Клиническое значение вариабельности ритма сердца у больных с гипертрофической кардиомиопатией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Малкина, Татьяна Анатольевна

• Малкина, Татьяна Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Малкина, Татьяна Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клинические проявления и распространенность ГКМП.

1.1.1. Современные аспекты этиологии и эпидемиологии ГКМП

1.1.2. Роль обструкции выходного тракта левого желудочка и нарушения диастолической функции левого желудочка в развитии симптомов заболевания.

1.1.3. Основные симптомы ГКМП

1.2. Прогноз при ГКМП и факторы риска внезапной смерти

1.2.1. Факторы риска развития внезапной смерти у больных ГКМП

1.2.2. Механизмы развития внезапной смерти у больных ГКМП

1.2.3. Роль симпатической активности в развитии гипертрофии миокарда и механизме внезапной смерти

1.3. Современные аспекты изучения автономной регуляции сердца у больных ГКМП

1.3.1. Клинические аспекты изучения вариабельности ритма сердца для оценки состояния автономной регуляции сердца

1.3.2. Вариабельность ритма сердца при ГКМП

1.4.Лечение ГКМП

1.4.1. Принципы медикаментозного лечения ГКМП

1.4.2. Хирургиские методы лечения ГКМП

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение вариабельности ритма сердца у больных с гипертрофической кардиомиопатией»

Актуальность темы

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является заболеванием, ассоциированным с высоким риском развития внезапной сердечной смерти (ВСС) [1]. Популяционные исследования демонстрируют гораздо больший, чем считалось ранее, процент выявления ГКМП при проведении скринингового обследования населения [2-5]. Генетическая предопределенность патологии миокарда обуславливает неуклонно прогрессирующее течение заболевания. Причем, многолетние проспективные наблюдения свидетельствуют о неблагоприятном течении ГКМП при выявлении этой патологии у пациентов молодого возраста [6,7]. Неспецифичность клинических проявлений диктует необходимость поиска индивидуальной оценки тяжести состояния больных ГКМП. В многочисленных исследованиях последних десятилетий было доказано, что механизмы реализации ВСС опосредованы патологией автономной регуляции сердечной деятельности. Снижение парасимпатических влияний и высвобождение симпатической нервной активности сопровождается изменением электрохимических свойств кардиомиоцитов и создает условия для развития жизнеугрожающих тахиаритмий. Влияние дисбаланса вегетативной нервной системы на регуляцию тонуса коронарных артерий приводит к ишемии миокарда, что так же является механизмом реализации нарушений ритма сердца у пациентов ГКМП [8-10].

Современные компьютерные технологии предоставляют дополнительные возможности обработки электрокардиограммы. Вариабельность ритма сердца (ВРС) является неинвазивным, одним из наиболее доступных и простых в исполнении способов изучения состояния вегетативной нервной системы. Метод зарекомендовал себя при изучении столь грозных патологических состояний как инфаркт миокарда, недостаточность кровообращения, при которых доказана роль снижения ВРС как независимого предиктора развития внезапной сердечной смерти [11-12].

Увеличение частоты выявления ГКМП, поражение молодого, трудоспособного контингента больных и при этом неблагоприятный прогноз заболевания ставят перед исследователями задачу разработки критериев формирования групп пациентов с повышенным риском ВСС. Одним из направлений этого поиска является изучение особенностей ВРС у больных ГКМП. Вышесказанное определяет актуальность данной работы.

Цель исследования

Изучить особенности вариабельности ритма сердца у больных ГКМП, определить её диагностическую и прогностическую значимость и роль в выборе тактики лечения у больных с данной патологией.

Задачи исследования

1. Изучить показатели вариабельности ритма сердца в группе здоровых лиц с целью определения их нормальных значений с учетом возраста.

2. Изучить показатели вариабельности ритма сердца у больных ГКМП в сравнении с группой здоровых лиц.

3. Сопоставить основные клинические проявления заболевания с показателями эхокардиографии, теста с физической нагрузкой и данными холтеровского мониторирования.

4. Сопоставить показатели ВРС с показателями эхокардиографии, теста с физической нагрузкой и данными холтеровского мониторирования.

5. Оценить влияние курсового и длительного лечения больных ГКМП антагонистом кальция верапамилом, /3-блокаторами атенололом и соталолом на показатели ВРС.

6. На основании комплексного изучения показателей ВРС определить возможность выделения критериев дифференцированного лечения больных ГКМП.

Научная новизна

Впервые с использованием метода холтеровского мониторирования ЭКГ у больных ГКМП проведено детальное изучение частотных характеристик синусового ритма. Показано, что для них характерно снижение хронотропного ответа на физиологические стимулирующие факторы, что, возможно, связано с нарушениями в системе регуляции хронотропной функции. Кроме того, показано, что способность к снижению частоты ритма в покое (ночной сон) утрачивается по мере увеличения степени выраженности нарушений диастолической функции миокарда левого желудочка.

Впервые при анализе вариабельности ритма сердца использованы показатели, преобразованные с учетом устранения влияния на них частоты ритма сердца и возраста обследуемых, это позволило установить не зависящие от частоты ритма и возраста границы нормальных значений показателей вариабельности ритма. Такой подход дал возможность при анализе взаимоотношений между показателями вариабельности ритма сердца и проявлениями ГКМП исключить влияние возраста и с учетом показателей диастолической функции левого желудочка показать, что ультранизкочастотные индексы вариабельности ритма сердца, как и минимальная частота ритма, зависят от степени выраженности нарушений диастолической функции, снижаясь по мере их прогрессирования.

