Гастродуоденальные язвы у больных ревматическими заболеваниями (клинико-эндоскопическое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Сергеев, Петр Валентинович

• Сергеев, Петр Валентинович
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сергеев, Петр Валентинович

1.0 Введение.

1.1 Актуальность проблемы.

1.2 Цель исследования.

1.3 Задачи.

1.4. Научная новизна работы.

1.5. Практическая значимость работы.

2.0 Обзор литературы.

2.1 Общие сведения о гастродуоденальных язвах и их осложнениях у больных, получающих НПВП.

2.2 Современные представления об этиологии и патогенезе гастродуоденальных язв у больных, получающих НПВП.

2.2.1 Воздействие НПВП на синтез простагландинов.

2.2.2 Влияние различных НПВП на ульцерогенез.

2.2.3 Другие механизмы повреждающего действия НПВП

2.2.4 Влияние НПВП на заживление язвенного дефекта.

2.2.5 Helicobacter pylory в патогенезе гастродуоденальных язв у больных, получающих терапию НПВП

2.2.6 Влияние кислотопродукции на ульцерогенез.

2.3 Резюме.

3.0 Материалы и методы.

3.1 Исследуемые группы больных.

3.2 Методы исследования.

4.0 Собственные данные.

4.1 Скрининговое фиброгастроскопическое обследование

4.2 Общие данные о гастродуоденальных язвах у больных ревматическими заболеваниями.

4.3 Субъективные симптомы гастродуоденальных язв у больных ревматическими заболеваниями.

4.3.1 Жалобы.

4.3.2. Данные анамнеза.

4.4 Результаты эндоскопического исследования.

4.5 Результаты дополнительных методов диагностики.

4.6 Осложнения гастродуоденальных язв у больных ревматическими заболеваниями.

4.6.1 Особенности клинической картины осложнений гастродуоденальных язв у больных ревматическими заболеваниями.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гастродуоденальные язвы у больных ревматическими заболеваниями (клинико-эндоскопическое исследование)»

1.1 Актуальность темы исследования

В последнее время в России отмечен значительный рост количества ревматических больных. В 1997 году за ревматологической помощью обращалось 11,63 миллиона человек, что на 1,26 миллиона больше, чем в 1994 году. Темпы роста показателей распространенности и заболеваемости по ревматическим болезням выше, чем для всех остальных нозологических групп болезней вместе взятых. При этом количество ревматических больных в Северо-Западном регионе увеличилось на 28,5% [Фоломеева О.М. и соавторы, 1998].

Проблемы обеспечения качества жизни пациента, безопасности проводимого лечения - одни из наиболее актуальных в современной медицине. В ревматологии одной из таких проблем являются гастродуоденальные язвы и их осложнения, которые могут угрожать жизни пациента, мешают проведению адекватной терапии ревматического заболевания. Считается, что главным причинным фактором высокой заболеваемости ревматологических больных гастродуоденальными язвами является противоревматическая терапия, в первую очередь терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). НПВП широко используются в ревматологии для лечения большой группы заболеваний. При этом больным необходима длительная, в течение нескольких месяцев, а иногда и лет, терапия.

В настоящее время аспирин и другие НПВП являются наиболее часто используемой в мире группой лекарств. В США ежегодно выписывается от 70 до 100 миллионов рецептов на НПВП, более 15 миллионов человек принимают их постоянно [Roth S.H. 1996]. В России 78% населения покупают безрецептурные лекарства, среди которых преобладают анальгетические средства, с частотой 1-3 раза в месяц [Насонова R.A. 1999].

Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме НПВП - наиболее частое побочное действие лекарства в США. НПВП вызывают как легкие побочные эффекты (боль в животе, рвота), так и тяжелые (язвы, кровотечения) [ARCH INTER MEDICINE 1996]. Суммарный риск тяжелых осложнений (кровотечение, перфорация) среди принимающих НПВП невелик и составляет 1-2 случая на 10000 выписанных рецептов [Faulkner G. et al. 1998, Langman M.J.S. et al. 1994], однако, учитывая огромное количество назначаемых противовоспалительных препаратов, число осложнений в абсолютных цифрах весьма высоко.

