Характеристика хронического гепатита С, протекающего с криоглобулинемией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Милованова, Светлана Юрьевна

• Милованова, Светлана Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Милованова, Светлана Юрьевна

Список использованных сокращений

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1. Хронический гепатит С. Эпидемиология 8 Патогенез. Внепеченочные поражения.

1.2. Криоглобулинемия при хроническом гепатите С. 12 Эпидемиология, этиология, патогенез

1.3. Клинические проявления криоглобулинемиии у 17 больных хроническим гепатитом С

1.4. Поражение печени у больных хроническим 30 гепатитом С

1.5. Современные принципы лечения у больных 31 хроническим гепатитом С с криоглобулинемией

1.6. Лечение внепеченочных поражений у больных 33 хроническим гепатитом С с криоглобулинемией

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика хронического гепатита С, протекающего с криоглобулинемией»

Широкое распространение инфекции вируса гепатита С (HCV) среди населения, высокая частота хронизации заболевания с формированием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, а также разнообразие иммунных реакций, включая смешанную криоглобулинемию, делает проблему хронического гепатита С (ХГ-С) одной из наиболее важных проблем не только гепатологии, но и внутренней медицины в целом.

С современных позиций смешанную криоглобулинемию, прежде всего П типа, содержащую моноклональный компонент - IgMk со свойствами ревматоидного фактора (РФ), рассматривают как специфический маркер ХГ-С [Малышко Е.Ю. 1999; Игнатова Т.М., 2000; Козловская JI.B. и соавт. 2003; Lunel F. 1994; Monti G.,1995]. Криоглобулины продуцируются особым клоном В-лимфоцитов (CD5+ или В1) под влиянием длительной стимуляции антигенами вируса. Иммунные комплексы, содержащие криоглобулины, могут откладываться в сосудах (преимущественно малого калибра) и, активируя комплемент, вызывать иммуннокомплексный криоглобулинемический васкулит [Agnello V., 1997; Ferri С 2001]. Клиническими эквивалентами криоглобулинемического васкулита у больных ХГ-С являются пурпура, артралгии, синдром Рейно, и такие прогностически значимые поражения как гломерулонефрит (ГН), невропатия [Игнатова Т.М., 2000; Мухин Н.А. 2001; Козловская Л.В. 2003; Trejo О., 2001].

Несмотря на большой интерес к этой проблеме, многие ее аспекты, включая клинические, остаются недостаточно изученными: до конца не ясны особенности поражения печени у больных ХГ-С с криоглобулинемией, неоднозначны результаты исследования частоты выявления криоглобулинемии у больных ХГ-С, спектра и выраженности ее клинических проявлений -нефрологических, неврологических и аутоиммунных, до настоящего времени нет окончательной оценки прогностического значения выявления криоглобулинемии при ХГ-С, целесообразности включения определения криоглобулинов в стандартный план обследования этих больных. Во многом не решены вопросы лечения больных ХГ-С с криоглобулинемией. В связи с этим уточнение особенностей клинической картины ХГ-С, сопровождающегося криоглобулинемией, в том числе на этапе, предшествующем клиническим проявлениям поражения печени, позволяет улучшить диагностику заболевания, определить критерии прогноза и выбор рациональной патогенетической терапии.

Цель исследования

Установить особенности клинической и морфологической картины хронического гепатита С, сопровождающегося криоглобулинемией, для улучшения его диагностики, оценки прогноза, определения тактики лечения.

Задачи исследования

1. Определить частоту криоглобулинемии среди больных хроническим гепатитом С.

2. Дать клинико-морфологическую характеристику поражения печени при хроническом гепатите С с криоглобулинемией.

3. Определить частоту и спектр внепеченочных поражений у больных хроническим гепатитом С с криоглобулинемией.

4. Изучить течение и прогноз хронического гепатита С, сопровождающегося криоглобулинемией, выделить факторы, определяющие прогноз заболевания.

5. Дать ретроспективную оценку влияния противовирусной терапии на клиническое течение хронического гепатита С с криоглобулинемией.

Научная новизна

Впервые в отечественной клинической практике проведено сравнительное изучение поражения печени у больных ХГ-С с криоглобулинемией и без криоглобулинемии при устранении возможного влияния на результаты исследования таких клинических факторов как пол, возраст, длительность заболевания.

Более высокий средний ГИС в группе больных ХГ-С с криоглобулинемией по сравнению с больными без криоглобулинемии при одинаковых ИГА в обеих группах позволяет обсуждать более быстрые темпы формирования фиброза у больных ХГ-С с криоглобулинемией.

У больных циррозом печени (ЦП) с криоглобулинемией повышен риск развития внепеченочных поражений, причем частота и выраженность кожной сосудистой пурпуры, невропатии, гломерулонефрита, синдрома Шегрена, синдрома Рейно, а также некоторых иммунологических изменений -повышения активности РФ, снижения общей гемолитической активности комплемента - статистически достоверно превышают частоту таковых у больных без криоглобулинемии. Полученные результаты подтверждают роль криоглобулинемии как важного механизма их развития у больных ХГ-С.

Показано значение персистирующей криоглобулинемии как независимого фактора неблагоприятного прогноза ХГ-С.

Практическая значимость В результате проведенного исследования установлены клинические и морфологические особенности ХГ-С, сопровождающегося криоглобулинемией, влияние криоглобулинемии на течение и прогноз, а также эффективность лечения ХГ-С, что обосновывает включение определения криоглобулинов в стандартный план обследования больных ХГ-С.