Впервые показано, что патологические значения, прежде всего ультранизкочастотных показателей вариабельности ритма, указывают на наличие или предрасположенность больных ГКМП к обморочным состояниям, проявляя при этом высокую чувствительность (86%), приемлемую точность положительного предсказания (36%) и высокую точность отрицательного предсказания (96%).

Практическая значимость

На основании проведенного исследования группы здоровых лиц определены границы нормальных значений корригированных по возрасту показателей ВРС, которые могут быть использованы на практике для выявления лиц с патологическими изменениями ВРС.

Результаты проведенного исследования позволяют дать рекомендации по использованию оценки вариабельности ритма сердца в условиях холтеровского мониторирования ЭКГ при обследовании больных ГКМП для стратификации риска развития обморочных состояний. Значения корригированного То1Р ниже -3,5 предсказывают данное осложнение с чувствительностью 86% при точности положительного предсказания 36%.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Малкина, Татьяна Анатольевна

выводы

1. У больных ГКМП средняя за сутки частота сердечных сокращений достоверно ниже по сравнению со здоровыми лицами. Показатели ВРС в норме и при ГКМП зависят от длительности интервала и для сравнения нуждаются в коррекции по этому показателю.

2. Показатели ВРС в норме и при ГКМП зависят от возраста и для выявления специфически связанных с патологией изменений необходима коррекция их по возрасту.

3. Все корригированные по продолжительности среднего интервала КЯ и по возрасту показатели ВРС у больных ГКМП, имеющих клинические проявления заболевания, снижены по сравнению с нормой.

4. Снижение глобальных показателей ВРС (8Б№\[, ЗБАИМ, ТР и ЦЬРР) у больных ГКМП взаимосвязано с увеличением скорости трансмитрального потока в период раннего диастолического наполнения (Уе), а снижение низкочастотных показателей (^ЮЫМ, УЬБР и ЬБР) - с увеличением конечно-систолического размера левого желудочка.

5. Показатели ВРС у больных ГКМП не связаны с такими факторами риска внезапной сердечной смерти как наследственный анамнез, неустойчивая желудочковая тахикардия при холтеровском мониторировании ЭКГ, толщина стенок левого желудочка более 3,0 см.

6. Глобальные, особенно ТР, и низкочастотные, особенно ЬБР, показатели ВРС являются предикторами обморочных состояний у больных ГКМП, причем характеристики предсказания не уступают значимо такому известному предиктору обмороков, как неадекватный прирост АД при физической нагрузке.

7. Показатели ВРС при ГКМП не взаимосвязаны с функциональным классом сердечной недостаточности, толщиной межжелудочковой перегородки, и градиентом давления выносящего тракта левого желудочка.

8. Показатели ВРС не отличаются у больных ГКМП, имеющих и не имеющих пароксизмы мерцательной аритмии и не предсказывают появления данной аритмии при проспективном наблюдении.

9. Снижение глобальных показателей ВРС при применении атенолола, соталола и изоптина не свидетельствует об ухудшении клинико-гемодинамического состояния больных ГКМП. Увеличение показателей ВРС высокочастотного диапазона при применении атенолола не выявляет его преимуществ перед другими препаратами при оценке результатов лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При индивидуальной оценке состояния пациентов ГКМП рекомендовано применение корригированных показателей вариабельности ритма сердца по продолжительности среднего за сутки интервала NN и по возрасту, как более чувствительных показателей к выявлению патологических отклонений.

Полученные в ходе работы данные позволяют рекомендовать использование метода оценки вариабельности ритма сердца в условиях холтеровского мониторирования ЭКГ при обследовании больных ГКМП для стратификации риска развития обморочных состояний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Малкина, Татьяна Анатольевна, 2007 год

1. Report of the 1995 world health organization / international society and federation of cardiology task force on the definition and classification of cardiomyopathies. Circulation 1996;93:841-842.

2. McKenna W.J. The natural history of hypertrophic cardiomyopathy. In Cardiomyopathies: clinical presentation, differential diagnosis and management. Ed by Shaver J.A. F.A. Davis company Philadelphia, 1988 P. 135-148.

3. Maron B.J., Peterson E.E., Maron M.S., et al. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in an outpatient population referred for echocardiographic study. Am J Cardiol 1994;73:577-580.

4. Carrier L., Charron P., Komajda M., et al. Hypertropphic cardiomyopathy. In Left ventricular hypertrophy. Ed by Sheridan D.J. Churchill Livingstone 1998, P.145-152.

5. Maron В J. Hypertrophic cardiomyopathy. A systematic review. JAMA 2002;287:1308-1328.

6. Elliott P.M., Poloniecki J., Dickie S., et al. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. Identification of high risk patients. J Am Coll Cardiol 2000;36:2212-2218.

7. Lown В., Verrrier R.L. Neuronal activity and ventricular fibrillation. N Engl J Med. 1976;294:1165-1170.

8. Waxman M.B. Wald R.W., Cameron D. Interactions between the automatic nervous system and tachycardias in man. Cardiol Clin 1983;1:143-185.

9. Gwathmey J.K., Warren S.E., Briggs G.M., et al. Diastolic disfunction in hypertrophic cardiomyopathy. Effect on active force generation during systole. J Clin Invest 1991;87:1023-1031.

10. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability. Standards of measurement, physiologic interpretation, and clinical use. Circulation 1996; 93:1043-1065.

11. Schwartz K., Carrier L., Guicheney P., et al Molecular basis of familial cardiomyopathies. Circulation 1995;91:532-540.

12. Niimura H., Bachinski L.L., Sangwatanaroj S., et al. Mutations in the gene for cardiac myosin-binding protein C and late-onset familial hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1998;338:1248-1257.

