Гипертрофическая кардиомиопатия: клинико-инструментальная характеристика, варианты клинического течения, прогноз и особенности медикаментозного лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, доктор медицинских наук Гарбусенко, Сергей Анатольевич

• Гарбусенко, Сергей Анатольевич
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Гарбусенко, Сергей Анатольевич

СПИСОКСОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ.

РАЗДЕЛ II. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 1. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГКМП.

1.1. Обзор литературы.

1.2. Материал и методы исследования.

1.3. Результаты исследования и их обсуяедение.

ГЛАВА 2. ОСОБЕННОСТИ ГЕМОДИНАМИКИ, СТРУКТУРНЫХ

ИЗМЕНИНИЙ СЕРДЦА И РОЛЬ НАРУШЕНИЙ

ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ПРИ ГКМП.

2.1. Обзор литературы.

2.2. Материал и методы исследования.

2.3. Результаты исследования и их обсуяадение.

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ПЕРФУЗИИ МИОКАРДА

БОЛЬНЫХ ГКМП.

3.1. Обзор литературы,.

3.2. Материал и методы исследования.

3.3. Результаты исследования и их обсуждение.

ГЛАВА 4. НАРУШЕНИЯ И ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО

РИТМА У БОЛЬНЫХ ГКМП.

4.1. Обзор литературы.

4.2. Материал и методы исследования.

4.3. Результаты исследования и их обсуждение.

ГЛАВА 5. СОДЕРЖАНИЕ 1ГАТРИЙУ Р Е ГИЧЕ КИХ ПЕПТИДОВ

В ПЛАЗМЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ГКМП

В СОПОСТАВЛЕНИИ С КЛИНИЧЕСКИМИ

И ЭХОКАРДИОГРАФИЧЕСКИМИ ДАННЫМИ.

5.1. Обзор литературы.

5.2. Материал и методы исследования.

5.3. Результаты исследования и их обсуждение.

ГЛАВА 6. ПРОГНОЗ И ФАКТОРЫ, ПРЕДОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ

ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ ГКМП В УСЛОВИЯХ

ДЛИТЕЛЬНОГО ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ

6.1. Обзор литературы.

6.2. Материал и методы исследования.

6.3. Результаты исследования и их обсуяедение.

ГЛАВА 7. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ

ВАРИАНТОВ ДЛИТЕЛЬНОГО МЕДИКАМЕНТОЗНОГО

ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГКМП.

7.1. Обзор литературы».

7.2. Результаты исследования и их обсуясдение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гипертрофическая кардиомиопатия: клинико-инструментальная характеристика, варианты клинического течения, прогноз и особенности медикаментозного лечения»

Актуальность проблемы. Кардиомиопатии, по-прежнему, остаются одними из наименее изученных кардиологических заболеваний, являясь с одной стороны «terra incognita», а с другой - объектом активно развивающейся области современной кардиологии [1, 2, 3]. Повышенный интерес к проблеме изучения заболеваний миокарда объясняется необходимостью дальнейшего изучения этиологии и патогенеза, многообразием и неспецифичностью их клинических проявлений, значительными диагностическими и терапевтическими трудностями, неоднозначностью прогноза. Постоянный рост частоты встречаемости различных форм кардиомиопатий связан как с истинным увеличением числа подобных больных, так и с прогрессом современных диагностических технологий. Кроме того, за последнее десятилетие формируется принципиально новая концепция по вопросам определения понятия «кардиомиопатии» и их места в структуре заболеваний сердца, что связано с достижениями медицинской генетики, морфологии, иммунологии и молекулярной" эндокринологии. Отражением современной эволюции знаний является постоянный пересмотр, обновление и уточнение соответствующего понятия и классификации.

Термин "кардиомиопатии", впервые предложенный W. Brigden в 1957 году, долгое время использовался для обозначения первичных заболеваний миокарда неопределенной этиологии [4]. Именно этот принцип был заложен в основу первоначальных классификаций кардиомиопатий [5].

В 1995 году группой экспертов ВОЗ была предложена классификация кардиомиопатий (Report of the 1995 WHO/ISFC Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathy, 6), существенно расширившая трактовку понятия «кардиомиопатии». Согласно этой действовавшей до настоящего времени классификации кардиомиопатии определяются как заболевания миокарда, ассоциированные с его дисфункцией. Они подразделяются на 8 дилатационную (ДКМП), гипертрофическую (ГКМП), рестриктивную (РКМП), аритмогенную правожелудочковую и неклассифицированную кардиомиопатии. При этом каждая из кардиомиопатий характеризует собой не отдельную нозологическую форму, а представляет собой четко очерченный синдром, включающий определённый морфо-функциональный и клинико-инструментальный симптомокомплекс, вероятнее всего, характерный для гетерогенной группы заболеваний миокарда.

Прошло 10 лет и в апреле 2006 года публикуется новая классификация, базирующаяся на результатах самых современных фундаментальных, прежде всего, молекулярно-генетических исследований. «Кардиомиопатии определяются как гетерогенная группа заболеваний миокарда, ассоциированных с механической и/или электрической дисфункцией, обычно сопровождающихся гипертрофией миокарда или дилатацией камер сердцами развивающихся вследствие различных причин, но чаще имеющих генетическую природу» [7]. Патологический процесс может ограничиваться поражением сердца - первичные кардиомиопатии (генетические, смешанные и приобретенные) или являться частью генерализованного, системного заболевания (вторичные кардиомиопатии), часто приводят к развитию сердечной недостаточности, ее осложнений и летальным исходам. В 2008 году P. Elliott внесены уточнения в действующую классификацию [8].

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - одна из основных и наиболее распространенных форм первичных кардиомиопатий. Полувековая история изучения проблемы ГКМП отражает значительную эволюцию знаний в вопросах этиологии, патогенеза, диагностики, клинического течения и прогноза, вариантов лечения заболевания. За этот период только в англоязычных изданиях опубликовано более 1000 крупных научных работ.

Первые описания заболевания были сделаны на рубеже XIX-XX веков, оно трактовалось как врожденный порок сердца - мышечный субаортальный стеноз. В несколько измененном виде название этой патологии: идеопатический гипертрофический субаортальный стеноз" длительное время сохранялось после упомянутой публикации J. Brigden (1957) в журнале «Lancet», по существу, придавшей первичным заболеваниям миокарда статус самостоятельной проблемы [4]. Годом позже R. Теаге (1958) впервые детально описал макро- и микроскопическую картину сердца 8 умерших внезапно больных ГКМП [9]. В течение длительного времени для обозначения заболевания не было принято единой терминологии. Так, в европейских странах использовался термин "гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия", в США - "ИГСС". В 1983 году эксперты ВОЗ рекомендовали термин "ГКМП", который в настоящее время и используется в большинстве стран мира.

В 2003 году создан. Международный Комитет (ACC/ESC), объединивший американских и европейских экспертов по ГКМП, и опубликовано сообщение, суммировавшее основные положения, включая стратегию лечебных мероприятий [10]. Следует отметить, что этот документ по принципиальным позициям соответствует заявленной новой классификации кардиомиопатий.

По современным представлениям* ГКМП является» преимущественно генетически обусловленным заболеванием мышцы сердца, характеризующимся1 комплексом специфических морфо-функциональных изменений и неуклонно прогрессирующим течением с высокой угрозой развития тяжелых, жизнеугрожающих аритмий - и внезапной смерти (ВС). ГКМП характеризуется массивной (более 1,5 см) гипертрофией миокарда левого и/или в редких случаях правого желудочка, чаще асимметрического характера- за счет утолщения межжелудочковой перегородки (МЖП) с частым развитием обструкции выходного тракта ЛЖ при отсутствии известных причин (артериальная гипертония, пороки и специфические заболевания сердца). Основным методом диагностики остается эхокардио-графическое исследование (ЭхоКГ). Характерно гиперконтрактильное состояние миокарда при нормальной или уменьшенной полости ЛЖ вплоть до ее облитерации в систолу. В зависимости от наличия или отсутствия градиента систолического давления в полости ЛЖ, ГКМП разделяют на обструктивную и необструктивную, что имеет важное практическое значение при выборе тактики лечения.

Типичными являются морфологические изменения: аномалия архитектоники сократительных элементов миокарда (гипертрофия и дизориентация мышечных волокон), развитие фибротических изменений, патология мелких интрамиокардиальных сосудов [11, 12, 13].

Диапазон клинических проявлений крайне велик - от бессимптомных до неуклонно прогрессирующих, сопровождающихся тяжёлой симптоматикой и трудно поддающихся медикаментозному лечению форм. При этом первым и единственным проявлением заболевания может стать внезапная смерть. Симптомы болезни разнообразны и малоспецифичны, связаны с гемодинамическими нарушениями (диастолическая дисфункция, динамическая обструкция путей оттока, митральная регургитация), ишемией' миокарда, патологией вегетативной регуляции кровообращения и нарушением электрофизиологических процессов в сердце [14, 15, 16]. Наиболее частыми клиническими проявлениями являются одышка, разнообразные болевые ощущения в грудной клетке кардиалгического и\или стенокардитического характера, нарушения ритма сердечной деятельности (перебои, учащённое сердцебиение), головокружение, пре-, и синкопальные состояния. У большинства симптоматичных больных наблюдается сочетание нескольких жалоб вплоть до полного симптомокомплекса.

В настоящее время наблюдается повсеместный рост числа зарегистрированных случаев этой патологии как за счёт внедрения в практику современных методов диагностики, так и, вероятно, в связи с истинным увеличением числа больных ГКМП [17, 18]. Частота выявления во многом зависит от наличия симптомов болезни, а, следовательно, от обращаемости пациентов в медицинские учреждения, от уровня медицинского обслуживания и оснащённости необходимым оборудованием. Согласно данным последних исследований, распространённость заболевания в общей популяции является- более высокой; чем считалось ранее, и составляет от 0,2% до 0,5 % [19, 20]. Нередко заболевание распознается случайно во время медицинских освидетельствований. ГКМП может диагностироваться в любом возрасте от первых дней до последней декады жизни независимо от пола и расовой принадлежности, однако заболевание выявляется преимущественно у лиц молодого трудоспособного возраста [21, 22], что определяет особую социальную важность этой проблемы. Ежегодная смертность больных ГКМП колеблется в пределах от 1 до 6%: у взрослых больных составляет 1-3 % [23, 24], а в детском и подростковом возрасте, у лиц с высоким риском внезапной смерти - 4 - 6 % [25, 26]. Как правило; смерть у больных ГКМП носит внезапный, аритмический характер и может быть первым и единственным проявлением заболевания.

Общепризнанной является концепция о преимущественно наследственной природе ГКМП [27, 28]. В литературе широкое распространение получил термин "семейная гипертрофическая кардиомиопатия». Установлено, что более половины всех случаев заболевания являются наследуемыми [29, 30], при этом основным типом наследования является аутосомно-доминантный. Большинство, если не все случаи спорадической ГКМП, также имеют генетическую природу и вызваны случайными и/или неустановленными мутациями [31].

ГКМП является генетически гетерогенным заболеванием, причиной которого являются более 450 описанных мутации нескольких генов, кодирующих белки сердечного саркомера и некоторые несаркомерные белки, а также в митохондриальной ДНК [7, 10, 32, 33]. Описанные при ГКМП генетические дефекты характеризуются высокой популяционной специфичностью, разной степенью пенетрантности, выраженности морфологических и клинических проявлений. К наиболее частым причинам ГКМП в странах Западной Европы и США относятся мутации в генах тяжелой цепи бета-миозина (Р-МНС) и миозин-связывающего белка-С (МУВРС), при этом в каждой популяции вклад различных генов в заболеваемость неодинаков. До настоящего исследования данных о характере и распространенности генетических нарушений в российской популяции больных ГКМП не было.

Основу медикаментозной терапии ГКМП составляют бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция [34, 35, 36, 37], оказывающие благоприятное влияние как на диастолическую, так и систолическую функцию сердечной мышцы. При этом эффективность, в частности ретардных форм препаратов, при длительном применении до настоящего времени не выяснена. Также остается открытым вопрос о возможности использования этих групп препаратов для улучшения "качества" и прогноза жизни и предотвращения внезапной смерти больных ГКМП. Имеются лишь единичные работы [38], указывающие на возможность снижения вероятности внезапной смерти при высоком ее риске у больных ГКМП при длительном назначении амиодарона.

Прогноз заболевания, в целом благоприятный, вариабелен для разных категорий больных ГКМП. Актуальность настоящей работы определяется немногочисленностью и неоднозначностью результатов исследований, посвященных изучению этиологии и патогенезу, длительному наблюдению, уточнению принципов и особенностей лечения больных ГКМП, анализу факторов, влияющих на клиническое течение и прогноз заболевания.

Цель исследования - изучение клинических и гемодинамических проявлений, вариантов- течения, "качества" и прогноза жизни, определение оптимальной тактики медикаментозной терапии больных ГКМП на основании результатов комплексного клинико-инструментального обследования в условиях длительного проспективного наблюдения и ретроспективного анализа.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинической картины, варианты течения, ГКМП с учётом возможных этиологических (генетических) факторов, патогенетических механизмов и гемодинамических особенностей.

