Смешанная криоглобулинемия, ассоциированная с хроническим гепатитом С: значение в развитии внепеченочных проявлений, методы лечения. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, доктор медицинских наук Милованова, Светлана Юрьевна

• Милованова, Светлана Юрьевна
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Милованова, Светлана Юрьевна

Оглавление

Стр

Список использованных сокращений

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1. Хронический гепатит С: эпидемиология, пути рас- 11 пространения в организме, механизмы развития внепеченочных поражений.

1.2. Криоглобулинемия при хроническом гепатите С: 14 определение, эпидемиология, патогенез

1.2.1. Определение криоглобулинемии

1.2.2. Распространенность криоглобулинемии при 15 хроническом гепатите С

1.2.3. Патогенез криоглобулинемии при хрониче- 17 ском гепатите С

1.3. Клинические проявления криоглобулинемиии при 19 хроническом гепатите С

1.4. Поражение печени у больных хроническим гепати- 33 том С

1.5. Диагноз и дифференциальный диагноз криоглобу- 35 линемии у больных хроническим гепатитом С

1.6. Современные принципы лечения больных с криог- 38 лобулинемией при хроническом гепатите С

1.7. Заключение 46 Глава 2 Клиническая характеристика больных и методы обследо-

вания

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования 48 Глава 3 Результаты собственного исследования и их обсуждение

3.1. Частота криоглобулинемии среди больных хрони- 55 ческим гепатитом С

3.2. Характеристика обследованных групп больных 55 хроническим гепатитом С с криоглобулинемией и без криоглобулинемии

3.3. Особенности поражения печени у больных хрони- 60 ческим гепатитом С с криоглобулинемией и без криоглобулинемии

3.4. Частота и спектр внепеченочных поражений у 66 больных хроническим гепатитом С с криоглобулинемией и без криоглобулинемии

3.5. Изменение лабораторных показателей у больных 99 хроническим гепатитом С с криоглобулинемией и без криоглобулинемии

3.6. В-клеточная неходжкинская лимфома у больных

хроническим гепатитом С с криоглобулинемией

3.7. Прогноз течения хронического гепатита С у боль- 106 ных с криоглобулинемией

3.8. Лечение больных хроническим гепатитом С с тяже- 110 лым криоглобулинемическим васкулитом ат к СБ

20 В-лимфоцитам (ритуксимабом) Глава 4 Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Библиографический список использованной литературы

Список использованных сокращений

АГМ Антигладкомышечные антитела

АлАТ Аланинаминотрансфераза

АНФ Антинуклеарный фактор

АсАТ Аспартатаминотрансфераза

ГГТП Гамма-глютамилтранспептидаза

ГИС Гистологический индекс склероза

ГКС Глюкокортикостероиды

ИГА Индекс гистологической активности

ИФН Интерферон

КГ Криоглобулины

МКГН Мезангиокапиллярный гломерулонефрит

нхл Неходжскинская лимфома

ПА Плазмаферез

ПВТ Противовирусная терапия

ПЦР Полимеразная цепная реакция

РФ Ревматоидный фактор

хг-с Хронический гепатит С

хгн Хронический гломерулонефрит

хэ Холинэстераза

ЦП Цирроз печени

ЩФ Щелочная фосфатаза

энмг Электронейромиография

Апй-НСУ Антитела к вирусу гепатита С

НВУ Вирус гепатита В

НСУ Вирус гепатита С

НСУ1ША РНК вируса гепатита С

18 Иммунноглобулины

МЬБШ Лимфопролиферативная болезнь неопределенного

чения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Смешанная криоглобулинемия, ассоциированная с хроническим гепатитом С: значение в развитии внепеченочных проявлений, методы лечения.»

ВВЕДЕНИЕ

Инфекция вируса гепатита С (HCV) широко распространена среди населения, что наряду с высокой частотой хронизации заболевания, ведущей к формированию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, а также разнообразием иммунных реакций, включая смешанную криоглобулинемию (КГ), делает проблему хронического гепатита С (ХГ-С) одной из наиболее важных проблем не только гепатологии, но и внутренней медицины в целом.

С современных позиций смешанную КГ, прежде всего II типа, содержащую моноклональный компонент - IgMk со свойствами ревматоидного фактора (РФ), рассматривают как специфический маркер ХГ-С [Малышко Е.Ю., 1999; Игнатова Т.М. и соавт., 2000; Козловская JI.B. и соавт., 2003, Sansonno D., 2005; Ferri G., 2012].

В патогенезе HCV-ассоциированной КГ решающее значение имеет лимфотропность вируса гепатита С с преимущественным вовлечением В-лимфоцитов. Результатом взаимодействия антигенов вируса со специфическими рецепторами на поверхности B-лимфоцитов (установлено взаимодействие Е2 HCV с CD81 B-лимфоцитов), является поли/олиго/моноклональная пролиферация B-лимфоцитов с повышенной продукцией широкого спектра аутоантител, образованием иммунных комплексов, в том числе смешанных криоглобулинов, создающих субстрат иммунопатологических реакций - кри-оглобулинемический васкулит, который лежит в основе многих системных клинических проявлений ХГ-С, нередко определяющих прогноз [Agnello V., 1997; Ferri С., 2012]. У части (8-10%) больных длительная активация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций ведет к трансформации В-лимфоцитарной пролиферации в злокачественную B-клеточную лимфому [Meie А., 2003, Sansonno D., 2007, Thomas P. 2008., Ferri С., 2012].

Несмотря на большой интерес к проблеме КГ, развивающейся у больных ХГ-С, многие ее аспекты, включая клинические, остаются недостаточно изученными. До конца не ясны особенности поражения печени у больных ХГ-С с КГ, неоднозначны результаты исследования спектра и выраженности клинических проявлений КГ - нефрологических, неврологических, пульмонологических, гематологических. До настоящего времени нет окончательной оценки частоты, иммунофенотипических вариантов и факторов, способст-

вующих злокачественной лимфопролиферации при НСУ-инфекции. Во многом не решены вопросы лечения больных ХГ-С, протекающего с КГ. В связи с этим уточнение особенностей клинической картины ХГ-С с КГ, в том числе на этапе, предшествующем клиническим проявлениям поражения печени, позволяет улучшить диагностику заболевания, определить критерии прогноза и выбор рациональной патогенетической терапии. Цель исследования

Охарактеризовать особенности клинической картины хронического гепатита С, протекающего с КГ, оценить прогностическое значение различных вариантов НСУ-ассоциированного криоглобулинемического васкулита, эффективность современных методов его лечения. Задачи исследования

В группах больных ХГ-С с КГ и без КГ, сопоставимых по длительности заболевания, полу и возрасту:

1. Установить частоту и спектр системных внепеченочных проявлений ХГ-С, выделить симптомокомплекс, характерный для НСУ-ассоцииро-ванной КГ, связь КГ у больных ХГ-С с клиническими особенностями и морфологическими изменениями печени - степенью активности и фиброза

2. Изучить варианты НСУ-ассоциированного кожного геморрагического синдрома, его значение для диагностики КГ и ХГ-С в целом, оценки активности и риска возникновения других системных проявлений ХГ-С

3. Определить особенности клинического течения ассоциированных с КГ периферической полиневропатии, синдрома Рейно, «сухого» синдрома, поражения легких, выявить информативные методы диагностики этих поражений, их связь с выраженностью КГ, роль как факторов прогноза

4. Выделить основные клинические и морфологические формы НСУ-ассоциированного криоглобулинемического гломерулонефрита (ГН), определить критерии активности/тяжести его течения и прогноза

5. Уточнить сроки развития, факторы риска, иммунофенотипические варианты злокачественной В-клеточной лимфопролиферации при ХГ-С.

На основании moho и многофакторного анализа определить критерии неблагоприятного прогноза при HCV-ассоциированной КГ

6. Обосновать целесообразность включения в комплексное лечение тяжелых форм HCV-ассоциированной КГ биологического препарата - мо-ноклональных АТ к CD 20 В-лимфоцитов (ритуксимаба) Положения, выносимые на защиту

1. Криоглобулинемия (КГ), ассоциированная с хроническим гепатитом С (ХГ-С), выявляется с частотой 32,8%. ХГ-С у больных с КГ по сравнению с больными без КГ при одинаковой длительности инфицирования HCV характеризуется более высоким гистологическим индексом склероза (ГИС), более частым обнаружением стадии цирроза печени (ЦП), что при отсутствии существенной разницы между группами по величине индекса активности (ИГА), позволяет считать КГ маркером формирующегося фиброза в ткани печени больных ХГ-С.