13. Charron P., Dubourg 0., Desnos M., et al. Clinical features and prognostic implications of familial hypertrophic cardiomyopathy related to the cardiac myosin-binding protein C gene. Circulation 1998;97:2230-2266.

14. Maron B.J., Niimura H., Casey S.A., et al Development of left ventricular hypertrophy in adults in hypertrophic cardiomyopathy caused by cardiac myosin-binding protein C gene mutations. J Am Coll Cardiol 2001;38:315-321.

15. Coviello D.A., Maron B.J., Spirito P., et al. Clinical features of hypertrophic cardiomyopathy caused by mutation of a "hot spot" in the alpha-tropomyosin gene. J Am Coll Cardiol 1997;29:635-640.

16. Marian A J., Roberts R. Recent advances in the molecular genetics of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1995;92:1336-1347.

17. Niimura H., Patton K.K., McKenna W.J., et al. Sarcomere protein gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy of the elderly. Circulation 2002;105:446-451.

18. Doo-Sun Lim, Roberts R., Marian A.J., et al. Expression profiling of cardiac genes in human hypertrophic cardiomyopathy: insight into the pathogenesis of phenotypes. J Am Coll Cardiol 2001 38;4:1175-1180.

19. Lechin M., Quinones M.A., Omran A., et al. Angiotensin-1 converting enzyme genotypes and left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1995;92:1808-1812.

20. Goodwin J.F. Clinical aspects. In Cardiomyopathies. Realisation and expectations. Ed by Goodwin J.F. and Olsen E.G. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1993 P. 67-84.

21. Wigle E.D., Sasson Z., Henderson M.A., et al. Hypertrophic cardiomyopathy. The importance of the site and the extent of hypertrophy. A review. Prog Cardiovasc Dis 1985;28:1-83.

22. Pollick C., Rakowski H., Wigle E.D. Muscular subaortic stenosis. The quantitative relationship between systolic anterior motion and the pressure gradient. Circulation 1984;69:43-49.

23. Braunwald E., Lambrew C., Rockoff D., et al. Idiopathic hypertrophic subaortic stenosis. I. a description of the disease based upon an analysis of 64 patients. Circulation 1964;30(Suppl IV):3-217.

24. Klues H.G., Roberts W.C., Maron BJ. Anomalous insertion of papillary muscle directly into anterior mitral leaflet in hypertrophic cardiomyopathy. Significance in producing left ventricular outflow obstruction. Circulation 1991;84:1188-1197.

25. Spirito P., Maron B.J. Patterns of systolic anterior motion of the mitral valve in hypertrophic cardiomyopathy. Assessment by two-dimensional echocardiography. Am J Cardiol 1984;54:1039-1046.

26. Maron B .J., Harding A.M., Spirito P., et al. Systolic anterior motion of the posterior mitral leaflet. A previously unrecognized cause of dynamic subaortic obstruction in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1983;68:282-293.

27. Sherrid M.V., Gunsburg D.Z., Moldenhauer S., et al. Systolic anterior motion begins at low left ventricular outflow tract velocity in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2000;36:1344-1354.

28. Cape E.G., Simons D., Jimoh A., et al. Chordal geometry determines the shape and extent of systolic anterior mitral motion. In vitro studies. J Am Coll Cardiol 1989;13:1438-1448.

29. Shah P.M., Taylor R.D., Wong M. Abnormal mitral valve coaptation in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Proposed role in systolic anterior motion of mitral valve. Am J Cardiol 1981;48:258-262.

30. Koga Y., Itaya K., Toshima H., et al. Prognosis in hypertrophic cardiomyopathy Am Heart J 1984;108:351-359.

31. Wigle E.D. Cardiomyopathy. The diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2001;86:709-714.

32. Grigg L.E., Wigle E.D., Williams W.G., et al Trans-esophageal Doppler echocardiography in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Clarification of pathophysiology and importance in intraoperative decision making. J Am Coll Cardiol 1992;20:42-52.

33. Maron M.S., Olivotto I., Betocchi S., et al Effect of left ventricular outflow tract obstruction on clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2003;348:295-303.

34. Choudhury L., Mahrholdt H., Wagner A., et al Myocardial scarring in asymptomatic or mildly symptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002;40:2156-2164.

35. Spirito P., Seidman C.E., McKenna W.J., et al The management of hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1997;336:775-785.

36. Джанашия П.Х., Крулов B.A., Назаренко B.A. с соавт. Кардиомиопатии и миокардиты. РГМУ, Москва, 2000, стр.13.

37. Maron B.J., Casey S.A., Poliac L.C., Gohman Т.Е., et al. Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy in a regional United States cohort. JAMA 1999;281:650-655.

38. Maron B.J., Casey S.A., Hauser R.G., et al. Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy with survival to advanced age. J Am Coll Cardiol 2003;142:882-888.

39. Fay W.P., Taliercio C.P., llstrup D.M., et al. Natural history of hypertrophic cardiomyopathy in the elderly. J Am Coll Cardiol 1990;16:821-826.

40. Takagi E., Yamakado Т., Nakano T. Prognosis of completely asymptomatic adult patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1999;33:206-211.

41. Doi Y.L., McKenna W.J., Gehrke J., et al. M Mode echocardiography in hypertrophic cardiomyopathy: diagnostic criteria and prediction of obstruction. Am J Cardiol 1980;45:5-14.

42. Wigle E.D., Rakowski H., Kimball B.P., et al. Hypertrophic cardiomyopathy: Clinical spectrum and treatment. Circulation 1995;92:1680-1692.

