Антиангинальная и антиишемическая эффективность If-ингибитора ивабрадина в сравнении с метопрололом тартратом у больных стенокардией 2-3 функционального класса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Дранко, Ольга Михайловна

• Дранко, Ольга Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дранко, Ольга Михайловна

Список сокращений.

Введение.5

Глава 1. Обзор литературы.10

1.1. Ишемическая болезнь сердца: актуальность проблемы.10

1.2. Частота сердечных сокращений как важный фактор риска ИБС.14

1.3. Пути фармакологической коррекции повышенной ЧСС, роль бета-адреноблокаторов.23

1.4 Ивабрадин - новый селективный If-ингибитор - альтернатива бета-адреноблокаторам влечении ИБС.36

Глава 2. Клиническая характеристика и методы обследования больных

2.1. Клиническая характеристика больных.46

2.2. Дизайн исследования.50

2.3. Методы обследования.53

2.3.1. Общеклиническое обследование.53

2.3.2. Электрокардиография.53

2.3.3. Электрокардиографическая проба с нагрузкой.53

2.3.4. Суточное мониторирование ЭКГ.54

2.3.5. Эхокардиографическое исследование.55

2.3.6. Лабораторная диагностика.56

2.4. Оценка побочных эффектов.56

2.5. Статистическая обработка результатов.57

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Клинико-инструментальная оценка исходного состояния больных .58

3.2. Клинико-инструментальная оценка состояния больных на фоне лечения метопрололом.64

3.3. Клинико-инструментальная оценка состояния больных на фоне лечения ивабрадином.84

3.4. Сравнительный анализ эффективности возрастающих доз ивабрадина и метопролола.103

3.5. Клинический случай.107

Глава 4. Обсуяедение результатов.109

Выводы.137

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиангинальная и антиишемическая эффективность If-ингибитора ивабрадина в сравнении с метопрололом тартратом у больных стенокардией 2-3 функционального класса»

Актуальность проблемы. Среди болезней системы кровобращения ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия (АГ) занимают ведущее место и определяют высокий риск летальности, временной и стойкой нетрудоспособности (14, 18, 20, 23, 26, 28, 30, 45, 46, 56, 57, 58, 61, 64, 65, 70, 84, 89, 95, 109, 114, 122, 125, 126, 129, 134, 137, 138, 140, 148, 150, 166, 170, 183, 197).

Стабильная стенокардия (СС) - относительно благоприятный вариант ИБС: в течение года летальность составляет 2-3%, и у стольких же больных развивается нефатальный ИМ.

Распространенность стенокардии зависит от возраста и пола. Так в возрастной группе населения 45-54 года стенокардия напряжения наблюдается у 2-5% мужчин и 0,5-1% женщин, в группе 65-74 года - у 1120% мужчин и 10-14% женщин. Среди лиц старше 75 лет частота встречаемости стенокардии не зависит от пола и составляет примерно 20%. Заболеваемость стабильной стенокардией также увеличивается с возрастом и составляет у мужчин 45-54 лет и 65-74 лет соответственно 0,3% и 0,6% в год; у женщин аналогичных возрастных групп - соответственно 0,2% и 0,6% в год. До инфаркта миокарда стенокардию напряжения отмечают 20% пациентов, после перенесенного инфаркта миокарда - 50% больных. В России почти 10 млн. трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют СС. В 2000г. заболеваемость ИБС в России составила 425,5 случая на 100 000 населения. Смертность от ИБС у лиц в возрасте до 65 лет за последние 20 лет снизилась на 50%, что следует связать с более "агрессивной" тактикой лечения острого инфаркта миокарда, однако общая смертность от ИБС осталась неизменной. Смертность от ИБС у мужчин в возрасте до 65 лет в 3 раза выше, нежели у женщин, в более старшем возрасте смертность у обоих полов выравнивается, а после 80 лет становится в 2 раза выше у женщин, чем у мужчин. Существенно, что в популяции только 40-50% больных станокардией знают о своем заболевании (14, 18, 20, 23, 26, 28, 30, 45, 57, 63, 70, 84, 89, 95, 109, 114, 122, 125, 126, 129, 137, 138, 140, 150, 166, 170, 183, 197).

В возникновении приступа стенокардии исключительно большое значение имеет частота сердечных сокращений (ЧСС). Увеличение ЧСС (при физической нагрузке, психоэмоциональном напряжении) ведет к двум принципиальным явлениям: во-первых, происходит увеличение потребления миокардом кислорода (что в условиях сужения коронарных артерий становится недостаточным), во-вторых - снижается кровоток в субэндокардиальных зонах миокарда (где и в норме снабжение кровью происходит в меньшей степени, нежели в субэпикардиальных зонах). Поэтому вполне естественно, что принципснижения частоты сердечных сокращений должен неукоснительно соблюдаться при лечении больных СС, что и достигается при назначении Р-адреноблокаторов или антагонистов кальция недигидропиридинового ряда (верапамил, дилтиазем).

Несмотря на высокую эффективность Р-адреноблокаторов в снижении ЧСС при ИБС, в практической работе врачу приходится сталкиваться с рядом трудностей, когда Р-адреноблокатор не слишком эффективен или же его нельзя назначить по тем или иным причинам (различные нарушения проводимости сердца, гипотония) или же плохо переносятся (нарушение сна, кошмарные сновидения, эректильная дисфункция). В связи с этим стремление получить препараты, эффективно снижающие ЧСС, привело к открытию целого ряда новых фактов.

Было установлено, что в контроле величины ЧСС ингибиция ионных токов If играет ключевую роль. В настоящее время синтезирован первый If ингибитор ионных потоков избирательного действия — ивабрадин (Кораксан®, группа "Сервье"), обладающий отрицательным хронотропным эффектом и не оказывающий отрицательного инотропного действия, а также не влияющий на атриовентрикулярную проводимость (в отличие от Р-адреноблокаторов). Ивабрадин специфически связывается с f-каналами клеток синусового узла, снижает скорость спонтанной диастолической деполяризации и, таким образом, снижает частоту сердечных сокращений.