2. Среди больных ХГ-С с КГ достоверно чаще, чем среди больных без КГ, наблюдаются внепеченочные проявления: сосудистая пурпура, в том числе в составе триады Мельтцера, полиневропатия, поражение почек, «сухой» синдром, синдром Рейно, положительный ревматоидный фактор, снижение гемолитической активности комплемента. Выраженность (тяжесть) этих проявлений прямо коррелирует с величиной криокрита, свидетельствуя о роли криоглобулинемического васкулита в их генезе. Внепеченочные симптомы могут наблюдаться по-отдельности или в сочетании, при сочетанном выявлении прогностическое значение их увеличивается. Рецидивирующая кожная сосудистая пурпура относится к ранним симптомам, ассоциированной с ХГ-С КГ, способствуя ее распознаванию и оценки активности ХГ-С. Прямая корреляция между наличием (и тяжестью) пурпуры и частотой (и тяжестью) поражения почек у больных ХГ-С с КГ позволяет считать кожно-геморрагический синдром предиктором развития HCV-ассоциированного криоглобулинемического гломерулонефрита.

3. Среди висцеральных внепеченочных поражений, коррелирующих с величиной криокрита у больных ХГ-С, наиболее прогностически значимыми являются поражение почек и легких. Поражение почек характе-

ризуется криоглобулинемическим мезангиокапиллярным гломеруло-нефритом (МКГН), у 50% этих больных клинически проявляющимся нефротическим и остронефритическим синдромами, в том числе быс-тропрогрессирующим вариантом с быстрым нарастанием почечной недостаточности, тяжелой артериальной гипертонией и сердечнососудистыми осложнениями. Поражение легких может проявляться легочным васкулитом с иногда фатальным легочным кровотечением, обычно как часть системного криоглобулинемического васкулита, сочетаясь с поражением почек, кожи, периферической нервной системы.

4. Ассоциированная с HCV КГ является фактором риска развития моно-клональной гаммапатии, вследствии трансформации относительно доброкачественной В-клеточной лимфопролиферации в злокачественную (так называемая монотипичная лимфопролиферативная болезнь неопределенного значения - MLDUS). У небольшой части (7%) больных диагностируется точная (overt) В-клеточная неходжкинская лим-фома (HXJ1) преимущественно из клеток маргинальной зоны с экстра-нодальным расположением (селезенка, печень, слюнные железы), вовлечением лимфатических узлов (внутрибрюшинных и забрюшинных) и локальной нодулярной агрегацией лимфомных клеток в костном мозге.

5. Включение в лечение больных ХГ-С с тяжелыми формами системного криоглобулинемического васкулита и В-клеточной лимфопролифера-цией моноклональных AT к CD 20 В-лимфоцитов - ритуксимаба, с последующей комбинированной противовирусной терапией позволяет добиться элиминации вируса, полного клинического и иммунологического ответа у 64,3% больных.

Научная новизна

Впервые в отечественной клинической практике проведено сравнительное изучение поражения печени у больных ХГ-С с КГ и без КГ при устранении возможного влияния на результаты исследования таких клинических факторов как пол, возраст, длительность заболевания. Установленный более высокий средний гистологический индекс склероза (ГИС) в группе больных ХГ-С с КГ по сравнению с больными без КГ при одинаковом индексе гисто-

логической активности (ИГА) в обеих группах позволяет обсуждать более быстрое формирование фиброза у больных ХГ-С с КГ, а КГ рассматривать в качестве его маркера.

Среди больных ХГ-С с сопутствующей КГ по сравнению с больными без КГ увеличен риск развития и выраженность других внепеченочных проявлений: кожной сосудистой пурпуры, невропатии, гломерулонефрита, «сухого» синдрома, синдрома Рейно и некоторых иммунологических изменений (повышения активности РФ, снижения общей гемолитической активности комплемента), что подтверждает роль криоглобулинемического васкулита как важного механизма развития системных поражений при ХГ-С.

Впервые определена частота, ассоциированного с ХГ-С легочного васкулита, выявляемого только у больных с КГ, его соотношение с фибрози-рующим альвеолитом (1:2), влияние на общий прогноз. На основании элек-тронейромиографического (ЭНМГ) исследования установлена реальная частота периферической полиневропатии среди больных ХГ-С с КГ, которая превосходит частоту полиневропатии, выявляемой при традиционном клиническом обследовании. Показана роль кожной сосудистой пурпуры как раннего признака криоглобулинемического васкулита и предиктора поражения почек.

Охарактеризованы клинические и морфологические варианты криоглобулинемического ГН, отмечена корреляция тяжелых форм с высоким уровнем криокрита.

Определены факторы неблагоприятного прогноза криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с ХГ-С. На основании собственных данных подтверждена этиологическая связь некоторых форм В-клеточной НХЛ с НСУ-инфекцией, значение КГ как предиктора злокачественной В-клеточной лимфопролиферации у больных ХГ-С.

Обобщен собственный опыт лечения 14 больных с тяжелыми проявлениями НСУ-ассоциированного криоглобулинемического васкулита с применением моноклональных АТ к СБ 20 В-лимфоцитам (ритуксимаба) и последующей противовирусной терапией (ПВТ), оценена его эффективность, определены показания для этого вида лечения.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования установлены клинические и морфологические особенности ХГ-С, протекающего с КГ. Подтверждено влияние КГ на тяжесть клинической картины, спектр и частоту внепеченоч-ных проявлений, выбор тактики лечения больных ХГ-С, что обосновывает включение определения сывороточного уровня криоглобулинов в стандартный план обследования больных при подозрении или уже установленном диагнозе ХГ-С.

Изучение частоты и вариантов поражения различных органов и тканей у больных с ХГ-С, ассоциированным с криоглобулинемическим васкулитом, дало возможность выделить критерии дифференциального диагноза и прогноза этой формы поражения печени.

Анализ применения у больных ХГ-С с тяжелым криоглобулинемическим васкулитом моноклональных АТ к СБ 20 В-лимфоцитов (ритуксимаба) с последующей комбинированной противовирусной терапией позволил конкретизировать показания к этому методу лечения и оценить его эффективность.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования используются в практической работе гепато-логического отделения клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ №3, ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, в лекционном курсе и практических занятиях со студентами кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, факультета фундаментальной медицины ФГОУ ВПО МГУ им. М.В. Ломоносова.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Милованова, Светлана Юрьевна

Выводы

1. Криоглобулинемия (КГ) является специфическим иммунологическим маркером хронического гепатита С (ХГ-С), ее частота составляет 32,8% -у 339 среди 1035 больных гепатологического отделения с установленным диагнозом ХГ-С. В группе больных НСУ-ассоциированной КГ чаще, чем в группе больных без КГ, сопоставимых по длительности инфицирования НСУ, возрасту и полу, диагностируется цирроз печени по клиническим признакам, результатам фибросканирования печени и морфологической картине биоптата печени, что в отсутствии существенной разницы во времени инфицирования свидетельствует о выраженности процессов фиброза в ткани печени больных с КГ (ОШ 4,87; 95% ДИ 3,327,15).

2. Среди больных ХГ-С, протекающего как с КГ так и без КГ, отмечается широкий спектр внепеченочных системных проявлений, однако частота большинства из них значимо выше и течение тяжелее среди больных с КГ из-за участия криоглобулинов в развитии иммуннокомплексного ци-токластического васкулита, лежащего в основе этих клинических проявлений. У одной пятой больных с НСУ-ассоциированной КГ наблюдается генерализованный васкулит с многоорганным вовлечением, в том числе с поражением кожи, почек, легких, нервной системы.