2. Провести поиск мутаций в гене тяжёлой цепи сердечного (З-миозина в российской популяции пациентов с ГКМП и изучить их фенотипические проявления.

3. Определить диагностическую - ценность клинических проявлений! и-информативность инструментальных методов исследования (Эхо-КГ, СМЭКГ, ОЭКТ) при различных формах ГКМП.

4. Изучить клиническую значимость динамического определения уровней натрийуретических пептидов в плазме крови у больных ГКМП при проспективном наблюдении.

5. Оценить особенности естественного течения при проведении, ретроспективного анализа данных обследования больных ГКМП.

6. Определить факторы, влияющие на клиническое состояние, "качество" жизни, вероятность внезапной смерти и прогноз больных ГКМП.

7. Оценить влияние длительного применения бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция, антиаритмических средств (соталол) на клинический, функциональный, гемодинамический статус больных ГКМП и провести сравнительную оценку эффективности различных видов терапии в условиях длительного проспективного наблюдения.

Научная новизна. Впервые на основании обследования обширной российской популяции больных ГКМП в условиях длительного проспективного наблюдения в. течение 10 лет и результатов ретроспективного анализа данных за 20-летний период проведено комплексное изучение клинико-гемо динамических, электрокардиографических, некоторых биохимических показателей, параметров кровоснабжения миокарда,, а также факторов,, определяющих особенности клинического течения,и прогноз заболевания;

Впервые в большой выборке российских пациентов с ГКМП был изучен-спектр, мутаций в гене Р-МНС и определена их роль, в возникновении заболевания, что является: важной популяционной характеристикой и имеет большое значение для применения- молекулярной диагностики ГКМП в клинической; практике: При этом выявлены 6 ранее не описанных в мировой литературе мутаций'в гене р-МИС, которые могут быть специфичными для российской популяции:, и изучены их фенотипические проявления: В случае семи ранее описанных в литературе мутаций установлено, что их фенотипические проявления совпадают с мировыми! данными. Среди пациентов с ранее не описанными мутациями выявлены пациенты с тяжёлым течением заболевания и неблагоприятным прогнозом: Описаны основные цели, области применения и стратегия генодиагностики ГКМП.

У больных ГКМП уставлена достоверная связь между преходящими нарушениями перфузии миокарда, выраженностью гипертрофии, гемо-динамических расстройств, наличием синдрома стенокардии и тяжестью-СН.

Впервые: с использованием метода суточного мониторирования ЭКГ (СМЭКГ) у больных ГКМП проведено детальное изучение особенностей нарушений: и вариабельности ритма сердца (ВРС); При анализе ВРС использованы показатели, преобразованные с учётом устранения них частотных влияний и возраста обследуемых, это позволило установить не зависящие от ЧСС и возраста границы нормальных значений ВРС.

Показано, что патологические значения, прежде всего ультранизкочастотных показателей ВРС, указывают на наличие или предрасположенность больных ГКМП к обморочным состояниям, проявляя при этом высокую чувствительность (86%), точность положительного (36%) и отрицательного предсказания (96%).

Впервые у больных ГКМП изучено содержание натрийуретических пептидов (НУП) в плазме крови в зависимости от клинико-гемодинамических показателей, функционального статуса, характера и тяжести нарушений ритма сердца в исходном состоянии и на фоне длительной терапии бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция. Показано, что у больных ГКМП повышенное содержание НУП пептидов в крови ассоциируется с наличием обструкции выходного тракта ЛЖ, выраженностью диастолической дисфункции ЛЖ (ДД) и гипертрофии миокарда ЛЖ, особенностями нарушений ритма сердца, тяжестью гемодинамических и функциональных нарушений.

В условиях проспективного наблюдения проведена сравнительная оценка, клинической эффективности длительного применения бета-адреноблокаторов (атенолол, бисопролол), антагонистов кальция (верапамил), соталола в лечении больных ГКМП. Показано положительное влияние различных вариантов длительной медикаментозной терапии на клинические проявления, «качество жизни», толерантность к физическим нагрузкам и перфузию миокарда у большинства больных ГКМП.

На большом фактическом материале проанализирована 5 и' 10-летняя выживаемость больных ГКМП и определены основные факторы, предопределяющие клиническое течение и прогноз заболевания: мерцательная аритмия, эпизоды неустойчивой желудочковой тахикардии, тяжесть нарушений диастолической функции, наличие синкопальных состояний, отсутствие адекватного прироста АД при проведении ВЭМ-теста, СН III ФК (ЫУНА), выраженность гипертрофии и обструкции выходного тракта ЛЖ.

В качестве предиктора внезапной смерти максимальное значение имеет наличие у больных ГКМП эпизодов неустойчивой ЖТ, пароксизмов фибрилляции предсердий, обмороков и неадекватной реакции при выполнении нагрузочного теста.

Практическая значимость. Определена клиническая ценность и информативность комплекса современных инструментальных и лабораторных методов исследования в диагностике ГКМП. Результаты исследования позволяют разработать рекомендации по диагностике и принципам терапии и тем самым повысить эффективность лечения больных ГКМП в зависимости от вариантов клинического течения заболевания и с учётом факторов, определяющих вероятность внезапной смерти, "качество" и прогноз жизни.

Анализ факторов, неблагоприятно влияющих на прогноз' заболевания и стратификация риска внезапной смерти в практическом плане имеет важное значение для выделения группы больных ГКМП, требующей особого внимания в процессе наблюдения с целью выбора наиболее адекватной тактики лечения.

С учётом роли мерцательной аритмии как важнейшего неблагоприятного фактора прогноза и высокой вероятности внезапной смерти больных ГКМП предложен методический подход к прогнозированию фибрилляции предсердий по результатам анализа длительности сигнал-усредненной Р-волны при СМЭКГ.

Данная работа является одним из первых исследований генетических аспектов ГКМП в России. Показано, что мутации в гене Р-МНС имеют большое значение в возникновении ГКМП в российской популяции. Знание спектра мутаций позволяет разработать рутинные методы ДНК-диагностики ГКМП при меньшей стоимости анализа. Обнаружение новых мутаций даёт почву для проведения функциональных исследований с целью изучения молекулярно - биологических механизмов развития ГКМП.

Апробация результатов работы. Основные материалы работы доложены на 23 съездах, конгрессах и конференциях:

• Российских национальных Конгрессах кардиологов: Москва (2000, 2001, 2003 г.г.), Санкт-Петербург (2002 г.), Томск (2004 г.);

• Конгрессах ассоциации кардиологов стран СНГ: Санкт-Петербург (2003 г.), Ташкент (2005 г.);

• I' Общероссийском съезде, V Ежегодной конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности: Москва (2004 г.); VI ежегодная конференция ОССН, Москва (2005 г.); II Конгрессе (VIII конференции) ОССН «Сердечная недостаточность' 2007» (2007 г.);

• I, II и III Международной научной конференции «Лечение гипертрофической кардиомиопатии», Москва (2000, 2001, 2003 г. г.);

• IV Международной научной конференции «Лечение кардиомиопатий и заболеваний миокарда», Москва (2005 г.);

• Первом Российском научном' форуме с международным участием «Радиология 2000», Обнинск (2000 г.);

• Международном симпозиуме по кардиомиопатиям, Киото (2000 г.);

• Конгрессах Европейской Ассоциации Ядерной Медицины: Париж (2000 г.), Вена (2002 г.);

• Региональной научно-практической конференции «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики сердечно-сосудистых заболеваний», Томск (2002 г.);

• Конференции межрегионального общества ядерной медицины «Проблемы ядерной медицины», Дубна (2002 г.);

• Всероссийском Конгрессе «Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине», Москва (2007 г.);

• V Международный симпозиум Nt-proBNP (ProCardio Symposium), Севилья, Испания (2007 г.);

• 35-ом Международном Конгрессе по электрокардиологии, Санкт-Петербург (2008 г.).

По материалам диссертации опубликованы 65 печатных работ, среди которых 11 статей в центральных журналах: "Кардиология" (№ 4, 2005 г.; № 5, 2007 г.), «Терапевтический архив» (№ 4, 2003 г.), "Российский педиатрический журнал" (№ 1, 2005 г.), "Практический врач" (№ 18, 2000 г.), «Успехи физиологических наук» (№ 2, 2000 г.), «Consilium medicum» (№ 5, 2004 г.), «Сердце» (№ 4, 2004 г.), «Болезни сердца и сосудов» (№ 1, 2006 г.), «Кардиологический вестник» (№ 2, 2006 г.), «Лечащий врач» (№ 2, 2004 г.).

Диссертационная работа, согласно основным требованиям, оформлена в печатном варианте на 309 страницах, иллюстрирована 52 таблицами, 48 рисунками и состоит из следующих разделов: введение, клиническая характеристика обследованных больных, 7 глав результатов исследования, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы (427 источников) и. приложения. Каждая глава результатов содержит литературный обзор, подглаву «Материалы и методы» и обсуждение.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Гарбусенко, Сергей Анатольевич

Основные результаты молекулярно-диагностического анализа

Фрагмент Г1ЦР, Количество Варианты нуклеотидной включающий вариантов последовательности, соответствовавшие экзон(ы) хроматограмм аберрантной хроматограмме

3 5 Alal3Thr* ЕхЗ - 33G/T**# Thr63Thr*** Комбинация ехЗ - 33G/T**# и Thr63Thr***

4 2 Ex4+24A/G**

5,6 3 Ex 5-27G/A** Ex 6+105G/C**

7, 8,9 3 Phe244Phe*** Alai 99 Ala***

10, 11 7 Exll+44** Exl0+17** Asp325Asp*** Комбинация Asp325Asp*** и exl 1+44** Комбинация Asp325Asp*** и exlO+17** Комбинация exl 1+44** и exlO+17**

12 7 Asp378Asp*** Gly354Gly*** Lys365Lys*** Комбинация Gly354Gly*** и Asp378Asp*** Комбинация Lys365Lys*** и Asp378Asp*** Комбинация Gly354Gly*** и Lys365Lys***

13, 14 2 Arg453Cys*

15 1

16 4 Val606Met* Gly584Ser* Exl6-46C/T**

17, 18 3 Exl7-54C/T**, Exl8-33G/A**

19, 20 5 GIy741Arg* Arg723Cys* Ex20-56A/G** Комбинация Ala729Pro* и ex20-56A/G**

21 2 Ala797Thr*

22 8 Glu846Lys* Ala850Thr* Arg870CysA Trp827Cys* Lys835Thr* Ex22-58A/G**, Ex22+24**

23 2 Ex23-95C/T**

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая существенные трудности в диагностике, оценке тяжести и прогноза больных ГКМП, необходимо использование представленного в работе комплексного клинико-инструментального подхода для детального определения особенностей наследственных, гемодинамических, электро-физиологогических (НРС, НПС, ВРС) нарушений. Центральное место принадлежит ЭхоКГ-методу. При этом важное значение имеет оценка диастолической функции ЛЖ по результатам не только обычной ДЭхо-КГ, но и на основании анализа параметров ЛВП и ТМД-ЭхоКГ.

2. Рекомендуется использовать молекулярную диагностику у больных ГКМП для решения диагностических задач, в том числе доклинической диагностики заболевания, определения прогноза и генетического консультирования. Целесообразно создание диагностических наборов для направленной детекции мутаций, описанных в настоящей работе. На основании информации о найденных мутациях молекулярный анализ следует начинать с их детекции, что намного проще и дешевле последовательного скрининга. Отсеяв случаи, вызванные известными мутациями, следует приступать к скринингу по всем вероятным ГКМП-ассоциированным генам, среди которых одним из первых должен быть проанализирован ген Р-МНС. Обнаруженные новые, ранее не описанные мутации в гене Р-МНС рекомендуется включить в список мутаций для генетической диагностики ГКМП у других пациентов. Для генодиагностики ГКМП целесообразно использовать описанную последовательность поиска мутации, включая ОНРЬС — высокоэффективный скрининговый метод.

3. Учитывая высокую встречаемость и прогностическую значимость у больных ГКМП разнообразных НРС, всем пациентам необходимо проводить суточное мониторирование ЭКГ, которое с большей вероятностью, чем ЭКГ в 12 отведениях позволяет выявить у них эпизодов ЖТ и пароксизмальной МА и своевременно уточнить лечебную тактику.

При индивидуальной оценке состояния пациентов ГКМП рекомендовано применение корригированных показателей вариабельности ритма сердца по продолжительности среднего за сутки интервала NN и по возрасту, как более чувствительных показателей к выявлению патологических отклонений. Полученные в ходе работы данные позволяют рекомендовать использование метода оценки вариабельности ритма сердца в условиях суточного мониторирования ЭКГ при обследовании больных ГКМП для стратификации риска развития обморочных состояний.

4. С учётом установленной роли мерцательной аритмии как важнейшего неблагоприятного фактора, определяющего тяжесть клинических проявлений и функциональное состояние, прогноз и высокую вероятность внезапной смерти больных ГКМП предложен новый методический подход к прогнозированию фибрилляции предсердий по результатам анализа длительности сигнал-усредненной Р-волны при СМЭКГ.