Концептуальные различия в патофизиологических механизмах влияния на ЧСС имеют веские основания для клинического сравнения ивабрадина и метопролола тартрата у боьных со стенокардией 2-3 ф.к. Цель исследования: оценить антиангинальную и антиишемическую эффективность, а также переносимость селективного If-ингибитора ивабрадина в лечении больных ИБС по сравнению с кардиоселективным бета-адреноблокатором метопрололом тартратом. Задачи исследования:

1. Изучить антиангинальный эффект метопролола и ивабрадина у больных стабильной стенокардией напряжения по клинической картине и данным серийных нагрузочных тестов на тредмиле.

2. Выявить влияние метопролола и ивабрадина на частоту возникновения эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ на фоне лечения.

3. Сравнить отрицательный хронотропный эффект метопролола и ивабрадина у больных ИБС в покое и по данным суточного мониторирования ЭКГ.

4. Оценить изменение показателей центральной гемодинамики на фоне терапии бета-адреноблокатором и If-ингибитором по данным эхокардиографии.

5. Выявить влияние кардиоселективного бета-адреноблокатора метопролола и селективного If-ингибитора ивабрадина на метаболические показатели и бронхиальную проходимость у больных ИБС.

Научная новизна исследования:

В настоящей работе предлагается комплексное клинико-инструментальное изучение эффективности и переносимости применения селективного If-ингибитора ивабрадина в сравнении кардиоселективным бета-адреноблокатором метопрололом у больных со стабильной стенокардией напряжения.

Показана высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина у пациентов с ИБС, которая не уступала подобным эффектам кардиоселективного бета-адреноблокатора метопролола по клиническим данным и результатам серийных нагрузочных тестов на тредмиле.

Продемонстрирована способность ивабрадина выраженно уменшать количество эпизодов болевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ. Однако по влиянию на «немую» ишемию миокарда у больных со стабильной стенокардией напряжения активность метопролола достоверно превышала эффективность ивабрадина, что имеет важное практическое значение.

Отмечена равная эффективность в уменьшении ЧСС и дозозависимое снижение ЧСС у обоих препаратов- как в покое, так и на фоне нагрузки. По данным суточного мониторирования ЭКГ ивабрадин показал достоверно более выраженное влияние на минимальную, среднюю и максимальную ЧСС в ночное время; в дневное же время отмечена равная эффективность обоих препаратов.

При оценке гемодинамического профиля ивабрадина выявлено: увеличение ударного объема и фракции выброса левого желудочка у больных по результатам Эхо-КГ, в отличие от бета-адреноблокаторов, которые снижают инотропную функцию сердца.

При оценке переносимости терапии ивабрадином и частоты встречаемости побочных эффектов получены результаты, свидетельствующие о низкой частоте побочных эффектов, большую часть из которых составляли зрительные симптомы (фотопсии) легкой и умеренной интенсивности; отсутствие влияния на периферическое сосудистое сопротивление, что особенно важно у пациентов с заболеваниями периферических артерий без риска нарушения периферического кровообращения, и на бронхиальную проходимость у пациентов с сочетанием ИБС и ХОБЛ; отсутствие достоверного влияния на биохимические показатели крови, включая показатели углеводного обмена и уровень липидов плазмы.

Практическая значимость результатов исследования:

Активная разработка концепции повышенной ЧСС как неблагоприятного фактора риска ИБС и ее осложнений, а также нежелательные побочные эффекты имеющихся препаратов для лечения стенокардии привели к созданию принципиально нового класса антиангинальных средств - If ингибиторов специфического действия. Первый препарат данного класса - ивабрадин избирательно подавляет If ток, что приводит к замедлению ЧСС и уменьшению приступов стенокардии. Появление в клинической практике Ивабрадина расширяет возможности в лечении стенокардии, у пациентов которым назначение бета-адреноблокаторов противопоказано (при наличии АВ-блокад 2-3 ст. перемежающейся хромоты, ХОБЛ в стадии обострения), а также пациентам, которые не переносят бета-адреноблокаторы (артериальная гипотония, слабость, депрессия, эректильная дисфункция). Результаты данной работы позволют скорректировать назначение доз препаратов, сравниваемых в данной работе ,а так же упорщают перевод пациентов с одного исследуемого препарата на другой без предварительного подбора доз.

Внедрение:

Методические подходы комплексного обследования больных ИБС, выбор наиболее эффективной антиангинальной терапии с использованием современных методов диагностики и назначение селективного If-ингибитора ивабрадина внедрены в практику городской поликлиники № 226 СЗАО г. Москвы.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Дранко, Ольга Михайловна

ВЫВОДЫ:

1. Ивабрадин в дозе 10-15 мг в сутки обладает выраженным и достоверным антиангинальным эффектом у больных со стабильной стенокардией напряжения, не отличающимся от аналогичного действия метопролола тартрата в дозе 50-100 мг в сутки по данным клинического наблюдения и серийных нагрузочных тестов на тредмиле. Ивабрадин через 12 недель применения на 57,4% снижает частоту приступов стенокардии и потребность в нитратах короткого действия на 61% (р< 0,05); прирост продолжительности нагрузки до развития приступа стенокардии составил 109,9 сек. (31,6%) (р< 0,05); прирост нагрузки до появления депрессии сегмента ST 114,8 сек. (35,6%)(р<0,05); прирост выполненной нагрузки - 1,41 METS (31,6%)(р<0,05)по данным серийных нагрузочных тестов на тредмиле.

2. Ивабрадин и метопролол оказывают одинаковое влияние на снижение частоты возникновения эпизодов болевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ, достоверно уменьшая их количество на 55,5 и 62,5% (р<0,05) по сравнению с исходными данными. Однако, разница между подгруппами в снижении количества эпизодов «немой» ишемии миокарда была статистически достоверна в пользу метопролола (56,4% против 46,5%)(р<0,05).