3. Поражение кожи среди больных ХГ-С с сопутствующей КГ наблюдается более часто по сравнению с больными без КГ (38,2% против 9,1%», р<0,01), характеризуется рецидивирующей сосудистой пурпурой, морфологически - картиной васкулита артерий дермы малого и среднего калибра. Кожная сосудистая пурпура может быть первым симптомом болезни (у 23% больных) или сопровождать ее обострения, являясь показателем активности ХГ-С. У больных с высоким криокритом (>5%), наблюдается тяжелое течение кожного геморрагического синдрома с формированием более чем у половины из них язвенно-некротических дефектов. Среди больных с КГ выявляется прямая корреляция между наличием пурпуры и частотой поражения почек (%2 = 5,441; р < 0,01), что позволяет отнести кожно-геморрагический синдром к факторам риска развития поражения почек у больных ХГ-С с КГ.

4. Среди больных ХГ-С с КГ чаще, чем без КГ отмечается синдром Рейно (18,2% против 4,5%), р < 0,01), обычно выраженный, вплоть до развития дигиталисных некрозов - III стадия, (у больных без КГ преобладает I стадия); поражение периферических нервов (31,8%) против 7,2%, р < 0,01) в виде острой и подострой симметричной сенсорной или сенсорно-моторной полиневропатии, диагностируемой у одной трети этих больных только при электронейромиографии, у больных без КГ отмечается преимущественно мононевропатия; «сухой» синдром (31,85 против 12,7%), р < 0,01) с более выраженными признаками ксеростомии и ксерофтальмии у больных с КГ и криокритом > 5%; поражение легких (16,3% против 10%), р>0,05), проявляющееся у двух трети больных с КГ и у всех больных без КГ картиной фиброзирующего альвеолита, у одной трети больных только с КГ - легочным васкулитом с кровохарканьем, у всех как часть генерализованного васкулита с вовлечением кожи периферической нервной системы, почек.

5. Поражение почек - НСУ-ассоциированный гломерулонефрит (ГН) (25,4%) против 10%), р<0,05) у половины больных с КГ протекает - с неф-ротическим и остронефритическим синдромами, в том числе у одной четвертой по типу быстропрогрессирующего ГН, у остальных больных (как и у всех больных без КГ) - с умеренным мочевым синдромом с высокой частотой независимо от формы ГН артериальной гипертонии. Морфологически у большинства больных с КГ и поражением почек (86%») обнаруживается мезангиокапиллярный ГН, коррелирующий по тяжести течения с величиной криокрита (>5%).

6. У 23% больных ХГ-С с КГ выявляется моноклональная гаммапатия, обычно Мк, при трепанобиопсии кости обнаруживаются плотные ноду-лярные В-клеточные лимфопролифераты, которые у большинства из них не имеют злокачественных опухолевых черт и только у 7% иммуннофенотипически оцениваются как overt В-клеточная неходжкинская лимфо-ма (HXJI). Длительность ХГ-С до диагностики В-клеточной лимфомы составляет 7,4 ±3,16 лет, что указывает на роль КГ как предиктора В-НХЛ.

7. Прогноз при HCV-ассоциированном криоглобулинемическом васкулите согласно данным монофакторного анализа зависит от длительности инфицирования HCV, возраста больных более 40 лет, высокого криокрита, повышения уровня креатинина на момент диагноза, величины протеину-рии, степени АГ, наличия цирроза печени, выраженности кожного синдрома, повышения РФ, снижения уровня комплемента; при многофакторном анализе статистической значимостью обладают из перечисленных факторов - возраст более 40 лет, высокий уровень криокрита и цирроз печени.

8. Включение в стратегию лечения тяжелых форм системного HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита моноклональных антител к CD 20 В-лимфоцитам - ритуксимаба (у 14 больных), вызывает заживление язвенно-некротических проявлений кожного ангиита, улучшает течение легочного васкулита, поражения почек, в том числе с быс-тропрогрессирующей почечной недостаточностью, приводит к уменьшению/исчезновению криоглобулинов и Мк. Долгосрочные результаты зависят от степени элиминации вируса и прекращения продукции криоглобулинов, что достигается последующей длительной комбинированной ПВТ (пегилированный интерферон-а и рибавирин) и введением через 5-6 мес. поддерживающих доз ритуксимаба.

Практические рекомендации

1. КГ важно диагностировать рано до развития криоглобулинемического васкулита, который может характеризоваться как отдельными клиническими симптомами, так и широким спектром клинических проявлений (системный криоглобулинемический васкулит) и влиять на прогноз. Учитывая тесную связь КГ с ХГ-С, часто на стадии цирроза печени, ее обнаружение является показанием для исследования больного на наличие ХГ-С (ферменты печени, иммунология, фибросканирование, биопсия печени) и проведения противовирусной терапии с целью предупреждения развития криоглобулинемического васкулита и связанных с ним тяжелых клинических проявлений.

2. Группу риска КГ, ассоциированной с ХГ-С, составляют больные, имеющие рецидивирующую кожную сосудистую пурпуру, в том числе тяжелую с язвенно-некротическими изменениями и полями стойкой гиперпигментации. Пурпура более чем у половины больных предшествует диагнозу ХГ-С и требует проведения целенаправленного обследования для его распознавания. Кожно -геморрагический васкулит, особенно тяжелый, нередко сочетается с поражением почек, которое развивается среди больных КГ с пурпурой в 3,5 раза чаще, чем среди больных без пурпуры; в связи с чем эти больные нуждаются в монито-рировании анализов мочи и функциональных почечных проб для своевременного выявления ГН и определения тактики лечения - только ПВТ или при тяжелом течении (НС, ОНС, быстропрогрессирующий вариант) - с присоединением иммуносупрессантов или АТ к СБ 20 В-лимфоцтитов (ритуксимаба)

3. Больных ХГ-С с выявленной КГ должны быть подробно обследованы невропатологом с целью выявления частого поражения - периферической полиневропатии, при этом в план обследования необходимо включать электронейромиографический метод, поскольку у 22,8% больных диагноз периферической полиневропатии устанавливается только на основании этого метода при отсутствии клинических признаков. Раннее распознавание поражения периферической нервной системы у больных ХГ-С с КГ важно для проведения необходимых мер профилактики и лечения.

4. Легочный васкулит у больных ХГ-С развивается как часть системного (генерализованного) криоглобулинемического васкулита, обычно тяжелого течения и может определять неблагоприятный прогноз, осложняясь легочным кровотечением. Учитывая частое сочетание легочного васкулита у больных ХГ-С с поражением почек, в том числе по типу БПГН, при наличии тяжелого КГ ГН у этих больных необходимо тщательно контролировать состояние респираторного тракта с применением МСКТ легких и других методов исследования и проводить своевременную коррекцию терапии для предупреждения неблагоприятных последствий осложнений легочного васкулита.

5. Больным ХГ-С с криоглобулинемическим васкулитом показано исследование на выявление моноклональной гаммапатии в сыворотке крови (и мочи) методом иммунофиксации и моноклональных легких цепей методом free lite, поскольку КГ рассматривают как доброкачественную стадию В-клеточной лимфопролиферации, способную при длительной вирусной стимуляции трансформироваться через стадию моноклональной В-клеточной лимфопролиферативной болезни неясного генеза (MLDUS) в overt В-НХЛ. При выявлении М-градиента или измененного соотношения к/А, > 1,65 больные должны быть обследованы у гематолога с проведением трепанобиоптата костного мозга с применением иммунофенотипических и вирусологических методов. Как можно более ранняя диагностика overt-B-клеточной лимфомы с установлением ее варианта повышает вероятность успешного лечения с регрессом злокачественной лимфопролиферации.