5. Наличие болевого синдрома в грудной клетке, в том числе и типичной стенокардии, не следует рассматривать как патогномоничный симптом только для больных ИБС, поскольку и у больных ГКМП он встречается практически в 80% случаев. При наличии у больных ГКМП старшей возрастной группы синдрома стенокардии, положительного или сомнительного ВЭМ-теста, очагово-рубцовых изменений на ЭКГ для уточнения диагноза показано проведение коронаровентрикулографии.

6. С целью диагностики нарушений перфузии миокарда, а также для контроля эффективности проводимой медикаментозной терапии у больных ГКМП целесообразно применять ОЭКТ (ОЭКТ с 99т Тс-МИБИ).

7. Определение уровней НУП у пациентов с ГКМП может быть использовано в качестве дополнительного метода оценки степени тяжести клинико-гемодинамического статуса и эффективности терапии, а также, вероятно, определять прогноз заболевания.

8. Симптоматическая терапия стандартными дозами атенолола (50-150 мг в сутки), верапамила (240-480 мг в сутки), конкора (5-10 мг в сутки) и соталола (160-320 мг в сутки), проводимая под тщательным контролем показателей ЧСС, АД, данных ЭКГ, в равной степени безопасна, обладает хорошей переносимостью и клинической эффективностью. Критериями увеличения доз были отсутствие снижения ср.ЧСС ниже 55 уд/мин и систолического АД < 90 мм рт.ст. при условии хорошей переносимости и отсутствия побочных эффектов препаратов.

9. Стратегия лечебных мероприятий при ГКМП достаточно сложна и предполагает индивидуальный анализ всего комплекса клинических, анамнестических, гемодинамических показателей, результатов генной диагностики и стратификации риска внезапной смерти, оценку особенностей течения заболевания и эффективности используемых вариантов лечения. Особое внимание необходимо обращать на выявление у пациентов определенных в работе факторов, неблагоприятно влияющих и утяжеляющих прогноз заболевания для выделения групп больных, требующих более тщательного активного наблюдения и выработки наиболее адекватной лечебной тактики, включая при наличии показаний применение альтернативных подходов (хирургических, эндоваскулярных, электрокардиостимуляции, имплантации кардиовертера-дефибриллятора).

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Гарбусенко, Сергей Анатольевич, 2010 год

1. Мухарлямов Н.М. Кардиомиопатии. М. : Медицина, 1990. - 288 с.

2. Braunwald Е. (Ed). Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. Libbi Bonow Mann Zipes. Saunders Elsevier, 2008. - 2183 p.

3. Goodwin J., Olsen E. (Eds.). Cardiomyopathies. Realisations and Expectations. -Springer-Verlag, 1993. 315 p.

4. Brigden W. Uncommon myocardial disease. The non-coronary cardiomyopathies // Lancet. 1957. - Vol. 2. - P. 1179.

5. Report of the WHO/ISFC Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies // Br. Heart J. 1980. - Vol. 44. - P. 672-673.

6. Report of the 1995 WHO/ISFC Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies / Richardson P., McKenna W., Bristow M. et al. // Circulation. 1996. -Vol. 93. - P. 841-842.

7. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society of Cardiology working group on myocardial and pericardial diseases / Elliott P., Andersson В., Arbustini E. et al. // Eur. Heart J. 2008. - Vol. 29. - P. 270-276.

8. Teare D. Asymmetrical hypertrophy of the heart in young adults // Br. Heart J. -1958,- Vol. 20.-P. 1-18.

9. A Report of the American Collage of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. // Eur. Heart J. 2003. - Vol. 24. - P. 1965-1991.

10. Cardiomyopathies: Clinical Presentation, Differential Diagnosis, and Management / Ed. Shaver J. A. F.A., Davis Company, Philadelphia, 1988. - 288 p.

11. Maron B.J., Roberts W.C. Quantitative analysis of cardiac muscle cell disorganization in the ventricular septum of patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. -1979.-Vol. 59. P. 689-706.

12. Tanaka M., Fujiwara H., Onodera T. et al. Quantitative analysis of narrowings of intramyocardial small arteries in normal hearts, hypertensive hearts, and hearts with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 1987. - Vol. 75. - P. 1130-1139.

13. Maron B.J., Bonow R.O., Cannon R.O. Ill et al. Hypertrophic cardiomyopathy. Interrelations of clinical manifestations, pathophysiology, and therapy // N. Engl. J. Med. -1987.-Vol. 316.-P. 844-852.

14. Cecchi F., Olivotto I., Gistri R. et al. Coronary microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 349. -P.1027-1035.

15. Fananapazir L., Tracy C. M., Leon M. B. et al. Electrophysiologic abnormalities in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 1989. - Vol. 80. - P. 1259-1268.

16. Maron B.J. Hypertrophic cardiomyopathy // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 127-133.

17. Wigle E.D., Sasson Z., Henderson M.A. et al. Hypertrophic cardiomyopathy. The importance of the of the site and the extent of hypertrophy. A review // Prog. Cardiovasc. Dis.- 1985. Vol. 28.-P. 1-83.

18. Maron B. J., Peterson E. E., Maron M. S., Peterson J. E. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in an outpatients population referred for echocardiographic study // Am. J. Cardiol. 1994. - Vol. 73. - P. 533-580.

19. Maron B. J., Casey S. A., Poliac L. C. et al. Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy in a regional United States cohort// JAMA 1999. - Vol. 281. - P.650-655.

20. Fay W. P., Taliercio C. P., Ilstrup D. M. et al. Natural history of hypertrophic cardiomyopathy in the elderly // J. Am. Coll. Cardiol. 1990. - Vol. 16. - P. 821-826.

21. Maron B. J., Casey S. A., Hauser R. G., Aeppli D.M. Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy with survival to advanced age // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. -Vol. 42 (5). - P. 882-888.

22. Monserrat L., Elliott P. M., Gimeno J. R. et al. Non-sustained ventricular tachicardia in hypertrophic cardiomyopathy: an independent marker of sudden death risk in young patients // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - Vol. 42 (5). - P. 873-879.

23. McKenna W. J., Deanfield J., Faruqui A. et al. Prognosis in hypertrophic cardiomyopathy. Role of age and clinical. Echocardiographic and hemodynamic features // Am. J. Cardiol. 1981. - Vol. 47. - P. 532-538.

24. Maron B. J., Roberts W. C., Epstein S. E. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. A profile of 78 patients // Circulation. 1982. - Vol. 65. - P. 1388-1394.

25. Marian A. J., Roberts R. Recent advances in the molecular genetics of hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 1995. - Vol. 92(5). - P. 1336-1347.

26. Fananapazir L. Advances in molecular genetics and management of hypertrophic cardiomyopathy clinical conference. // JAMA. 1999. - Vol 281 (18). - P. 1746-1752.

27. Solomon S. D. Left ventricular hypertrophy and morphology in familial hypertrophic cardiomyopathy associated with mutations of the beta-myosin heavy chain gene // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. - Vol. 22(2). - P. 498-505.

28. Watkins H. Sporadic hypertrophic cardiomyopathy due to de novo myosin mutations // J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 90 (5). - P. 1666-1671.

29. Elliott P., McKenna W. J. Hypertrophic cardiomyopathy // Lancet. 2004. - Vol. 363.-P. 1881-1891.

30. Seidman J. G., Seidman С. E. The genetic basis for cardiomyopathy. From mutation identification to mechanistic paradigms // Cell. 2001. - Vol. 104. - P. 557-567.

31. Фёдорова И.Ф. Клиника и течение обструктивной кардиомиопатии: Дис.канд. мед. наук. -М., 1984. 145 с.

32. Хабарова Н. В. Оценка эффективности дифференцированного лечения гипертрофической кардиомиопатии на основании длительного проспективного наблюдения: Дис. . канд. мед. наук. 1994. - 178 с.

33. Wigle Е. D., Rakowsky Н., Kimball В. P., Williams W. G. Hypertrophic cardiomyopathy. Clinical spectrum and treatment // Circulation. 1995. - Vol. 92. -P. 1680-1692.

34. Sherrid M. V., Gunsburg D. Z., Sharma S. Medical treatment of hypertrophic cardiomyopathy // Curr. Cardiol. Rep. 2000. - Vol. 2 (2). - P. 148-153.

35. McKenna W. J., Oakley С. M., Krikler D. M., Goodwin J. F. Improved survival with amiodarone in patients with hypertrophic cardiomyopathy and ventricular tachycardia // Br. Heart J. 1985. - Vol. 53. - P. 412-416.

36. Rector Т., Kubo S. H., Cohn J. Patients self-assesment of their congestive heart failure: contact, reliability and validity of a new measure the Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire // Heart Failure. - 1987. - Vol. 3. - P. 198-209.

37. Liouville H. Retrecissement cardiaque sous aortique // Gazette Med. Paris. 1869. -Vol. 24.-P. 161-165.

38. Braunwald E., Lambrew C., Rockoff S. Idiopathic hypertrophic subaorthic stenosis: a description of the disease // Circulation. 1964. - Vol. IV. - P. 3-119.

39. Frank S., Braunwald E. Idiopathic hypertrophic subaortic stenosis: clinical analysis of 126 patients // Circulation. 1968. - Vol. 37. - P. 759-788.

40. Clark С. E, Henry W. L., Epstein S. E. Familial prevalence and genetic transmission of idiopathic hypertrophic subaortic stenosis//N. Engl. J. Med 1973 - Vol. 289. - P. 709-714.

41. Hypertrophic cardiomyopathy mutation database Электронный ресурс. // 2009. -Доступ: http: //genetics.med.harvard.edu/~seidman/cg3.

42. Bonne G., Carrier L., Richard P. et al. Familial hypertrophic cardiomyopathy: from mutations to functional defects // Circ. Res. 1998. - Vol. 83. - P. 580-593.

43. Jarcho J. A., McKenna W., Pare J. A. et al. Mapping a gene for familial hypertrophic cardiomyopathy to chromosome 14ql// N. Engl. J. Med. 1989.- Vol. 321. - P. 1372-1378.

44. Ilejtmancik J. F., Brink P. A., Towbin J. et al. Localization of gene for familial hypertrophic cardiomyopathy to chromosome 14ql in a diverse US population // Circulation. 1991.-Vol. 83. P. 1592-1597.

45. Geisterfer-Lowrance A. A., Kass S., Tanigawa G. et al. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: a beta cardiac myosin heavy chain gene missense mutation // Cell. 1990. - Vol. 62. - P. 999-1006.

46. Solomon S. D., Wolff S., Watkins H. et al. Left ventricular hypertrophy and morphology in familial hypertrophic cardiomyopathy associated with mutations of the beta-myosin heavy chain gene // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. - Vol. 22. - P. 498-505.

47. Jaenicke Т., Diederich K. W., Haas W. et al. The complete sequence of the human beta-myosin heavy chain gene and a comparative analysis of its product // Genomics. -1990.-Vol. 8.-P. 194-206.

48. Liew C. C., Sole M. J., Yamauchi-Takihara K. et al. Complete sequence and organization of the human cardiac beta-myosin heavy chain gene // Nucleic. Acids Res. -1990.-Vol. 18.-P. 3647-3651.

49. Wendel B., Reinhard R., Wachtendorf U. et al. The human (3 myosin heavy chain gene: sequence diversity and functional characteristics of the Protein // J. Cell Bioch. -2000.-Vol. 79.-P. 566-575.

50. Watkins H., Rosenzweig A., Hwang D. S. et al. Characteristics and prognostic implications of myosin missense mutations in familial hypertrophic cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. 1992,-Vol. 326.-P. 1108-1114.

51. Fung D. C., Yu B., Littlejohn T. et al. An online locus-specific mutation database for familial hypertrophic cardiomyopathy // Hum. Mutat. 1999. - Vol. 14. - P. 326-332.

52. Abchee A., Marian A. J. et al. Prognostic significance of beta-myosin heavy chain mutations is reflective of their hypertrophic expressivity in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J. Investig. Med. 1997. - Vol. 45 (4). - P. 191-196.

53. Watkins H. Independent origin of identical beta cardiac myosin heavy-chain mutations in hypertrophic cardiomyopathy// Am. J. Hum. Genet. 1993. - Vol. 53 (6). -P.1180-1185.

54. Watkins H., Seidman C. E., MacRae C., Seidman J. G., McKenna W. Progress in familial hypertrophic cardiomyopathy: molecular genetic analyses in the original family studied by Teare // Br. Heart J. 1992. - Vol. 67. - P. 34-38.

55. Woo A., Rakowski H., Liew J. C. et al. Mutations of the beta myosin heavy chain gene in hypertrophic cardiomyopathy: critical functional sites determine prognosis // Heart. -2003.-Vol. 89 (10).-P. 1179-1185.

56. Marian A. J., Roberts R. Recent advances in the molecular genetics of hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 1995. - Vol. 92. P. 1336-1347.

57. Marian A. J. Sudden cardiac death in patients with hypertrophic cardiomyopathy: from bench to bedside with an emphasis on genetic markers // Clin. Cardiol. 1995. -Vol. 18.-P. 189-198.

58. Fananapazir L., Epstein N. D. Genotype-phenotype correlations in hypertrophic cardiomyopathy. Insights provided by comparisons of kindreds with distinct and identical beta-myosin heavy chain gene mutations // Circulation. 1994. - Vol. 89. - P. 22-32.

