Сравнительное изучение эффективности кораксана и атенолола у больных гипертрофической кардиомиопатией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Маркелова, Ирина Владимировна

• Маркелова, Ирина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Маркелова, Ирина Владимировна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материал и методы исследования.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Оценка эффективности кораксана в дозе 10 мг в день.

3.2. Оценка эффективности кораксана в дозе 15 мг в день.

3.3. Оценка эффективности атенолола в дозе 50 мг в день.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительное изучение эффективности кораксана и атенолола у больных гипертрофической кардиомиопатией»

Актуальность проблемы.

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) представляет собой генетически детермининованное заболевание миокарда и характеризуется выраженным полиморфизмом клинических проявления, характера и степени гипертрофии левого желудочка, а также вариабельностью течения и прогноза (2,5, 75, 122, 160, 167). Наиболее типичными симптомами заболевания являются головокружения и обмороки, приступы стенокардии и одышка, возникающие при физической нагрузке (ФН). Клиническая симптоматика ГКМП связана с диастолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) вследствие его гипертрофии и фиброза, с ишемией миокарда (обусловленной так называемой болезнью мелких коронарных артерий), а также с обструкцией выносящего тракта ЛЖ (5, 7, 10, 41, 51).

Фармакотерапия ГКМП традиционно основывается на применении бета-блокаторов и верапамила. Благодаря отрицательному хронотропному эффекту бета-блокаторов увеличивается продолжительность диастолы, что приводит к улучшению заполнения ЛЖ и обеспечивает более полноценную перфузию субэндокардиальных слоев миокарда. Отрицательный инотропный эффект бета-блокаторов, наряду с отрицательным хронотропным, благоприятно влияет на систолическую функцию ЛЖ. Бета-блокаторы препятствуют возникновению внутрижелудочкового градиента давления у больных с латентной обструкцией выносящего тракта ЛЖ и значительно уменьшают прирост градиента давления в ответ на ФН у больных с базальной и лабильной обструкцией (2, 5, 6, 51, 88, 160).

У больных ГКМП верапамил улучшает диастолическую функцию ЛЖ за счет его более активной релаксации, а также увеличения продолжительности диастолы, обладает антиишемическими свойствами и в определенной степени уменьшает прирост внутрижелудочкового градиента давления при ФН (3,4, 44, 156, 170).

Следует отметить, что у больных ГКМП верапамил не может быть приемлемой альтернативой бета-блокаторам. Терапия верапамилом, особенно у больных с обструктивной формой заболевания, сопряжена с повышенным риском развития артериальной гипотонии и отека легких в связи с присущими этому препарату вазодилатирующими свойствами(156,). Поэтому в настоящее время верапамил не принято назначать больным с обструкцией выносящего тракта ЛЖ (51, 75).

Таким образом, медикаментозная терапия ГКМП основывается на применении весьма ограниченного круга лекарственных препаратов и сопряжена в ряде случаев с риском возникновения серьезных побочных эффектов. В связи с этим актуальной задачей является расширение возможностей фармакотерапии ГКМП за счет внедрения новых лекарственных средств.

Представляет интерес изучение возможности применения при ГКМП нового класса брадикардитических агентов — селективных ингибиторов 1(^-каналов синусового узла, в частности, ивабрадина (кораксана). Согласно данным литературы, кораксан обладает такими свойствами, которые позволяют рассчитывать на достижение клинического эффекта у больных ГКМП. В частности, кораксан увеличивает продолжительность диастолы, улучшает заполнение ЛЖ и перфузию миокарда (68, 70). В ряде исследований, недавно проведенных у больных со стенокардией напряжения, было показано, что кораксан обладает антиангинальным эффектом, который, по некоторым данным, сравним с эффектом атенолола. ( 47, 162, 181). На этом основании препарат был рекомендован к применению у больных со стенокардией напряжения в тех случаях, когда бета-блокаторы неэффективны или противопоказаны (22) Наличие доказанного антиангинального эффекта кораксана у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения является одним из аргументов в пользу применения препарата и у больных ГКМП, поскольку синдром стенокардии является одним из основных проявлений данного заболевания.

Цель исследования.

Изучить эффективность кораксана и атенолола у больных гипертрофической кардиомиопатией с помощью тестов с дозированной физической нагрузкой на велоэргометре.

Задачи исследования:

1. Оценить отрицательный хронотропный эффект кораксана в покое и при физической нагрузке при терапии в дозах 10 мг и 15 мг в день в сравнении с эффектом атенолола в дозе 50 мг в день у больных ГКМП.

2. Оценить влияние терапии кораксаном в дозах 10 мг и 15 мг в день на толерантность к физической нагрузке у больных ГКМП.

3. Оценить способность кораксана в дозах 10 мг и 15 мг в день предупреждать у больных ГКМП парадоксальное снижение артериального давления при физической нагрузке.

4. Изучить побочные эффекты кратковременной терапии кораксаном в дозах 10 мг и 15 мг в день.