Синдром гастропатии, связанной с применением НПВП, только в США ежегодно приводит к 2500 летальным исходам и к 20000 госпитализаций [Fries J.F. et al, 1990]. Использование НПВП в Австралии в период с 1990 по 1994 год сократилось на 31%, что в первую очередь связано с нежелательным их действием на ЖКТ. [McManus P. et al 1996]

Больные ревматоидным артритом, получающие НПВП, имеют высокий риск развития гастродуоденальных язв [Voutilainen M.et al 1998]. Отмечается, что тяжелые гастроинтестинальные осложнения являются главной причиной НПВП-индуцировакных смертей при ревматоидном артрите. [Kawai S, 1998]. В общей структуре летальных исходов у больных ревматоидным артритом, по данным японских авторов, третье место (14,7%) занимают тяжелые осложнения гастродуоденальных язв - кровотечения и перфорации [Yoshizawa Н. et al. 1990].

Частота эрозивно-язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих НПВП, составляет по данным различных авторов от 8 до 60% [Agrawal N.M., et al 1995.,Taha A.S., et al 1996, Voutilainen M,et al 1998]. При обследовании 1921 больных ревматоидным артритом, получавших терапию НПВП, на протяжении 2,5 лет наблюдения в 8 ревматологических центрах в США у 15% больных были изменения со стороны желудочно-кишечного тракта в течение периода наблюдения, трактовавшиеся как побочные эффекты терапии НПВП, а у 42 больных были тяжелые осложнения, требовавшие госпитализации [ARCH INTER MEDICINE 1996].

Авторы большинства изученных работ огносят НПВП к ульцерогенным факторам, способным вызывать широкий спектр поражений желудка - от эритемы до язвы. Для обозначения патологических изменений желудка на фоне терапии НПВП и дифференцировки их от классической язвенной болезни предложен термин "НПВП-гастропатия" [Roth S.H. 1986].

1.2 Цель исследования:

Изучение клинических и морфологических особенностей гастродуоденальных язв у больных ревматическими заболеваниями, а также разработка подходов к их ранней диагностике.

1.3 Задачи:

1. Для оценки состояния верхнего отдела желудочно-кишечного тракта провести скрининговое фиброгастроскопическое обследование больных ревматоидным артритом, остеоартрозом, системной красной волчанкой.

2. Установить частоту гастродуоденальных язв и их осложнений у больных ревматическими заболеваниями. Изучить клиническую картину при язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки у данной категории больных.

3. Используя возможности эндоскопического метода, выявить макроскопические особенности гастродуоденальных язв у ревматических больных и изучить динамику течения язвенного процесса.

4. Изучить возможность применения эндоскопических методов диагностики и лечения гастродуоденальных язв и их осложнений у ревматических больных.

5. Разработать подходы к ранней диагностике и лечению гастродуоденальных язв, профилактике язвениых осложнений у ревматических больных.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Сергеев, Петр Валентинович

6.0 ВЫВОДЫ:

1. Патологические изменения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта при скрининговом фиброгастроскопическом обследовании выявляются у 86% больных ревматоидным артритом, 83% больных остеоартрозом, 92% больных системной красной волчанкой. Наиболее клинически значимыми патологическими изменениями являются эрозивно-язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки, выявляемые у 31% больных ревматоидным артритом, 30% больных остеоартрозом, 21% больных системной красной волчанкой, а также инфекционный эзофагит, выявляемый у 20% больных системной красной волчанкой.

2. Терапия глюкокортикостероидами не приводит к увеличению числа выявляемых язв. У больных, получающих глюкокортикостероиды, язвы выявлялись реже, чем у больных, получавших только НПВП. Соответственно в 10% и 13% случаев.

3. Выявлены клинические и морфологические особенности, присущие гастро дуоденальным язвам у ревматических больных, показан хронический характер выявляемых язв.

4. Осложненное течение язвенной болезни встречалось у 18,5% ревматических больных, страдавших гастродуоденальными язвами и вошедших в настоящее исследование. Для язв желудка наиболее характерны острые осложнения - кровотечения и перфорации, составляющие 51% всех осложнений. Наиболее частым осложнением язв двенадцатиперстной кишки является пилородуоденальный стеноз.

5. Пик острых осложнений гастродуоденальных язв приходился первый год терапии НПВП и часто связан с наличием диагностированной до начала терапии НПВП язвенной болезни.

7.0.Практические рекомендации

Фиброгастроскопическое исследование показано всем ревматическим больным до начала противоревматической терапии и в конце первого ее месяца. Дальнейший график обследований должен устанавливаться индивидуально для каждого пациента. Особое внимание следует уделять лицам, имевшим язву в анамнезе, больным с отягощенной по язвенной болезни наследственностью. Внеплановые исследования должны выполняться при появлении у больного жалоб на дискомфорт в эпигастральной области, снижении показателей красной крови. Отдельной группой должны выделяться лица, получающие тяжелую иммунносупрессивную терапию, как группа риска развития инфекционного эзофагита. Эндоскопическое исследование подобных больных целесообразно дополнять браш-биопсией слизистой оболочки верхней или средней третей пищевода с последующим цитологическим исследованием биоптатов.