43. Manganelli F., Betocchi S., Loai M.A., et al. Influence of left ventricular cavity size on clinical presentation in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1999;88:547-551.

44. Briguori C., Betocchi S., Romano M., et al. Exercise capacity in hypertrophic cardiomyopathy depends on left ventricular diastolic function. Am J Cardiol 1999;84:309-315.

45. LeleSS, Thomson H.L., Seo H., et al Exercise capacity in hypertrophic cardiomyopathy. Role of stroke volume limitation, heart rate, and diastolic filling characteristics. Circulation 1995;92:2886-2894.

46. Betocchi S., Hess O.M., Losi M.A., et al. Regional left ventricular mechanics in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1993;88:2206-2214.

47. Spirito P., Maron B.J., Bonow R.O., et al. Severe functional limitation in patients with hypertrophic cardiomyopathy and only mild localized left ventricular hypertrophy. J Am Coll Cardiol 1986;8:537-544.

48. Spirito P., Maron B.J. Relation between extent of left ventricular hypertrophy and diastolic filling abnormalities in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1990;15:808-813.

49. Webb J.G., Sasson Z., Rakowski H., et al. Apical hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1990;15:83-90.

50. Pasternac A., Noble J., Streulrns Y., et al. Pathophysiology of chest pain in patients with cardiomyophaties and normal coronary arteriograms. Circulation 1982;65:778-789.

51. Krams R., Kofflard M.J., Duncker D.J., et al. Decreased coronary flow reserve in hypertrophic cardiomyopathy is related to remodeling of the coronary microcirculation. Circulation 1998;97:230-233.

52. Maron B.J., Epstein S.E., Roberts W.C. Hypertrophic cardiomyopathy and transmural myocardial infarction without significant atherosclerosis of the extramural coronary arteries. Am J Cardiol 1979;43:1086-1102.

53. Nienaber C.A., Gambhir S.S., Mody F.V., et al Regional myocardial blood flow and glucose utilization in symptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1993;87:1580-1590.

54. Maron B.J., Wolfson J.K., Epstein S.E., et al Intramural ("small vessel") coronary artery disease in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1986;8:545-557.

55. O'Gara P.T., Bonow R.O., Maron B.J., et al. Myocardial perfusion abnormalities in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Assessment with thallium-201 emission computed tomography. Circulation 1987;76:1214-1223.

56. Elliott P.M., Kaski J.C., Prasad K., et al. Chest pain during daily life in patients with hypertrophic cardiomyopathy: an ambulatory electrocardiographic stady. Eur Heart J1996; 17:1056-1064.

57. Stewart J.T., McKenna W.J. Haemodynamic disorders: management and prognosis. In Cardiomyopathies. Realisation and expectations. Ed by Goodwin J.F. and Olsen E.G. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1993 P. 108-143.

58. McKenna W., Harris L., Deanfield J. Syncope in hypertrophic cardiomyopathy. Br Heart J1982;47:177-179.

59. Dilligan D.M., Nihayannopoulos P., Chan W.L., et al Investigation of a hemodynamic basis for syncope in hypertrophic cardiomyopathy: use of a head-up tilt test. Circulation 1992;85:2140-2148.

60. Nienaber C.A., Hiller S., Spielmann R.P., et al. Sincope in hypertrophic cardiomyopathy: Multivariate analysis of prognostic determinant. J Am Coll Cardiol 1990;15:948-955.

61. Fannanapazir L., Chang A.C., Epstein S. E., et al. Prognostic determinants of hypertrophic cardiomyopathy: prospective evaluation of a therapeutic strategy based on clinical, Holter, hemodynamic, and electrophysiologic findings. Circulation 1992;86:730

62. Tamura M., Harada K., Ito T., et al. Abrut aggravation of atrioventricular block and syncope in hypertrophic cardiomyopathy. Arch Dis Child 1995;73:536-537.

63. Maron B.J., Savage D.D., Wolfson J.K., et al. Prognostic significance of 24 hour ambulatory electrocardiographic monitoring in patients with hypertrophic cardiomyopathy: a prospective study. Am J Cardiol 1981;48:252-257.

64. McKenna W.J., England D., Doi Y. et al. Arrythmia in hypertrophic cardiomyopathy. Influence on prognosis. Br Heart J 1981;46:168-172.

65. McKenna W.J., Chetty S., Oakley C.M., et al. Arrhythmia in hypertrophic cardiomyopathy: exercise and 48 hour ambulatory slsctrocariographic assessment with and without beta adrenergic blocking therapy. Am J Cardiol 1980;45:1-5.

66. McKenna W.J., Deanffield J., Faruqui A., et al. Prognosis in hypertrophic cardiomyopathy. Role of age and klinical electrocardiographic and haemodynamic features. Am J Cardiol 1981;47:532-540.

67. McKenna W.J., Franklin R.S., Nihoyannopoulis P., et al. Arrhytmia and prognosis in infants, children and adolescents with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1988;11:147-153.

68. Shah P.M., Adelman A.G., Wigle E.D., et al. The natural (and unnatural) history of hypertrophic cardiomyopathy. Circ Res 1974;35:179-195

69. Romeo F., Pelliccia A.G., Cristofani R., et al. Hypertrophic cardiomyopathy: is a left ventricular outflow tract gradient a major prognostic determinant? Eur Heart J1990; 11:233-240.

70. Loogen F., Kuhn H., Gietzen F et al. Clinical course and prognosis of patient with typical and atypical hypertrophic obstructive and with non-obstructive cardiomyopathy. Eur Heart J 1983;4suppl F: 145-198.