5. Сравнить эффективность терапии атенололом по 50 мг в день и кораксаном по 10 мг и 15 мг в день у больных ГКМП по данным велоэргометрии.

Научная новизна исследования.

Впервые изучена эффективность кораксана у больных ГКМП. Показано, что терапия препаратом в дозах 10 мг и 15 мг в день сопровождается достоверным увеличением толерантности к физической нагрузке. Установлено, что прирост продолжительности стандартной физической нагрузки на велоэргометре при терапии кораксаном в дозе 15 мг в день является значительно более выраженным, чем в дозе 10 мг в день и в среднем составляет 1,5 мин. У больных ГКМП кораксан в дозе 15 мг в день предупреждает парадоксальное снижение АД при физической нагрузке.

Впервые в клинических условиях показано, что отрицательный хронотропный эффект кораксана при физической нагрузке выражен в значительно большей степени, чем в покое и при терапии препаратом в дозе 15 мг в день не отличается от хронотропного эффекта атенолола при его приеме по 50 мг в день. Выявлена достоверная корреляция между отрицательным хронотропным эффектом кораксана и повышением толерантности к физической нагрузке.

Впервые у больных ГКМП проведено сравнение эффективности кораксана и атенолола. Показано, что кораксан в дозе 15 мг в день и атенолол в дозе 50 мг в день значительно увеличивают пороговую мощность и продолжительность физической нагрузки, при этом эффект атенолола является более выраженным. Обоснована целесообразность применения кораксана для лечения больных ГКМП.

Практическая значимость работы.

У больных ГКМП кораксан в дозе 15 мг в день является достаточно эффективным препаратом и может широко применяться как у пациентов с обструктивной, так и с необструктивной формами заболевания. Препарат обладает выраженным позитивным влиянием на весь спектр клинических проявлений ГКМП и предупреждает возникновение приступов стенокардии, головокружения, а также одышки, неадекватной уровню выполняемой физической нагрузки. Способность кораксана предупреждать парадоксальное снижение АД при физической нагрузке сравнима с аналогичным эффектом атенолола, в связи с чем препарат может применяться у наиболее тяжелого контингента больных ГКМП, которым свойственен данный феномен.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Терапия кораксаном в дозах 10 мг в день и 15 мг в день у больных ГКМП сопровождается достоверным повышением толерантности к физической нагрузке. Клинически значимый эффект кораксана имеет место при его приеме по 7,5 мг два раза в день.

2. Терапия кораксаном в дозе 15 мг в день предупреждает парадоксальное снижение АД при физической нагрузке, которое наблюдается у наиболее тяжелого контингента больных ГКМП.

3. Терапия кораксаном сопряжена с относительно высокой частотой возникновения нарушений световосприятия (фотопсий).

4. Атенолол в дозе 50 мг в день и кораксан в дозе 15 мг в день обладают сравнимым влиянием на клиническую симптоматику ГКМП, однако атенолол обеспечивает более выраженное повышение толерантности к физической нагрузке.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику в кардиологических и терапевтических отделениях ГКБ № 81 г. Москвы и используются при обучении терапевтов и кардиологов на циклах усовершенствования врачей на кафедре общей терапии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 30 июня 2009 г. на заседании кафедры общей терапии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава совместно с сотрудниками ГКБ № 81 (протокол № 170 ). Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 работы. Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 106 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации иллюстрирован 15 таблицами и 28 рисунками. Библиографический указатель включает 190 источников, в том числе 39 работ отечественных и 151 работу зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Маркелова, Ирина Владимировна

ВЫВОДЫ

1. У больных ГКМП отрицательный хронотропный эффект селективного ингибитора 1(Г)-каналов синусового узла ивабрадина (кораксана) при физической нагрузке выражен в значительно большей степени, чем в покое и при терапии препаратом в дозе 15 мг в день не отличается от хронотропного эффекта атенолола в дозе 50 мг в день.

2. У больных ГКМП терапия кораксаном сопровождается достоверным повышением толерантности к физической нагрузке. Прирост продолжительности стандартной физической нагрузки на велоэргометре при приеме препарата по 15 мг в день выражен в значительно большей степени, чем в дозе 10 мг в день, и в среднем составляет 1,5 минуты.

3. Терапия кораксаном в дозе 15 мг в день предупреждает парадоксальное снижение уровня АД при нагрузке, которое наблюдается у ряда больных ГКМП. Кораксан в дозе 10 мг в день не обладает подобным эффектом.

4. Терапия кораксаном сопряжена с относительно высокой частотой возникновения нарушений световосприятия (фотопсий), которые имели место при приеме препарата по 10 мг и 15 мг в день у 14% и 20% больных соответственно.

5. Атенолол в дозе 50 мг в день у больных ГКМП является более эффективным препаратом, чем кораксан, и увеличивает продолжительность физической нагрузки в среднем на 2,5 минуты.