6. У больных с тяжелым HCV-ассоциированным КГ васкулитом с многосистемным поражением (кожно-геморрагический синдром с язвенно некротическим ангиитом, синдром Рейно, «сухим» синдромом, поражением легких, периферической нервной системы, МКГН, клинически протекающем с НС, ОНС, БПГН), в том числе рефрактерным к стандартной терапии, может быть применена схема терапии с включением моноклональных AT к CD 20 В-лимфоцитов ритуксимаба

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Милованова, Светлана Юрьевна, 2013 год

Библиографический список использованной литературы

1. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. М.: Медицина. 1981

2. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика. Тер архив. 1995. 5. С. 77-80

3. Беляков В.Д., Акимкин В.Г. Частота выявления маркеров инфицирования вирусами гепатитов В и С в крови доноров. Стенд, докл. N 257. Фальк симп. N 92. СПб.: 1996

4. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Мукомолов С.Л. Носительство вирусов гепатита В и С у лиц молодого возраста. Стенд, докл. N348. Фальк симп. N 92. СПб.: 1996

5. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции Росс.ж-л гастроентерол.гепатол.колпроктол. 2002. 2. С. 20-30

6. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. Внепеченочные проявления хронической HCV инфекции. Росс, мед.журн. 2001. 2. С. 13-18

7. Игнатова Т.М., Милованова С.Ю., Мозолевский Ю.В., Апросина З.Г. Успешное лечение интерфероном-альфа и рибавирином криоглобулинеми-ческого васкулита, обусловленного HCV-инфекцией. РЖГГК. 2004. 2.С. 64-67

8. Игнатова Т.М., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита С. Архив па-тол. 2001.3. С. 54-59

9. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю., Тэгай C.B., Коротчае-ва Ю.В., Милованова С.Ю. Клиническое значение смешанной криоглобу-линемии. Российский медицинский журнал. 2003. 4. С. 11-15

10. Малышко Е.Ю. Клиническое значение смешанной криоглобулинемии. Автореферат дис. канд. мед наук. М. 1999

11. Мухин Н.А., Козловская J1.B., Малышко Е.Ю. Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С. Тер. Архив. 2000. 6. С. 1-5

12. Abel G, Zhang QX, Agnello V. Hepatitis С vims infectionin type II mixed cryoglobulinemia (review). Arthritis Rheum 1993. 36. C. 1341-1349

13. Agnello V. The etiology and pathophysiology of mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis С virus infection. Springer Semin Immunopathol. 1987. 19. p.111-129

14. Agnello V., Chung RT., Kaplan I.M. A role of hepatitis С infection in type II cryoglobulinemia. N Engl J Med. 1992. 327. p. 1490-1495

15. Alpa M., Ferrero В., Cavallo R et al. Anti-neuronal antibodies in patients with HCV-related mixed cryoglobulinemia. Elsevier.2008. 8(1). p.56-58

16. Alric L., Plaisier E., Thebault S et al. Influence of antiviral therapy in hepatitis С virus-associated cryoglobulinemic MPGN. Am J Kidney dis. 2004. 43. p. 617-623

17. Antonelli G, Gianelli G, Currenti M et al. Antibodies to interferon (IFN) in hepatitis С patients relapsing while continuing recombinant IFN-a2 therapy. Clin Exp Immunol 1996. 104. p. 384-387

18. Bombardieri S, Paoletti P, Ferri C, Di Munno O, Fornai E,Giuntini C. Lung involvement in essential mixedcryoglobulinemia. Am J Med 1979. 66.p. 748756

19. Bradley DW. Enterically transmitted nonA, nonB hepatitis. Brit Med Bulletin 1990. 46. p. 462-480

20. Brillanti S; Garson J; Foli M et al. A pilot study of combination therapy with ribavirin plus interferon alfa for interferon alfa resistant chronic hepatitis C. Gastroenterology. 1994. 107(3). p. 812-817

21. Brouet JC, Clouvel JP, Danon F, Klein M, Seligmann M. Biologic and clinical significance of cryoglobulins. Am J Med 1974. 57. p.775-788

22. Budillon G; Cimino L; Del Vecchio Blanco С et al. Long term follow-up evaluation in HCV chronic hepatitis treated with alpha-2b interferon. A comparison

of two protocols [published erratum appears in Ital J Gastroenterol 1994. May/ vol. 26(4). p.186 . Ital J Gastroenterol. 1994. 1. p. 16-20

23. Buskila D. Hepatitis C-associated arthritis. Curr Opin Rheumatol 2000. 12. p. 295-299

24. Cacoub P., Delluc a., Saadoun D et al. Anti-CD20 monoclonal antibody (ritux-imab) treatment for cryoglobulinemic vasculitis: where do we stand? Ann Rheum Dis. 2008. 67(3). p. 283-287

25. Cacoub P., Lunel-Fabiani F., Du LT. Polyarteritis nodosa and hepatitis C infection. Ann Intern Med. 1992. 116. p. 605-606

26. Cacoub P., Renou C., Rosenthal E. et al. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. Medicine. 2000. 79. p.47-56

27. Cacoub P, Delluc A, Saadoun D et al. Anti-CD20 monoclonal antibody (ritux-imab) treatment for cryoglobulinemic Vaskulitis: where do we stand? Ann Rheum Dis 2008. 67(3). p. 283-287

28. Cacoub P., Lidove O., Maisonobe T. et al. Interferon-a and ribavirin treatment in patients with hepatitis C virus-related systemic vasculitis. Arthr Reumathol. 2002. 46. p. 3317-3326

29. Cacoub P., Poynard T., Ghillani P et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis c. MULTIVIRC Group. Multidepartment Virus C. Arthritis Rheum. 1999. 42. p. 2204-2212

30. Cacoub P, Saadoun D, Limal N et al. PEGylated interferon alfa 2b and ribavirin treatment in patients with hepatititis C virus-related systemic vasculitis. Arthritis Rheum 2005. 52. p. 911-915

31. Calleja JL., Albillos A., Moreno-Otero R et al. Sustained response to interferon-alfa or to interferon-alfa plus ribavirin in hepatitis C virus associated symptomatic mixed cryoglobulinemia. Aliment Pharmacol Ther. 1999. 13. p. 11791186

32. Carson CW., Conn DL., Czaja AJ, et al. Frequency and significant of antibodies to hepatitis C virus in polyarteritis nodosa. J Rheumatol. 1993. 20. p. 304-309

33. Casato M., Lilli D., Donato G et al. Occult hepatitis C virus infection in type II mixed cryoglobulinemia. J. Viral Hepat. 2003. 10(6). p. 455-459

34. Castillo I., Pardo M., Bartolome J., Ortiz-Movilla N., Salas C., Carreno V. et al. Occult hepatitis C virus infection in patients in whom the etiology of persistently abnormal results of liver function test in unknown. J. Infect. Dis. 2004. 189(1). p. 7-14

35. Charles ED and Dustin LB. Hepatitis C virus induced cryoglobulinemia. Kidney Int. 2009. 76(8). p. 818-824

36. Chayama K. Serial amino acid sequence change in the hypervariable region of hepatitis C virus. Nippon-Rinsho. 1994. 52(7). p. 1716-20

37. Choo QL, Kuo G et al. Isolation of cDNA fragment from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis agent. Science. 1989. 244. p. 359-362

38. Collier JD., Zanke B., Moore M, et al. No association between hepatitis C virus infection and B-cell non-Hodgkin" s lymphoma. Hepatology. 1999. 29. p. 1259-1261.

39. Congia M., Clemente MG., Dessi C et al. HLA class II genes in cronic hepatitis C virus -infection and associated immunological disorders. Hepatology. 1996. 24. p. 1338-134

40. Cresta P., Messett L., Frangeul L. et al. Response to interferon alpha terapy and disappearance of cryoglobulinemia in patients infected by hepatitis C virus. Gut. 1999.45. p.122-128

41. Crouzier R., Martin T., Pasquali JL. Monoclonal IgM rheumatoid factor secreted by CD5- negative B cells during mixed cryoglobulinemia. Evidence for somatic mutaions and intraclonal diversity of the expressed VH region gene. J Immunol. 1995. 41. p. 413-421

42. Cuthbert JA. Hepatitis C: progress and problems. Clin Microbiol Rev. 1994 . 4. p. 505-532

43. Cuypers HT, Winkel IN, Van der Poel CL et al. Analysis of genomic variability of hepatitis C virus. Hepatology 1991. 13. p. 15-19

44. Czaja AJ. Autoimmune hepatitis and viral infection. Gastroenterol Clin NAm.1994. 3. p. 547-66

45. Dammacco F., Tucci FA., Lauletta G. et al. Pegilated interferon-a, ribavirin and rituximab combibed therapy of hepatitis C virus -related mixed cryoglobulinemia: a long-term study. Blood. 2010.11. p. 343-353