3. Ивабрадин, также как и метопролол, обладает хорошим брадикардитическим эффектом, снижая ЧСС в состоянии покоя через 4 недели на 16% (12,5 уд./мин.) и 14,8% (11,7 уд./мин.)(р<0,05) соответственно, и через 12 недель на 19,2%(15,1 уд./мин.) и 18,7% (14,9 уд./мин.)(р<0,05) при отсутствии достоверных различий между подгруппами. По данным суточного мониторирования ЭКГ, через 4 и 12 недель метопролол в сравнении с ивабрадином недостоверно (р>0,05) более выраженно урежает минимальную, среднюю и максимальную ЧСС в ночное время. В дневное же время отмечена равная эффективность обоих препаратов.

4. По данным эхокардиографии через 12 недель метопролол в средней дозе 100-150 мг оказывает отрицательное инотропное действие (отмечено незначительное, но достоверное увеличение ср. КСО на 6,9% (р<0,05); ивабрадин в средней суточной дозе 10-15 мг улучшает работу левого желудочка, статистически достоверно увеличивая ударный объем на 9 %, фракцию выброса на 6,5 %(р<0,05). На фоне приема ивабрадина происходит уменьшение ср. КСО левого желудочка на 6,8% у пациентов с начальными проявлениями сердечной недостаточности (р<0,05).

5. Ивабрадин в средней суточной дозе 10-15 мг показал отсутствие достоверного влияния на бронхиальную проходимость, даже у пациентов с исходными обструктивными нарушениями; не было отмечено дозозависимого эффекта по влиянию на бронхиальную проходимость. Метопролол в средней суточной дозе 100-150 мг незначительно, но с достоверной (р<0,05) разницей снижал OOBi и МОС75.; основное снижение показателей бронхиальной проходимости происходило за счет пациентов, имевших исходные обструктивные нарушения, при этом достоверные изменения наблюдались при повышении суточной дозы метопролола свыше 100 мг.

6. Ивабрадин не оказывает достоверного влияния на биохимические показатели крови, включая показатели углеводного обмена и уровень липидов плазмы. Терапия ивабрадином хорошо переносится пациентами. Нежелательные эффекты ивабрадина составляли, в основном, зрительные симптомы (фотопсии) легкой и умеренной интенсивности (19%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Ивабрадин целесообразно применять для лечения стабильной стенокардии напряжения в начальной суточной дозе 5 мг в 2 приема. После 3-4 недель терапии при недостаточном эффекте возможно увеличение дозы до 7,5 и 10 мг 2 раза в сутки.

2. Снижение ЧСС зависит от дозы ивабрадина и от исходной ЧСС: чем она выше, тем большее снижение может вызвать ивабрадин. При снижении ЧСС ивабрадином наблюдается эффект плато, что значительно ограничивает риск возникновения тяжелой брадикардии, свойственной некоторым бета-адреноб локаторам.

3. При наличии у больного приступов стенокардии и выявлении "немой" ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ медикаментозная терапия должна включать препараты, более эффективные в отношении уменьшения количества эпизодов «немой ишемии миокарда», такие как селективные бета-адреноблокаторы

4. Учитывая отсутствие влияния на бронхиальную проходимость, низкую частоту побочных эффектов, назначение его в первую очередь целесообразно больным со стабильной стенокардией напряжения, имеющим противопоказания к применению бета-адреноблокаторов (артериальная гипотония, депрессия, эректильная дисфункция, атриовентрикулярная блокада, ухудшение течения СД, хронической обструктивной болезни легких, перемежающейся хромоты, липидных нарушений).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дранко, Ольга Михайловна, 2010 год

1. Агеев Ф.Т. Применение бета-адреноблокаторов после инфаркта миокарда// РМЖ. -1999. Т. 7, № 15. - С. 733-736.

2. Андреева О.С. Клиническая оценка велоэргометрического теста у больных ишемической болезнью сердца// Кровообращение. 1977. - № 2. -С. 33-35.

3. Аронов Д.М., Лупанов В.П., Мазаев В.П. Ценность отдельных критериев велоэргометрической пробы в диагностике ишемической болезни сердца// Клиническая медицина. 1976. - № 3. - С. 68-74.

4. Аронов Д.М., Арабидзе Г.Г., Соболева В.А. Сравнительная оценка различных проб с физической нагрузкой у больных, перенесших инфаркт миокарда// Кардиология. — 1977. № 2. - С. 75-78,

5. Аронов Д.М. Электрокардиографическая проба с физической нагрузкой в кардиологической практике// Кардиология. 1979. - №4. - С. 5-10.

6. Аронов Д.М. Роль бета-адреноблокаторов в лечении стабильной стенокардии// РМЖ. 2000. - Т. 8, №2. - С. 71-77.

7. Белоусов Ю.Б. Бета-адреноблокаторы: современные аспекты применения в кардиологии// Кардиология. — 1998. №2. -С. 1-3.

8. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология бета-адреноблокаторов// Кардиология. 1998. - № 2. - С. 1-5.

9. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия// М., Универсум Паблишинг. 1997.

10. Белоусов Ю.Б., Упницкий А.А., Егорова Н.А., Сапунова Н.В. Клинико-инструментальное исследование метопролола у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией в амбулаторных условиях. Кардиология. 1997. -№2. - С. 52-54.

11. Бета-блокаторы: современные аспекты применения в кардиологии (материалы конференции под ред. Б.А. Сидоренко).// Кардиология. -1998. № 2. - С. 84-96.

12. Бехбутова Д. А. Медикаментозная антиангинальная терапия среди диспансерных больных ишемической болезнью сердца в районной больнице// Автореф. канд. диссертации. -М., 1985.

13. Бобров В.А., Жаринов О .И., Волченко Г.В., Китура О.Е. Переносимость и клинико-функциональные критерии эффективности метопролола (эгилока) у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью// Укр. кардиол. Журнал. 2001. - № 1. - С. 39-44.