Практические рекомендации

1. Больным ГКМП с сохраненным синусовым ритмом рекомендуется монотерапия кораксаном по 7,5 мг два раза в день. Кораксан может быть назначен как в случаях непереносимости бета-блокаторов и верапамила, так и в качестве препарата выбора.

2. Кораксан не рекомендуется назначать больным ГКМП с синусовой брадикардией.

3. При терапии кораксаном следует считаться с возможностью возникновения нарушений световосприятия (фотопсий). В тех случаях, когда данный побочный эффект носит упорный харатер, терапию кораксаном следует прекратить.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Маркелова, Ирина Владимировна, 2010 год

1. Бокерия JI.A., Борисов К.В., Савченко Е.Д. Риск внезапной сердечной смерти у больных гипертрофической кардиомиопатией. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2001; 1: 62-66.

2. Габрусенко С.А. Гипертрофическая кардиомиопатия: современное состояние проблемы. Consilium medicum. 2006; 1: 1-8

3. Гуревич М.А., Янковская М.О. Гипертрофическая кардиомиопатия (клиника, диагностика, дифференциация, лечение). Клиническая медицина 1992; 9: 19-25.

4. Гуревич М.А. Принципы консервативной терапии гипертрофической кардиомиопатии. Consilium medicum 2001; 10: 1-5.

5. Джанашия П.Х, Круглов В.А., Назаренко В.А., Николенко С.А. Кардиомиопатии и миокардиты. М., РГМУ, 2000: с. 107.

6. Ю.Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А., Крылова Н.С. Гипертрофическая кардиомиопатия. М., РГМУ 2007, с.63

7. Джанашия П.Х., Стерлигов A.A., Крылова Н.С., Огмрцян Л.С., Николенко С.А., Назаренко В.А. Толерантность к физической нагрузке у больных гипертрофической кардиомиопатией. Российский кардиологический журнал. 2007. №3: 41-45.

8. Дорджиева Т.Э-Г. Гипертрофическая кардиомиопатия у лиц пожилого возраста: особенности клинического течения, диагностики и лечения. Дисс. . канд. мед. наук. М., 2002: 108 с.

9. Иманов Б.Ж. Генетические аспекты гипертрофической кардиомиопатии. Кардиология, 2003; 4: 56-60.

10. Коровина Е.П. Блокаторы бета-рецепторов и антагонисты кальция при гипертрофической кардиомиопатии. Клин мед. 1998; 12: 30-5.

11. Коровина Е.П. Гипертрофическая кардиомиопатия (клинико-патогенетические и терапевтические аспекты). Дисс. д-р мед. наук. М., 1999.

12. Костарева A.A., Гудкова А.Я., Семернин E.H., Шляхто Е.В. Молекулярно-генетические аспекты и особенности клинического течения некоторых форм гипертрофической кардиомиопатии. Вестник аритмологии2003; 12: 57.

13. Крылова Н.С. Гемодинамические детерминанты толерантности к физической нагрузке у больных гипертрофической кардиомиопатией. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». Приложение. Тез., 2007. Том 8, № 3: 251.

14. Крылова Н.С. Функция левого желудочка у больных гипертрофической кардиомиопатией в покое и при физической нагрузке. Дисс. .канд. мед. наук., М., 2007.

15. Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Приложение № 4 к журналу

16. Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2008; 7(6), с.40.

17. Николенко С.А., Назаренко В.А., Дорджиева Т.Э-Г., Крылова Н.С., Джанашия П. X. Гипертрофическая кардиомиопатия у лиц пожилого возраста. Сб. Российского национального конгресса кардиологов

18. Перспективы российской кардиологии». Тез., М., 2005: 238-239.

19. Николенко С.А., Назаренко В.А., Крылова Н.С., Стерлигов A.A., Огмрцян Л.С., Джанашия П. X. Хроническая сердечная недостаточность у больных гипертрофической кардиомиопатией. Сб. VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности

20. Сердечная недостаточность 2005». Тез., М., 2005: 123.

21. Оводова Н.Ф., Митина И.Н. Клиническая диагностика идиопатического гипертрофического субаортального стеноза и оценка методов лечения. Кардиология. 1978; 9: 79-83.

22. Папова Ф.С. Сравнительная оценка эффективности соталола и атенолола у больных гипертрофической кардиомиопатией с нарушениями ритма сердца. Дисс. . канд. мед. наук. М., 2002.

23. Рябыкина Г.В., Янворская Н.В., Сергакова JI.M. и др. Изменения электрокардиограммы при гипертрофической кардиомиопатии. Тер. архив. 1989. Т.61, № 4: 54-59.

24. Свечников Е.В., Шапошник И.И. Гипертрофическая необструктивная кардиомиопатия. Уральский кардиологический журнал 2002; 1: 22-29.

25. Селезнев Д.М., Габрусенко С.А., Парфенова Е.В. и др. Роль мутаций в гене тяжелой цепи сердечного ß-миозина в российской популяции больных гипертрофической кардиомиопатией. Кардиология. 2005; 4:1520.