71. Olivotto I., Spirito P., et al. Epidemiology of hypertrophic cardiomyopathy-related death. Revisited in a large non-referral-based patient population. Circulation 2000;102:858-864.

72. Maron BJ, Casey S.A, Poliac L.C. et al. Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy in a regional United States cohort. JAMA 1999; 281:650-655.

73. Robinson K., Frenneaux M., Stockins Bet al. Atrial fibrillation in hypertrophic cardiomyopathy: longitudinal study. Am J Cardiol 1990; 15:12791364.

74. Cecchi F., Olivotto I., Montereggi A., et al. Hypertophic cardiomyopathy in Tuscani: clinical course and outcome in an unselected regional population. J Am Coll Cardiol 1995;26:1529-1536.

75. Higashikawa M., Nakamura Y., Yoshida M., et al. Incidence of ischemic strokes in hypertrophic cardiomyopathy is markedly increased if complicated by atrial fibrillation. Jpn Cire J 1997;61:673-681.

76. Maron B.J., Olivotto I., Bellone P. et al. Clinical profile of stroke in 900 patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002;39:301-307.

77. Robinson K., Frenneaux M.P., Stockins B., et al. Atrial fibrillation in hypertrophic cardiomyopathy. A longitudinal study. J Am Coll Cardiol 1990;15:1279-1285.

78. Spirito P., Lakatos E., Maron B.J. Degree of left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy and chronic atrial fibrillation. Am J Cardiol 1992:69;1217-1222.

79. Olivotto I., Cecchi F., Casey S.A., et al. Impact of atrial fibrillation on the clinical course of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2001;104:2517-2524.

80. Blanchard D.G., Ross J. Hypertrophic cardiomyopathy: prognosis with medical or surgical therapy. Clin Cardiol 1991; 14:11-19.

81. Elliot P.M., Rosano G.M., Gill J.S., et al. Changes in coronary sinus pH dipyridamole stress in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Heart 1996;75:179-183.

82. Cannon R.O., Rosing D.R., Maron B.J., et al. Myocardial ischemia in patients with hypertrophic cardiomyopathy: contribution of inadequate vasodilator reserve and elevated left ventricular filling pressures. Circulation 1985;71:234-243.

83. Spirito P., Maron B.J.,Bonow R.O., et al. Occurrence and significance of progressive left ventricular wall thinning cavity dilatation in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1987;60:123-129.

84. Maron B J., Roberts W.C., Epstein S.E. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. A profile of 78 patients. Circulation 1982;65:1388-1394.

85. Maron B.J., Shirani J., Poliac L.C., et al Sudden death in young competitive athletes. Clinical, demographic, and pathological profiles. JAMA 1996;276:199-204.

86. Cecchi F., Maron B J., Epstein S.E. Long-term outcome of patients with hypertrophic cardiomyopathy successfully resuscitated after cardiac arrest. J Am Coll Cardiol 1989;13:1283-1288.

87. Spirito P., Seidman C.E., McKenna W.J., et al. The management of hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1997;336:775-785.

88. Maron B.J. Hypertrophic cardiomyopathy. Lancet 1997;350:127-33.

89. Adabag A.S., Casey S.A., Maron B.J. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. Patterns and prognostic significance of tachy-arrhythmias on ambulatory holter ecg. Circulation 2002;106:II 710.

90. Monserrat L., Elliott P.M., Sharma S., et al. Non-Sustained ventricular tachycardia in hypertrophic cardiomyopathy: a marker of sudden death risk in young patients. J Am Coll Cardiol 2003;42:873-879.

91. Spirito P., Rapezzi C., Autore C., et al. Prognosis of asymptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy and nonsustained ventricular tachycardia. Circulation 1994;90:2743-2750.

92. Watkins H., McKenna W.J., Thierfelder L., et al. Mutations in the genes for cardiac troponin T and alpha-tropomyosin in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1995;332:1058-1064.

93. Anan R., Greve G., Thierfelder L., et al. Prognostic implications of novel beta cardiac myosin heavy chain gene mutations that cause familial hypertrophic cardiomyopathy. J Clin Invest 1994;93:280-285.

94. Varnava A.M., Elliott P.M., Baboonian C., et al. Hypertrophic cardiomyopathy. Histopathological features of sudden death in cardiac troponin t disease. Circulation 2001;104:1380-1384.

95. Watkins H., Rosenzweig A., Hwang D.S., et al. Characteristics and prognostic implications of myosin missense mutations in familial hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1992;326:1108-1114.

96. Watkins H. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342:422-424.

97. Maki S., Ikeda H., Muro A., et al. Predictors of sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1998;82:774-778.

98. Maron B.J., Casey S.A., Poliac L.C., et al. Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy in a regional United States cohort. JAMA 1999;281:650-655.

99. Olivotto I., Maron B.J., Montereggi A., et al. Prognostic value of systemic blood pressure response during exercise in a community-based patient population with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1999;33:2044-2051.

100. Sadoul N., Prasad K., Elliott P.M., et al. Prospective prognostic assessment of blood pressure response during exercise in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1997;96:2987-2991.

101. Ciampi Q., Betocchi S., Lombardi R., et al. Hemodynamic determinants of exercise-induced abnormal blood pressure response in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002;40:278-284.

102. Maron B.J., Piccininno M., Casey S.A et al. Relation of extreme left ventricular hypertrophy to age in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2003;91:626-628.

103. Elliott P.M., Gimeno BJr., Marion N.G., et al. Relation between severity of left-ventricular hypertrophy and prognosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Lancet 2001;357:420-424.

104. Spirito P., Bellone P., Harris K.M., et al. Magnitude of left ventricular hypertrophy and risk of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342:1778-1785.