14. Н.Бобров В.А., Каминский А.Г. Кардиология. 1994. - С. 104.

15. Бочкарева Е.В., Кокурина Е.В., Метелица В.И. Влияние разовых доз антиангинальных препаратов на соотношение времени возникновения типичной боли и электрокардиографических признаков ишемии миокарда// Терапевтический архив. 1991. - № 6.- С. 101-107.

16. Водопьянова Р.С. Метод суточного мониторирования ЭКГ в оценке эффективности длительного применения антиангинальных препаратов у больных стабильной стенокардией// Автореф. канд. диссертации. — М. — 1992.

17. Гасилин B.C., Сидоренко Б.А. Стенокардия. — М.: Медицина, 1987.

18. Гусейнзаде М.Г. Место бета-адреноблокаторов метопролола и бетаксолола при амбулаторном лечении больных пожилого и старческого возраста с ишемической болезнью сердца на фоне артериальной гипертонии//Автореф. канд. диссертации. - Москва. - 1999.

19. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. М., 2004.

20. Затейщиков Д.А. Метопролол. Применение в кардиологии// Кардиология. 1997.-№5.-С. 92-95.

21. Камышева Е.П., Заболотнова И.А., Масик А.А. Немые ишемии миокарда при ИБС и сахарном диабете в сравнительной оценке// Тезисы 1 конгресса ассоциации кардиологов СНГ. 1997. - С. 38.

22. Кардиология: краткое руководство. Под ред. акад. РАМН Ю.П. Никитина. Новосибирск.-2001.-С. 160.

23. Карпов Ю.А. Лечение стабильной стенокардии: учет метаболических нарушений// Русский Медицинский Журнал. — 2001. № 2. - С. 3-6.

24. Карпов Ю.А., Буза В.В. Ивабрадин (Кораксан) инновационный препарат для лечения стабильной стенокардии// Кораксан. - 2006. - с. 1-9.

25. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. М.: Реафарм. 2003.

26. Кокурина Е.В. Возможности оптимизации вторичной профилактики ИБС у больных стенокардией напряжения// Автореф. докт. диссертации. М. -1992.

27. Комитет экспертов ВНОК. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004.

28. Оганов Р.Г. Профилактическая фармакология в кардиологии// М., Медицина. 1988. - С. 179-186.

29. Кораксан. — Научное досье. 2006. с. 1 — 60.

30. Кузнецов О.О., Лазебник Л.Б. Метопролол как средство выбора лечения ишемической болезни сердца на фоне артериальной гипертонии и сердечной недостаточности// Тезисы докладов 5-го Рос. Нац. конгресса «Человек и лекарство». М. - 1998. - С. 111.

31. Кукес В.Г., Рудаков А.Г. Клиническая фармакология бета-адреноблокаторов// Фармакология и токсикология. — 1989. № 5. — С. 120127.

32. Кукушкин С.К., Кокурина Е.В., Метелица В.И. Скрининг разовых доз нитратов, антагонистов кальция, бета-блокаторов и их комбинаций у больных стенокардией напряжения с помощью парных велоэргометрий// Терапевтический архив. 1993. - № 4. - С. 43-49.

33. Кукушкин С.К. Обоснование терапии комбинациями антиангинальных препаратов у больных стенокардией с помощью фармакодинамических и фармакокинетических исследований// Автореф. К анд.диссертации. 1994.

34. Лазебник Л.Б., Кузнецов О.О. Метопролол (Корвитол 50 R) как средство лечения ишемической болезни сердца на фоне артериальной гипертонии и сердечной недостаточности// Клиническая геронтология. — 1997. №4.

35. Латфуллин И.А., Ахметзянов В.Ф., Ахмерова Р.И. Опыт применения метопролола у больных ИБС// Тезисы 1 конгресса ассоциации кардиологов СНГ. 1997. - С. 42.

36. Леонова М.В, Демонова А.В, Белоусов Ю.Б. Гипотензивная активность метопролола по данным суточного мониторирования артериального давления// Кардиология. 2000. - №3. - С. 22 - 26.

37. Лечение стабильной стенокардии. Рекомендации специальной комиссии Европейского Общества Кардиологов// Русский медицинский журнал. -1998.- № 1.-С. 3-28.

38. Лопатин Ю. М. Клинический случай: почему так важно добиваться снижения ЧСС в лечении пациента со стенокардией// Современные достижения в снижении частоты сердечных сокращений. № 4. С. 5 -8.

39. Лупанов В.П. Прогноз больных коронарной (ишемической) болезнью сердца// Российский кардиологический журнал. 1997. - № 2. - С. 12-17.

40. Лутай М.И., Гуща Б.Г., Бугаенко В.В. Особенности применения пропранолола и ацебутолола у больных со смешанной стенокардией по данным холтеровского мониторирования// Тезисы 1 конгресса ассоциации кардиологов СНГ. 1997. - С. 43.

41. Мазур Н.А., Метелица В.И., Жуков В.Н. Внезапная смерть при ишемической болезни сердца// Ялта. 1978.

42. Мазур Н.А. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии//М.: Медицина. 1988.

43. Маколкин В.И., Зябрев Ф.Н. Значение частоты сердечных сокращений в практике врача. 2007.

44. Маколкин В.И., Гаврилов Ю.В., Петрий В.В. Оценка эффективности и безопасности применения бета-адреноблокатора третьего поколения небиволола у больных со стабильной стенокардией напряжения// Кардиология. 2002. - № 2. - С. 24-27.

45. Манак Н.А., Карпова Н.С., Кароза А.Е. Гемодинамические эффекты бисопролола и толерантность к физическим нагрузкам у больных со стенокардией напряжения// Кардиология. 1997. - №12. - С. 15-17.

46. Мареев В.Ю. Новые достижения в оптимизации лечения хронической сердечной недостаточности// Кардиология. 1997. - №12. - С. 4-9.

47. Марцевич С.Ю. Бета-адреноблокаторы: современные подходы к применению// Тер архив. 2002. - №1. - С. 67-70.