26. Стерлигов А.А. Оценка эффективности верапамила и атенолола у больных гипертрофической кардиомиопатией с помощью тестов с дозированной физической нагрузкой. Дисс. .канд. мед. наук. М., 2006,

27. Сторожаков Г.И. Гипертрофическая кардиомиопатия. Кардиология 1995. № 6: 78-84.

28. Струтынский А.В., Сторожаков Г.И., Кисляк О.А. О генезе комлексов QS при гипертрофической кардиомиопатии и остром инфаркте миокарда. Кардиология. 1991; 6: 38-41.

29. Целуйко В.И. и соавт. Генетический аспект гипертрофической кардиомиопатии. Кардиология. 1998; 6: 63-66.

30. Чигинева В.В., Мазур Н.А. Основные типы патофизиологических нарушений у больных гипертрофической кардиомиопатией и выбор терапии. Русский Медицинский Журнал 1996; 9: 22-27.

31. Чигинева В.В. Сравнительная эффективность медикаментозных средств и влияние двухкамерной электрокардиостимуляции на клинико-гемодинамические показатели у больных гипертрофической кардиомиопатией. Дисс. . канд. мед. наук. М., 1997.

32. Чигинева В.В., Мазур Н.А. Желудочковые нарушения ритма у больных гипертрофической кардиомиопатией и влияние на них препаратов различных групп. Аритмогенный эффект дизопирамида. Вестник аритмологии. 1998; 9: 18-21.

33. Ahmad М, Afzal S, Malic IA et al. An autopsy study of hypertrophyc cardiomyopathy. J Pak Med Assoc. 2003; 53(10): 459-462.

34. Arshad W, Duncan A, Francis D et al. Systolo-diastole mismatch in hypertrophyc cardiomyopathy is caused by stress induced left ventricular outflow tract obstruction. Am Heart J 2004; 148: 903-909.

35. Barron JT. Hypertrophyc cardiomyopathy: Current Treatment Option. Cardiovasc. Med. 1999; 3: 277-282

36. Bois P, Bescond J, Renaudon B, Lenfant J : Mode of action of bradicardic agent, S 16257 on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells. Br. J. Pharmacol 1996 ; 118: 1051-1057

37. Bonow RO, Dilsizian V, Rosing DR et al. Verapamil-induced improvement in left ventricular diastolic filling and increased exercise tolerance in patients with hypertrophic cardiomyopathy: short and long term effects.

38. Circulation 1985; 72: 853-864.

39. Bonow RO, Vitale DP, Maron BJ et al. Regional left ventricular asynchrony and impaired global ventricular filling in hypertrophic cardiomyopathy: effect of verapamil. JACC 1987;9:1108-1116.

40. Boriani G, Rapezzi C, Biffi M et al. Atrial fibrillation precipitating sustained ventricular tachycardia in hypertrophic cardiomyopathy. J Cardiovasc Electrophysiol 2002; 13: 954.

41. Braunwald E, Morrow AG, Cornell WP et al. Idiopathic hypertrophic subaortic stenosis. Am J Med 1960; 29: 924-945.

42. Braunwald E., Lambrew C., Rockoff S et al. Idiopathic hypertrophic subaortic stenosis. A description of the disease based upon an analysis of 126 patients with emphasis on the natural history. Circulation 1964; 30 suppl IV: 3-9.

43. Braunwald E, Seidman CE, Sigwart U. Contemporary evaluation and management of hypertrophyc cardiomyopathy. Circulation 2002; 106:1312.

44. Brigden W. Uncommon myocardial disease. The non-coronary cardiomyopathies. Lancet 1957; 2: 1179.

45. Brito D, Madeira H. Malignant mutation in hypertrophyc cardiomyopathy: fact or fancy? Rev Port Cardiol 2005; 24(9): 1137-46.

46. Briguori C, Betocchi S, Losi MA et al. Noninvasive evaluation of left ventricular diastolic function in hypertrophyc cardiomyopathy. Am J Cardiol 1998; 2: 180-7.

47. Brock RC. Functional obstruction of the left ventricle. Gues Hosp Rep 1957; 108: 126-33.

48. Camm A.J, Lau CP. Electrophysiological effects of a single intravenous administration of ivabradine (s 16257) in adult patients with normal baseline electrophysiology. Drugs RD 2003; 4(2): 83-89.

49. Camm J et al. Dose-response effect of ivabradine. JACC 2007; (Suppl 1) : 49.

50. Cannan CR, Reeder GS, Bailey KR et al. Natural history of hypertrophic cardiomyopathy. A population-based study, 1976 through 1990. Circulation 1995;92:2488-2495.

51. Cannon RO Myocardial ischemia in hypertrophic cardiomyopathy. Z Kardiol 1987; 143: 101-104.

52. Cecchi F et al. Prognostic value of non-sustained ventricular tachicardia and the potential role of amiodarone treatment in hypertrophic cardiomyopathy: assessment in an unselected non-referral based patients population. Heart 1998; 79: 331-336.