59. Anan R., Greve G, Thierfelder L. et al. Prognostic implications of novel beta cardiac myosin heavy chain gene mutations that cause familial hypertrophic cardiomyopathy // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 93. - P. 280-285.

60. Jeschke B., Uhl K., Weist B. et al. A high risk phenotype of hypertrophic cardiomyopathy associated with a compound genotype of two mutated beta-myosin heavy chain genes // Hum. Genet. 1998. - Vol. 102. - P. 299-304.

61. Mohiddin S. A., Begley D. A., McLam E. et al Utility of genetic screening in hypertrophic cardiomyopathy: prevalence and significance of novel and double (homozygous and heterozygous) beta-myosin mutations // Genet. Test. 2003. -Vol. 7(1).-P. 21-27.

62. Atiga W. L., Fananapazir L., McAreavey D. et al. Temporal Repolarization Lability in Hypertrophic Cardiomyopathy Caused by beta-Myosin Heavy-Chain Gene Mutations // Circulation. 2000. - Vol. 101.-P. 1237-1242.

63. Blair E., Redwood C., de Jesus Oliveira M. et al. Mutations of the light meromyosin domain of the beta-myosin heavy chain rod in hypertrophic cardiomyopathy // Circ. Res. -2002. Vol. 90 (3). - P. 263-269.

64. Havndrup O., Bundgaard H., Andersen P.S. et al. Outcome of clinical versus genetic family screening in hypertrophic cardiomyopathy with focus on cardiac beta-myosin gene mutations // Cardiovasc. Res. 2003. - Vol. 57 (2). - P. 347-357.

65. Tajsharghi H., Thornell L. E., Lindberg C. et al. Myosin storage myopathy associated with a heterozygous missense mutation in MYH7 // Ann. Neurol. 2003. - Vol. 54 (4). -P. 494-500.

66. Gruver E. J., Fatkin D., Dodds A. et al. Familiar hypertrophic cardiomyopathy and atrial fibrillation caused by Arg663His beta-cardiac myosin heavy chain mutation // Am. J. Cardiol. 1999.- P. 13H-18H.

67. Gautel M., Zuffardi O., Freiburg A., Labeit S. Phosphorylation switches specific for the cardiac isoform of myosin binding protein-C: a modulator of cardiac contraction? // Emb. J. 1995.-Vol. 14.-P. 1952-1960.

68. Watkins Ft., Conner D., Thierfelder L. et al. Mutations in the cardiac myosin binding protein-C gene on chromosome 11 cause familial hypertrophic cardiomyopathy // Nat. Genet. 1995.-Vol. 11.-P. 434-437.

69. Niimura H., Bachinski L.L., Sangwatanaroj S. et al. Mutations in the gene for cardiac myosin-binding protein C and late-onset familial hypertrophic cardiomyopathy // Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - P. 1248-1257.

70. Charron P., Dubourg O., Desnos M. et al. Clinical features and prognostic implications of familial hypertrophic cardiomyopathy related to the cardiac myosin-binding protein C gene // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 2230-2236.

71. Bouhour J. B., Schwartz K., Desnos M., Komajda M. Relation between QT duration and maximal wall thickness in familial hypertrophic cardiomyopathy // Heart. 2002. -Vol. 88 (2).-P. 153-157.

72. Thierfelder L., Watkins H., MacRae C. et al. Alpha-tropomyosin and cardiac troponin T mutations cause familial hypertrophic cardiomyopathy: a disease of the sarcomere // Cell. 1994.-Vol. 77.-P. 701-712.

73. Hengstenberg C., Charron P., Isnard R. et al. Demonstration of a fifth locus implicated in familial hypertrophic cardiomyopathies // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. 1994. - Vol. 87. -P.1655-1662.

74. Watkins H., McKenna W. J., Thierfelder L. et al. Mutations in the genes for cardiac troponin T and alpha-tropomyosin in hypertrophic cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. -1995. Vol. 332. - P. 1058-1064.

75. Hanson E. L., Jakobs P. M., Keegan H. et al. Cardiac troponin T lysine 210 deletion in a family with dilated cardiomyopathy // J. Card. Fail. 2002. - Vol. 8 (1). - P. 28-32.

76. Fujino N., Shimizu M., Ino H et al. A novel mutation Lys273Glu in the cardiac troponin T gene shows high degree of penetrance and transition from hypertrophic to dilated cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol. 89 (1). - P. 29-33.

77. Varnava A., Baboonian C., Davison F. et al. A new mutation of the cardiac troponin T gene causing familial hypertrophic cardiomyopathy without left ventricular hypertrophy // Heart. 1999. - Vol. 82. - P. 621-624.

78. MacLeod A. R., Gooding C. Human hTM alpha gene: expression in muscle and nonmuscle tissue // Mol. Cell. Biol. 1988. - Vol. 8. - P. 433-440.

79. Thierfelder L., MacRae C., Watkins H. et al. A familial hypertrophic cardiomyopathy locus maps to chromosome 15q2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. -P. 70-74.

80. Van Driest S. L., Will M. L., Atkins D .L., Ackerman M. J. A novel TPM1 mutation in a family with hypertrophic cardiomyopathy and sudden cardiac death in childhood // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol. 90(10). - P. 1123-1127.

81. MacGeoch C., Barton P.J., Vallins W. J. et al. The human cardiac troponin I locus: assignment to chromosome 19pl3.2-19ql3.2//Hum. Genet. 1991. - Vol. 88.-P. 101-104

82. Kimura A, Harada H, Park J. E. et al. Mutations in the cardiac troponin I gene associated with hypertrophic cardiomyopathy // Nat. Genet. 1997. - Vol. 16. - P. 379-382

83. Morner S., Richard P., Kazzam E. et al. Deletion in the cardiac troponin I gene in a family from northern Sweden with hypertrophic cardiomyopathy // J. Mol. Cell. Cardiol. -2000.-Vol. 32.-P. 521-525.

84. Mogensen J., Kubo T., Duque M. et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy is part of the clinical expression of cardiac troponin I mutations // J. Clin. Invest. 2003. -Vol. Ill (2).-P. 209-216.

85. Poetter K., Jiang H., Hassanzadeh S. et al. Mutations in either the essential or regulatory light chains of myosin are associated with a rare myopathy in human heart and skeletal muscle // Nat. Genet. 1996. - Vol. 13. - P. 63-69.

86. Kabaeva Z. T., Perrot A., Wolter B. et al. Systematic analysis of the regulatory and essential myosin light chain genes: genetic variants and mutations in hypertrophic cardiomyopathy // Eur. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 10 (11). P. 741-748.

87. Mogensen J., Klausen I.C., Pedersen A.K. et al. Alpha-cardiac actin is a novel disease gene in familial hypertrophic cardiomyopathy // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 103-P.39-43.

88. Olson T. M., Michels V. V., Thibodeau S. N. et al. Actin mutations in dilated cardiomyopathy, a heritable form of heart failure // Science. 1998. - Vol. 280. P. 750-752.

89. Satoh M., Takahashi M., Sakamoto T. et al. A. Structural analysis of the titin gene in hypertrophic cardiomyopathy: identification of a novel disease gene // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol. 262. - P. 411-417.

90. Hackman J. P., Vihola A. K., Udd A. B. The role of titin in muscular disorders // Ann. Med. 2003. - Vol. 35 (6). P. 434-441.

91. Cherry J. M., Green M. S. Familiar cardiomyopathy: a new autosomal dominant form // Clin. Invest. Med. 1986. - Vol. 9. - B31.

92. MacRae C. A., Ghaisas N., Kass S. et al. Familial Hypertrophic cardiomyo-pathy with Wolff-Parkinson-White syndrome maps to a locus on chromosome 7q3 // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96. - P. 1216-1220.

93. Gollob M. H., Green M.S., Tang A. S., Roberts R. PRKAG2 cardiac syndrome: familiar ventricular preexcitation, conduction system disease, and cardiac hypertrophy // Curr. Opin. Cardiol. 2002. - Vol. 17. - P. 229-234.

94. Goto Y., Nonaka I., Horai S. A new mtDNA mutation associated with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) // Biochim. Biophys. Acta. 1991. - Vol. 1097. - P. 238-240.

95. Morten K. J., Cooper J. M., Brown G. K. et al. A new point mutation associated with mitochondrial encephalomyopathy // Hum. Mol. Genet. 1993. - Vol. 2. - P. 2081-2087.

96. Holmgren D., Wahlander II., Eriksson B. O. et al. Cardiomyopathy in children with mitochondrial disease; clinical course and cardiological findings // Eur. Heart J. 2003. -Vol. 24(3).-P. 221-224.

97. Marin-Garcia J., Goldenthal M. J., Filiano J. J. Cardiomyopathy associated with neurologic disorders and mitochondrial phenotype // J. Child. Neurol. 2002. - Vol. 17 (10).-P. 759-765.

98. Phillips M. F., Harper P. S. Cardiac disease in myotonic dystrophy // Cardiovasc. Res. 1997. - Vol. 33. P. 13-22.

99. Palau F. Friedreich's ataxia and frataxin: molecular genetics, evolution and pathogenesis //Int. J. Mol. Med. -2001. Vol. 7. - P. 581-589.

100. Hoffmann B., Schmidt-Traub H., Perrot A.et al. First mutation in cardiac troponin C, L29Q, in a patient with hypertrophic cardiomyopathy // Flum. Mutat. 2001. - Vol. 17. -P. 524.

101. Niimura H., Patton K. K., McKenna W. J. et al. Sarcomere protein gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy of the elderly // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 446451.

102. Hayashi T., Arimura T., Ueda K. et al. Identification and functional analysis of a caveolin-3 mutation associated with familial hypertrophic cardiomyopathy // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. - Vol. 313 (l).-P. 178-184.

103. Marin-Garcia J., Goldenthal M.J., Filiano J. J. Cardiomyopathy associated with neurologic disorders and mitochondrial phenotype // J. Child. Neurol. 2002. - Vol. 17 (10).-P. 759-765.

104. Geier C., Perrot A., Ozcelik C. et al. Mutations in the human muscle LIM protein gene in families with hypertrophic cardiomyopathy //Circulation. 2003. - Vol. 107 (10). -P. 1390-1395.

105. Erdmann J., Daehmlow S., Wischke S. et al. Mutation spectrum in a large cohort of unrelated consecutive patients with hypertrophic cardiomyopathy // Clin. Genet. 2003. -Vol.64 (4).-P. 339-349.

106. Keller D. I., Carrier L., Schwarts K. Genetics of familiar cardiomyopathies and arrhythmias // Swiss Med. Wkly. 2002. - Vol. 132. - P. 401-407.

107. Turner L. F., Kaddoura S., Harrington D. et al. Mitochondrial DNA in idiopathic cardiomyopathy // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19. - P. 1725-1729.

108. Jaaskelainen P., Miettinen R., Karkkainen P. et al. Genetics of hypertrophic cardiomyopathy in eastern Finland: few founder mutations with benign or intermediary phenotypes // Ann. Med. 2004,- Vol. 36 (1). - P. 23-32.

109. Van Driest S. L., Ellsworth E .G., Ommen S. R. et al. Prevalence and spectrum of thin filament mutations in an outpatient referral population with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 2003.- Vol. 108 (4). P. 445-451.

110. Ko Y. L., Teng M. S., Tang T. К. et al. Genetic heterogeneity for familial hypertrophic cardiomyopathy in Chinese: analysis of six Chinese kindreds // Chin. Med. J. (Engl). 1998. - Vol. 111. - P. 416-421.

111. Alders M., Jongbloed R., Deelen W. et. al. The 2373insG mutation in the MYBPC3 gene is a founder mutation, which accounts for nearly one-fourth of the HCM cases in the Netherlands // Eur. Heart J. 2003. - Vol. 24 (20). - P. 1848-1853.

112. Morner S., Richard P., Kazzam E. et. al. Identification of the genotypes causing hypertrophic cardiomyopathy in northern Sweden // J. Mol. Cell. Cardiol. 2003. -Vol.35 (7).-P. 841-849.

113. Бочков H. П. Клиническая генетика. M.: Медицина, 1997. - С. 212-237.

114. Селезнёв Д. М. Спектр и фенотипические проявления мутаций в гене тяжелой цепи сердечного бета-миозина у российских пациентов с гипертрофической кардиомиопатией; Дис. . канд. мед. наук. Москва, 2006. 112 с.

115. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis Т. / Molecular Cloning. 2nd Ed. Cold. Spring Harbo, 1989.

116. Тавадов Г.Т. Этнология. Учебник для ВУЗов. М., Проект, 2002. - С. 147-163.

117. Spirito P., Rapezzi С., Bellone P. et al. Infective endocarditis in hypertrophic cardiomyopathy: prevalence, incidence, and indications for antibiotic prophylaxis // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 2132-2137.

118. Fananapazir L., Dalakas M. C., Cyran F. et. al. Missense mutations in the beta-myosin heavy-chain gene cause central core disease in hypertrophic cardiomyopathy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. - P. 3993-3997.