48. Марцевич С.Ю., Коняхина И.П., Алимова Е.В. и др. Сравнение эффективности карведилола и атенолола у больных стабильной стенокардией напряжения// Терапевтический архив. 2001. - №1. - С.3841.

49. Марцевич С.Ю. Лечение ишемической болезни сердца: рекомендации доказательной медицины и реальная действительность// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - № 3. - С. 53-58.

50. Материалы конференции "Противоишемическая терапия сегодня и завтра" М., 2000 г. - С. 3-19.

51. Материалы сателлитного симпозиума VII Российского Национального Конгресса «Человек и Лекарство». Современные подходы к назначению бета-адреноблокаторов при артериальной гипертонии.

52. Материалы сателлитного симпозиума I Российского Национального конгресса кардиологов "Пути оптимизации лечения пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы". 2000 г.

53. Медицинское издание Фармацевтической Группы Сервье// Ишемическая болезнь сердца// 1998 г. № 9.

54. Метелица В.И. Современная фармакотерапия в кардиологии (по материалам XYIII конгресса европейского кардиологического общества, г. Бирмингем, Англия, август 1996)// Кардиология. 1997. -№ 5. - С. 77-89.

55. Метелица В.И., Кокурина Е.В., Пиотровский В.К. Кооперативное исследование по длительному применению антиангинальных препаратов (методические вопросы)// Кардиология. 1995. - № 9. - С. 67-71.

56. Метелица В.И. Новое в лечении хронической ишемической болезни сердца// М., -1999.

57. Мете лица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств// М., 1996.

58. Метелица В.И. Распространенность ишемической болезни сердца и некоторые вопросы первичной и вторичной профилактики// Автореф. докт. диссертации. -М., 1972.

59. Метелица В.И., Мазур Н.А. Эпидемиология и профилактика ишемической болезни сердца. -М.: Медицина. 1976.

60. Метелица В.И. Фармакотерапия стабильной стенокардии (обоснование для стандартного лечения): введение, разделы 1-5// Кардиология. 1991. -№ 10.-С. 72-83.

61. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. М: Медицина. 1987. - С. 368.

62. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. 2 издание. М.: Изд-во БИНОМ СПб: Невский диалект. 2002. - С. 926.

63. Мясников JI.A., Метелица В.И. Дифференцированное лечение хронической ишемической болезни сердца// М.: Медицина. 1974.

64. Петухова Е.Ю., Заславская P.M. и др. Хронотерапия метопрололом больных со стенокардией напряжения// Кардиология. 1996. - С. 34-36.

65. Пиотровский В.К., Кокурина Е.В., Метелица В.И. Кооперативное исследование по длительному применению антиангинальных препаратов (методические вопросы)// Кардиология. 1995. - № 9. - С. 67-71.

66. Подзолков В.И., Самойленко В.В., Осадчий К.К., Стрижаков Л.А. Применение метопролола CR/ZOK в кардиологической практике// Тер. Архив. 2000. - №9. - С. 1-4.

67. Пшеничников И., Шипилова Т., Лаане П. Значение безболевой ишемии миокарда в определении ближайшего прогноза у больных ишемической болезнью сердца// Кардиология. 1996. - №7. - С. 11-15.

68. Сидоренко Б.А. Материалы симпозиума: Современное применение бета-блокаторов// Кардиология. 2001. - №3. - С. 90-102.

69. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Материалы симпозиума: Ишемия миокарда: от понимания механизмов к адекватному лечению// Кардиология. 2000. - № 9. - С. 106-118.

70. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Бета адреноблокаторы. Москва. АОЗТ «Информатик». - 1996. - С. 99.

71. Сидоренко Б.А., Ревунова И.В., Преображенский Д.В. Карведилол и другие бета-адреноблокаторы при лечении хронической сердечной недостаточности// Кардиология. 1998. - № 1. - С. 66-70.

72. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. М.: ООО Медицинское информационное агенство. - 1998.

73. Сыркин А.Л., Дроздов Д.В. Бессимптомная ишемия миокарда// Кардиология. 1992. - №7-8. - С. 106-112.

74. Токарь А.В. Персидский И.В. Бета-адреноблокаторы и липидный обмен// Кардиология. 1986. - № 7. - С. 116-121.

75. Фуркало Н.К., Лысенко А.Ф. Безболевая ишемия миокарда у больных со стабильной стенокардией// Кардиология. 1990. - №4. — С. 55-57.

76. Фуркало Н.К., Яновский Г.В., Следзевская И.К. Клинико-инструментальная диагностика поражений сердца и венечных сосудов.-К.: Здоровья. 1990. - С. 278.

77. Чазов Е.И. Болезни органов кровообращения// М.: Медицина. 1997.

78. Чазов Е.И. Ишемическая болезнь сердца и возможности повышения эффективности ее лечения. Клинические исследования лекарственных средств в России. 2001. - № 1. — С. 2-4.

79. Чазов Е.И. Проблема лечения больных ишемической болезнью сердца// Терапевтический архив. 2000. - № 9. — С. 5—9.

80. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Частота сердечных сокращений и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологического исследования// Кардиология. -- 2005. № 10.-С. 45-50.

81. Шальнова С.А., Деев А.Д., Шестов Д.Б. Прогностическая оценка эпидемиологических характеристик ишемической болезни сердца// Кардиология. 1997. - № 9.- С. 37-41.

82. Шестакова М.В., Шестаков В.А. Методы диагностики преходящей ишемии миокарда у больных ИБС// Русский медицинский журнал. 1998. -том 6. -№ 14.-С. 888.

83. Шлант Р.К., Александер Р.В. "Клиническая кардиология. Краткое руководство" (перевод с английского). "Binom publishers", "Невский проспект". М.: СПб. - 1998.

84. Accili ЕА., Baruscotti М., Di Fracesco D. From funny current to HCN channels: 20 years of excitation// News Physiol Sci. 2002. - V. 17. - P. 3237.