53. Cecchi F, Olivotto I, Gistri R et al. Coronary microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2003; 35: 234-238.

54. Charon P, Duborg O, Desnos M et al. Diagnostic value of electrocardiography and echocardiography for familian hypertrophyc cardiomyopathy in genotyped children. Eur Heart J 1998; 9: 1377-1382.

55. Cheng CP, Igarashi Y, Little WC. Mechanism of augmented rate of left ventricular filling during exercise. Circ Res 1992; 70: 9-19.

56. Choudhury I, Mahrholdt H, Wagner A et al. Myocardial scarring in asymptomatic or mildly symptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy. JACC 2002; 40: 2156.

57. Ciampi Q, Betocchi S, Lombardi R et al. Hemodynamic determinants of exercise-induced abnormal blood pressure responce in hypertrophic cardiomyopathy. JACC 2002; 17: 40(2): 278-84.

58. Codd M, Sugrue D, Gersh B et al. Epidemiology of idiopathic dilated and hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1989; 80: 564.

59. Cohen LS, Braunwald E. Amelioration of angina pectoris in idiopathic hypertrophic subaortic stenosis with beta-adrenergic blockade. Circulation 1967; 35:847-51.

60. Colin P, Ghaleh B, Hittinger L et al. Differential effects of heart rate reduction and P-blockade on left ventricular relaxation during exercise.

61. Am J Physiol 2002; 282: 672-679.

62. Colin P, Ghaleh B, Monnet X et al. Contributions of heart rate and contractility to myocardial oxygen balance during exercise. Am J Physiol 2003;284: 676-682.

63. Colin P, Ghaleh B, Monnet X et al. Effect of graded heart rate reduction with ivabradine on myocardial oxygen consumption and diastolic time in exercising dogs. JPET 2004; 308: 236-240.

64. Davies MJ, Pomerance A and Teare RD. Patological features of hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Clin Pathol. 1974; 27: 529-535.

65. DiFrancesco D, Camm AJ. Heart rate lowering by specific and selective If current inhibition with ivabradine. A new therapeutic perspective in cardiovascular disease. Drugs 2004; 64: 1757-1765.

66. Doevendance PA. Hypertrophic cardiomyopathy. Do we have the algorithm for life and death? Circulation 2000; 101: 1224.

67. Elliott P, McKenna WJ. Hypertrophic cardiomyopathy.Lancet 2004; 363:188-191.

68. Epstein SE, Rosing DR. Verapamil: its potential for causing serious complication in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1981; 64: 437-41.

69. Epstein N, Cohn G, Cyran F et al. Differences in clinical expression of hypertrophic cardiomyopathy associated with two distinct mutation in the P~ myosin heavy chain gene. Circulation 1992; 86:345.

70. Eriksson MJ, Sonnenberg B, Woo A et al. Long-term outcome in patients with apical hypertrophic cardiomyopathy. JACC 2002; 39: 638.

71. Ervin JP, Nishimura RA, Lloid MA et al. Dual chamber pacing for patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy: A clinical perspectives in 2000. Mayo Clin Proc 2000;75:173.

72. Fatkin D, McKonnell BK, Mudd JO et al. An abnormal Ca++ response in mutant sarcomere ptotein-mediated familian hypertrophic cardiomyopathy. J Clin Invest 2000; 106:1351.

73. Fattory R, Rocci G, Celletti F et al. Contribution of magnetic resonance imaging in the differential diagnosis of cardiac amyloidosis and symmetric hypertrophic cardiomyopathy. Am Heart J 1998; 136: 824.

74. Fay WP, Taliercio GP, Ilstrup DM et al. Natural history of hypertrophic cardiomyopathy in the elderly. JACC 1990; 16: 821-826.

75. Feigenbaum H. Echocardiography. 5th Edition, M., 1999.

76. Finanapazir L, Cannon RO et al. Impact of dual-chamber permanent pacing in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy with symptoms refractory to verapamil and P-adrenergic bloker therapy. Circulation 1992; 85:2148-61.

77. Finanapazir L, McAreavey D. Therapeutic option in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy and severe drug-refractory symptoms. JACC 1998; 31: 259.

78. Firoozi S, Sharma S, McKenna WJ. The role of exercise testing in the evaluation of the patient with hypertrophic cardiomyopathy. Curr Cardiol Rep 2001; 3(2): 152-159.

79. Frank MJ, Abdulla AM, Canedo MI, Saylors RE. Long-term medical management of hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Am J Cardiol 1978;42:993-1001.

80. Gilligan DM, Chan WL, Josbi et al. A double-blind, placebo-controlled crossover trial of nadolol and verapamil in mild and moderately symptomatic hypertrophic cardiomyopathy. JACC 1993; 21: 1672-9.

81. Gilligan D, Nihoyannopoulos P, Fletcher A et al. Symptoms of hypertrophic cardiomyopathy, with spetial emphasis on syncope and postprandial exacerbation of symptoms. Clin. Cardiol. 1996; 19: 371.