119. Suzuki J., Shimamoto R., Nishikawa J. et. al. Morphological onset and early diagnosis in apical hypertrophic cardiomyopathy : A long term analysis with nuclear magnetic resonance imaging // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 33. - P. 146-151.

120. Maron B. J. Hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review // JAMA. 2002. -Vol. 287.-P. 1308-1320.

121. Factor S. M., Butany J., Sole M. J. et al. Pathologic fibrosis and matrix connective tissue in the subaortic myocardium in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol.-1991.-Vol. 17.-P. 1343-1351.

122. Davies M. J., Pomerance A., Teare R. D. Pathological features of hypertrophic obstructive cardiomyopathy // J. Clin. Pathol. 1974. - Vol. 27. - P. 529-535.

123. Davies M. J. The current status of myocardial disarray in hypertrophic cardiomyopathy//Br. Heart J. 1984.-Vol. 51.-P. 361-363.

124. Klues L. G., Leuner C., Kuhn H. Left ventricular outflow tract obstruction in patients with hypertrophic cardiomyopathy: increase in gradient after exercise // J. Am. Coll. Cardiol. 1992. - Vol. 19. - P. 527-533.

125. Kizilbash A. M., Heinle S. K., Grayburn P. A. Spontaneous variability of left ventricular outflow tract gradient in hypertrophic obstructive cardiomyopathy // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 461-466.

126. Klues H., Roberts W., Maron B. Morphologic determinants of echocardiographic patterns of mitral valve systolic anterior motion in obstructive hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 1993. - Vol. 87. - P. 1570-1579.

127. Sherrid M., Chu C., Delia E. et al. An echocardiographic study of the fluid mechanics of obstruction in hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. - Vol. 22. -P. 816-825.

128. Мухарлямов H. M., Затушевский И. Ф., Дорофеева 3. 3. Идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз // Тер. Архив. 1980. - № 7. - С. 18-25.

129. Sherrid M.V., Gunsburg D. Z., Moldenhauer S. et al. Systolic anterior motion begins at low left ventricular outflow tract velocity in obstructive hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol.-2000.-Vol. 36.-P. 1344-1354.

130. Shah P., Taylor R., Wong M. Abnormal mitral coaptation in hypertrophic obstructive cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. 1981. - Vol. 48. - P. 258-262.

131. Wigle E. Cardiomyopathy. The diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy // Heart. 2001. - Vol. 86. - P. 709-714.

132. Choudhury L., Mahrhoidt II., Wagner A. et al. Myocardial scarring in asyptomatic or midly symptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. -2002.-Vol. 40.-P. 2156-2164.

133. Cannon R., Rosing D., Maron B. et al. Myocardial ischemia in patients with hypertrophic cardiomyopathy contribution of inadequate vasodilator reserve and elevated ventricular filling pressures // Circulation. 1985. - Vol. 71. - P. 234-243.

134. Frenneaux M., Porter A., Caforio A. et al. Determinants of exercise capacity in hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 1989. - Vol. 13. - P. 1521-1526.

135. Briguori С., Betocchi S., Romano M. et al. Exercise capacity in hypertrophic cardiomyopathy depends on left ventricular diastolic function // Am. J. Cardiol. 1999. -Vol. 84.-P. 309-315.

136. Maron В., Olivotto I., Betocchi S. et al. Effect of left ventricular outflow tract obstruction on clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. -2003.-Vol. 348.-P. 295-303.

137. Briguori C., Betocchi S., Romano M. et al. Exercise capacity in hypertrophic cardiomyopathy depends on left ventricular diastolic function // Am. J. Cardiol. 1999. -Vol. 84.-P. 309-315.

138. Чигинева B.B., Мазур H. А. Нарушения диастолической функции левого желудочка при гипертрофической кардиомиопатии // В кн. «Диастолическая дисфункция миокарда. Москва, 2001. - С. 54-66.

139. Lele S., Thomson Н., Seo Н. et al. Exercise capacity in hypertrophic cardiomyopathy. Role of stroke volume limitation, heart rate, and diastolic filling characteristics // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 2886-2894.

140. Betocchi S., Hess O., Losi M. et al. Regional left ventricular mechanics in hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 1993. - Vol. 88. - P. 2206-2214.

141. Spirito P., Maron B. Relation between extent of left ventricular hypertrophy and diastolic filling abnormalities in hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. -1990.-Vol. 15.-P. 808-813.

142. Brutsaert D. L., Sys S. U, Gillebert Т. C. Diastolic Failure: Pathophysiology and Therapeutic Implication // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. - Vol. 22. - P. 318-325.

143. Sanderson J. E., Gibson D. G., Brown D. J. et al. Left ventricular filling in hypertrophic cardiomyopathy, an angiographic study // Br. Heart J. 1977. - Vol. 39. -P. 661-670.

144. Robinson K., Frenneaux M., Stockins B. et al. Atrial fibrillation in hypertrophic cardiomyopathy. A longitudinal study//J. Am. Coll. Cardiol.-1990.-Vol. 15.-P.1279-1285.

145. Olivotto I., Cecchi F., Casey S. et al. Impact of atrial fibrillation on the clinical course of hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 2517-2524.

146. Maron B., Spirito P., Green K. et al. Noninvasive assessment of left ventricular diastolic function by pulsed doppler echocardiography in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 1987. - Vol. 10. - P. 733-742.

147. Matsumura Y., Elliot P., Virdee M. et al. Left ventricular diastolic function assessed using Doppler tissue imaging in patients with hypertrophic cardiomyopathy: relation to symptoms and exercise capacity // Heart. 2002. - Vol. 87. - P. 247-251.

148. Sutton S. J., Lie J. T., Anderson K. K. et al, Hystopathological specifity of obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Myocardial fibre dissaray and myocardial fibrosis // Br. Heart J. 1980. - Vol. 44. - P. 433.

149. Haley J. H., Miller T. D. Myocardial ischemia on tallium scintigraphy in hypertrophic cardiomyopathy: predictor of sudden cardiac death // Circulation. 2001. -Vol.104 (13).-P. 71-81.

150. Spirito P., Seidman C. E., McKenna W. et al. The management of hypertrophic cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 775-785.

151. Garcia M. J., Thomas J. D., Klein A. L. New Doppler applications for the study of diastolic function // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 32. - P. 865-875.

152. Appleton C. P., Hatle L. K. The natural history of left ventricular filling abnomialities: assessment by two-dimension and Doppler echocardiography // Echocardiography. 1992. -Vol. 9.-P. 437-445.

153. Ishida Y., Meisner J. S., Tsujioka K. et al. Left ventricular filling dynamics: influence of left ventricular relaxation and left atrial pressure // Circulation .-1986 .- Vol. 74 -P. 187-196

154. Sohn D. W., Chai I. H., Lee D. J. et al. Assessment of mitral annulus velocity by Doppler tissue imaging in the evaluation of left ventricular diastolic function // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol. 30. - P. 760-768.

155. Gardin J., Dabstani A., Glasgow G. et al. Echocardiography and Doppler flow observations in obstructed and nonobstructed hypertrophic cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. -1985.-Vol. 56.-P. 614-621.

156. Severino S., Caso P., Galderisi M. et al. Use of pulsed Doppler tissue imaging to assess regional left ventricular diastolic dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 82. - P. 1394-1398.

157. Briguori C., Hatle L. K., Losi M. A. et al. Noninvasive evalution left ventricular diastolic function in hypertrophic cardiomyopathy//Am. J. Cardiol. 1998.-Vol. 81.-P. 180-187.

158. Nagueh S. F., Lakkis N. M., Middleton К . J. et al. Doppler estimation of left ventricular filling pressures in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 1999. -Vol. 99.-P. 254-261.

159. McMahon C., Nagueh S. F., Pignatelli R. H. Characterization of left ventricular diastolic function by Doppler tissue imaging and clinical status in children with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. 1756-1762.

160. Ш.Беленков Ю. H., Терновой С. К. Функциональная диагностика сердечнососудистых заболеваний // М.: ГЭОТФР-Медиа; 2007.

161. Ho C. Y., Sweitzer N. K., McDonough B. et al. Assessment of diastolic function with Doppler tissue imaging to predict genotype in preclinical hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 2997- 3004.

162. Шиллер Н., Осипов М. А. Клиническая эхокардиография. М. 1993. - 347 с.

163. Yamamoto К., Redfield М., Nishimura R. Analysis of left ventricular diastolic function // Heart. 1996. - Vol. 75 (suppl 2). - P. 27—35.

164. Nash P., Lin S., Armstrong G. Transthoracic echocardiography / Eds. Griffin В., Topol E. Manual of cardiovascular medicine.- Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004. - 794 p.

165. Maron B. J., Spirito P. Implications of left ventricular remodeling in hypertrophic cardiomyopathy //Am. J. Cardiol. 1998.-Vol. 81 (11).-P. 1339-1344.

166. Сторожаков Г. И., Кисляк О. А., Селиванов А. И. Гипертрофическая кардиомиопатия // Кардиология. 1995. - Том 35, № 6. - С. 78-85.

167. Шапошник И. И., Богданов Д. В. Гипертрофическая кардиомиопатия. М.: Медпрактика-М, 2008. 127 с.

168. Беленков Ю. Н., Привалова Е. В., Каплунова В. Ю., Фомин А. А. Гипертрофическая кардиомиопатия, особенности течения при длительном наблюдении // Тер. Архив. 2008.-№ 8. - С. 18-25.

169. Коровина Е. П., Моисеев В. С. Недостаточность кровообращения при гипертрофической кардиомиопатии // Кардиология. 1997. - Том 37, №11. - С. 31-35.

170. Thaman R., Gimeno J. R., Murphy R. T. et al. Prevalence and clinical significance of systolic impairment in hypertrophic cardiomyopathy // Heart. 2005. - Vol. 91 (7). - P. 920-925

171. Maron B. J. Myocardial disorganization in hypertroyhic cardiomyopathy. Another point of view // Br. Heart J. -1983. Vol. 50. - P. 1-3.

172. Maron B. J., Venter J., Kapur S. Disproportionate ventricular septal thichening in the developing normal human heart // Circulation. 1978. - Vol. 57. - P. 520-526.

173. Nishimura K., Nosaka H. Another possible mechanism of angina in hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 1983. - Vol. 68. - P. 111-162.

174. Maron В., Wolfson J., Epstein S. et al. Intramural "small vessels" coronary artery disease in hypertrophic cardiomyopathy //J. Am. Coll. Cardiol 1986 - Vol. 8 -P. 545-551

175. Tanaka M., Fujinara H., Onodera T. et al. Qualitative analysis of myocardial fibrosis in normal, hypertensive hearts and hypertrophic cardiomyopathy // Br. Heart J. -1986.-Vol. 55.-P. 575.

176. Mohri ML, Takeshita A. Coronary microvascular disease in humans // Jpn. Heart J. 1999. - Vol. 40. - P. 97-108.

177. Aksaka T., Yoshikawa J., Yoshida K. et al. Phasic coronary flow characteristics in patientswith hypertrophic cardiomyopathy: a study by coronary Doppler catheter // J. Am. Soc. Echocardiogr. 1994. - Vol. 7. - P. 9-19.

178. Mandinov L., Eberli F., Seiler S. et al. Diastolic heart failure // Cardiovasc. Res. 2000. - Vol. 45. - P. 813-825.

179. Li S. T., Tack C. J., Fananapazir L. et al. Myocardial perfusion and sympathetic innervation in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. -Vol. 35.-P. 1867-1873.

180. Giannitsis E., Haase H., Schmucker G. et al. Apical hypertrophic cardiomyopathy of the Japanese type coexistent with coronary muscle bridge. A case report and review // Jpn. Heart J. -1997. Vol. 38 (5). - P. 741-748.

181. Mochiddin S. A., Begley D., Shih J. et al. Myocardial bridging does not predict sudden death in patients with hypertrophic cardiomyopathy but is assotiated with more severe cardiac disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. - Vol. 36 (7). - P. 2270-2278.

182. Yetman A. T., McCrindle B. W., McDonald C. et al. Myocardial bridging in patient with hypertrophic cardiomyopathy a risk factor for sudden death. // N. Engl. J. Med. - 1998. -Vol. 339 (17).-P. 1201-1209.

183. Pichard A. D. Septal perforator compression in idiopathic hypertrophic cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. 1977. - Vol. 40. - P. 310-314.

184. Maron B. J., Epstein S. E., Roberts W. C. et al. Hypertrophic cardiomyopathy and transmural myocardial infarction without significant atherosclerosis of the coronaiy arteries // Am. J. Cardiol. 1979. - Vol. 43. - P. 1086.

185. Camici P.G., Cecchi F., Gistri R. et al. Dipiridamole-iducad subendocardial underperfusion in hypertrophic cardiomyopathy assesedby positron-emission tomography // Coron. Artery Dis. 1991. - Vol. 2. - P. 837-841.

186. Cannon R. O., Dilsizian V., Epstein S. E. et al. Myocardial methabolic, hemodynamic, and electrocardiographic significance of reversible thallium-201 abnormalities hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 1991. - Vol. 83. - P. 1660-1667.

187. Tamadura E., Kudon T., Matsumory A. et al. Impairment of BMIPP uptake preceds abnormalities in oxygen and glucose metabolism in hypertrophic cardiomyopathy // J. Nucl. Med. 1998. - Vol. 39 (3). - P. 390-306.