Пациенты, страдающие гастродуоденальными язвами на фоне ревматического заболевания, должны рассматриваться как больные язвенной болезнью, а не симптоматическими, медикаментозными язвами. Это позволит проводить более адекватную тактику лечения этих язв, профилактику их последующих рецидивов, осложнений.

При высоком риске язвообразования, и наличии показаний к активной противоревматической терапии следует отдавать предпочтение глюкокортикостероидам, как препаратам с меньшим, чем НПВП, ульцерогенным действием.

При осложнении гастродуоденальных язв у ревматических больных кровотечением следует шире использовать возможности эндоскопического гемостаза, позволяющего в большинстве случаев, избежать ургентиого оперативного лечения у больных с тяжелой сопутствующей патологией.

Необходимо создание системы профилактики, диагностики и лечения гастродуоденальных язв у ревматических больных. Так, же необходима разработка безопасных методов лечения ревматических больных, страдающих гастродуоденальными язвами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сергеев, Петр Валентинович, 2002 год

1. Барановский А.Ю. Заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта в пожилом и старческом возрасте. // Новые СПб Врачеб. ведомости. -1999. N 2(8). С - 29-35.

2. Барашков В.Г., Шемеровская Т.Г., Сергеев П.В., Бокованов В.Е. Осложненные гастродуоденальные язвы у ревматологических больных.// Вестн. хирургии. 1998. - Т. 157, N4. - С. 28-31 .

3. Гастроэнтерология./ Е.К. Баранская, Е.А. Белоусова, Т.В Маевская и др. ; Ред. В.Т. Ивашкин. М.: Рус. врач, 1998. - 95 с.

4. Гребенев А.Л., Золотаревский В.Б., Сотникова Т.И.и др. Клинико-морфологическая характеристика изменений желудка при ревматоидном артрите.// Сов. медицина. 1990. N 10., С.85-88.

5. Г>. Денисова Н.А. Язвенная болезнь у подростков // Врач.- 1993. -N 2. С.21-25.

6. Звартау Э.Э., Рысс Е.С. Фармакотерапия гастродуоденальных язв. -СПб.: Наука, 1992.- 175 с.

7. Ивашкин В.Т. Патогенез гастропатии. обусловленной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов//Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1994. Т.З, N1. -С.11-14.

8. Калинин А.В. Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта при применении нестероидных противовоспалительных препаратов// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1994. Т.З, N1. - С. 19-22.

9. Коновалов С.В. Наследственные язвы двенадцатиперстной кишки и их лечение. Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1995. - 20с.

10. И.Курыгин А. А., Скрябин О.Н. Острые послеоперационные гастродуоденальные язвы. СПб.: Б.и., 1996. - 370 с.

11. Логинов А.Ф., Квасовка В. В., Бувайлов И. В. Нестероидные противовоспалительные препараты .клинические проблемы// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1994. Т.З, N1. - С.15-18.

12. Мейес П. Метаболизм ненасыщенных жирных кислот и эйкозаноидов. // Биохимия человека. Пер. с англ. М.: Мир, 1993. - Т.1 - С.242-243.

13. Муравьев Ю.В., Раденска-Лоповок С.Г., Каратаев А.Е., Гринько А. В. Helicobacter pylory и НПВП-гастропатии у больных ревматоидным артритом.// Рос. ревматология. 1998. - N3. - С.27-31.

14. Насонов Е.Л. Ингибиторы циклооксигеназы-2: современные концепции.// Терапевт, арх. 1999 - N11. - С.54-57.

15. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности лечения.// Consilium medicum. 1999. Т. 1, N 5. - С. 207-212.

16. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и воспаление: перспективы применения препарата целебрекс.//Рос. ревматология. 1999. - N4 - С.1-8.

17. Насонов Е.Л. Целекоксиб первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2. Рус. мед. журн. - 1999. - N12. - С.580-586.

18. Насонова B.A. Гастропатии, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1994. Т.З, N1. - С.7-10

19. Насонова В. А., Сиги дин Я. А., Муравьев Ю.В. и соавт. Опыт применения препарата артротек для лечения ревматических заболеваний//Терапевт.арх. 1995. - Т. 67, N1. -С.34-37.

20. Насонова В. А. Новые данные о клинической эффективности мелоксикама (мовалиса). //Терапевт, арх. 1999. - Т71, N11. - С.34-37.

21. Пермяков В.Н. Дифференциальная диагностика хронической язвенной болезни и симптоматических язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки. // Вопросы хирургической гастроэнтерологии. Свердловск, 1989. - С.45-49.