85. Antzelzvitch С., Sicouri S., Lukas A. Casdiac Electro-physiology: from Cell to Bedside. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co. 1995. - P. 228-245.

86. Apstein C.S. Clinical prospects for metabolic manipulation in ischemia and infarction. London: Science Press. 1998. - P. 58-78.

87. Ardissino D., Savonitto S., Egstrup K. Transient myocardial ischemia during daily life in rest and exertional angina pectoris and comparison of effectiveness of metoprolol versus nifedipine// Am. J. Cardiol. 1991. - V. 67. - P. 946-952.

88. Beta-blocker Heart Attack Trial Research Group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction// JAMA. 1982. - V. 247.-P. 1407-1414.

89. Bois P., Bescond J., Renaudon B. Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells// Br J Pharmaco. 1996. -V. 118.-P. 1051-1057.

90. Bolli R. Mechanism of myocardial stuning// Circulation. 1990. - V. 92. -P. 723-738.

91. Borer JS. New perspectives for the treatment of stable angina. Selective and specific If channel ingibition in cardiology// London; Science Press Ltd. -2004.-P. 51-62.

92. Borer JS., Fox K., Jailon P. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an If inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blinded, multicentered placebo-controlled trial// Circulation. 2003. - V/ 107. - P. 817823.

93. Borer JS. Drugs insight: if inhibitors as specific heart rate reducing agent// Nature Clin Pract Cardiovasc Med. 2004. - V. 1. - P. 103-109/

94. Bucchi A., Baruscotti M., Di Francesco D. Current-dependent bock of rabbit sino-atrial node If channels by ivabradine// J Gen Physiol. 2002. - V. 120. -P. 1-13.

95. Camm AJ., Savelieva I. Mode of action of bradycardic agent on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells// J Am Coll Cardiol. 2005. - Abstract 1023.

96. Camm J., Lau CP. Electrophysiological effects of a single intravenous administration of ivabradine in adult patients with normal electrophysiology// Drugs. 2003. - V. 4. - P. 83-89.

97. Campeau L. Grading of angina pectoris//Circulation. 1976,- V.54.-P. 522-523. •

98. Cibis II Investigators and committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II: a randomized trial// Lancet - 1999. - V. 353. - P. 9-13.

99. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of B-blockade in heart failure. The cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS)// Circulation -1994. V. 90. - P. 1765-1773.

100. Colin P., Monnet X., Ghaleh B. Effect of graded heart rate reduction with ivabradine on myocardial oxygen consumption and diastolictime in exercising dogs// J Pharmacol Exp Ther. 2004. - V. 308. - P. 236-240.

101. Communal C., Singh K., Sawyer D.B. Opposing effects of betal and beta2 adrenergic receptors on cardiac myocyte apoptosis// Circulation. 1999. - V. 100.-P. 2210-2212.

102. Cohn P.F. Silent myocardial ischemia and infarction// 3rd ed. New York, Marcel Dekker, INC, 1993. P. 129.

103. Cruickshank Jm. The place of beta-blockers in cardiovascular medicine// Cardiologia. 1995. - V.40. - № 11. - P. 830-842.

104. Cruickshank Jm. Beta-blockers continue to surprise us// Eur. Heart J. -2000.-V. 21.-P. 354-364.

105. Datamonitor Cfrdiovascular epidemiology estimates for 2002.

106. Derman E. W. et al. Chronic beta-blocade does not influence muscle power output during high-intensity exercise of short-duration// Europ. J. Appl. Physiol. 1993. - V. - 67. - P. 415-419.

107. Diaz A., Bourassa M., Guertin MC. Long-trem prognosis value of resting heart rate in patients with susperted or proven coronary artery disease// Eur Heart J. 2005. In press.

108. Di Carli M., Czernin J., Hoh C.K. Relation among stenosis severity, myocardial blood flow, and flow reserve in patients with coronary artery disease// Circulation. 1995. -V. 95. - P. 1944-1951.

109. Di Francesco D. Pacemaker mechanisms in cardiac tissue// Annu Rev Physiol. 1993.-V. 55.-P. 455-472.

110. Di Mario C., Ruygrok P.N., Serruys P.W. Vascular remoding in coronary artery disease// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994. - V. 24(3). - P. 5-15.

111. Doughty R.N., MacMahon S., Sharpe N. B-blockers in heart failure: promising or proved?// JACC 1994. V. 23 (3). - P. 814-821.

112. Dyer A., Perski, Stamler J. Heart rate as prognostic factor for coronary heart disease and mortality: Findings in three Chicago epidemiologic studies// Am J Epidemiol. 1980. - V. 12. - P. 736-749.

113. Fletcher G.F., Balady G., Pollock M.L. Exercise standards. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association// Circulation. -1995.-V. 95.-P. 580-615.

114. Friesinger G.C., Hurst J.W. The natural history of atherosclerotic coronarythheart disease: a historical perspective/ZHurst the Heart/ 9 ed. - 1998. - P. -1127-1137.

115. Gottlieb S.S., McCarter R.J., Vogel R.A. Effect of beta blocked on mortality among high risk and low risk patients after myocardial infarction// N. Engl. J. Med. 1998. - V. 339. - P. 489-497.

116. Jenning R.B. Myocardial ischemia observations, definitions and speculations// J. Mol. Cell. Cardiol. 1970. - V. 1. - P. 345-349.

117. Jessup M. Beta-adrenergetic blockade in congestive heart failure: answering the old questions// J. Am. Cell. Cardiol. 1991. - V. 18. - P. 1067-1069.

118. Jouven X., Empana JP.< Schwartz J. Heart rate profile during exercise as a predictor of sudden death// N Engl J Med. 2005. - V. 352. - P. 1951-1958.

119. Haskell W.L., Brachfeld N., Bruce R.A. Task Force II: determinations of occupational working capacity in patients with ischemic heart disease// J. Am. Cell .Cardiol. 1989. -V.14. - P. 1025-1034.