188. Кушаковкий M.C. Идиопатические кардиомиопатии. С-П. : Фолиант, 1998. 312 с.

189. Пирцхалаишвили Н. А. Внутисердечная гемодинамика и состояние коронарного кровотока у больных гипертрофической кардиомиопатией: Дис. . канд. мед. наук, М. — 1992. 150 с.

190. Pasternac A., Noble J., Streulens Y. et al. Pathophisiology of chest pain in pathients with cardiomyopathies and normal coronary arteries // Circulation. 1982. - Vol. 65. - P. 778.

191. Marcus M. L., Doty D. В., Hiratska L. W. et al. Decreased coronary reserve. A mechanism of angina pectoris in patients with subaortic stenosis and normal coronary arteries // N.Engl. J.Med.- 1982.-Vol. 307.-P. 1362.

192. Aksaka T., Yoshiawa J., Yoshida K. et al. Phasic coronary flow caracteristics in patients with hypertrophic cariomyopathy: a study by coronary Doppler catheter // J. Am. Soc. Echocardiogr.- 1994. -Vol. 7 (l).-P. 9-19.

193. Choudhury L., Rosen S. D., Patel D. et al. Coronary vasodiator reserve in primary and secondary left ventricular hypertrophy. A study with positron emission tomography // Eur. Heart J.-1999.-Vol. 18.-P. 108-116.

194. Капелько В.И. Внеклеточный матрикс миокарда и его изменения при заболеваниях сердца // Кардиология. 2000. - № 9. - Р. 78-90.

195. Roberts R. Molecular genetics: therapy or terror? // Circulation. 1994. - Vol. 89. -P. 499-502.

196. Сергиенко В. Б. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография. Опыт клинического применения: Дис. .докт. мед. наук, М. 1984. - 297 с.

197. Самойленко JI.E. Перфузионная сцинтиграфия миокарда в клинической кардиологии: Дис. .докт. мед. наук, М. 1998. - 392 с.

198. Yamada M., Elliot P. M., Kaski J. C. et al. Dipyridamole stress thallium-201 perfusion abnormalities in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Relationship to clinical presentation and outcome // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19. - P. 500-507.

199. Pitcher D., Mainwright R., Maisey M. et al. Assessment of chest pain hypertrophic cardiomyopathy using exercise thallium-201 myocardial scintigraphy // Br. Heart J. -1980.-Vol. 44.-P. 650-656.

200. Li S. Т., Tack С. J., Fananapazir L. et al. Myocardial perfusion and sympathetic innervation in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. -Vol. 35.-P. 1867-1873.

201. СГ Gara P. Т., Bonow R. O., Maron B. J. et al. Myocardial perfusion abnormalities in patients with hypertrophic cardiomyopathy assessment with thallium-201 emission computed tomography // Circulation. 1987. - Vol. 76. - P. 1214-1223.

202. Аверкина H.B. Влияние медикаментозной терапии на клинико-гемодинамические показатели и перфузию миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатией: Дисс. . канд. мед. наук, М. 2002. - 121 с.

203. Morishita S., Kondo Y., Nomura M. et al. Impaired retention of technetium99"1-tetrofosmin in hypertrophic cardiomyopathy //Am. J. Cardiol 2001 - Vol. 87 - P. 743-747

204. Kagaya Y., Ishide N., Takeyama D. et al. Differences in myocardial fluoro-18-2-deoxyglucose uptake in round versus older patients with hypertrophic cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. 1992. - Vol. 20. - P. 242-246.

205. Sugihara H., Toniguchi Y., Matsumori A. et al. Reserve redistridution of Tc-99m-tetrofosmin in exercise myocardial SPECT in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Ann. Nucl. Med. 1998. - Vol. 12 (5). - P. 287-292.

206. Дубов П. Б., Фофанова Т. В., Остроумов Е. Н. Миокардиальный резерв перфузии и гипертрофия миокарда у больных гипертонической болезнью и «немой» ишемией миокарда // Кардиология. 1994. - № 6. - С. 126-128.

207. Wieneke Н., Zander С. Non-invasive characterization of cardiac microvascular disease by nuclear medicine using single-proton emission tomography // Herz. 1999. -Vol.24 (7).-P. 515-521.

208. McKenna W. J., England D., Doi Y. et al. Arrhythmia in hypertrophic cardiomyopathy. Influence on prognosis//Br. Heart J. 1981.-Vol. 46.-P. 168-172.

209. Мамаева Г. И., Волгин Е. Г. Характер нарушений ритма сердца и проводимости у больных различными формами гипертрофической кардиомиопатии // «Современные методы лечения ССЗ»: сб. науч. тр. Л., 1991. - С. 138-143.

210. Хирманов В. Н., Трешкур Т. В., Тюрина Т. В. и др. Электрокардиографические методы в диагностике, выборе метода и тактики лечения гипертрофической кардиомиопатии // Progress in Biomedical Research. С-Пб., 1991. - С. 138-153.

211. Antzelevitch С. Molecular genetics of arrhythmias and cardiovascular conditions associated with arrhythmias//.!. Cardiovasc. Electrophysiol.-2003.-Vol. 14. P. 1259-1272.

212. Wolf C.M., Moskowitz I.P., Arno S. Et al. Somatic events modify hypertrophic cardiomyopathy pathology and link hypertrophy to arrhythmia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2005.-Vol. 102.-P. 18123-18128.

213. Tomaselli G.F., Marban E. Electrophysiological remodeling in hypertrophy and heart failure // Cardiovasc. Res. 1999; 42: 270-283.

214. Maron B. J., Savage D. D., Wolfson J. K. et al. Prognostic significance of 24 hour ambulatory electrocardiographic monitoring in patients with hypertrophic cardiomyopathy: a prospective study. Am. J. Cardiol. 1981. - Vol. 48.- P. 252-257.

215. McKenna W. J., Chetty S., Oakley С. M. et al. Arrhythmia in hypertrophic cardiomyopathy: exercise and 48 hour ambulatory electrocariographic assessment with and without beta adrenergic blocking therapy // Am. J. Cardiol. 1980. - Vol. 45. - P. 1-5.

216. McKenna W. J., Franklin R. S., Nihoyannopoulis P. et al. Arrhytmia and prognosis in infants, children and adolescents with hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol.- 1988.-Vol. 11.-P. 147-153.

217. Abadag A. S., Casey S. A., Kuskowsky M. A. et al. Spestrum and prognostic significance of arrhythmias on ambulatory Holter electrocardiogram in hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. - Vol. 45. - P. 697-704.

218. Robinson K., Frenneaux M., Stockins B. et al. Atrial fibrillation in hypertrophic cardiomyopathy: longitudinal study // Am. J. Cardiol. 1990. - Vol. 15. - P. 1279-1364.

219. Waxman M. B. Wald R. W., Cameron D. Interactions between the automatic nervous system and tachycardias in man // Cardiol. Clin. 1983. - Vol. 1. - P. 143-185.

220. Gwathmey J. K., Warren S. E., Briggs G. M., et al. Diastolic disfunction in hypertrophic cardiomyopathy. Effect on active force generation during systole // J.Clin. Invest. 1991.-Vol. 87.-P. 1023-1031.

221. Kawai C., Yui Y., Hoshino T. et al. Myocardial catecholamines in hypertrophic and dilated (congestive) cardiomyopathy: a biopsy study // J. Am. Coll. Cardiol. 1983. -Vol. 2. P. 834-844.

222. Brush J. E., Eisenhofer G., Garty M. et al. Cardiac norepinephrine kineics in hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 1989. - Vol. 79. - P. 836-844.

223. Golf S., Myhre E., Abdelnoor M. et al. Hypertrophic cardiomyopathy characterized by beta-adrenoreceptor density, relative amount of beta-adrenoreceptor subtypes, and adenilate cyclase activity // Cardiovasc. Res. 1985. - Vol. 19. - P. 693-699.

224. Choudhury L., Guzzetti S., Lefrou D.C. et al. Myocardial beta- adrenoceptors and left ventricular function in hypertrophic cardiomyopathy // Heart. 1996. -Vol. 75. - P. 50-54.

225. Counihan J., Lu Fei, Bashir Y. et al. Assessment of heart rate variability in hypertrophic cardiomyopathy. Association with clinical and prognostic features // Circulation. 1993. - Vol. 88. - P. 1682-1690.

226. Ajiki K., Murakawa Y., Yanagisawa-Miwa A. et al. Autonomic nervous system activity in idiopathic dilated and hypertrophic cardiomiopathy // Am. J. Cardiol. 1993. -Vol. 71.-P. 1316-1320.

227. Tanabe T., Iwamoto T., Fusegawa Y. et al. Alteration of sympathovagal balance in patients with hypertrophic and dilated cardiomyopathies assessed by spectral analysis of RR interval variability // Eur. Heart J. 1995. - Vol. 16. - P. 799-807.

228. Lu Fei, Stade A. K., Prasad K. et al. Is there increased sympathetic activity in patients with hypertrophic cardiomiopathy? // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - Vol. 26. - P. 472-480.

229. Bonaduce D., Petretta M., Betocchi S. et al. Heart rate variability in patient with hypertrophic cardiomyopathy: association with clinical and echocardiographic features // Am. Heart J. 1997. - Vol. 134. - P. 165-172.

230. Limbruno U., Strata G., Zucchi R. et al. Altered autonomic cardiac control in hypertrophic cardiomyopathy. Role of outflow obstruction and myocardial hypertrophy // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19. - P. 146-153.

231. Simantirakis E. N., Kochiadakis G. E., Kanakaraki M. K. et al. Impact of chronic DDD pacing on time-domain indexes of heart rate variability in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. PACE 1999; 22: 1808-1813.

232. Макаров JI. M. Холтеровское мониторирование. М.: «Медпрактика-М», 2008,- 456 с.

233. Рябыкина Г. В., Соболев А.В. Мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца. М.: «Медпрактика-М», 2005. - 222 с.

234. Henry W., Gardin J., Ware J. Echocardiographic measurements in normal subjects from infancy to old age // Circulation. 1971. - Vol. 44. - P. 982-893.

235. Umetani K., Singer D. H., McCraty R. et al. Twenty-four hour time domain heart rate variability and heart rate: relation to age and gender over nine decades // J.Am. Coll. Cardiol. 1998.-Vol. 313.-P. 593-601.

236. Малкина Т. А. Клиническое значение вариабельности ритма сердца у больных с гипертрофической кардиомиопатией: Дис. . канд. мед. наук, М. 2007. - 155 с.

237. Levin Е. R., Gardner D. G., Samson W. К. Mechanisms of disease: natriuretic peptides // N. Engl. Med. 1998. - Vol. 339. - P. 321-328.

238. Vanderheyden M., Bartunek J., Goethals M. Brain and other natriuretic peptides: molecular aspects // Eur. J. Heart Fail. 2004. - Vol. 6. - P. 261-268.

239. Valli N., Gobinet A., Bordenave L. Review of 10 years of the clinical use of brain natriuretic peptide in cardiology // J. Lab. Clin. Med. 1999. - Vol. 134. - P. 437-444.

240. Елисеев О. M. Натрийуретические пептиды. Эволюция знаний // Терапевтический архив. 2003. - № 9. - С. 40-45.

241. Сафрыгина Ю. В. Клиническое значение определения содержания натрий-уретических пептидов в крови у больных гипертрофической кардиомиопатией при проспективном наблюдении: Дис. . канд. мед. наук, М. -2008. 118 с.

242. Cowie М., Struthers A., Wood D. et al. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care // Lancet. 1997. - Vol. 350. -P. 1349-1353

243. Maisel A., Krishnaswamy P., Koon J. Utility of B-natriuretic peptide as a rapid, point of care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction//Am. Heart J. -2001.-Vol. 141.-P. 367-374.

244. Wang Т., Larson M., Levy D. et al. Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350. - P. 655-663.

245. Hartmann F., Packer M., Coats A. et al. NT-proBNP in severe chronic heart failure: rationale, design and preliminary results of the COPERNICUS NT-proBNP substudy // Eur. J. Heart Fail. 2004. - Vol. 6. - P. 343-350.

246. Bassan R., Potsch A., Maisel A. B-type natriuretic peptide: a novel early blood marker of acute myocardial infarction in patients with chest pain and no-ST-segment elevation // Eur. Heart J. 2003. - Vol. 26. - P. 234-239.

247. Maisel A., Krishnaswamy P., Nowak R. Rapid measurement of B-natriuretic peptide in emergency diagnosis of heart failure // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347. -P. 161-167.

248. Groenning B. A., Nilsson J. C., Sondergaard L. el al. Detection of left ventricular enlargement and impaired systolic function with plasma N-terminal pro brain natriuretic peptide concentrations // Am. Heart J. 2002. - Vol. 143. - P. 23-29.

249. Kazanegra R., Cheng V., Garcia A. et al. A rapid test for B-type natriuretic peptide correlates with falling wedge pressures in patients treated for decompensated hearts failure: a pilot study//J. Card. Fail. 2001. - Vol. 7.-P. 21-29.