22. Пучинскас Ю.П. Иммунные механизмы патогенеза хронического гастрита: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1980

23. Рекомендации по профилактике и лечению поражений слизистой оболочки желудка, обусловленных приемом нестероидных противовоспалительных средств / Российская гастроэнтерологическая ассоциация. М.: Б.и., 1999. - 8 С.

24. Руководство по клинической эндоскопии./ Савельев B.C., Исаков Ю.Ф., Лопаткин П.А. и др.; Ред. B.C. Савельев. М.: Медицина, 1985.- 543 с.

25. Свиницкий А.С. О характере и генезе поражений желудка у больных основными ревматическими заболеваниями.// Материалы четвертого всесоюз. съезда гастроэнтерологов. М.;-Л., 1990. - Т.2.-С.711-713.

26. Свиницкий А.С., Яковлев А.А., Беликова Н.Н., Костенко Е.В. Особенности регуляции кислотообразования в желудке у больных ревматическими заболеваниями//Врачеб. дело. 1991. - N4. - С. 3740.

27. Сотникова Т.И., Раденска С.Г., Разливахин Ю.А. Состояние желудка у больных ревматоидным артритом. //Материалы четвертого всесоюз. съезда гастроэнтерологов. М.;-Л., 1990. - Т.2.-С. 726-727.

28. Успенский В.М. Функциональная морфология слизистой оболочки желудка. Л.: Наука, 1986. 291 с.

29. Фишер А. А., Кал южная Е.Н., Саха С. К. Влияние индометацина на основные параметры желудочной секреции, агрегационной способности кровяных пластинок и фибринолиза. Терапевт.арх. -1987. Т.59,ЛЬ 2. - С.34-39.

30. Хохоля В.П. Острые эрозии и язвы органов пищеварения у хирургических больных. // Хирургия. 1988. - N3. - С. 44-50.

31. Хронический гастрит./ Л.И. Аруин

32. Цодиков Г.В. Морфофункциональные изменения в желудке при лечении аспирином// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1994. Т.З, N1. - С.28-34.

33. Шевяков М.А., Клименко Н.Н., Антонов В.Б. и др. Диагностика кандидоза пищевода. //Пробл. мед. микологии 1999. - Т.1, N4.-С.14-18

34. Широкова К.И. Симптоматические язвы//Клинич. медицина. -1980.-Т.58, N3. С.103-107.

35. Aalykke С., Lauritsen J.M., Hallas J. et al. Helicobacter pylori : a risk factor in NSAID-related bleeding peptic ulcer a prospective case conrol study.// Gastroenterology. - 1997 - Vol. 122, N1. PA51.

36. Agrawal N.M.// Br.J.Rheunatol. 1995. - Vol.34. - Suppl.l. - P.5-10.

37. Agrawal N.M., Aziz K. Gastric erosions induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs: clinical study // J.Assoc.Acad.Minor.Phys. -1995. Vol.6, N.3. - P.97-99.

38. A1-Assi M.T., Genta R.M., Kartunnen T.J., Graham D.Y. Ulcer site and complications: relation to Helicobacter pylori infection and NSAID use. //Endoscopy. 1996. - Vol 28, N2.- P. 229-233.

39. Anthony A., Sim R., Dhillon AP. et al. Gastric mucosal contraction and vascular injury induced by indomethacin precede neutrophil infiltration in the rat. // Gut. 1996. -Vol. 39, N3. - P.363-368.

40. Bagge E., Traub M., Crotty M. et al. Are rheumatoid arthritis patients more willing to accept non-steroidal anti-inflammatory drug treatment risks than osteoarthritis patients? Br J. Rheumatol. 1997. - Vol 36, N 4. - P. 470-472.

41. Bianchi Porro G., Parente F., Imbesi V., et al. Role of Helicobacter pylori in ulcer healing and recurrence of gastric and duodenal ulcers in longterm NSAID users.//Gut. 1996.- Vol 39, N1 P. 22-26.

42. Bloom BS, Lipani J, Schainbaum S et al., Cost-effectiveness analysis of prevention perforation, ulcers and bleeds assotiated with non-steroidal anti-immflammatory drugs.// Arthritis Rheum.- 1994. -Vol 37. -suppl.- P.248 .

43. Caselli M., LaCorte R., DeCarlo L., et al. Histological findings in gastric mucosa in patients treated wit non-steroidal anti-imflammatory drugs.// J. Clin. Pathol. 1995 - Vol. 48 - P. - 553-555.