120. Heidehreich P. A. et al. Effect of beta-blockade on mortality in patients with heart failure: a meta-analysis of randomize clinical trials// J. Am. Coll. Cardiol. 1997.-V. 30.-P. 27-34.

121. Henderson RA. Pocock Second Randomized Intervention Treatment of Angina (Rita-2) Trial Participant// J Am Coll Cardiol. 2003. - V. 42. - P. 1161-1170.

122. Hjalmarson A. Effects of beta-blockade on sudden cardiac death during acute myocardial infarction and the post infarction period// Am. J. Cardiol. -1997.-V. 80.-P. 35J-39J.

123. Hjalmarson A. The Goteborg metoprolol trial. Effects on mortality and morbidity in acutemyocardial infarction// Circulation. 1983. - V. 67. - P. 126-132.

124. Kannel W.B. Coronary disease and risk factor intervention// Cardiovasc. Risk Factors. 1990. -V. 1. - P. 14-20.

125. Kaplan N.M. Beta blockade in the primary prevention of hypertensive cardiovascular events with focus on sudden death// Am. J. Cardiol. 1997. - V. 80.-P. 1059-1088.

126. Kesteloot H., Yuan X.Y., Joossens J. Changing mortality patients in men// Acta Cardiol. 1988. -V. 43. - P. 133-139.

127. Kesteloot H. Evolution of all-cause mortality worldwide during the period 1950-1995// Acta cardiol. 1998. - V. 2. - P. 81-87.

128. Kjekshus J, Gullestad L. Heart rate as a therapeutic target in heart failure// Eur Heart J. 1991. - V. 1. - P H64-H69.

129. Koch-Weser J. Drug therapy. Metoprolol // N. Engl. J. Med. 1979. - V. 301.-P. 698-703.

130. Lechat P., Packer M., Chalon S. Clinical effects of beta-adrenergic blokade in chronic heart failure// Circulation. 1998. - V. 98. - P. 1184-1191.

131. Levine HJ. Heart rate and life expectancy. J Amer Coll Card. 1997. - V. 30.-P. 1104.

132. Lopez- Bescos L. Long-term safety fnd Antianginal efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina// Eur. Heart J. — 2004.-V. 25.-P. 876.

133. Lu H.R. et al. b- blockade in the ischemic reperfused working rabbit heart. Dissociation of b-adrenergic blocking and protective effects// Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther. 1989. -V. 301. -P.l65-181.

134. Malmberg K., Herlitz J., Wjalmarson. Effects of metoprolol on mortality and late infarction in diabetics with suspected acute myocardial infarction// Eur. Heart J. 1989.-V. 10.-P. 423-428.

135. Management of stable angina pectoris: recommendations of the task force of the European Society of Cardiology// Eur. Heart J. 1997. - V. - 18. - P. 394413.

136. Manz M, Reuter M, Lauck G. A single intravenous dose of ivabradine, a novel If ingibitor, lowers heart rate but does not depress left ventricular149. function in patients with left ventricular dysfunction// Cardiology. 2003. -V. 100.-P. 149-155/

137. Maseri A., Chierchia S., Kaski J.C. Mixed angina pectoris// Am J. Cardiol. -1985.-V. 56.-P. 30E-35E.

138. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart Failure// Lancet 1999. - V. 353. - P. 2001-2007.

139. MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in acute myocardial infarction: a randomized placebo-controlled international trial// Eur. Heart J. 1985. - V. 6. -P. 199-226.

140. Michaelides A.P., Vissoulis G.P., Bonoris PE. Beneficial effects of trimetazidine in men with stable angina under betabloker treatment// Curr. Ther. Res. 1989. -V. 46. - P. 565-576.

141. Miettinen Т.A. HDL-cholesterol and beta-adrenoceptor blocking agents in a 5-year multifactorial primary prevention trial// Br. J. Clin. Pharmacol. 1982. -V. 13.-P. 431-434S.

142. Monnet X., Ghaleh В., Colin P. Effects of heart rate reduction with ivabradine on exercise induced myocardial ischemia and stunning// J Pharmacol Exp Ther. 2001. - V. 299.-P. 1133-1139.

143. Monnet X., Ghaleh В., Colin P. Heart rate reduction during exercise induced myocardial ischemia and stunning// Eur Heart J. 2004. - V. 25. - P. 579-586.

144. Mortality Results Rrom the MAPHY Study. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension// Jama. 1988. - V. 259. - P. 19761982.

145. Moser M., Lehofer M., Sedminek A. Heart rate variability as a prognostic tool in cardiology: a contribution to the problem from a theoretical point of view// Circulation. 1994. - V. 90. - P. 1078-1082.

146. Mostaghim R., Maddox Y.T. Endothelial potentation of relaxation response to beta adrenoceptor blocking agents// J. Pharmacol. 1986. - V. 239. - P. 797801.

147. Nagatsu M., Spinale FG., Koide M. Bradycardia and the role of (3-blokade in the amelioration of left ventricular dysfunction// Circulation. 2000. - V. 101. -P. 653-659.

148. Niemela M.J., Airaksinen K.E., Fleiss J.I. Effect of beta-blockade on heart rate variability in patients with coronary artery heart disease// J. Am. Cell. Cardiol. 1994. -V. 23. - P. 1370-1377.

149. Olsson G., Wikstrand J., Warnold L. Metoprolol-induced reduction in postinfarction mortality: pooled results from five double-blind randomized trials// Eur .Heart J. 1992. - V. 13. - P. 28-32.

150. Packer M. Combined beta-adrenergic and calcium-entry blokade in angina pectoris// N. Engl. J.Med. 1989. - V. 320. - P. 709-718.

151. Pepine C., Abrams J., Marks RG. Characteristics of contemporary population with angina pectoris// Am. J. Cardiol. 1994. - V. 74. - P. 226-231.