82. Gistri R, Cecchi F, Choudbury I et al. Effect of verapamil on absolute myocardial blood flow in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1994; 74: 363-368.

83. Gregor P, Widimsky P, Cervenka V et al. Electrocardiographic changes can precide the develomment of myocardial hypertrophy in the setting of hypertrophic cardiomyopathy. Int J Cardiol 1989; 3: 335-341.

84. Goodwin JF, Hollman GH, Cleland WP et al. Obstructive cardiomyopathy simulating aortic stenosis. Br.Heart J 1960; 22: 403-414.

85. Goodwin JF, Hollman GH, Gordon H, Bishop A. Clinical aspects of cardiomyopathy. Br Med J 1961; 1: 69-79.

86. Goodwin JF. The frontiers of cardiomyopathy. Br Heart J 1982; 48: 1-18.

87. Harrison DC, Braunwald E, Glick G et al. Effects of beta adrenergic blockade on the circulation with particular reference to observation in patients with hypertrophic subaortic stenosis. Circulation 1964; 29: 84-98.

88. Hess OM. Risk stratification in hypertrophic cardiomyopathy. JACC 2003; 42(5): 880-881.

89. Hoppe UC, LaRosee K, Larbid R, Erdmann I. Selective inhibition of the pacemaker channel 1(f) improves symptoms in severe dilated cardiomyopathy. Clin Res Cardiol 2007; 96(4): 243-6.

90. Joannides R, Moore N, Iacob M et al. Comparative effects of ivabradine, a selective rate-lowering agent, and propranolol on systemic and cardiac hemodynamics at rest and during exercise. Br J Clin Pharmacol 2006; 61:127-37.

91. Kannel WB, Kannel C, Paffenbarger RE, Cupples HA: Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am Heart J 1987; 113:1489-1494.

92. Kim RI, Judd RM Gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging in hypertrophic cardiomyopathy. In vivo imaging of pathologic substrate for premature cardiac death? JACC 2003; 41: 1568.

93. Kimball B, Bui S, Wigle D. Acute dose-response effects of intravenous disopyramide in of hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Am Heart J 1993; 72:939.

94. Kizilbash AM, Sheila K. et al. Spontaneous variability of left ventricular outflow tract gradient in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Circulation 1998; 97: 461-466.

95. Kjaergaard J, Johnson BD, Pellikka PA et al. Left atrial index of exercise capacity in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Sos Echocardiogr. 2005; 18: 1373-80.

96. Kofflard MJ, Ten Gate FJ, van der Lee C et al. Hypertrophic cardiomyopathy in a lardge community-based population: Clinical outcome and identification of risk factors for sudden cardiac death and clinical deterioration. JACC2003; 41: 987.

97. Konno T, Shimizu M, Ino H et al. A novel missense mutation in myosin binding protein-C gene is responsible for hypertrophic cardiomyopathy with left ventricular dysfunction and dilation in elderly patients. JACC 2003;41:781.

98. Lewis JA, Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy characterized by marked hypertrophy of the posterior left ventricular free wall: significance and clinical implication. JACC 1991; 18:421.

99. Linde C, Gadler F, Kappenberger L.et al. Placebo effect of pacemaker implantation in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1999;83:903.

100. Lopes-Bescos L, Filipova S, Martos R. Long-term safety and efficacy of ivabradine in patients with chronic stable angina. Cardiology 2007; 108(4): 387-96.

101. Losi MA, Betocchi S, Manganelli F et al. Pattern of left ventricular filling in hypertrophic cardiomyopathy. Assesment by Doppler echocardiography and radionuclide angiography. Eur Heart J 1998; 19: 1261.

102. Losi MA, Betocchi S, Aversa M et al. Dobutamine stress echocardiography in hypertrophic cardiomyopathy. Cardiology 2003; 100(2): 93-100.

103. Mans M, Reuter M, Lanck G et al. A single intravenous dose of ivabradine, a novel 1(f) inhibitor, lowers heart rate but does not depress left ventricular function in patients with left ventricular dysfunction. Cardiology 2003; 100(3): 149-55.

104. Marian AJ, Roberts R. The molecular basis for hypertrophic cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol 2001;33:655.

105. Marian AJ. On predictors of sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy. JACC 2003;41:994.

106. Maron BJ, Roberts WC. Quantitative analysis of cardiac muscle cell disorganization in the ventricular sertum of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1979; 59: 689-706.

107. Maron BJ, Casey SA, Pollac LC et al. Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy in a regional United States cohort. JAMA 1999;281:650-655.

108. Maron B J Hypertrophic Cardiomyopathy. A Systematic Review. JAMA 2002; 10: 1308-1320.

109. Maron B J, Olivotto I, Betjcchi S et al. Effect of left ventricular outflow tract obstruction on clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2003;348:295-301.

110. Maron B J. The electrocardiogram as a diagnostic tool for hypertrophic cardiomyopathy: revisited.Ann Noninvasive Electrocardiol 2001; 6: 277-279.

