12 blinded endoscopic trials //Annals of the Rheumatic Diseases ARD. July 2003. - Vol. 62 (Suppl. 1). - THU0170

46. Bombardier C., Laine L., Reicin A. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group //N.Engl.J.Med. 2000. - Vol. 343. - P. 1520-8.

47. Brochier M.L. Evaluation of flurbiprofen for prevention of reinfarction and reocclusion after successful thrombolysis or angioplasty in acute myocardial infarction //Eur. Heart.J. 1993. - Vol.14. - P. 951-7.

48. Burget D.W., Chiverton K.D., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression //Gastroenterology. 1990. - Vol. 99.-P. 345-51.

49. Capurso G., Annibale В., Osborn J. et al. GI bleeding //Aliment.Pharmacol.Ther. 2002. - Vol. 15. - P. 821-9.

50. Catella-Lawson F., Reilly M.P., Kapoor S.C. et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin //N.Engl.J.Med. 2001. - Vol. 345. - P. 1809-17.

51. Chan F.K., Chung S.C., Suen B.Y. et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen //N.Engl.J.Med. 2001. - Vol. 344. - P. 967-73.

52. Cohen H., Laine L. Endoscopic methods for the diagnosis of Helicobacter pylori //Aliment.Parmacol.Ther. 1997. - Vol. 11 (Suppl. 1). - P. 3-9.

53. Cohen M.M. Role of endogenous prostaglandins in gastric secretion and mucosal defence //Clin.Invest.Med. 1987. - Vol.10. - P. 226-31.

54. Collins R., Peto R., Macmahon S. et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2. Short term reductions in blood pressure: overview of randomized drug trials in their epidemiological context //Lancet. 1990. - Vol. 335.-P. 827-38.

55. Cryer В., Feldman M. Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 selectively of widely used nonsteroidal anti-inflammatory drugs //Am.J.Med. 1998. - Vol. 104.-P. 413-21.

56. Cullen D.J.E., Hawkey G.M., Greenwood D.C. Peptic ulcer bleeding in the elderly relative roles of Helicobacter pylory and non-steroidal antiinflammatory drugs //Gut. 1997 - Vol. 41, №4. - P. 459-62.

57. Dalen J.E. Selective COX-2 inhibitors, NSAIDs, aspirin, and myocardial infarction //Arch.Intern.Med. 2002. - Vol. 162. - P. 1091-2.

58. Dorta G., Nicolet M., Vouillamoz D. et al. The effect of omeprazole on healing and appearance of small gastric and duodenal lesions during dosing with diclofenac in healthy subjects //Aliment.Pharmacol.Ther. 2000. - Vol. 14,№15.-P. 535-41.

59. Douthwaite A.H., Lintott S.A.M. Gastroscopic observation of the effect of aspirin and certain other substances on the stomach //Lancet. 1938. - Vol. 2. -P. 1222-25.

60. Eckmann L., Stenson W. et al. Role of intestinal epithelial cellsin the host secretory response to infection by invasive bacteria , bacterial entry induces epithelial prostaglandin E2 and F2a production //J.Clin.Invest. 1997. - Vol. 100.-P. 269-309.

61. Feldman M., Alexander T. Do cyclooxygenase-2 inhibitors provide benefits similar to those of traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs, with less gastrointestinal toxicity? //An.Intem.Med. 2000. - Vol. 132. - P. 134-143.

62. FitzGerald G.A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2 //N.Engl.J.Med. 2001. - Vol. 345. - P. 433-42.

63. Forrest J.A. Endoscopy in gastrointestinal bleeding //Lancet. 1974. -№11.-P. 394-9.

64. Freston J.W. Management of peptic ulcer:emerging issues //World J. Surg. -2000. Vol. 24. - №3. - P. 250-5.

65. Fries J.F. Non-steroidal anti-inflammatory drug safety: a view from ARAMIS database //Curr.Opinion Rheumatol. 1996. - Vol. 8, (suppl.l). - P. 7-8.

66. Gabriel S.E., Jaakkimainen L., Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A metaanalysis //Ann.Intern.Med. 1991. - Vol. 115. - P. 787-96.

67. Garcia Rodriguez L.A. Variability in risk of gastrointestinal complications with different nonsteroidal anti-inflammatory drugs //Am.J.Med. 1998. - Vol. 104.-P. 30-34.

68. Garcia Rodriguez L.A., Varas C., Patrono C. Differential effects of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the primary prevention of myocardial infarction in postmenopausal women //Epidemiology. 2000. - Vol. 11. — P. 382-7.