250. Yamamoto K., Burnett J., Jougasaki M. Superiority of brain natriuretic peptide as a hormonal marker of ventricular systolic and diastolic dysfunction and ventricular hypertrophy // Hypertension. 1996. - Vol. 28. - P. 988-994.

251. Luchner A., Burnett J., Jougasaki M. et al. Evaluation of brain natriuretic peptide as a marker of left ventricular dysfunction and hypertrophy in the population // J. Hypertens. -2000.-Vol. 18.-P. 1121-1128.

252. Van den Berg M., Tjeerdsma G., Jan de Kam P. et al. Longstanding atrial fibrillation causes depletion of atrial natriuretic peptide in patients with advanced congestive heart failure // Eur. J. Heart Fail. 2002. - Vol. 4. - P. 255-262.

253. Ebato M., Nakamura Y., Ebato B. Plasma atrial and brain natriuretic peptide in patients with lone atrial fibrillation // Eur. Pleart. J. 1999. - Vol. 10 (suppl). - P. 219.

254. Rossi A., Enriquez-Sarano M., Burnett J.C. Natriuretic peptide levels in atrial fibrillation: a prospective hormonal and Doppler-echocardiographic study // J. Am. Coll. Cardiol.-2000.-Vol. 35.-P. 1256-1262.

255. Hall C. The value of natriuretic peptides for management of heart failure: current state of play // Eur. J. Heart Fail. 2001. - Vol. 3. - P. 395-397.

256. Беленков Ю. H. Агманова Э. Т. Диастолическая функция сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью и методы диагностики ее нарушений с помощью тканевой миокардиальной допплер-эхокардиографии // Кардиология. -2003.-№ 11.-С. 58-65.

257. Lubien Е., DeMaria A., Krishnaswamy P. et al. Utility of B-natriuretic peptide in detecting diastolic dysfunction // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 595-601.

258. Tschbpe C., Kasner M., Westermann D. et al. The role of NT-proBNP in the diagnostics of isolated diastolic dysfunction: correlation with echocardiographic and invasive measurements // Eur. Heart J. 2005. - Vol. 26. - P. 2277-2284.

259. McCullough P. A., Nowak R. M., McCord J. et al. B-type natriuretic peptide and clinical judgment in emergency diagnosis of heart failure: analysis from Breathing Not Properly (BNP) Multinational Study // Circulation. 2002. - Vol. 106. P. 416-422.

260. Мак G. S., DeMaria A., Clopton P., Maisel A. S. Utility of B-natriuretic peptide in the evaluation of left ventricular diastolic function: Comparison with tissue Doppler imaging recording // Am. Heart J. 2004. - Vol. 148. P. 895-902.

261. Osca PI., Zorio E., Martinez-Ortiz de urbina L. et al. Brain natriuretic peptide as an indicator of long term survival in isolated diastolic heart failure // Circulation. 2001. -Vol. 104 (suppl.).-P. И 501.

262. Anand I., Fisher L., Chiang Y-T. et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinefrine over time and mortality and morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial (Vd-HeFT)//Circulation.-2003.-Vol. 107.-P. 1276-1281.

263. Richards A. M, Nicholls M. G., Espiner E. A. et al. B-type natriuretic peptide and ejection for prognosis after myocardial infarction // Circulation. 2003. - Vol. 10. -P. 2786-2792.

264. Doust J., Pietrzak E., Dobson A., Glaszioup B. How well does B-type natriuretic peptide predict death and cardiac events in patients with heart failure: systematic review // Br. Med. J. 2005. - Vol. 330. - P. 625-634.

265. Troughton R., Frampton C., Yandle Т., Espiner E., Niccholls M., Richards A. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations // Lancet. 2000. - Vol. 355. - P. 1126-1130.

266. Yoshimura M., Mizino Y., Nakamuro M. et al. B-type natriuretic peptide as a marker of the effects of enalapril in patients with heart failure // Am. J. Med. 2002. -Vol. 12.-P. 716-720.

267. The RESOLVD Investigators. Effects of metoprolol CR in patients with ischemic and dilated cardiomyopathy: the randomized evalutation of strategies for left ventricular dysfunction pilot study // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 378-384.

268. Luchner A., Burnett J., Jougasaki M. et al. Augmentation of the cardiac natriuretic peptides by beta-reception antagonism: evidence from a population-based study // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 32. - P. 1839-44.

269. Hasegawa K., Fujiwara H., Doyama K. et al. Ventricular expression of brain natriuretic peptide in hypertrophic cardiomyopathy// Circulation. 1993. - Vol. 88. - P. 372-380.

270. Takemura G., Fujiwara H., Mukoyama M. et al. Expression and distribution of atrial natriuretic polypeptide in human hypertrophic ventricle of hypertensive hearts and hearts with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 1991. - Vol. 83. -P. 181-190.

271. Briguori C., Betocchi S., Manganelli F. et al. Determinants and clinical significance of natriuretic peptides in hypertrophic cardiomyopathy // Eur, Fleart J. -2001. Vol. 22. -P. 1328-1336.

272. Maeda K., Tsutamoto T., Wada A. ct al. Plasma brain natriuretic peptide as a biochemical marker of high left ventricular end-diastolic pressure in patients with symptomatic left ventricular dysfunction // Am. Heart J. 1998. - Vol. 135. - P. 825-832.

273. Edwards B. S., Zimmerman R. S., Schwab T. R. et al. Atrial stretch, not pressure, is the principal determinant controlling the acute release of atrial natriuretic factor // Circ. Res. 1988. - Vol. 62. - P. 191-195.

274. Kinnunen P., Vuolteenaho O., Ruskoaho H. Mechanisms of atrial and brain natriuretic peptide release from rat ventricular myocardium: effect of stretching // Endocrinology. 1993. - Vol. 132. - P. 1961-1670.

275. Edwards B. S., Ackermann D. M., Lee M. F. et al. Identification of atrial natriuretic factor within ventricular tissue in hamsters and humans with congestive heart failure // J.Clin. Invest. 1988.-Vol. 81.-P. 82-86.

276. Mykoyama M., Nakao K., Hosoda K. et al. Brain natriuretic peptide as a novel cardiac hormone in humans. J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 87.-P. 1402-1412.

277. Maron B. J., Venkatakrishna N. T., Zenovich A. G. et al. Usefulness of B-Type natriuretic peptide assay in the assessment of symptomatic state in hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. 984-989.

278. Esteban M. T., Thaman R., Barnes S. et al. Clinical and morphological determinants of N terminal pro-brain natriuretic peptide levels in hypertrophic cardiomyopathy // Eur. Heart J. 2003. - Vol. 24 (suppl.). - P. 560.

279. Murakami Y., Shimada T., Inoue S. et al. New insights into mechanism of the elevation of plasma brain natriuretic polypeptide levels in patients with left ventricular hypertrophy // Can. J. Cardiol. 2002. - Vol. 18. - P. 1294-300.

280. Kitaoka H., Hitomi N., Yabe T. et al. Cardiovascular events and plasma atrial natriuretic peptide level in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. -2001.-Vol. 87.-P. 1318-1320.

281. Arteaga E., Araujo A., Buck P. et al. Plasma amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide quantification in hypertrophic cardiomyopathy // Am. Heart J. 1998. - Vol. 150. -P.1228-1232.

282. Araujo A., Arteaga E., Ianni B. et al. Effect of Losartan on left ventricular diastolic function in patients with nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. 2005. - Vol. 96. - P. 1563-1567.

283. Sutton T. M., Stewart R. A., Gerber I. L. et al. Plasma natriuretic peptide levels increase with symptoms and severity of mitral regurgitation // J. Am. Coll. Cardiol. -2003.- Vol. 41.-P. 2280-2287.

284. Hunt P. J., Richards A. M., Nicholis M. G. et al. Immunoreactive amino-terminal pro-brain natriuretic peptide (Nt-proBNP): a new marker of cardiac impairment // Clin. Endocrinol. 1997. - Vol. 47. - P. 1287-1296.

285. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure // Circulation. 1997. - Vol. 96. -P. 509-516.

286. Vanderheyden M., Bartunek J., Goethals M. Brain and other natriuretic peptides: molecular aspects//Eur. J. Heart Fail. 2004. - Vol. 6.-P. 261-268.

287. Levin E. R., Gardner D. G., Samson W. K. Mechanisms of disease: natriuretic peptides // N. Engl. Med. 1998. - Vol. 339. - P. 321-328.

288. Maron B. J. Hypertrophic cardiomyopathy in childhood // Pediatr. Clin. North. Am.-2004.-Vol. 51 (5).-P. 1305-1346.

289. Takagi E., Yamakado T., Nakano T. Prognosis of completely asymptomatic adult patients with hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 33 (1). -P. 206-211.

290. Stewart J.T., McKenna W. J. Haemodynamic disorders: management and prognosis / In Cardiomyopathies. Realisation and expectations. Eds. Goodwin J. F. and Olsen E. G. -Springer-Vcrlag, Berlin Heidelberg, 1993.- P. 108-143.

291. Maron B. J., Olivotto I., Spirito P. et al. Epidemiology of hypertrophic cardiomyo-pathy-related death. Revisited in a large non-referral-based patient population // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 858-864.

292. Cecchi F., Olivotto I., Betocchi S. et al. Registry for hypertrophic cardiomyopathy: a nationwide survey // Am. Heart J. 2005. - Vol. 150 (5). - P. 947-954.

293. Keren A., Potekhin M., Khoury Z. et al. Morbidity and mortality during follow-up of patients with hypertrophic cardiomyopathy in the ISAAC registry // Eur. Heart J. -2005. Vol.26 (Abst. Suppl.). - P. 391.

294. Cannan C. R., Reeder G. S., Bailey K. R. et al. Natural history of hypertrophic cardiomyopathy. A population based study, 1976 through 1990 // Circulation. 1995. -Vol. 92.-P. 2488-2493.

295. Emote R., Yokota Y. et al. Prognosis in hypertrophic cardiomyopathy. Echocardiographic follow-up and histopathologic study // Jap. Circular. J. 1989. - Vol. 53 (9).-P. 1031-1044.

296. Spirito P., Bellone P., Harris K.M. et al. Magnitude of left ventricular hypertrophy and risk of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. 2000. -Vol. 342 (24).-P. 1778-178.

297. Olivotto L., Maron M. S., Adabaget A. S. et al. HCM different in men and women? Impact of gender on clinical presentation and outcome // Eur. Heart J. 2005. - Vol. 26 (Abstr. Suppl.).-P. 389.

298. Esteban M. Т., Ward D. et al. Hypertrophic cardiomyopathy in adolescence: mode of presentation, gender differences and disease progression // Eur. Heart J. 2005. -Vol. 26. - (Abstr. Suppl.). - P. 394.

299. Cecchi F., Olivotto I., Montereggi A. et al. Hypertophic cardiomyopathy in Tuscani: clinical course and outcome in an unselected regional population // J. Am. Coll. Cardiol. -1995. Vol. 26. - P. 1529-1536.

300. Higashikawa M., Nakamura Y., Yoshida M. et al. Incidence of ischemic strokes in hypertrophic cardiomyopathy is markedly increased if complicated by atrial fibrillation // Jpn. Circ. J. 1997. - Vol. 61. - P. 673-681.

301. Maron B. J., Olivotto I., Bellone P. et al. Clinical profile of stroke in 900 patients with hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - Vol. 39. - P. 301-307.

302. Spirito P., Lakatos E., Maron B. J. Degree of left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy and chronic atrial fibrillation // Am. J. Cardiol. 1992. -Vol. 69.-P. 1217-1222.

303. Blanchard D. G., Ross J. Hypertrophic cardiomyopathy: prognosis with medical or surgical therapy // Clin. Cardiol. 1991. - Vol. 14. - P. 11-19.

304. Spirito P., Maron B. J., Bonow R. O. et al. Occurrence and significance of progressive left ventricular wall thinning cavity dilatation in hypertrophic cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. 1987. - Vol. 60. - P. 123-129.

305. Шапошник И. И., Шапошник О. Д. Развитие признаков дилатационной кардиомиопатии у больных необструктивной гипертрофической кардиомиопатией // Терапевтический архив. 1992. - Vol. 11. - Р. 125-126.

306. Pieroni М., Chimenti С., Verando R. et al. Myocardial inflammation in hypertrophic cardiomyopathy patients presenting acute clinical deterioration // Eur. Heart J. 2006. -Vol. 27 (Abstr. Suppl.). - P. 544.

307. Maron B. J., Shirani J., Poliac L.C. et al. Sudden death in young competitive athletes. Clinical, demographic, and pathological profiles // JAMA. 1996. - Vol. 276. - P. 199-204.

308. Мазур H. А. Внезапная смерть (стратификация риска и профилактика). -М.: Медпрактика-М, 2003. 24 с.

309. Cecchi F., Maron B.J., Epstein S. E. Long-term outcome of patients with hypertrophic cardiomyopathy successfully resuscitated after cardiac arrest // J. Am. Coll. Cardiol.- 1989.-Vol. 13.-P. 1283-1288.

310. Elliott P. M., Poloniecki J., Dickie S. et al. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. Identification of high risk patients // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. -Vol. 36.-P. 2212-2218.