152. Perski A., Olsson G. Minimum heart rate and coronary atherosclerosis// Am Heart J. 1992. - V. 123. - P. 609-616.

153. Ragueneau I., Laveille C., Jochemsen R. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of the effects of ivabradine, a direct sinus node ingibitor, on heart rate in healthy volutteers// Clin Pharmacol Ther. 1998. - V. 64.-P. 192-203.

154. Recommendations of the French Society of Cardiology concerning the practice of cardiovascular rehabilitation in the adult// Arch. Mai. Coeur Vaiss. -1997.-V. 90.-P. 271-283.

155. Robinson RB, Di Francesso D. Sinoatrial njde and impulse initiation// Fundam Clin Cardiol. 2001. - V. 41. - P. 151-170.

156. Ross R. Aterosclerosis an inflammatory disease// N. Engl. J. Med. - 1999. -V. 340.-P. 115-126.

157. Rosendorff C. Beta-blocking agents with vasodilator activity// J. Hypertens. 1993.-V.ll.-P. S37-S40.

158. Savonitto S., Ardissino D., on behalf of the IMAGE Study Group. Combination therapy with metoprolol and nifedipine versus monotherapy in patients with stable angina pectoris (Image Study)// J. Am. Cell. Cardiol. -1996.-V. 27.-P. 311-316.

159. Sawada S.G., Ryan T.J., Fineberg NS. Exercise echocardiographic identification of coronary artery disease in women//J. Am. Cell. Cardiol. -1989.-V. 14.-P. 1440-1447.

160. Schlant R.C., Alexander R.W. Diagnosis and management of patients withiLchronic ischemic heart disease// Hurst,s the Heart. 9 ed. - 1998. - P. 12751305.

161. Shanes J.G. B-blockade Rational or irrational therapy for congestive heart failure?// Circulation. - 1987. - V. 76. - P. 971-973.

162. Siche JP. Heart rate and sympathetic risk// Ann Cardioll Angeol. 1998. -V. 47.-P. 404-410.

163. Simon L., Ghaleh В., Puybasset L . Coronary and hemodynamic effects of S 1627, a new bradycardic agent, in restind and exercising conscious dogs// J Pharmacol Exp Ther. 1995. - V. 275. - P. 659-666.

164. Solomon A.J., Gersh B.J. Managtment in chronic stable angina: medical therapy, percutaneous transluminal coronary angioplasty, and coronary artery byrass graft surgery: Lessons from randomized trials// Ann. Intern. Med. -1998.-V. 128.-P. 216-223.

165. Stone P.H., Gibson RS., Glasser S.P. Companson of propranolol, diltiazem and nifedipine in the treatment of ambulatory ischemia in patients with stable angina// Circulation. 1990. - V. 82. - P. 1962-1972.

166. Task force of the Europeann Society of Cardiology. Management of stable angina// Eur. Heart J. 1997. - V. 18. - P. 394-413.

167. Tardif JC., Ford I., Tendera M. On behalf oh the INITIATIVE study investigators group. Eficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor,compared with atenolol in patients with chronic stable angina// Eur. Heart J. -2005. V. 26. - P. 2529-2536.

168. Tardif JC., Ford I., Tendera M. Absence of rebound phenomenjn after abrupt discon-tinuation of ivabradine, a new selective and specific If inhibitor 1 in patients with coronary artery disease// Eur. Heart J. 2005. - V. 26. Abstract.

169. Thadani U. Management of patients with chronic stable angina at low risk for serious cardiac events// Am. J. Cardiol. 1997. - V. 79. - P. 24-30.

170. Thompson D.S., Naqvi N., Juul S.M. Hemodynamic and metabolic effects of atenolol in patients with angina pectoris// Br. Heart J. 1980/ - V. 34. - P. 668679.

171. Tolins M., Weir K., Chesler E. Maximal drug therapy is not necessarily optimal in chronic angina pectoris// J. Am .Cell Cardiol. 1984. - V. 3 . - P. 1051-1057.

172. Uhlir O. Nebivolol vs metoprolol in the treatment of hypertension// Drug Invest. 1991.-V. 3.-P. 107-110.

173. Vilaine JP., Thollon C., Vileneuve N. Procoralan, a new selective If current inhibitor// Eur Heart J. 2003. V. 5. - P. 26-35.

174. Vilaine JP., Bidouard JP., Lesage L. Anti-ischemic effects of ivabradine, a selective heart rate reducing agent, in exercise-induced myocardial ischemia in pigs// J Cardiovascular Pharmacol. 2003. - v. 42. - P. 688-696.

175. Viskin S., Barron H.V. Beta blockers prevent cardiac death following a myocardial infarction// Am. J. Cardil. 1996. - V. 78. - P. 821-822.

176. Wiener D.A., Ryan T.J., McCabe C.N. Prognostic importance of a clinical profile and exercise test in medically treated patients with coronary artery disease// J. Am. Cell. Cardiol. 1984. - V. 3. - P. 772-779.

177. Wikstrand J. Beta blockers and cardioprotection is there pressure any good news from the recent trials// J. Clin. Pharm. Ther. - 1987. - V.12. - P. 347-350.

178. Wikstrand J., Kendall M. The role of beta receptor blokade in preventing sudden death// Eur. Heart J. 1992. - V. 13. - P. 111-120.158

179. Wilhelmsen L., Berlund G., Elmfeldt D. The multifactor primary prevention trial in Goteborg, Sweden// Eur Heart J. 1986. - V. 7. - P. 279-288.

180. World Health Statistics Annual, WHO, Geneva.

181. Yusuf S., Peto R., Collins R. Beta-blockade during and after acute myocardial infarction: An overview of the randomized trials// Cardiovasc. Dis. 1985.-V. 17.-P. 335-371.

182. Zaza A., Rosen MR. An Introduction to Cardifc Physiology. Amsterdam, Netherland: OPA. 2005. - P. 59-82.

183. Zagotta WN., Olivier NB., Black KD. Structural basis for modulation and agonist specificity of HCN pacemaker channels// Nature. 2003. - V. 425. - P. 200-205.