44. Chan F.K., Sung J.J., Chung S.C., et al. Randomised trial of eradication of Helicobacter pylori before non-steroidal anti-inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcers.// Lancet. 1997.- Vol 350, N 9083. - P. 975-979.

45. Cullen D.J.E., Hawkley G.M., Greenwood D.C., et al Peptic ulcer bleeding: relativ roles of Helicobacter pylori and non-steroidal antiinflammatory drugs.//Gut. 1997. - Vol 41,N 4.- P. 459-462.

46. Current European consepts in the managment of Helicobacter pylori infrection. The Maastricht consensus report// Gut. 1997. - Vol 41, N 1 - P.8-13.

47. Dajani E.Z., Agrawal N.M., Searle G.D. Anti-inflammatory drug-induced gastroduodenal urcers: role of mucosal protective and gastric antisecretory drugs // Dig.D is. 1995. - 13 Suppl.

48. Davis R., Yarker Y.E., Goa K.L. Diclofenac/misoprostol. A review of its pharmacology and therapeutic efficacy in painful inflammatory conditions // Drugs.Aging. 1995. - Vol.7, N5. - P.372-393.

49. Distel M., Mueller C., Bluhmki E., Fries J. Safety of meloxicam: a global analysis of clinical trials. // Br J. Rheumatol. 1996. - Vol 35 Vol.35, suppl. 1. - P. 68-77.

50. Earnest D.L. NSAID induced gastric injury: its pathogenesis and management // Semin.Arthritis.Rheum. - 1990. - Vol.19, N4. - P.6-10.

51. Engelhardt G Pharmacology of meloxicam, a new non-steroidal antiinflammatory drug with an improved safety profile through preferential inhibition of COX-2. Br J. Rheumatol. 1996. - Vol 35 Vol.35, suppl. 1. - P. 4-12.

52. Faulcer G., Prichard P., Somerville K., Langmann M.J. Aspirin and bleeding peptic ulcer in elderly.// Brit. Med. Jour. -1988. Vol. 297, N6659.-P. 1311-1313

53. Fiorucci S., Santucci L., Gresele P. et al. //Effect of NSAIDs on pepsinogen secretion and calcium mobilization in isolated chief cells. Am. J Physiol. 1995. - Vol 268, N 6 pt.l. - P. G 968 - G. 978.

54. Fiorucci S., Santucci L., Migliorati G. et al. // Isolated guinea pig gastric chief cells express tumour necrosis factor receptors coupled with the sphingomyelin pathway. //Gut. Vol. 38, N 2. - P. 182-189.

55. Form D.M., Auerbach R. PGE2 and angiogenesis.// Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1983. - Vol. 172, N 2. - P. 214-218.

56. Fries J.F., Miller S.R., Splitz P.W. et al. Identification of patients at risk of gastropathy assotiated with NSAID use // J.Rheumatol. 1990. -Vol.20. - suppl. -P. 12-19.

57. Garcia Rodriguez LA., Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal antiinflammatory drugs. // Lancet. 1994.- Vol. 343. - P.769-772

58. Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study.//Arc. Int. Med. 1996. - Vol. 156, N.14. - P. 15301536.

59. Goldin E., Stalnikowicz R., Wengrower D. et al. No correlation between indomethacin-induced gastroduodenal damage and inhibition of gastric prostanoid synthesis./ / Aliment. Pharmacol. Ther. 1988. - Vol 2, N 4. - P. 369-375.

60. Hawkley C.J. Non-steroidal antiimflammatory drugs and peptic ulcers: fact and findings multiply, but do they add up? //Brit. Med. Jour. -1990. Vol.300. - P.278-284

61. Herschman, H. R. Prostaglandin synthase 2. //Biochim. Biophys. Acta. -1996. Vol 1299, N 1. - P125-140.

62. Hirose H, Takeuchi K., Okabe S. Effect of indomethacin on gastric mucosal blood flow around asetic acid-indused gastric ulcers in rats. //L

63. Gastroenterology. 1991. - Vol. 100. - P. 1259-1265.

64. Hudson N., Balsitis M., Everitt S., Hawkey C.J. Angiogenesis in gastric ulcers: impaired in patients taking non-steroidal antiinflammatory drugs.// Gut. 1995. Vol. 37, N 1. - P.191-194.

65. Hull MA., Knifton A., Filipowicz B. et al. Healing with basic fibroblast growth factor is associated with reduced indomethacin induced relapse in a human model of gastric ulceration. // Gut. 1997. - Vol.40, N 2. - P. 204-210.