46. Dammacco F, Sansonno D. Mixed cryoglobulinemia as a model of systemic vasculitis. Clin Rev Allergy Immunol 1997. 15. p. 97-119

47. Dammacco F; Sansonno D; Han JH et al. Natural interferon-alpha versus its combination with 6-methylprednisolone in the therapy of type II mixed cryoglobulinemia: a long-term, randomized, controlled study. Blood. 1994. 84(10). p. 3336-3343

48. Dammacco F, Sansonno D, Piccoli C, Racanelli V, D'Amore FP, Lauletta G. The lymphoid system in hepatitis C virus infection: autoimmunity, mixed cryoglobulinemia, and Overt B-cell malignancy. Semin Liver Dis 2000. 20. p. 143-157

49. De Groot J. Prevalence and significance of anti-HCV antibodies. Acta Ga-stroenterologica Belgica 1991. 54(3-4). p. 248-256

50. Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, Manns M, Scheuer PJ. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994. 19. p. 1513-1520

51. De Rosa G., Gobbo ML., De Renzo A, et al. High prevalence of hepatitis C virus infection in patients with B-cell lymphoproliferative disorders in Italy. Ann J Hematol 1997. 55. p. 77-82

52. De Vita S., De Re V., Gasparotto D. et al. Oligoclonal non-neoplastic B cell expansion is the key feature of type II mixed cryoglobulinemia: clinical and molecular findings do not support a bone marrow pathologic diagnosis of indolent B cell lymphoma. Arthritis Rheum. 2000. 43. p. 94-102

53. De Vita S, Sacco C., Sansonno D, et al. Characterization of overt B-cell lymphomas in patients with hepatitis C virus infection. Blood. 90. p. 776-782

54. De Vita S., Zagonel V., Russo A, et al. Hepatitis C virus, non-Hodgkin"s lymphomas and hepatocellular carcinoma. Br J Cancer. 1998. 77. p. 2932-2035

55. De Vita S., Quartuccio L., Fabris M. Hepatitis C virus infection, mixed cryoglobulinemia and BLyS upregulation: targeting the infectious trigger, autoimmune response, or both? Autoimmunity Reviews. 2008.8. p. 95-99

56. Dienes H, Hutteroth T, Hess G, Meuer S. Immunoelectron microscopic observations on the inflammatory infiltrates and HLA antigens in hepatitis B and non-A, non-B. Hepatology 1987. 7. p. 1317-25

57. Ebeling F, Naukkarinen R, Leikola J et al. Recombinant immunoblot assay for hepatitis C virus antibody as predictor of infectivity (letter). Lancet 1990. 335. p. 982-983

58. Ellis M., Rathaus M., Amiel A, et al. Monoclonal lymphocyte proliferation and bcl-2 rearrangement in essential mixed cryoglobulinemia. Eur J Clin Invest. 1995.25. p. 833-837

59. Engels E.A., Chatterjee N., Cerhan JR. Hepatitis C virus infection and Non-Hodgkin lymphoma: result of the NCI-seer multi-center case control study. International of cancer. 2004. 111(1). p. 76-80

60. Enomoto N; Kurosaki M; Koizumi K et al. Fluctuation of HCV quasispecies population during interferon therapy; analysis by single strand conformation polymorphism. Nippon Rinsho. 1994.52(7). p. 1707-1715

61. Ercilla M.G., Vinas O. Extrahepatic symptoms of hepatitis c virus infection: relation to autoimmune response. Nephrol Dial Transpl. 2000. 15. p.34-38

62. Estebahn JI. Diagnostic Tests in HCV infection. In: HCV infection: Epidemiology, Diagnosis and Treatment. Supplemental Monograph 1995, Medical Communication Resources Inc., Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, p. 12

63. Estebahn JL, Genesca J, Alter HJ. Hepatitis C: Molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention. Progress in Liver Diseases. Chapter 12. 1996. p. 253-282

64. Fabris M., Quartuccio L., Sacco S et al. B-lymphocyte stimulator (BLyS) up-regulation in mixed cryoglobulinemia syndrome and hepatitis C virus infection. Rheumatology. 2007. 46(1). p. 37-43

65. Fadda P, La Civita L, Zignego AL, Ferri C. Hepatitis C virus infection and arthritis. A clinico □ serological investigation of arthritis in patients with or without cryoglobulinemic syndrome. Reumatismo 2002. 54. p. 316-323

66. Ferri C., Caracciolo F., Zignego AL, et al. Hepatitis C virus infection in patients with non-Hodgkin's lymphoma. Br J Haematol. 1994. 8. p. 392-394

67. Ferri C., Greco F., Longombardo G., et al. Association between hepatitis Cvi-rus and mixed cryoglobulinemia. Clin Exp Rheumatol. 1999. 9. p. 621-624

68. Ferri C., La Civita L., Longombardo G. et al. Mixed cryoglobulinemia: a crossroad between autoimmune and lymphoproliferative disorders. Lupus. 1998. 7. p. 275-279

69. Ferri C, Antonelli A, Mascia MT, Sebastiani S, Fallhai P, Ferrari D, Giunti M, Pileri SA, Zignego AL. B-cells and mixed cryoglobulinemia. Autoimmun Rev 2007. 7. p. 114-120

70. Ferri C., Monti M., La Civita L. et al. Infection of peripheral blood mononuclear cells by hepatitis C virus in mixed cryoglobulinemia. Blood. 1993. 82. p. 3701-3704

71. Ferri C., Zignego AL. Relation between infection and autoimmunity in mixed cryoglobulinemia. Curr Opin Rheumatol. 2000. 12. p. 53-60.

72. Ferri C, Zignego AL, Pileri SA. Cryoglobulins (review). J. Clin Pa-thol.2002.55. p. 4-13

73. Ferri C, Sebastiani M, Giuggioli D, Cazzato M, Longombardo G, Antonelli A, Puccini R, Michelassi C, Zignego AL. Mixed cryoglobulinemia: demographic, clinical, and serological features, and survival in 231 patients. Sem Arthritis Rheum 2004. 33. p. 355-374

74. Ferri C, Mascia MT. Cryoglobulinemia vasculitis: Review. Curr Opin Rheumatol. 2006. 18. p.54-63

75. Ferri C, Pileri S, Zignego AL. Hepatitis C virus, B-cell disorders, and nonDHodgkin's lymphoma. In: Goedert JJ, editor. Infectious causes of cancer: targets for intervention National Cancer Institute (NIH). Totowa, NJ: The Humana Press Inc. 2000. p. 349-368

76. Ferri C. Mixed cryoglobulins (review). Orphanet J Rare Dis. 2008. 3. p. 25

77. Fornasieri A., Armelloni S., Bernasconi P, et al. High binding of immunoglobulin M kappa from rheumatoid factor from type II cryoglobulins to cellular fr-bronectin: a mechanism of in situ immune complex glomerulonephritis? Am J Kidney Dis. 1995. 27. p. 476-483

78. Frangeul L., Musset L., Cresta P et al. Hepatitis C virus genotypes and subtypes in patients with hepatitis C with and without cryoglobulinemia. J Hepatol. 1996. 25. p. 427-432

79. Franzin F., Efremov DG., Pozzato G, et al. Clonal B-cell expansions in peripheral blood of HCV-infected patients. Br J Haematol. 1995. 90. p. 548-552

80. Fox RI, Tornwall J., Michelson P. Current issues in the diagnosis and treatment of Sjogren's syndrome. Curr Opin Rheumatol. 1999. 11. p. 364-371

81. Garini G., Allegri L., Carnevalli L, et al. Interferon-alpha in combination with ribavirin as initial treatment for hepatitis C virus-assiciated cryoglobulinemic membranoproloferative glomerulonephritis. Am J Kidney Dis. 2001. 38. p. 1-5

82. Gemignani F., Melli G., Inglese C, et al. Cryoglobulinemia is a frequent cause of peripheral neurophathy in undiagnosed referral patients. J Peripher Nerv Syst. 2002. 7. p. 59-64

83. Geri G., Terrier B., Semoun O., Saadoun D et al. Surrogate markers of B-cell non-Hodgkin's lymphoma in patients with hepatitis C virus-related cryoglobulinemia vasculitis. Ann. Rheum. 2010. 69(12). p. 2177-80