69. Gimeno V., Castellsague J., Hopkins J. Characterization of users of COX2 inhibitors and non-specific NSAIDs // Annals of the Rheumatic Diseases ARD. July 2003. - Vol. 62 (Suppl. 1). - SAT0204.

70. Girloy D.W., Colville-Nash P.R., Willis D. et al. Inducible cyclooxygenase may have anti-inflammatory properties //Nat.Med. 1999. - Vol. 5. - P. 698701.

71. Glaser K., Sung M.L., O'Neill K. Et al. Etodolac selectively inhibits human prostaglandin G/H synthase 2 (PGHS-2) versus human PGHS-1 //Eur.J.Pharmacol. 1995. - Vol. 281 - P. 107-11.

72. Goldstein J.L., Fakouhi K.M., Zhao W.W. et al. Reduced incidence of gastroduodenal ulcers with valdecoxib compared to ibuprofen and diclofenac in patients with osteoarthritis: a multicentre trial //Gastroenterology. 2001. -Vol. 120, (Suppl. 5).-P. 597.

73. Goodwin C.S., Armstrong J.A., Chilvers T. et al. Transfer of Campylobacter pylori and Campylobacter mustelae to Helicobacter gen. nov. as Helicobacterpylori comb, nov., respectively //Int.J.Syst.Bacteriol. 1989. -Vol. 39. - P. 397405.

74. Graham D.Y., Klein P.D., Evans D.J. et al. Campylobacter pylori detected non-invasively by the ,3C-urea breath test //Lancet. 1987. - Vol. 1. - P. 1174-7.

75. Graham D.Y. Aspirin and the stomach //An.Int.Med. 1986. - Vol. 104. - P. 390-8.

76. Gretzer В., Ehrlich K., Maricic N. et al. Selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and their influence on the protective effect of a mild irritant in the rat stomach //Br.J.Pharmacol. 1998. - Vol. 123. - P.927-35.

77. Hansen J. et al. NSAID-gastropathy //Scand.J.Gastroenterolog. 1996. - Vol. 31.-P. 126-30.

78. Hawkey C.J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy //Gastroenterology. 2000. - Vol. 119. - P. 521-35.

79. Hawkey C.J. Personal review: Helicobacter pylori, NSAIDs and cognitive dissonance //Aliment.Pharmacol.Ther. 1999. - Vol. 13. - P. 695-702.

80. Hawkey C.J., Cullen D.J.E., Greenwood D.C. et al. Prescribing of nonsteroidal anti- inflammatory drugs in general practice: Determinants and consequences //Aliment.Pharmacol.Ther. 1997. - Vol. 11. - P. 293-8.

81. Hawkey C.J., Cullen D.J.E., Pearson G. et al. Pharmacoepidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drug use in Nottingham general practices //Aliment.Pharmacol.Ther. 2000. - Vol. 14. - P. 177-85.

82. Hawkey C.J., Laine L., Harper S.E. et al. Influence of risk factors on endoscopic and clinical ulcers in patients taking rofecoxib or ibuprofen in two randomized controlled trials //Aliment.Pharmacol.Ther. 2001. - Vol. 15. P. 1593-601.

83. Hawkey C.J., Tulassay Z., Szczepanski L. et al. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on nonsteroidal anti-inflammatory drugs: HELP NSAIDs study //Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 1016-21.

84. Hawkey C.J., Jackson L., Harper S.E. et al. Review article: the gastrointestinal safety profile of rofecoxib, a highly selective inhibitor of cyclooxygenase-2, in humans //Aliment.Pharmacol.Ther. 2001. - Vol. 15. - P. 1-9.

85. Hernandez-Diaz S., Rodriguez LAG. Incidence of serious upper gastrointestinal bleeding/perforation in the general population: review of epidemiologic studies //J.Clin.Epidemiolog. 2002. - Vol. 55. - P. 157-163.

86. Herxheimer A. E-DRUG: Many NSAID users who bleed don't know when to stop //British Medical Journal. 1998. - Vol. 316. - P. 34.

87. Hochberg M.C. What have we learned from the large outcomes trials of COX-2 selective inhibitors? The rheumatologist's perspective //Clin, and Experim.Rheumatology. 2001. - Vol. 19, №6. - P. 15-22.

88. Huang J.Q., Sridhar S., Hunt R.H. Role of Helicobacter pylori infection and non- steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer disease: a meta analysis //Lancet. 2002. - Vol. 359. - P. 14-22.

89. Hudson N., Balsitis M., Filipowicz F. et al. Effect of Helicobacter pylori colonisation on gastric mucosal eicosanoid synthesis in patients taking NSAIDs //Gut. 1993. - Vol. 34. - P. 748-51.