311. Hess O. M. Risk Strafication in Hypertrophic Cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol.-2003. Vol. 42 (5). - P. 880-881.

312. Adabag A. S., Casey S. A., Maron B. J. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. Patterns and prognostic significance of tachyarrhythmias on ambulatory holter ECG // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. II 710.

313. Monserrat L., Elliott P. M., Sharma S. et al. Non-Sustained ventricular tachycardia in hypertrophic cardiomyopathy: a marker of sudden death risk in young patients // J Am Coll Cardiol. 2003. - Vol. 42. - P. 873-879.

314. Stewart J. T., McKenna W. J. Haemodynamic disorders: management and prognosis / In Cardiomyopathies. Realisation and expectations. Eds. Goodwin J. F. and Olsen E. G. -Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1993. P. 108-143.

315. McKenna W., Harris L., Deanfield J. Syncope in hypertrophic cardiomyopathy // Br. Heart J. 1982.-Vol. 47.-P. 177-179.

316. Dilligan D .M., Nihayannopoulos P., Chan W. L., et al. Investigation of a hemodynamic basis for syncope in hypertrophic cardiomyopathy: use of a head-up tilt test // Circulation. 1992. - Vol. 85. - P. 2140-2148.

317. Manganelli F., Betocchi S., Loai M. A. et al. Influence of left ventricular cavity size on clinical presentation in hypertrophic cardiomyopathy // Am . J. Cardiol. 1999. -Vol. 88.-P. 547-551.

318. Tamura M., Flarada K., Ito T. et al. Abrut aggravation of atrioventricular block and syncope in hypertrophic cardiomyopathy // Arch. Dis. Child. 1995. - Vol.73. P. 536-537.

319. Maki S., Ikeda H., Muro A. et al. Predictors of sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 82. - P. 774-778.

320. Olivotto I., Maron B. J., Montereggi A. et al. Prognostic value of systemic blood pressure response during exercise in a community-based patient population with hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 33. - P. 2044-2051.

321. Ciampi Q., Betocchi S., Lombardi R. et al. Hemodynamic determinants of exercise-induced abnormal blood pressure response in hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - Vol. 40. - P. 278-284.

322. Maron B. J., Piccininno M., Casey S. A. et al. Relation of extreme left ventricular hypertrophy to age in hypertrophic cardiomyopathy // Am. J. Cardiol.- 2003. Vol. 91. -P. 626-628.

323. Elliott P. M., Gimeno B. J., Marion N. G. et al. Relation between severity of left-ventricular hypertrophy and prognosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Lancet. 2001. - Vol. 357. - P. 420-424.

324. Lown B., Verrrier R. L. Neuronal activity and ventricular fibrillation // N. Engl J. Med. 1976. - Vol. 294. - P. 1165-1170.

325. Goodwin J. F. Prospects and predictions for the cardiomyopathies // Circulation. -1974.-Vol. 50.-P. 210-219.

326. Blaufuss A. H., Laks M. M., Garner D. et al. Production of ventricular hypertrophy simulating idiopathic hypertrophic subaortic stenosis (IHSS) by subhypertensive infusion norepinefrine in the conscious dog // Clin. Res. 1975. - Vol. 23. - P. 77a.

327. Банержи А. Медицинская статистика (перевод под редакцией В.П.Леонова).-Москва, Практическая медицина, 2007. 287 с.

328. Araujo A. Arteaga Е., Ianni В. et al. Relationship between outflow obstruction and left ventricular functional impairment in hypertrophic cardiomyopathy: a Doppler echocardiographic study // Eur. Heart J. 2006. - Vol. 27. ( Abstr. Suppl.). - P. 541.

329. Kollias G., Stefanidis A., Koutroulis G. et al. Left-ventricular outflow tract obstruction in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Echocardiographic characteristics and clinical significance // Eur. Heart J. 2003. - Vol. 24. - P. 559.

330. Шапошник И. И., Богданов Д. В., Фёдоров Д. В. и др. Вопросы длительного наблюдения больных кардиомиопатиями // Актуальные вопросы внутренней патологии: сб. науч. тр. Челябинск, 2002. - С. 215-219.

331. Boriani G., Rapezzi С., Biffi М. et al. Atrial fibrillation precipitating sustained ventricular tachycardia in hypertrophic cardiomyopathy // J. Cardiovasc. Electrophysiol. -2002.-Vol. 13. P. 954.

332. Roberts R., Sigwart U. Current Concepts of the Pathogenesis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy // Circulation. 2005. - Vol. 12. - P. 293-296.

333. Maron B. J., Mathenge R., Casey S. A. et al. Clinical profile of hypertrophic cardiomyopathy identified de novo in rural communities // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. -Vol. 33.-P. 1590-1595.

334. Maron B. J., Shen W.-K., Link M.S. et al. Efficacy of implantable cardioverter-defibrillator for the prevention of sudden death in patients with hypertrophic cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P. 365-373.

335. Cohen L. S., Braunwald E. Amelioration of angina pectoris in idiopathic hypertrophic subaortic stenosis with beta-adrenergic blockade // Circulation- 1967.-Vol. 35. P.847-851

336. Sherrid M. V., Pearle G., Gunsburg D. Z. et al. Mechanism of benefit of negative inotropes in obstructive hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 1998. - Vol. 97. -P. 41-47.

337. Stenson R. E., Flamm M. D., Harrison D. C. et al. Hypertrophic subaortic stenosis: clinical and hemodinamic effect of long term propranolol therapy // Am. J. Cardiol. -1973,- Vol. 31.-P. 763-773.

338. Cuccurullo F., Mezzetti A., Lapena D. et al. Mechanism of isoproterenol-nduced angina pectors in patients wth hypertrophic cardiomyopathy and normal coronary arteries // Am. J. Cardiol. 1987. - Vol. 60. - P. 667-673.

339. Sharma S., Elliott P., Whyte G. et al. Utility of cardiopulmonary exercise in the assessment of clinical determinants of functional capacity in hypertrophic cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. 2000. - Vol. 86. - P. 162-168.

340. Louie E. K., Edwards L. C. Hypertrophic cardiomyopathy // Prog. Cardiovasc. Dis. -1994.-Vol. 36. P. 275-308.

341. Gleichmann U., Seggewiss H. Clinical picture and therapy of hypertrophic cardiomyopathy // Med. Klin. 1998. - Vol. 93. - P. 260-267.

342. Коровина E. П. Бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция при гипертрофической кардиомиопатии // Клин. Мед. 1998. - Vol.12. - С. 30-35.

343. Bruetsaert D. L., Sys S. U., Gillebert Т. С. et al. Diastolic failure: pathophysiology and therapeutic complications // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. -Vol. 22.-P. 318-325.

344. Ostman-Smith I., Wettrell G., Riesenfeld T. A cohort study of chaldhood hypertrophic cardiomyopathy. Improved survival following high-dose beta-adrenoceptor antagonist treatment // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 34. - P. 1813-1822.

345. Ostman-Smith I. Regression of cardiac hypertrophy achieved by high dose propranolol treatment in children and adults with hypertrophic cardiomyopathy // Br. Heart J. 1'991.-Vol. 66.-P. 76.

346. Nora M., Zipes D. P. Empric use of amiodarone and sotalol // Am. J. Cardol. -1993.-Vol. 72 (16).-P. 62F-69F.

347. Tendera M., Wycisk A., Schneeweis A. et al. Effect of sotalol on arrhythmias and exercise tolerance in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Cardiology. 1993. -Vol. 82 (5).-P. 335-342.

348. Джанашия П. X., Назаренко В. А., Николенко С. А. и др. Гипертрофическая кардиомиопатия: уч. пособие. Москва, 2007.- 63 с.

349. Rosing D. R., Condit J. R., Maron В. J. et al. Verapamil therapy. A new approach to the pharmacologic treatment of hypertrophic cardiomyopathy: effects of long-term administration // Am. J. Cardiol. 1981. - Vol. 48. - P. 545-553.

350. Gistri R., Cecchi F., Choudhury L. et al. Effect of verapamil on absolute myocardial blood flow in hypertrophic cardiomyopathy //Am. J. Cardiol.- 1994.- Vol. 74. P. 363- 368.

351. Epstein S. E., Rosing D. R. Verapamil: its potential for causing serious complication in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 1981. - Vol. 64. - P. 437-441.

352. Gilligan D. M., Chan W. L., Joshi J. et al. A double-blind, placebo-controlled crossover trial of nodalol and verapamil in mild and moderately symptomatic hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. - Vol. 21. - P. 1672-1679.

353. Toshima H., Koga Y., Nagata H. et al. Comparable effects of oral diltiazem and verapamil in the tratment of hypertrophic cardiomyopathy. Double-blind crossover study // Jpn. Heart J. 1986. - Vol. 27. - P. 701-715.

354. Morrow A. G., Reitz B. A., Epstein S. E. et al. Operative treatment in hypertrophic subaortic stenosis // Circulation. 1975. - Vol. 52. - P. 88-102.

355. Merril W. H., Friesinger G. C., Graham T. P. Jr. et al. Long-lasting improvement after septal myectomy for hypertrophic obstructive cardiomyopathy // Ann. Thorac. Surg. -2000. Vol. 69. - P. 1732-1735.

356. Theodoro D. A., Danielson G. K., Feldt R. H., Anderson B. J. Hypertrophic obstructive cardiomyopathy in pediatric patients. Results of surgical treatment //J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1996. - Vol. 112. - P. 1589-1597.

357. Robbins R. C., Stinson E. B. Long-term results of left ventricular myotomy and myectomy for obstructive hypertrophic cardiomyopathy // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1996.-Vol. 111.-P. 586-594.

358. Schulte H. D., Borisov K., Gams E. et al. Management of symptomatic hypertrophic obstructive cardiomyopathy long-term results after surgical therapy // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1999. - Vol. 47. - P. 213-218.

359. Seiler C., Hess О. M., Schoenbeck M. et al. Long-term follow-up of medical versus surgical therapy for hypertrophic cardiomyopathy: a retrospective study // J. Am. Coll. Cardiol. 1991. - Vol. 17. - P. 634-642.

360. Бокерия Jl. А., Борисов К. В., Синёв А. Ф. и др. Хирургическая коррекция гипертрофической обструктивной кардиомиопатии у детей при помощи оригинального способа // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2003. - № 2. - С. 22-28.

361. Nishimura R. A., Trusty J. M., Hayes D. L. et al. Dual-chamber pacing for hypertrophic cardiomyopathy. A randomized, double-blind, crossover trial // J. Am. Coll.Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 435-441.

362. Faber L., Meissner A., Ziemssen P., Seggewiss H. Percutaneous transluminal septal myocardial ablation for hypertrophic obstructive cardiomyopathy: long term follow up of the first series of 25 patients // Heart. 2000. - Vol. - 83. - P. 326-331.

363. Lakkis N. M., Nagueh S. F., Dunn J. К. et al. Nonsurgical septal reduction therapy for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. One-year follow-up // J. Am. Coll. Cardiol. -2000. Vol. 36. - P. 852-855.

364. Kuhn 11. Gietzen F. II., Leuner C. et al. Transcoronary ablation of septal hypertrophy (TASH). A new treatment option for hypertrophic obstructive cardiomyopathy// Z. Kardiol. 2000. - Vol. 89 (Suppl. 4). - P. IV41-54.

365. Frank M. J., Abdulla A. M., Watkins L. O. et al. Long-term medical management of hypertrophic cardiomyopathy: usefullness of propranolol // Eur. Heart J. 1983. - Vol. 4 (suppl. F). — P. 115-164.

366. Udelson J. E., Bonow R. O., Ogara P. T. et al. Verapamil presents slent myocardial perfusion abnormalities durng exercise in asymptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 1989. - Vol. 79. - P. 1052-1060.

367. Sugihara H., Taniguchi Y., Ito K. et al. Effect of diltiazem on myocardial abnormalites durng exercise in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Ann. Nucl. Med. 1998. - Vol. 12 (6). - P. 349-354.

368. Pacileo G., Cristofaro M., Russo M.G. et al. Hypertrophic cardiomyopathy n pediatric patients: effect of verapamil on regional and global left ventricular diastole function // Can. J. Cardiol. 2000. - Vol. 16 (2).- P. 146-152.

369. Pellcia F. Hypertrophic cardiomyopathy: long-term effects of propranolol versus verapamil in preventing sudden death in "low-risk" patients // Cardiovasc. Drugs Ther. -1990.-Vol. 4.-P. 1515-1518.

370. Сторожаков Г. И., Кисляк О. А. Селиванов А. И. и соавт. Гипертрофическая кардиомиопатия // Кардиология. 1995. - Том 35, № 6. - С. 78-85.

371. Christensen G., Aksnes G., Ilebekk A. et al. Release of atrial natriuretic factor during selective cardiac alpha- and beta-adrenergetice stimulation, intracoronary Ca2+ infusion, and aortic constriction in pigs//Circ. Res.-1991.-Vol. 68.-P. 638-644.

372. Yoshimoto T., Naruse M., Tanabe A. et al. Potentiation of natriuretic peptide action by the beta-adrenergetic blocker carvedilol in hypertensive rats: a new antihypertensive mechanism // Endocrinology. 1998. - Vol. 139. - P. 81-88.