84. Germanidis G., Haioun C., Dhumeaux D, et al. Hepatitis C virus infection, mixed cryoglobulinemia, and B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Hepatology. 1999. 30. p. 822-823

85. Giannini C., Petrarca F., Monti m et al. Association between persistent lymphatic infection by hepatitis C virus after antiviral treatment and mixed cryoglobulinemia. Blood. 2008.111. p. 2943-2945

86. Giordano TP., Henderson L., Langren O. Risk of Non-Hodgkin Lymphoma and Lymphoproliferative precursor diseases in US Veterans with hepatitis c virus. JAMA. 2007. 18. p. 2010-2017

87. Gisbert JP., Garcia-Buey L., Pajares JM., Moreno-Otero R. Systematic review: regression of lymphoproliferative disorder after treatment for hepatitis C infection. Aliment Pharmacol Ther. 2005. 21. p. 653-662

88. Gorevic PD, Kassab HJ, Levo Y, Kohn R, Meltzer M, Prose P, Franklin E. Mixed Cryoglobulinemia: clinical aspects and long □term follow up of 40 patients. Am J Med 1980. 69. p. 287-308

89. Gumber S, Chopra S. Hepatitis C: a multifaceted disease. Review of extrahe-patic manifestations (review). Ann Intern Med 1995. 123. p. 615-620

90. Haddad J., Deny P., Munz-Gotheil C, et al. Lymphocytic sialadenitis of Sjogren's syndrome associated with chronic hepatitis C virus liver disease. Lancet. 1992. 339. p. 321-323

91. Halfon P., Bourliere M., Ouzan D et al. Occult hepatitis C virus infection revisited with ultrasensitive real-time PCR assay. J. Clin. Microbiol. 2008. 46. p. 2106-2108

92. Heckmann JG., Kayser C., Heuss D, et al. Neurological manifestations of chronic hepatitis C. J Neurol. 1994. 24. p. 486-491

93. Hamaguchi M., Kawahito Y., Tsubouchi Y et al. Combination therapy of prednisolone and mizoribine improves cryoglobulinemic vasculitis with purpura and skin ulcers. Clin Rheumatol. 2007. 26 (7). p. 1170-1172

94. Han JH, Shyamala V, Richman KH et al. Characterization of the terminal regions of hepatitis C viral RNA: identification of conserved sequences in the 5' untranslated region and poly(A) tails at the 3' end. Proc. Nat. Acad. Sc. USA 1991. 88. p. 1711-1715

95. Hermine O., Lefrere F., Bronowicki J-P, et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection. N Engl

J Med. 2002. 347. p. 89-94.

96. Houghton M, Weiner A et al. Molecular biology of the hepatitis C viruses: implications for diagnosis and control. Hepatology 1991. 14. p. 381-388

97. Irving WL., Day S., Johnston ID. Idiophatic pulmonary fibrosis and of hepatitis C virus infection. Am Rev Respir Dis. 193. 148. p. 1683-1684

98. Johnson RJ., Alpers CE., Gretch D. et al. Renal disease and the liver. In: Gitlin N. ed. The liver and systemic disease. New York: Churchill Livingstone. 1997. p. 43-58

99. Johnson RJ., Gretch DR., Yamabe H. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 1993. 328. p. 465-470

100. Jorgensen C., Legouffe MC, Perney P, et al. Sicca syndrome associated with hepatitis C virus infection. Arthritis Rheum. 1996. 43. p. 1166-1171

101. Jouet P, Thoraval F, Dhumeaux D. et al. Comparative efficacy of IFN alfain cirrhotic and non-cirrhotic patients with non-A, non-B, C hepatitis. Gastroenterology 1994. 106. p. 686-690

102. Kaplanski G, Maisonobe T, Marin V, Gras S, Robitail S,Farnarier C, Harler JR, Piette JC, Cacoub P. Vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM 1) plays a central role in the pathogenesis of severe forms of vasculitis due to hepatitis CD associated mixed cryoglobulinemia. J Hepatol.2005. 42. p. 334-340

103. Karlsberg PL., Lee WM., Casey DL. et al. Cutaneous vasculitis and rheumatoid factor positivity as presenting signs of hepatitis C virus-induced mixed cryoglobulinemia. Arch Dermatol. 1995. 131. p. 1119-1123

104. Kashyap A., Nademanee A., Molina A. Hepatitis C and B-cell Lymphoma [letter], Ann Intern Med. 1998. 128. p. 695

105. Kawano T., Shigehira M., Uto H, et al. Retinal complications during interferon therapy for chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol. 1996. 91. p. 309-313

106. Kayali Z., Buckwold V E., Zimmerman B. Hepatitis C, cryoglobulinemia and cirrhosis: a meta analysis. Hepatology. 2002. 36. p. 978-985

107. Kelaidi C., Rollot F., Park S et al. Response to antiviral treatment in hepatitis C virus-associated marginal zone lymphomas. Leukemia. 2004. 18. p. 17111716

108. Kiyosawa K, Akahane Y, Nagata A et al. Hepatocellular carcinoma after non-A, non-B posttransfusion hepatitis. Am J Gastroenterol. 1984. 79. p. 777781

109. Koike K., Moriya K., Ishibashi K, et al. Sialadenitis histologically resembling Sjogren's syndrome in mice transgenic for hepatitis C envelope genes. Proc Natl Acad Sei USA. 1997. 94. p. 233-236

110. Kuo G et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science 1989. 244. p. 362-364

111. Lamprecht P, Gause A, Gross WL. Cryoglobulinemic vasculitis (review). Arthritis Rheum. 1999. 42. p. 2507-2516

112. Landau D.A., Saadoun D., halfon P. et al. Relapse of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis in patients with sustained viral response. Arthritis Rheumatism. 2008. 58(2). p. 604-611

113. Lee YH., Ji JD., Yeon JE. et al. Cryoglobulinemia and rheumatic manifestations in patients with hepatitis C virus infection. Ann Rheum Dis. 1998. 57. p. 728-731

114. Lenzi M, Johnson PJ, McFarlane IG, Ballardini G, Smith HM, McFarlane BM, Bridger C, Vergani D, Bianchi FB, Williams R. Antibodies to hepatitis C virus in autoimmune liver disease: evidence for geographical heterogeneity. Lancet 1991. 338. p. 277-280

115. . Levine JW., Gota C., Fessler BJ et al. Persistent cryoglobulinemic vasculitis following successful treatment of hepatitis C virus. J Rheumatol. 2005. 32. p.l 164-1167

116. LevoY, Gorevic PD, Kassab HJ, Zucker., Franklin D.,Franklin EC. Association between he patitis B virus and essential mixed cryoglobulinemia. N Engl J Med 1977. 296. p. 1501-1504

117. Lidove A., Cacoub P., Maisonobe T, et al. Hepatitis C virus infection with peripheral neuropathy is not always associated with cryoglobulinemia. Ann Rheum Dis. 2001. 60. p. 290-292

118. Lunel F., Cacoub P. Treatment of autoimmune and extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection. J Hepatology. 1999. 31. p. 210-216

119. . Luppi M., Longo G., Ferrari MG, et al. Clinico-pathological characterization of hepatitis C virus-related B-cell non-Hodgkin's lymphomas without symptomatic cryoglobulinemia. Ann Oncol. 1998. 9. p. 495-498

120. Machida K, Cheng KT, Sung VM, Shimodaira S, Lindsay KL, Levine AM, Lai MY, Lai MM. Hepatitis C virus induces a mutator phenotype: enhanced mutations of immunoglobulin and protooncogenes. Proc Natl Acad Sci USA 2004. 101. p. 4262-4261

121. Manns MP., Obermayer-Straub P. Viral induction of autoimmunity: mechanisms and examples in hepatology. J Viral Hepatitis . 1997. 2. p. 42-47

122. Matsumori A, Matoba Y, and Sasayama S. Dilated cardiomyopathy associated with hepatitis C virus infection. Circulation. 1995. 92. p. 2519-2525.