66. Huskisson EC., Ghozlan R., Kurthen R. et al. A long-term study to evaluate the safety and efficacy of meloxicam therapy in patients with rheumatoid arthritis. // Br J. Rheumatol. 1996. - Vol 35 Vol.35, suppl. 1. - P.29-34.

67. Hyvarinen H., Salmenkyla S., Sipponen Pd. Helicobacter pylori-negative duodenal and pyloric ulcer: role of NSAIDs.// Digestion. -Vol. 57, N 5. P. 305-309.

68. Janssen M., Dijkmans B.A.C., Lamers C.B.N.W. Upper gastrointestinal manifestation in rheumatoid arthrits patients: intinsic or extrinsic pathogenesis? // Scand.J. Gastroenterol. 1990. - Vol.25, suppl.178. P. 79-84.

69. Kawai S Cyclooxygenase selectivity and the risk of gastro-intestinal complications of various non-steroidal anti-inflammatory drugs: a clinical consideration. //Inflamm. Res. 1998. -Vol.47. - suppl 2. -S. 102-106.

70. Kelly S.M., Jenner J.R., Dickinson R.J., Hunter J.O. Increased gastric juice epidermal growth factor after non-steroidal anti-inflammatory drug ingestion. //Gut. 1994. - Vol. 35, N 5. - P. 611-614.

71. Kim J.G., Graham D.Y. Helicobacter pylori infection and development of gastric or duodenal ulcer in arthritic patients receiving chronic NSAID therapy. The Misoprostol Study Group. //Am. J. Gastroenterol. 1994. -Vol.89, N 2. -P.203-207.

72. Kobayashi K., Arakawa T. Arachidonic acid cascade and gastric mucosal injury, protection, and healing: topics of this decade. //Clin. Gastroenterol. 1995. -Vol.21. - suppl 1. -P. 12-17

73. Kokoska E.R., Smith G.S., Deshpande Y. et al. Indomethacin increases susceptibility to injury in human gastric cells independent of PG synthesis inhibition.// Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 275, N 1, pt. 1. -P.G620-628.

74. Kokoska E.R., Smith G.S., Rieckenberg C.L. et al. Adaptive cytoprotection against deoxycholate-induced injury in human gastric cells in vitro: is there a role for endogenous prostaglandins?// Dig. Dis. Sci. 1998. - Vol.43, N 4. - P.806-815.

75. Kokoska E.R., Smith G.S., Wolff A.B. et al. Role of calcium in adaptive cytoprotection and cell injury induced by deoxycholate in human gastric cells. //Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 275, N 2, pt.l. -P. G322-330

76. Konturek S.J., Brzozovski Т., Maika J.et al. Fibroblast grought factor in gastroprotecticn and ulcer healing: interaction with surfase.// Gut. 1993. - Vol. 34, N8. - P. 881-887.

77. Konturek S.J., Konturek J.W. Gastric adaptation: basic and clinical aspects. //Digestion .- 1994. Vol. 55, N 3. - P. 131-138.

78. Lanas A.I, Arroyo M.T., Esteva F. Et al. Aspirin related gastrointestinal bleeders an exaggerayed bleeding tine response due to aspirin use.// Gut. 1996. -Vol. 39, N 6. - P.654-660.

79. Lanas A.I., Nerin J., Esteva F., Sainz R. Non-steroidal antiinflammatory drugs and prostaglandin effects on pepsinogen secretion by dispersed human peptic cells.// Gut. 1995. - Vol. 36, N 5. - P. 657-663.

80. Lancaster-Smith M. J., Jaderberg M. E., Jackson D. A. Ranitidine in the treatment of non-steroidal anti-inflammatory drug associated with gastric and duodenal ulcers.// Gut. 1991. - Vol 32, N 1. - P. 252255.

81. Langenbach R., Morham S. G., Tiano H. F. Et al. Prostaglandin synthase 1 gene disruption in mice reduces arachidonic acid-induced inflammation and indomethacin-induced gastric ulceration.// Cell. -1995. Vol 83, N 4. - P. 483-492.

82. Langman M.J.S., Weil J., Wain write P. et al. Risk of bleeding peptic ulcer assotiated 'vith indiwidual non-steroidal anti-imflammatory drugs. // Lancet. 1994. - Vol. 343. - P. 1075-1078.

83. Levi S., Goodlad R. A., Lee C. Y. et al. Inhibitory effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on mucosal cell proliferation associated with gastric ulcer healing. // Lancet 1990. - Vol. 336, N 8719. - P. 840-843.

84. Li E.K., Sung J.J., Suen R. et al. Helicobacter pylori infection increases the risk of peptic ulcers in chronic users of non-steroidal antiinflammatory drugs. //Scand. J. Rheumatol. 1996. - Vol25, N1. -P.42-46.