90. Hurley J. W., Crandall L.A. The effect of salicylates upon the stomachs of dogs //Gastroenterology. 1964. - Vol. 46. - P. 36-43.

91. Isaacson P.G. Lymphomas of mucosa associated lymphoid tissue (MALT) // Histology. - 1990. - Vol. 16. - P. 617-79.

92. Iseki S. Immunocytochemical localization of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 in the rat stomach //Histochem.J. 1995. - Vol. 27. - P. 323-8.

93. Ishikava N., Fuchigami Т., Matsumoto T. et al. Helicobacter pylori infection in rheumatoid arthritis: effect of drugs prevence and correlation with gastroduodenal lesions //Rheumatology. 2002. - Vol. 41. - P. 72-7.

94. Janssen M., Baak L.C., Jansen J.B. et al. Effect of indometacin on intragastric pH and meal-stimulated serum gastrin secretion in rheumatoid arthritis patients //Pharmacol.Ther. 1993. - Vol. 4. - P. 393-400.

95. Jawad A.S. EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis //Ann. Rheumatic Diseases. 2001. - Vol. 60. - P. 540.

96. Jick S.S. The risk of gastrointestinal bleed, myocardial infarction, and newly diagnosed hypertension in users of meloxicam, diclofenac, naproxen, and piroxicam //Pharmacotherapy. 2000. - Vol. 20. - P. 741-4.

97. Juni P., Rutjes A.W.S., Dieppe P.A. Gastrointestinal ulcer complications: Are selective COX-2 inhibitors superior to traditional NSAIDs? // British Medical Journal. 2002. - Vol. 324. - P. 1287-8.

98. Kargman S., Charleson S., Cartwright M. et al. Characterization of prostaglandin G/H synthase 1 and 2 in rat,dog,monkey,and human gastrointestinal tracts //Gastroenterology. 1996. - Vol. 111. - P. 445-54.

99. Kawahito Y., Sano H., Mujai S. et al. Detection of cyclooxigenase-1 and cyclooxigenase-2 proteins and mRNA in gastric ulcer //Pathophysiol. 1994. -Vol. l.-P. 288.

100. Kolk H., Maaroos H. Do dyspeptic patients under the age of 45 need to be investigated? //6-th United Europian Gastroenterology Week, 18-23 October 1997, Abstracts-on-disk, P 58 1404.

101. Konstam M.A., Weir M.R., Reicin A. et al. Cardiovascular thrombotic events in controlled, clinical trials of rofecoxib //Circulation. 2001. - Vol. 104.-P. 2808-13.

102. Laine L. Stratifying the risk of clinical upper GI events in NSAID users: results from a double-blind outcomes study //Gastroenterology. 2001. - Vol. 120.-P. 552.

103. Laine L., Cominelli F., Sloane R. et al. Interaction of NSAIDs and Helicobacter pylori on gastrointestinal injury and prostaglandin production: a controlled double-blind trial //Aliment.Pharmacol.Ther. 1995. - Vol. 9. - P. 127-35.

104. Laine L., Hawkey C.J., Bombardier C. et al. Stratifying the Risk of Clinical Upper GI Events in NSAID Users: Results froma Double-Blind Outcomes Study //Gastroenterology. 2001. - Vol. 121, (Suppl. 5). - P. 552.

105. Langman M.J.S. Ulcer complications associated with anti-inflammatory drug use. What is the extent of the disease burden? //Pharmacoepidemiol.Drug. Safety.-2001.-Vol. 10.-P. 13-19.

106. Langman M.J.S. et al. Epidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drug damage to stomach and duodenum //Ital.J.Gastroenterol.Hepatol. 1999. Vol. 31.-P. 2-5.

107. Langman M.J., Jensen D.M., Watson D.J. et al. Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs //JAMA. 1999. -Vol. 282.-P. 1929-33.

108. Langham M.J.S., Weil J., Wainwright P. et al. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs //Lancet. -1994. -Vol. 343. -P. 1075-8.

109. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcer //American Journal of Gastroenterology. 1998. - Vol. 93. - P. 2037-46.

110. Lanza F.L. A review of gastric ulcer and gastroduodenal injury in normal volunteers receiving aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs //Scand.J.Gastroenterol. 1989. - Vol. 24, (Suppl. 163). - P. 24-31.