123. Matsumori A, Matoba Y, Nishio R, Shioi T, Ono K, Sasayama S. Detection of hepatitis C virus RNA from the heart of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Biochem Biophys Res Commun. 1996. 222. p. 678-682

124. Matsumori A, Yutani C, Ikeda Y, Kawai S, and Sasayama S. Hepatitis C virus from the hearts of patients with myocarditis and cardiomyopathy. Lab Invest. 2000. 80. p. 1137-1142

125. Matsumori A. Role of hepatitis C virus in myocarditis and cardiomyopathies. J Geriatr Cardiol. 2004. 1. p. 83-89

126. Matsuo K, Kusano A, Sugumar A, Nakamura S, Tajima K, Mueller NE. Effect of hepatitis C virus infection on the risk of non-Hodgkin's lymphoma: a metaDanalysis of epidemiological studies. Cancer Sci. 2004. 95. p. 745-752

127. Mattson L, Grillner L, Weiland O. Seroconversion to hepatitis C virus antibodies in patients with acute posttranfusion hepatitis non-A, non-B in Sweden with a second generation test. Scand J Infect Dis 1992. 24. p. 15-20

128. Mattson L, Sonnerborg A, Weiland O. Clinical outcome and reactivity to hepatitis C virus antigen correlated to hepatitis C viraemia: a 13-year follow-up study. Liver 1993. 13. p. 274-278

129. Majo M. Extrahepatic manifestations of hepatitis C infection. Am J Med Sei. 2002. 325. p.- 135-148

130. Mazzaro C., De Re V., Spina V et al. Pegylated-interferon plus ribavirin for HCV-positive indolent non-Hodgkin lymphomas. British J. Hematol. 2009. 145 (2). p. 255-257

131. Mazzaro C., Zagonel V., Monfardini S, et al. Hepatitis C virus and non-Hodgkin's lymphomas. Br J Haematol. 1996. 94. p. 544-550

132. Mazzaro C., Zorat F., Comar C et al. Interferon plus ribavirin in patients with hepatitis C virus positive mixed cryoglobulinemia resistant to interferon. J. Rheumatol. 2003. 30. p. 1775-1781

133. Mazzaro C., Zorat F., Caizzi M et al. Treatment with peg-interferon alfa-2b and ribavirin of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia: a pilot study. J Hepatol. 2005. 42. p. 632-638

134. McDonnell WM, Askari FK. DNA Vaccines. N Engl J Med 1996. 334, 1. p. 42-45

135. Meitzer M, Franklin EC, Elias K, McCluskey RT, Cooper N. Cryoglobulinemia. A clinical and laboratory study. II. Cryoglobulins with rheumatoid factor activity. Am J Med 1966. 40. p. 837-856

136. Misiani R., Bellavita P., Baio P et al. Successful treatment of HCV associated cryoglobulinaemic glomerulonephritis with a combination of interferon alpha and ribavirin. Nephrol Dial Transplant. 1999. 14. p. 1558-1560

137. Misiani R., Bellavita P., Feneli D. et al. Hepatitis C virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia. Ann Intern Med. 1992. 117. p. 573-577

138. Montaverde A., Ballare M., Bertoncelli MC. et al. Lymphoproliferation in type II mixed cryoglobulinemia. Clin Exp Rheumatol. 1995. 13. p. 141-147

139. Montaverde A., Ballare M., Pileri S. Hepatic lymphoid aggregates in chronic hepatitis c and mixed cryoglobulinemia. Springer Semin Immunopathol. 1997. 19. p. 99-110

140. Monti G., saccardo f., Rinaldi G et al. Colchicine in the treatment of mixed cryoglobulinemia, Clin Exp. Rheumatol. 1995. 13 Suppl. p.197-199

141. Murphy A., Dooley S., Hillary IB, et al. HCV infection in porphyria cutanea terda. Lancet. 1993. 341. p. 1534-1535

142. Nagatchu T, Stroffolini T, Rapicetta M. Seroprevalence of anti-HCV in an urban chield population: a pilot survey in a developing area, Cameroon. J Tropic Med and Hyg 1992. 95(1). p. 57-61

143. Nieters A., Kallinowski B., Brennan P et al. Hepatitis C and risk of Lymphoma: results of the European Multicenter Case-Control Study. EPILYMPH. Gastroenterol. 2006. 131. p. 1879-1886

144. Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S et al. Randomised trial of effects of interferon-alfa on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis. Lancet 1995. 346. p. 1051-55

145. Oduin J., D Costa D., Freeth M et al. Cryoglobulinemic vasculitis caused by intravenous immunoglobulin treatment. Nephrol Dial. Transplant. 2001.16. p. 403-406

146. Pasquali JL., Waltzinger C., Kuntz JL. et al. The majority of peripheral blood monoclonal IgM rheumatoid factor secreting cell are CD5 negative in 3 patients with mixed cryiglobulinemia. Blood. 1991. 77. p. 1761-1765

147. Pawlotsky J-M., Roudot-Thoraval F., Simmonds P, et al. Extrahepatic immunologic manifestation in chronic hepatitis C and hepatitis C serotypes. Ann Intern Med. 1995. 122. p. 169-173

148. Pawlotsky JM., Yahia MB., Andre C. et al. Immunological disorders in C virus chronic active hepatitis: a prospective case-control study. Hepatol. 1994. 19. p. 841-848

149. Pileri P, Uematsu Y, Campagnoli S, Galli G, Falugi F, Petracca R, Weiner AJ, Houghton M, Rosa D, Grandi G, Abrignani S. Binding of hepatitis C virus to CD81. Science 1998. 282. p. 938-941

150. Pillemer SR, Smith J, Fox P, Bowman SJ. Outcome measures for Sjogren's syndrome, april 10-11, 2003, Bethesda, Maryland, USA. J Rheumatol 2005. 31. p. 143-149

151. Pioltelli P., Zehender G., Monti G, et al. HCV and non-Hodgkkf s lymphoma. Lancet. 1996. 317. p. 624-625

152. Pirisi M., Scott C., Fabris C, et al. Mild sialoadenitis: a common finding in patients with hepatitis C virus infection. Scand J Gastroenterol. 1994. 29.p. 940-942

153. Pham TNQ., Michalak TI., Occult persistence and lymphotropism of hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol. 2008.14(18). p.2789-2793

154. Poet JL. Chronic hepatitis C and Sjogren's syndrome. J Rheumatol. 1994. 21. p. 7-8

155. Pozzato G, Burrow O., Baba K, et al. Ethnic differences in the prevalence of monoclonal B-cell proliferation in patients affected by hepatitis C virus chronic liver disease. J Hepatol. 1999. 30. p. 990-994

156. Pozzato G, Mazzaro C, Crovatto M, Modolo ML, Ceselli S, Mazzi G, Sulfa-ro S, Franzin F, Tulissi P, Moretti M, Santini GF. Low-grade malignant lymphoma, hepatitis C virus infection, and mixed cryoglobulinemia. Blood 1994. 84. p. 3047-3053

157. Ramos-Casals M, Brito., Zeryn P, Yagme J, Akasbi M, Bautista R, Ruano M, Claver G, Gil V, Font J.Hypocomplementaemia as an immunological marker of.morbidity and mortality in patients with primary Sjogren'ssyndrome. Rheumatology (Oxford) 2005. 44. p. 89-94

158. Ramos-Casals M., Font J. Mycophenolate mofetil in patients with hepatitis C virus infection. Lupus. 2005. 14. p. 64-72

159. Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M., Cervera R, et al. Hepatitis C virus infection mimicking primary Sjogren's syndrome: a clinical and immunologic description of 35 cases. Medicine. 2001. 80.p. 1-8

160. Rasul I., Shepherd FA., Kamel-Reid S, et al. Detection of occult low-grade B-cell non-Hodgkin" s lymphoma in patients with chronic hepatitis C virus infection and mixed cryoglobulinemia. Hepatology. 29. p. 543-547

161. Roccatello D., Baldovino S., Rossi D et al. Rituximab as a therapeutic tool in severe mixed cryoglobulinemia. Clin rev allergy Immunol. 2008. 34(1). p. 11-117

162. Rostoker G, Deforges L, Ben Maadi A, Remy P, Lang P, Duval JR, Weil B Low prevalence of antibodies to hepatitis C virus among adult patients with idiopathic membranoproliferative type I glomerulonephritis in France. Nephron. 1995. 69(1). p. 97

163. Saadoun D., Boyer O., Nrebrden-negre H., Limal N., et al. Predominance of type 1 (TH1) cytokine production in the liver of patients with HCY-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis. J. Hepatol. 2004. 41(6). p. 1031-1037.