85. McAlindon M.E., Muller A.F., Filipowicz В., Hawkey C.J. Effect of allopurinol, sulphasalazine, and vitamin С on aspirin inducedgastroduodenal injury in human volunteers.// Cut. 1996. - Vol.38, N 4. - P. 518-524.

86. McCarthy D.M. Helicobacter pylori infection and gastroduodenal injury by non-steroidal anti-inflammatory drugs.// Scand. J. Gastroenterol. 1991. - Vol. 187, suppl. -P. 91-97.

87. Malfertheiner P., Labenz J. Does Helicobacter pylori status affect nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastroduodenal pathology? // Am. J. Med. 1998. - Vol 104, N ЗА. -P.35-40. Disc.P. 41-42.

88. Manniche C., Malchow-Molloer A., Anderson J.R. et al. Randomised study of the influence of non-steroidal antiimflammatory drugs on the treatmrnt of peptic ulcer in patients with rheumatoid artritis.// Gut. -1987. Vol. 28, N2, - P.226-229.

89. Mitchell J. A., Larkin S., Williams T.J. Cyclooxygenase-2: regulation and relevance in inflammation. //Biochem. Pharmacol.-1995. -Vol 50. P. 1535-1542.

90. Miwa L.J. Jones J.K. Pathiyal A., Hatoum H. Value of epidemiologic studies in determining the true incidence of adverse events. The nonsteroidal anti-inflammatory drug story. //Arc. Int. Med. 1997. - Vol. 157 ,N 18. - P. 2129-2136.

91. Mizuno H., Sakamoto C., Matsuda K. et al. Induction of cyclooxygenase-2 in gastric mucosal lesions and its inhibition by the specific antagonist delays healing in mice. //Gastroenterology. -1997. Vol. 112, N3. -P. 387-397.

92. Morise Z., Granger D.N., Fuseler J.W. et al. Indomethacin induced gastropathy in CD18, intercellular adhesion molecule 1, or P-selectin deficient mice. // Gut. 1999. -Vol.45, N5. -P.523-528.

93. Morise Z., Komatsu S., Fuseler J. W. et al. ICAM-1 and P-selectin expression in a model of NSAID-induced gastropathy. // Am. J. Phisiol. 1998. - Vol. 274, N 2. - P. G246-G252.

94. Peskar B.M., Maricic N. Role of prostaglandins in gastroprotection. //Dig. Dis. Sci. 1998. - Vol.43, N 9. -P.23S-29S.

95. Ristimaki, A., Honkanen N, Jankala H., Sipponen P., Harkonen M. Expression of cyclooxygenase-2 in human gastric carcinoma. //Cancer Res. 1997. - Vol 57, N 7. -P. 1276-1280.

96. Robert, A. Cytoprotection by prostaglandins.// Gastoenterology. -1979. -Vol.77, N4. -P.761-767.

97. Roth S.H. Non-steroidal antiimflammatory drug gastropaty: we started it can we stop it? //Arch. Intern. Med. -1986. - Vol.146. -P. -1075-1076.

98. Roth S.H. NSAID gastropaty// Arch. Intern. Med. -1986. -Vol.156, N 12. -P. -1623-1628.

99. Russell R.I. Helicobacter pylori eradication may reduce the risk of gastroduodenal lesions in chronic NSAID users.// Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol.29, N 5. - P.465-469.

100. Sawaoka H. , Kawano S., Tsuji S. et al. Cyclooxygenase-2 inhibitors suppress the growth of gastric cancer xenografts via induction ofapoptosis in nude mice Am. J.Physiol. 1998. - Vol. 274, N 6. - P. G1061-G1067.

101. Scheiman J.M., Tillner A., Pohl T. Et al. Reduction of non-steroidal anti-inflammatory drug induced gastric injury and leucocyte endothelial adhesion by octreotide. // Gut. 1997. - Vol. 40, N 6. - P. 720-725.

102. Shak K., Price A.B., Talbot I.C. at al. Effect of laugrerm misoprostal coadministration with non stetoidal antiinflammatory drugs: a histological study // Cut. - 1995. - Vol.37, N.2. - P. 195-198.

103. Simon В., Leucht U., Amon I. et al. Prevention of nonsteroidal //J.Gastroenterol. 1993. - Vol.31, N.6. - P.395-400.

104. Soil A.H. Medical treatment of peptic ulcer disease. //JAMA. -1996. Vol. 27, N 8. - P.622-629.

105. Sonnenberg A., Wasserman I.H. Assotiation of peptic ulcer and castric cancer with other diseasees in US veterans.// Am. J. Puplic Health. 1995. - Vol 85, N 9, - P. 1252-1255.