111. Larkai E.N., Smith J.L., Lidsky M.D., Graham D.Y. Gastroduodenal mucosa and dyspeptic symptoms in arthritis patients during chronic nonsteroidal antiinflammatory drug use //AmJ.Gastroenterool. 1987. - Vol. 82. - P.1153-8.t

112. Lazzaroni M., Bianchi Porro G. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy and Helicobacter pylori: the search for an improbable Consensus //Am.J.Med. 2001. - Vol. 110. - №1. - P. 50-4.

113. MacDonald T.M., Morant S.V., Robinson G.C. et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure: cohort study //British Medical Journal. 1997. - Vol. 315. - P. 1333-7.

114. Marshall B.J., Warren J.R. Unidentified curved bacilli in stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. //Lancet. 1983. - P. 1273.

115. McAdam B.F., Catella-Lawson F., Mardini I.A. et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: The human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2 //Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1999. - Vol. 96. - P. 272-7.

116. McCarthy D.M. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: reducing the risk to the gastrointestinal tract //Clin.Perspect.Gastroenterol. 1999. - Vol. 2. -P. 219-26.

117. Megraud F. How should Helicobacter pylori infection be diagnosed? //Gastroenterology. 1997. - P. 1-16.

118. Mizuno H., Sakamoto C., Matsuda K. et al. Induction of cyclooxygenase 2 in gastric mucosal lesions and its inhibition by the specific antagonist delays healing in mice //Gastoeaterology. 1997. - Vol. 112. - P. 387-97.

119. Mortality statistics: general. Series DH1. No. 31. Review of the Registrar General on deaths in England and Wales, 1998 //National Statistics © Crown Copyright.-2001.

120. Mukheijee D., Nissen S.E., Topol E.J. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors //JAMA. 2001. - Vol. 286. - P. 954-9.

121. Panara M.R., Padovano R., Sciulli M.G. et al. Effects of nimesulide on constitutive and inducible prostanoid biosynthesis in human beings //Clin.Pharmacol.Ther. 1998. - Vol. 63. - P. 672-81.

122. Le Pare J., Jeandel C., Hillon P., Gay B. Image a French observational survey on use of NSAIDs (1): frequency of GI complaints //Annals of the Rheumatic Diseases ARD. July 2003. - Vol. 62 (Suppl. 1). - SAT0208.

123. Patrono C., Coller В., Dalen J.E. et al. Platelet-active drugs: The relationships among dose, effectiveness, and side effects //Chest. 1998. -Vol. 114.-P. 11.

124. Patrono C., Patrignani P., Garcia Rodriguez L.A. Cyclooxygenase-selective inhibition of prostanoid formation: transducing biochemical selectivity into clinical read-outs //J.Clin.Invest. 2001. - Vol. 108. - P. 7-13.

125. Penn E. Building a better aspirin //Science. 1998. - Vol. 280. - P. 1191-2.

126. Porto A., Almeida H., Cunha M.J., Macciocchi A. Double-blind study evaluating by endoscopy the tolerability of nimesulide and diclofenac on the gastric mucosa in osteoarthritic patients //Eur.J.Rheumatol.Inflamm. 1994. -Vol. 14.-P. 33-38.

127. Rademaker J.W., Rainsford K.D., Stetsko P.I. et al. The effect of indometacin-induced gastric mucosal injury on 24-h intragastric acidity and plasma gastrin concentration in healthy volunteers //Aliment.Pharmacol.Ther.1995. Vol. 9. - №6. - P. 625-31.

128. Robert A., Nezamis J.E., Lancaster C. et al. Mild irritants prevent gastric necrosis through "adaptive cytoprotection" mediated by prostaglandins //Am.J.Physiol. 1983. - Vol. 245. - P. 113-21.

129. Roth S.H. Nonsteroidal antiinflammatory drug gastropathy //Arch.Intern.Med. 1986. - Vol. 146. - №10. - P. 1075-76.

130. Roth SH. NSAID gastropathy. A new understanding //Arch.Intern.Med.1996.-Vol. 156.-P. 1623-840.

131. Roth S.H., Bennett R.E. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy. //Arch. Intern.Med.- 1987.-Vol. 147.-P. 2093-2100.

132. Rowe P.H., Starlinger M.U., Kasdon E. et al. Parental aspirin and sodium salicylate area aqually injurious to the rat gastric mucosa //Gastroenterology. — 1987.-Vol. 93.-P. 863-7.

133. Santolaria S., Lanas A., Benito R. et al. Helicobacter pylori is a protective factor for bleeding gastric ulcer but not for bleeding duodenal ulcers in NSAIDs users //Aliment.Pharmacol.Ther. 1999. - Vol. 3. - P. 1511-8.