105. Watkins H., McKenna W.J., Thierfelder L., et al. Mutations in the genes for cardiac troponin T and alpha-tropomyosin in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1995;332:1058-1064.

106. Moolman J.C., Corfield V.A., Posen B. et al. Sudden death due to troponin T mutations. J Am Coll Cardiol 1997;29:549-555.

107. Mogensen J., Kubo T., Duque M., et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy is part of the clinical expression of cardiac troponin I mutations. J Clin Invest 2003; 111:209-216.

108. Richardson P.J., Why H.J.F. Clinical investigation: current approaches. In Cardiomyopathies. Realisation and expectations. Ed by Goodwin J.F. and Olsen E.G. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1993 P. 94-107.

109. Мухарлямов Н.М. Кардиомиопатии. Москва, «Медицина», 1990, стр.177.

110. Goodwin J.F. Prospects and predictions for the cardiomyopathies. Circulation, 1974;50:210-219.

111. Blaufuss A.H., Laks M.M., Garner D., et al. Production of ventricular hypertrophy simulating idiopathic hypertrophic subaortic stenosis (IHSS) by sub-hypertensive infusion norepinefrine in the conscious dog. Clin Res, 1975;23:77a

112. Kawai C., Yui Y., Hoshino Т., et al. Myocardial catecholamines in hypertrophic and dilated (congestive) cardiomyopathy: a biopsy study. J Am Coll Cardiol 1983;2:834-844.

113. Brush J. E., Eisenhofer G., Garty M., et al. Cardiac norepinephrine kineics in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1989;79:836-844.

114. Golf S., Myhre E., Abdelnoor M., et al. Hypertrophic cardiomyopathy characterized by beta-adrenoreceptor density, relative amount of beta-adrenoreceptor subtypes, and adenilate cyclase activity. Cardiovasc Res 1985;19:693-699.

115. Choudhury L., Guzzetti S., Lefrou D.C., et al. Myocardial В adrenoceptors and left ventricular function in hypertrophic cardiomyopathy. Heart 1996;75:50-54.

116. Huikuri HV, Makikallio T, Airaksinen KEJ, et al. Measurement of heart rate variability: a clinical tool or a research toy? J Am Coll Cardiol 1999; 34:18781883.

117. Jose AD, Taylor RR. Autonomic blockade by propranolol and atropine to study intrinsic myocardial function in man .J Clin Invest 1969; 48:2019-2031.

118. Hirsch JA, Bishop B. Respiratory sinus arrhythmia in humans: How breathing pattern modulates heart rater. Am J Physiol 1981; 241 :H620-H629.

119. Eckberg DL. Human sinus arrhythmia as an index of vagal cardiac outflow. JAppl Physiol 1983; 54:961-966.

120. Rottman JN, Steinman RC, Albrecht P et al. Efficient estimation of the heart period power spectrum suitable for physiologic or pharmacologic studies. Am J Cardiol 1990; 66:1522-1524.

121. Sinnreich R, Kark JD, Friedlander Y, et al. Five minute recordings of heart rate variability for population studies: Repeatability and age-sex characteristics. Heart 1998; 80:156-162.

122. Casadei B, Cochrane S, Johnston J, et al. Pitfalls in the interpretation of spectral analysis of the heart rate variability during exercise in humans. Acta Physiol Scand 1995;153:125-131.

123. Akselrod S, Gordon D, Ubel FA, et al. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: A quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control. Science 1981; 213:220-222.

124. Bigger J.T., Fleiss J.L., Steinman R.C., et al. RR Variability in healthy, middle-ages persons compared with patients with chronic coronary heart disease or resent acute myocardial infarction. Circulation 1995; 91:1936-1943.

125. Wolf MG, Varigos D, Hunt J et al. Sinus arrhythmia in acute myocardial infarction. MedJAust 1978; 2:52-53.

126. Kleiger RE, Miller JP, Bigger JT et al. and the Multicenter Postinfarction Research Group. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1987; 59:256-262.

127. Farrell TG, Bashir Y, Cripps T et al. Risk stratification for arrhythmic events based on heart rate variability, ambulatory electrocardiographic variables and the signal averaged electrocardiogram. J Am Coll Cardiol 1991; 18:687-697.

128. Bigger JT, Fleiss JL, Steinman RC, et al. Frequency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction. Circulation 1992; 85:164-171.

129. Bigger JT, Fleiss JL, Rolnitzky LM, Steinman RC. The ability of several short-term measures of RR variability to predict mortality after myocardial infarction. Circulation 1993; 88:927-934.

130. Bigger JT, Fleiss JL, Steinman RC, et al. Correlations among time and frequency domain measures of heart period variability two weeks after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1992; 69:891-898.

131. Singh N, Mironov D, Armstrong PW et al for the GUSTO ECG Substudy Investigators. Heart rate variability assessment early after acute myocardial infarction: pathophysiologic and prognostic correlates. Circulation 1996; 93:1388-1393.

132. Zuanetti G, Neilson JMM, Latini R et al on behalf of the GISSI-2 Investigators. Prognostic significance of heart rate variability in post-myocardial infarction patients in the fibrinolytic era. The GISSI-2 results. Circulation 1996; 94:432-436.

133. Yi G, Goldman JH, Keeling PJ et al. Heart rate variability in idiopathic dilated cardiomyopathy: Relation to disease severity and prognosis. Heart 1997; 77:108-114.

134. Nolan J, Batin PD, Andrews R et al. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure: Results of the United Kingdom Heart Failure Evaluation and Assessment of Risk Trial (UK-Heart). Circulation 1998; 98:1510-1516.