111. Maron B J, Olivotto I, Bellone P et al. Clinical profile of stroke in 900 patients with hypertrophic cardiomyopathy. JACC 2002; 39: 301-307.

112. Maron B. J. Casey S A, Hauser R G et al. Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy with survival to advanced age. JACC 2003; 42(5):882-888.

113. Maron BJ, Shen WC, Link MS et al. Efficacy of implantable cardioverter-defibrillators for the prevention of sudden death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342:365.

114. Maron BJ, Gardin JM, Flack JM et al. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults. Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA study. Circulation 1995; 92:785-789.

115. Maron BJ, Olivotto I, Spirito P et al. Epidemiology of hypertrophic cardiomyopathy-related death: Revisited in a lardge non-referral-based patient population. Circulation 2000; 102:858.

116. Maron BJ. Sudden death in young atletes. N Engl J Med 2003;349:1064-1075.

117. Marón BJ, Towbin JA, Thiene G et al. Contemporary Definition and Classification of the Cardiomyopathies. Circulation. 2006; 113: 1807-1816.

118. Mattingly TW. The clinical and hemodynamic feature of primary myocardial disease. Trans. Am. Clin. Climatol. Assos. 1959; 70: 132-41.

119. Mazur W, Nagueh SF, Lakkis NM et al. Regression of left ventricular hypertrophy after nonsurgical septal reduction therapy for for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Circulation 2001; 103:1492.

120. McKenna WJ, Stewart JT, Nihoyannopoulos P et al. Hypertrophic cardiomyopathy without hypertrophy: two families with myocardial disarray in the absence of increased myocardial mass. Brit Heart J 1990;63:287-290.

121. McKenna W.J. The future of hypertrophyc cardiomyopathy: impotant clues and potential advances from an understanding of genotype relationship. Ital.

122. Heart J. 2000; 1 :1308-1320.

123. McKenna W, Behr ER. Hypertrophic cardiomyopathy: Management, risk stratification, and prevention of sudden death. Heart 2002;87:169.

124. Merril WH, Friesinger GC, Graham TP et al. Long-lasting improvement after septal myectomy for hypertrophyc obstructive cardiomyopathy. Ann. Thorac Surg 2000;69: 1732-1735.

125. Miyai N, Kawasaki T, Taniguchi T et al. Exercise-induced ST-segment depression and myocardial ishemia in patients with hypertrophyc cardiomyopathy: myocardial scintigraphic study. J Cardiol 2005; 4:141-147.

126. Monserrat L, Elliott PM, Gimeno JR et al. Nonsustained ventricular tachycardia in hypertrophyc cardiomyopathy: an independent marker of sudden death risk in young patient. JACC 2003; 42(5):873-879.

127. Moolman JC. Sudden death due to troponine T mutation. JACC 1997; 29(3): 549-555.

128. Moon JC, McKenna WJ, McGrohon et al. Toward clinical risk assessment in hypertrophyc cardiomyopathy with gadolinium cardiovascular magnetic resonance. JACC 2003; 41:1561.

129. Morrow AG, Reitz BA, Epstein SE et al. Operative treatment of hypertrophyc subaortic stenosis. Circulation 1975; 52: 88-102.

130. Mozaffarian D, Caldwell JH. Right ventricular involvement in hypertrophyc cardiomyopathy. Clin Cardiol 2001;24:2.

131. Nagata M., Shimizu M., Ino H. Hemodynamic change and prognosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy and abnormal blood pressure responses during exercise. Clin. Cardiol. 2003; 2: 71-76.

132. Naguch SF, Ommen SR, Lakkis NM et al. Comparison of ethanol septal reduction therapy with surgical myectomy for the treatment of hypertrophic obstructive cardiomyopathy. JACC 2001;38:1701.

133. Niimura H, Bachinski LL, Sangwatanaroj S et al. Mutations in the gene for cardiac myosin-binding protein C and late-onset familial hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1998;338:1248.

134. Pacileo G, De Cristofaro M, Russo MG et al. Hypertrophic cardiomyopathy in pediatric patients : Effect of verapamil on regional and global left ventricular diastolic function. Can J Cardiol 2000; 16:146.

135. Palatini P, Julius S : Elevated heart rate: a major risk factor for cardiovascular disease. Clin Exp Hypertens 2004; 26:637-644.

136. Petcow Dimitrow P, Krzanowsky M, Nizankowski R et al. Effect of verapamil on systolic and diastolic coronary blood velocity in asymptomatic and mildly symptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2000;83:262.

137. Pollick C. Muscular subaortic stenosis. Hemodynamic and clinical improuvement after disopyramide. N Engl J Med 1982; 307:997.

138. Rian M, Cleland J, French J et al. The standart electrocardiogram as a screening test for hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1995;76:689.

139. Richard P, Charron P, Carrier L. et al. Hypertrophic cardiomyopathy: Distribution of disease genes, spectrum of mutation, and implication for a molecular diagnosis strategy. Circulation 2003; 107:22-27.