106. TahaA.S., Hudson N., Hawkey C.J. et al. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal autiimflammatory drugs // N.Endl.J.Med. 1996. - Vol.334, N.22. -P. 1435-1439.

107. Taha A.S., Sturrock R.D., Russel R.I. Helicobacter pylory and peptic ulcers in rheumatoid arthritis patients receiving gold, sulfosalazine and non-steroidal antiimflammatory drugs.\\ Am. J. Gastroenterol.- 1992. Vol 87. - P. 1732-1735.

108. Taha A.S., Sturrock R.D., Russell R.I. Mucosal erosions in longterm non-steroidal anti-inflammatory drug users: predisposition to ulceration and relation to Helicobacter pylori.// Gut. 1995. - Vol. 36, N 3. -P. 334-336.

109. Takahashi S., Shigeta J.I., Inoue H. et al. Localization of cyclooxygenase-2 and regulation of its mRNA expression in gastric ulcers in rats Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 275, N 5. - P. G1137-G1145.

110. Tarnawski A., Douglass T.G., Stachura J., Krause W.J. Quality of gastric ulcer healing: Histological ultrasrtuctural assessment.// Aliment. Pharmacol. Therap. 1995. - Vol. 5, suppl 1. - P. 79-90.

111. Tarnawski A., Hollander D., Stachura J. et al. Angiogenic response of gastric mucosa to etanol injury is abolished by indomethacin. //Gastroenterology. 1989. - Vol. 96. -P. A505

112. Tarnawski A., Hollander D., Stachura J. et al. Angiogenic response of damaged gastric mucosa a prostaglandin mediated mechanism. //Gastroenterology. - 1990. - Vol. 98. - P.A136

113. Tepperman B.L., Soper B.D. Effect of extracellular Ca2+ on indomethacin-induced injury to rabbit dispersed gastric mucosal cells. //Can. J. Physiol. Pharmacol. 1994. - Vol. 72, N1. - P.63-69.

114. Thun, M. J., Namboodiri M. M., Heath C. W. J. Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer. //N. Engl. J. Med. 1991. -Vol. 325. - P. 1593-1596.

115. Tsujii, M., DuBois R. N. Alterations in cellular adhesion and apoptosis in epithelial cells overexpressing prostaglandin endoperoxide synthase 2. //Cell. 1995. - Vol. 83. - P. 493-501.

116. Tsuji, S., Kawano S., Sawaoka H. et al. Evidence for involvement of cyclooxygenase-2 in proliferation of two gastrointestinal cancer cell lines.// Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 1996. -Vol.55, N 1. - P. 179-183.

117. Vane, J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirine-like drugs.// Nature. 1971. -Vol. 231, N 5300. -P.232-235.

118. Vcev A., Ivandic A., Vceva A. et al. Infection with Helicobacter pylori and long-term use of non-steroidal antiinflammatory drugs.// Acta Med. Croatica. 1998. - Vol.52, N1. - P.27-31.

119. Wallace J.L. Non-steroidal antiimflammatory drugs gastropaty and cytoprotection: Pathogenesis and macanithms re-examined.// Scand. J. Gastroenterol. 1992. - Vol. 27, suppl 192. - P.3-8.

120. Wallace J.L., McKnight W., Wilson T.L. et al. Reduction of shock-induced gastric damage by a nitric oxide-releasing aspirin derivative: role of neutrophils.// Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 273, N 6. - P.G1246-G1251.

121. Wallace J., Keenan C., Granger D.N. Gastric ulceration induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs is a neutrophil-dependent process. //Am. J. Physiol. -1990. -Vol. 259. P. G462-G467.

122. Wallace, J., Arfors K.E., McKnight G. W. A monoclonal antibody against the CD 18 leukocyte adhesion molecule prevents indomethacin-induced gastric damage in the rabbit.// Gastroenterology. 1991. -Vol 100. -P. 878-883.

123. Wallace, J., McKnight W., Miyasaka M. et al. Role of endothelial adhesion molecules in NSAID-induced gastric mucosal injury. Am. J. Physiol. 1993. - Vol. 265. -P. G993-G998.

124. Wang, J. Y., Yamasaki S., Takeuchi K., Okabe S. Delayed healing of acetic acid-induced gastric ulcers in rats by indomethacin. //Gastroenterology. -1989. Vol 96. - P. 393-402.

125. Yoshizawa H., Kiclo H., Iwano K. et al. // Ryumachi. 1990. -Vol.30, N.4. - P.255-263.