135. Fauchier L, Babuty D, Cosnay P, Fauchier JP. Prognostic value of heart rate variability for sudden death and major arrhythmic events in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1999; 33:1203-1207.

136. Ponikowski P, Anker SD, Shua TP et al. Depressed heart rate variability as an independent predictor of death in chronic congestive heart failuresecondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997; 79:1645-1650.

137. Makikallio TH, Huikuri HV, Hintze U et al, for the DIAMOND Study Group. Fractal analysis and time-and frequency-domain measures of heart rate variability as predictors of mortality in patients with heart failure. Am J Cardiol 2001; 87:178-260.

138. Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy. Consensus statement. Diabetes 1988; 37:1000-1004.

139. Counihan J., Lu Fei, Bashir Y., et al. Assessment of heart rate variability in hypertrophic cardiomyopathy. Association with clinical and prognostic features. Circulation 1993;88:1682-1690.

140. Ajiki K., Murakawa Y., Yanagisawa-Miwa A., et al. Autonomic nervous system activity in idiopathic dilated cardiomyopathy and in hypertrophic cardiomiopathy. Am Jl Cardiol 1993;71:1316-1320.

141. Tanabe T., Iwamoto T., Fusegawa Y., et al. Alteration of sympathovagal balance in patients with hypertrophic and dilated cardiomyopathies assessed by spectral analysis of RR interval variability. Eur Heart J. 1995; 16:799807.

142. Lu Fei,. Stade A.K,. Prasad K, et al. Is there increased sympathetic activity in patients with hypertrophic cardiomiopathy? JACC 1995;26:472-480.

143. Bonaduce D., Petretta M., Betocchi S., et al. Heart rate variability in patient with hypertrophic cardiomyopathy: association with clinical and echocardiographic features. Am Heart J1997; 134:165-172.

144. Limbruno U., Strata G., Zucchi R., et al. Altered autonomic cardiac control in hypertrophic cardiomyopathy. Role of outflow obstruction and myocardial hypertrophy. European Heart Journal 1998;19:146-153.

145. Guidelines. Heart rate variability Standards of measurement, physiological interpretation and clinical use Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology Eur Heart J. 1996;17:354-381.

146. Pomeranz M., Macaulay RJ., Caudill M.A. Assessment of autonomic function in humans by heart rate spectral analysis. Am J Physiol 1985; 248: HI 51153.

147. Malliani A., Paagani M., Lombardi F., et al. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain. Circulation 1991;84:1482-1492.

148. Simantirakis E.N., Kochiadakis G.E., Kanakaraki M.K., et al. Impact of chronic DDD pacing on time-domain indexes of heart rate variability in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. PACE 1999;22:1808-1813.

149. Sherrid M.V., Pearle G., Gunsburg D.Z. Mechanism of benefit of negative inotropes in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1998;97:41-47.

150. Cohen L.S., Braunwald E. Amelioration of angina pectoris in idiopathic hypertrophic subaortic stenosis with beta-adrenergic blockade. Circulation 1967;35:847-851.

151. Ostman-Smith I., Wettrell G., Riesenfeld T. A cohort study of childhood hypertrophic cardiomyopathy. Improved survival following high-dose beta-adrenoceptor antagonist treatment. J Am Coll Cardiol 1999;34:1813-1822.

152. Gilligan D.M., Chan W.L., Joshi J., et al. A double-blind, placebo-controlled crossover trial of nadolol and verapamil in mild and moderately symptomatic hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1993;21:1672-1679.

153. Rosing D.R., Condit J.R., Maron B.J., et al. Verapamil therapy. A new approach to the pharmacologic treatment of hypertrophic cardiomyopathy: effects of long-term administration. Am J Cardiol 1981;48:545-553.

154. Gistri R., Cecchi F., Choudhury Letal. Effect of verapamil on absolute myocardial blood flow in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1994;74:363-368.

155. Udelson J.E., Bonow R.O., O'Gara P.T., et al. Verapamil prevents silent myocardial perfusion abnormalities during exercise in asymptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1989;79:1052-1060.

156. Matsubara H., Nakatani S., Nagata S., et al. Salutary effect of disopyra-mide on left ventricular diastolic function in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1995;26:768-775.

157. Pollick C., Kimball B., Henderson M., et al. Disopyramide in hypertrophic cardiomyopathy. I. Hemodynamic assessment after intravenous administration. Am J Cardiol 1988;62:1248-1251.

158. Sherrid M., Delia E., Dwyer E. Oral disopyramide therapy for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1988;62:1085-1088.

159. Fannanapazir L., Tracy C.M., Epstein S.E. Values of electrophysiologic studies in hypertrophic cardiomyopathy treated with amiodarone: A prospective stady in 35 patients. Am J Cardiol 1991;67:175.

160. McKenna WJ, Oakley CM, Krikler DM, Goodwin JF. Improved survival with amiodarone in patients with hypertrophic cardiomyopathy and ventricular tachycardia. Br Heart J 1985:53:412-416.

161. McKenna WJ, Harris L, Rowland E et al. Amiodarone for long-term management of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1984:54:802-810.

162. Maron B.J., Spirito P. Implications of left ventricular remodeling in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1998;81:1339-1344.

163. Spirito P., Maron B J., Bonow R.O., et al. Occurrence and significance of progressive left ventricular wall thinning and relative cavity dilatation in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1987;60:123-129.

164. Maron B J., Men-ill W.H., Freier P.A., et al. Long-term clinical course and symptomatic status of patients after operation for hypertrophic subaortic stenosis. Circulation 1978;57:1205-1213.