140. Roberts R, Sigwart U. Current concepts of the patogenesis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2005; 12:293-6.

141. Rosing DR, Condit JR, Maron BJ et al. Verapamil therapy. A new approach to pharmacologic treatment of hypertrophic cardiomyopathy: effects of long-term administration. Am J Cardiol 1981; 48:545-553.

142. Sakamoto T. Apical hypertrophic cardiomyopathy (apical hypertrophy): An overview. J Cardiol 2001;37(Suppl I): 161.

143. Schulte HD, Borisov K, Gams E et al. Management of symptomatichypertrophic obstructive cardiomyopathy long-term results after surgical therapy. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;47:213-218.

144. Semsarian C, Ahmad I, Jiewat M, et al. The L-type calcium channal inhibitor diltiazem prevents cardiomyopathy in a mouse model. J Clin Invest 2002; 109:113.

145. Shah PM Hypertrophic cardiomyopathy and diastolic dysfunction. JACC 2003;42:286-287.

146. Shabetai R. Cardiomyopathy: how far have we come in 25 years, how far to go? JACC 1983;1:252-63.

147. Sharma S, Firoozi S, McKenna WJ. Value of exercise testing in assessing clinical state and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy. Cardiol Rev. 2001;9:70-6.

148. Sherrid M, Chu C, Delia E et al. An echocardiographic study of the fluid mechanics of obstruction in hypertrophic cardiomyopathy. JACC 1993; 22: 816-822.

149. Sherrid MV, Pearle G, Gunsburg DZ. Mechanism of benefit of negative inotropes in obstructive hypertrophic cardiomyopathy Circulation 1998; 97: 41-47.

150. Sherrid MV, Gunsburg DZ, Sharma S. Medical treatment of hypertrophic cardiomyopathy. Curr Cardiol Rep 2000; 2(2): 148-163.

151. Sigihara H, Taniguchi Y, Ito K et al. Effects of diltiazem on myocardial perfusion abnormalities during exercise in patients with hypertrophic cardiomyopathy. AnnNucl Med 1998;12:349.

152. Sigwart U. Non-surgical myocardial reduction for hypertrophic cardiomyopathy. Lancet. 1995;346:211.

153. Simon L, Ghalen B, Puybasset L et al. Coronary and Hemodynamic Effects of S 16257, a New Bradycardic Agent, in Resting and Exercising Conscious Dogs. J Pharmacol Exp Ther 1995; 275 (2): 659-666.

154. Spirito P, Maron BJ, Bonow RO, Epstein SE. Occurence and significance of progressive left ventricular wall thinning and relative cavity dilatation in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1987; 60: 123-129.

155. Spirito P, Bellone P, Harris K M et al. Magnitude of left ventricular hypertrophy and risk of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342:1778-1785.

156. Spirito P, Seidman CE, McKenna WJ et al. The management of hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1997;336:775.

157. Spirito P, Rapezzi C, Bellone P. Et al. Infective endocarditis in hypertrophic cardiomyopathy: Prevalence, incidence and indications for antibiotic prophylaxis. Circulation 1999;99:2132.

158. Thaman R, Gimero JR, Murphy RT et al. Prevalence and clinical significance of systolic impairment in hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2005;91(7):920-925.

159. Toshima H, Koga Y, Nagata H. et al. Comparative effects of oral diltiazem and verapamil in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy. Double-blind crossover study. Jpn Heart J 1986; 27:701-715.

160. Tseng WY, Dou J, Reese TG, Weden VJ. Imaging myocardial fiber disarray and intramural strain hypokinesis in hypertrophic cardiomyopathy. J Magn Reson Imaging. 2006 Jan; 23(1): 1-8.

161. Udelson JE, Bonow RO, O'Gara PT et al. Verapamil prevents silent myocardial perfusion abnormalities during exercise in asymptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1989;79:1052-1060.

162. Varnava AM, Elliott PM, Sharma S. et al. Hypertrophic cardiomyopathy: the interrelation of disarray, fibrosis, and small vessel disease. Heart 2000;84:476.

163. Vilaine JP, Thollon C, Villeneuve N and Peglion JL. Procorolan, a new selective I current inhibitor. Eur Heart J 2003;Suppl 5: 26-35.

164. Wigle ED. Cardiomyopathy: The diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2001;86:709.

165. Yasui K, Shibata T, Nishizawa et al. Response of the strore volume and blood pressure of young patients with nonobstructive hypertrophyc cardiomyopathy to exercise. Jpn Circ J. 2001;65(4):300-4.

166. Yoshida N, Ikeda H, Wada T et al. Exercise-induced abnormal blood pressure responses are related to subendocardial ischemia in hypertrophyc cardiomyopathy. JACC 1998; 32(7): 1938^2.

167. Yu EH, Omran AS, Wigle ED et al. Mitral regurgitation in hypertrophyc obstructive cardiomyopathy:Relationship to obstruction and relief with myectomy. JACC 2000;36:2219.