164. Saadoun D., Landau DA., Calabrese LH., Cacoub P. Hepatitis c-associated mixed cryoglobulinemia: a crossroad between autoimmunity and lymphoproli-feration. Rheumatology. 2007. 46. p.1234-1242

165. Saadoun D, Reache-Rigon M, Thibault V et al. Antiviral therapy for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis. A long-term follow up study. Arthritis Rheumatism 2006. 54(11). p. 3696-3706

166. Saadoun D., M.R. Rigon., D. Sene. et al. Rituximab plus Peg-interferon-alfa/ribavirin compared with Peginterferon-alfa/ ribavirin in hepatitis C - related mixed cryoglobulinemia. Blood. 2010. 116. p. 326-334

167. Sanchez MJ, Bergasa NV. Hepatitis C associated cardiomyopathy: potential pathogenic mechanisms and clinical implications. Med Sci Monit. 2008 May; 14(5): RA 55-63.

168. Sansonno D, Tucci FA, De Re V, Lauletta G, Montrone M, Libra M, Dam-maeco F. HCV associated B cell clonalities in the liver do not carry the t(14;18) chromosomal translocation. Hepatology 2005. 42. p. 1019-1027.

169. Sansonno D., De Re V., Lauletta G et al. Monoclonal antibody treatment of mixed cryoglobulinemia resistant to interferon-a with an anti-CD20. Blood. 2003. 101. p. 3818-3826

170. Schott P., Hartmann H., Ramadori G. Hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia. Clinical manifestations, histopathological changes, mechanisms of cryoprecipitations, histopathological changes, mechanisms of cryopre-cipitation nd options of treatment. Histol Histipathol. 2001. 16. p. 1275-1285

171. Sivestri F., Corrado P., Barillari, et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in patients with lymphoproliferative disorders. Blood. 1996. 87. p. 42964230

172. Takanizava A; Mori C; Fuke I et al. Structure and organization of the hepati tis C virus genome isolated from human carriers. Journal of Virology 1991. 65. p. 1105-1113

173. Tarantino A, Campise M, Banfi G, Confalonieri R, Bucci A, Montoli A, Co-lasanti G, Damilano I, D'Amico G, Minetti L, et al Long-term predictors of survival in essential mixed cryoglobulinemia glomerulonephritis. Kidney Int. 1995 Feb. 47(2). p. 618-23.

174. Tembl JI., Ferrer JM., Sevilla MT, et al. Neurologic complications associated with hepatitis C virus infection. Neurology. 1999. vol.53, p. 861-864.

175. Trejo O., Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M, et al. Cryoglobulinemia: Study of etiologic and clinical and immunologic features in 443 patients from i single center. Medicine. 2001. 80. p. 252-62

176. Ueda T., Ohta K., Suzuki N, et al. Idiophatic pulmonary fibrosis and high prevalence of serum antibodies to hepatitis C virus. Am Rev Respir Dis. 1993 146. p. 266-268

177. Vallisa D., Bernuzzi P., Arcaini L et al. Role of anti-hepatitis C virus (HCV) treatment in HCV-related, low-grade, B-cell, non-Hodgkin's lymphoma: a multicenter Italian experience. J Clin Oncol. 2005. 23. p. 468-473

178. Vitali C, Ferri C, Nasti P, La Civita L, Mazzantini M, Longombardo G, Bombardieri S. Hypercomplementaemia as a marker of the evolution from benign to malignant B-cell proliferation in patients with type II mixed cryoglobulinemia. Br J Rheumatol 1994. 33. p. 791-792

179. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL, Car-sons SE, Daniels TE, Fox PC, Fox RI, Kassan SS, Pillemer SR, Talal N, Weisman MH., European Study Group on Classification Criteria for Sjugren's Syndrome. Classification criteria for Sjogren's syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002. 61. p. 554-558

180. Verbaan H., Carlson J., Eriksson S. et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C infection and the interrelationship between primary Sjogren's syndrome and hepatitis C in Swedish patients. J Intern Med. 1999. 245. p. 127-132

181. Warren N., Schmidt., Jack T et al. Hepatitis C virus (HCV) infection and cryoglobulinemia: analysis of whole blood and plasma HCV-RNA concentrations and correlation with liver histology. Hepatol. 2000. 31. p. 737-744

182. Weiner SM., Berg T., Berthold H. et al. A clinical and virological study of hepatitis C virus-relted cryoglobulinemia in Germany. J Hepatol. 1998. 29. p. 375-384

183. Welker M.W., Zeuzem S. Occult hepatitis C: how convincing are the current data? Hepatology. 2008. 49(2).p.665-675

184. Wener MH, Hutchinson K, Morishima C, Gretch DR. Absence of antibodies to cyclic citrullinated peptide in sera of patients with hepatitis C virus infection and cryoglobulinemia. Arthritis Rheum 2004. 50. p. 2305-2308

185. Wink F., Houtman PM., Jansen TL. Rituximab in cryogkibulinemic vasculitis, evidence for its effectivity: a case report and review of literature. Clin Rheumatol. 2011. 2 .93-300

186. Yamabe H., Johnson RJ., Gretch DR, et al. Hepatitis C virus infection and membranoproliferative glomerulonephritis in Japan. J Am Soc Nephrol. 1995. 6. p. 220-223

187. Yebra M., Barrios Y., Rincon J et al. Severe cutaneous vasculitis following intravenous infusion of gammaglobulin in patient with type II mixed cryoglobulinemia. Clin Exp Rheumatol. 2002. 20. p. 225-227

188. Yuasa T. The particle size of hepatitis C virus estimated through filtration through microporus regenerated cellulose fibre. J Gen Virol 1991. 72. p. 20212024

189. Zein NN., Persing DH., Czaja AJ. Viral genotypes as determinants of autoimmune expression in chronic hepatitis C. Mayo Clin Proc. 1999. 74. p. 454560

190. Zaja F., de Vita S., Mazzaro C et al. Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia. Blood. 2003. 101. p.3827-3834

191. Zignego AL., Giannelli F., Marrocchi ME. et al. T (14, 18) translocation in chronic hepatitis C virus infection Hepatology. 2000. 31. p. 474-479

192. Zignego AL, Macchia D, Monti M, Thiers V, Mazzetti M, Foschi M, Maggi E, Romagnani S, Gentilini P, Brachot C. Infection of peripheral mononuclear blood cells by hepatitis C virus. J Hepatol. 1992. 15. p. 382-386

193. Zignego AL, Ferri C, Giannelli F., Giannini C et al. Prevalence of BCL-2 rearrangement in hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia with or without complicating B-cell lymphoma. Ann. Intern. Med. 2002.137.p. 571580

194. Zignego AL, Ferri C, Pileri SA, Caini P, Bianchi FB., for the Italian Association of the Study of Liver Commission on Extrahepatic Manifestations of HCV infection. Extrahepatic manifestations of Hepatitis C Virus infection: a

general overview and guidelines for a clinical approach: Review. Dig Liver Dis 2007. 39. p. 2-17

195. Zonaro A; Ravaggi A; Puoti M et al. Differential pattern of sequence heterogeneity in the hepatitis C virus El and E2/NS1 protein. J.Hepatol. 1994. 21(5). p. 858-865

196. Zuckerman E., Keren D., Slobodin G et al. Treatment of refractory, symptomatic hepatitis C virus related mixed cryoglobulinemia ith ribavirin and in-terferon-a. J Rheumatol. 2000. 27. p. 2172-2178

197. Zuckerman E., Zuckerman T., Levine AM, et al. Hepatitis C virus infection in patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Ann Intern Med. 1997. 127. p. 423-428

198. Zuckerman E., Zuckerman T., Sahar D, et al. The effect of antiviral therapy on t (14, 18) translocation and immunoglobulin gene rearrangement in patients with chronic hepatitis C virus infection. Blood. 2001. 97. p. 1555-1559