165. Maron B.J., Nishimura R.A., Danielson G.K. Pitfalls in clinical recognition and a novel operative approach for hypertrophic cardiomyopathy with severe outflow obstruction due to anomalous papillary muscle. Circulation 1998;98:2505-2508.

166. McCully R.B., Nishimura R.A., Tajik A.J., et al. Extent of clinical improvement after surgical treatment of hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Circulation 1996;94:467-471.

167. Mcintosh C.L., Maron B.J. Current operative treatment of obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1988;78:487-495.

168. Yu E.H., Omran A.S., Wigle E.D., et al Mitral regurgitation in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Relationship to obstruction and relief with myectomy. J Am Coll Cardiol 2000;36:2219-2225.

169. Ten Berg J.M., Suttorp M.J., Knaepen P.J., et al. Hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Initial results and long-term follow-up after Morrow septal myectomy. Circulation 1994;90:1781-1785.

170. Posma J.L., Blanksma P.K., Van Der Wall E.E., et al Effects of permanent dual chamber pacing on myocardial perfusion in symptomatic hypertrophic cardiomyopathy. Heart 1996;76:358-420.

171. Alistair K B Slade, Nicolas S., Leonard Shapiro, et al DDD pacing in hypertrophic cardiomyopathy: a multicentre clinical experience. Heart 1996;75:44-49.

172. Robert A. O'Rourke. Cardiac pacing an alternative treatment for selected patients with hypertrophic cardiomyopathy and adjunctive therapy for certain patients with dilated cardiomyopathy. Circulation 1999;100:786-788.

173. Simantirakis E.N., Kanoupakis E.M., Kochiadakis G.E., et al. The effect of DDD pacing on ergospirometric parameters and neurohormonal activity in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. PACE 1998;21:2269-2272.

174. Linde C., Gadler F., Kappenberger L., et al. Placebo effect of pacemaker implantation in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. PIC Study Group. Pacing In Cardiomyopathy. Am J Cardiol 1999;83:903-907.

175. Nishimura R.A., Trusty J.M., Hayes D.L., et al. Dual-chamber pacing for hypertrophic cardiomyopathy. A randomized, double-blind, crossover trial. J Am Coil Cardiol 1997;29:435-411.

176. Faber L., Meissner A., Ziemssen P., et al. Percutaneous trans-luminal septal myocardial ablation for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Long term follow up of the first series of 25 patients. Heart 2000;83:326-331.

177. Gietzen F.H., Leuner C.J., Raute-Kreinsen U., et al. Acute and long-term results after transcoronary ablation of septal hypertrophy (TASH). Catheter interventional treatment for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Eur Heart J 1999;20:1342-1354.

178. Knight C., Kurbaan A.S., Seggewiss H. et al. Nonsurgical septal reduction for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Outcome in the first series of patients. Circulation 1997;95:2075-2081.

179. Faber L., Seggewiss H., Gleichmann U. Percutaneous transluminal septal myocardial ablation in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Resultswith respect to intraprocedural myocardial contrast echocardiography. Circulation 1998;98:2415-2421.

180. Kim J.J., Lee C.W., Park S.W., et al. Improvement in exercise capacity and exercise blood pressure response after transcoronary alcohol ablation therapy of septal hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1999;83:1220-1223.

181. Kuhn H., Gietzen F., Leuner C. "The abrupt no-flow". A no-reflow like phenomenon in hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 2002;23:91-93.

182. Lakkis N.M., Nagueh S.F., Dunn J.K., et al. Nonsurgical septal reduction therapy for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. One-year follow-up. J Am Colt Cardiol 2000;36:852-855.

183. Qin J.X., Shiota T., Lever H.M., et al. Outcome of patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy after percutaneous translumi-nal septa! myocardial ablation and septa! myectomy surgery. J Am Colt Cardiol 2001;38:1994-2000.

184. Mazur W., Nagueh S.F., Lakkis N.M., et al. Regression of left ventricular hypertrophy after nonsurgical septal reduction therapy for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Circulation 2001; 103:1492-1496.

185. Firoozi S., Elliott P.M., Sharma S., et al. Septal myotomy-myectomy and transcoronary septal alcohol ablation in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. A comparison of clinical, hemodynamic and exercise outcomes. Eur Heart J 2002;20:1617-1624.

186. Boekstegers P., Steinbigler P., Molnar A., et al. Pressure-guided nonsurgical myocardial reduction induced by small septal infarctions in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2001;38:846-853.

187. Elliott P.M., Sharma S., Varnava A., et al Survival after cardiac arrest or sustained ventricular tachycardia in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1999;33:1596-1601.

188. Henry W.,Gardin J., Ware J. Echocardiography measurements in normal subjects from infancy to old age. Circulation 1971;44:982-893.

189. Shiller N. Two-demensional echocardiography determination of left ventricular volume, systolic function, and mass. Summary and discussion of the 1989 recommendation of the American Society of Echocardiography. Circulation 1991;84(Suppl 3):280

190. Umetani K., Singer D.H., McCraty R., et al. Twenty-four hour time domain heart rate variability and heart rate: relation to age and gender over nine decades. JACC 1998;31-3:593-601.

191. Боярский А.Я., Громыко Г.Л. Общая теория статистики. Издательство Московского университета 1995г.

192. Jose A.D. Effect of combined sympathetic and parasympathetic blockage on heart rate and cardiac function in man. Am J Card 1966; 18:476-478

193. Wolkow В., Svanborg A. Physiology of cardiovascular aging. Am Physiol Soc 1993;725-764.

194. Woo M.A., Stevenson W.G., Moser D.K. et all. Complex heart rate variability and serum norepinephrine levels in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 1994; 23:565-569.