134. Savarino V., Mela G.S., Zentilin P., Cimmino M.A. et al. Effect of one month treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) ongastric pH of rheumatoid arthritis patients //Dig.Dis.Sci. 1998. - Vol. 43. - P. 459-63.

135. Schmassmann A. Mechanisms of ulcer healing and effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs //Am.J.Med. 1998. - Vol. 104 - №3. - P. 43-51.

136. Seleznick M.J. et al. Meloxicam has a favorable GI adverse event profile when compared to traditional NSAIDs co-prescribed with PPIs and H2RAs // Annals of the Rheumatic Diseases ARD. July 2003. - Vol. 62 (Suppl. 1). FRI0270

137. Silverstein F.E., Graham D.Y., Senior J.R. et al. Misoprostol reduce serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs //Annals of internal Medicine. 1995. -Vol. 123.-P. 241-9.

138. Silverstein F., Simon L., Faich G. Reporting of 6-month vs. 12-month date in a clinical trial of celecoxib //JAMA. 2002. - Vol. 286. - P. 2399.

139. Singh G. NSAID-associated upper gastrointestinal side-effects //Am.J.Med. 1998. - Vol. 1051.-P.31-8.

140. Singh G., Rosen Ramey D. NSAID induced gastrointestinal complications: the ARAMIS perspective—1997. Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System //J.Rheumatol.Suppl. 1998. - Vol. 51. - P. 8-16.

141. Singh G., Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complicatoins //J.Rheumatol. 1999. - Vol. 26 (Suppl.56). - P. 18-24.

142. Smalley W.E., Ray W.A., Daugherty J.R. et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the incidence of hospitalizations for peptic ulcer disease in elderly persons //AmJ.Epidemiol. 1995. - Vol. 141. - P. 539-45.

143. Solomon D.H., Glynn R.J., Levin R.I. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and acute myocardial infarction //Arch.Intern.Med. 2002. - Vol. 127.-P. 1099-104.

144. Steen K.S.S., Lems W.F., Aertsen J., Bezemer D., BDijkmans.A.C. Incidence of clinically manifest ulcers and their complications in patients with rheumatoid arthritis //Ann.Rheum. Dis. 2001. - Vol. 60. - P. 443-47.

145. Stiel D. Exploring Link between Gastrointestinal complications and Over-the-Counter Analgesics: Current Issues and considerations //American J. of Therapeutics. 2002. - Vol. 7. - №2. - P. 91-97.

146. St. John D.J., Yeomans N.D., McDermott F.T., De Boer W.G. Adaptation of the gastric mucosa to repeated administration of aspirin in the rat //AmJ.Dig.Dis. 1973.-Vol. 18. - P. 881-885.

147. Takahashi S., Shigeta J., Inoue H. et al. Localization of cyclooxygenase-2 and regulation of its mRNA expression in gastric ulcers in rats //Am.J.Physiol. 1998. - Vol. 275. - №5 (Part 1). - P. 1137-45.

148. Tomisato W., Takahashi N., Komoto C., Rokutan K., Tsuchiya Т., Mizushima T. Geranylgeranylacetone protects cultured guinea pig gastric mucosal cells from indomethacin //Dig.Dis.Sci. 2000. - Vol. 45. - P. 167479.

149. Tomisato W., Tsutsumi S., Rokutan K., Tsuchiya Т., MizushimaT. NSAIDs induce both necrosis and apoptosis in guinea pig gastric mucosal cells in primary culture //AmJ.Physiol.Gastrointest.Liver.Physiol. October 2001. -Vol. 281.-Issue 4.-P. 1092-1100.

150. Vane 22 Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs //Nature New Biology. 1971. - Vol. 231. - P. 232-5.

151. Wallace J.L., Bak A., McKnidht W. et al. Cyclooxygenase 1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity//Gastroenterology. 1998.-Vol. 115.- P. 101-9.

152. Wolfe M.M., Lichtenstein D.R., Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs //N.Engl.J.Med. 1999. - Vol. 340. - P. 1888-99.

153. Wright J.M., Perry T.P., Bassett K.L. et al. Reporting of 6-month vs. 12-month date in a clinical trial of celecoxib //JAMA. 2002. - Vol. 286. - P. 2399.

154. Yeomans N.D., Garas G., Hawkey C.J. The nonsteroidal anti-inflammatory drugs controversy //Gastroenterol.Clin.North.Am. 2000. - Vol. 29. - P. 791— 805.

155. Zimmerman K.C., Sarbia M., Schor K., Weber A.A. Constitutive cyclooxygenase-2 expression in healthy human and rabbit gastric mucosa //Mol.Pharmacol. 1998. - Vol. 54. - P. 536-40.