Подробное изучение клинической симптоматики, связанной с криоглобулинемией у больных ХГ-С, вариантов течения поражения различных органов и тканей позволило выявить особенности основных проявлений криоглобулинемического васкулита, что имеет важное значение для его диагностики и определения прогноза заболевания.

Ретроспективный анализ влияния противовирусной монотерапии и/или кортикостероидами (КС), криоаферезом (КА) или плазмаферезом (ПА) и цитостатиками (ЦС) позволил конкретизировать подходы к лечению больных ХГ-С с криоглобулинемией.

Положения, выносимые на защиту 1. При хроническом гепатите С криоглобулинемия выявляется с частотой 34,7%. Среди внепеченочных проявлений ХГ-С у больных с криоглобулинемией достоверно чаще, чем у больных без криоглобулинемии наблюдаются сосудистая пурпура, в том числе в составе триады Мельтцера, полиневропатия, поражение почек, синдром

Шегрена, синдром Рейно, положительный ревматоидный фактор (РФ), снижение гемолитической активности комплемента. Выраженность (тяжесть) этих проявлений прямо коррелирует с величиной криокрита, что свидетельствует о роли криоглобулинемии в их генезе.

2. Хронический гепатит С у больных с криоглобулинемией характеризуется более быстрыми темпами формирования цирроза печени: при одинаковых индексах гистологической активности (ИГА) в группе больных ХГ-С с криоглобулинемией и сравнимой по полу, возрасту и длительности заболевания группе больных ХГ-С без криоглобулинемии, больные с криоглобулинемией имеют более высокий средний гистологический индекс склероза (ТИС) (2,57 ± 1,56 против 1,67 ± 1,12), более часто стадию ЦП (35,9% против 14,5%).

3. Персистирующая криоглобулинемия высокого уровня относится к прогностически неблагоприятным признакам ХГ-С и является показанием для активной противовирусной терапии (интерферон-альфа и рибавирин) еще до появления клинических симптомов криоглобулинемического васкулита.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования используются в практической работе гепатологического отделения клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова, в лекционном курсе и практических занятиях со студентами кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилакгического факультета ММА им. И.М. Сеченова, факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Милованова, Светлана Юрьевна

Выводы

1. Среди 510 больных с хронической инфекцией вируса гепатита С (HCV), обследованных в течение 8 лет (1995-2003 г.г.), частота выявления криоглобулинемии составила 34,7%.

2. ХГ-С у больных с криоглобулинемией характеризуется более высоким средним гистологическим индексом склероза и более частым развитием цирроза печени, чем у больных ХГ-С без криоглобулинемии, сравнимых по возрасту, полу, длительности течения заболевания, показателям лабораторной и гистологической активности печеночного процесса.

3. У больных ХГ-С с криоглобулинемией по сравнению с больными без криоглобулинемии отмечается достоверно более высокая частота внепеченочных поражений (39,1% и 21% соответственно) и иммунологических изменений - повышение активности РФ (84,4% и 24,2%), IgM (68,8% и 21%), снижение общей гемолитической активности комплемента (92,2% и 29%), более редко выявляют антинуклеарные антитела.

4. В спектре внепеченочных поражений у больных ХГ-С с криоглобулинемией преобладают проявления криоглобулинемического васкулита - поражение сосудов кожи (34,4%), суставов (39,1%), почек (26,6%), периферической нервной системы (31,3%), слюнных желез (31,3%), желудочно-кишечного тракта (12,5%), легких (6,3%), развитие синдрома Рейно (28,1%). Эти внепеченочные проявления, в том числе поражение почек, наблюдаются и среди больных без криоглобулинемии, но с меньшей частотой.

5. У больных ХГ-С с криоглобулинемией частота и выраженность сосудистой пурпуры, тяжелых форм гломерулонефрита (с нефротическим и остронефритическими синдромами, быстропрогрессирующий гломерулонефрит), развитие сенсорно-моторной полиневропатии, степень повышения ревматоидного фактора, IgM, значительное снижение (неопределяемый уровень) гемолитической активности комплемента прямо коррелируют с величиной криокрита (> 5%).

6. Высокий уровень криокрита, возраст старше 40 лет, женский пол, наличие ЦП относятся к независимым факторам неблагоприятного прогноза у больных ХГ-С.

7. Эффективность монотерапии интерфероном-альфа (частота стойкого ответа) у больных ХГ-С с криоглобулинемией в целом ниже, чем у больных без криоглобулинемии, более эффективно применение интенсивных схем комбинированной противовирусной терапии (интерферона-альфа и рибавирина). При тяжелом течении криоглобулинемического васкулита с быстропрогрессирующим ГН и/или сенсорно-моторной полиневропатией сохраняет свое значение иммуносупрессивная терапия кортикостерои дам и и цитостатиками в сочетании с криоаферезом или плазмаферезом.

Практические рекомендации.

1. Возможность развития криоглобулинемии у больных ХГ-С следует предполагать при длительном течении инфекции, чаще на стадии цирроза печени. Диагностическим считают уровень криокрита (отношение осажденных криоглобулинов к общему объему плазмы) > 0,1%. Обычно у больных с клиническими проявлениями криоглобулинемии выявляется криокрит >1%.

2. Определение криоглобулинемии следует включать в стандартный план обследования больных ХГ-С, в том числе и при отсутствии системных проявлений.

3. Риск развития клинических проявлений криоглобулинемии (криоглобулинемического васкулита) - кожной геморрагической сыпи (пурпуры), артритов, синдрома Рейно, синдрома Шегрена, поражения почек, периферической нервной системы, резко увеличивается при персистировании криоглобулинемии (более 6 месяцев) и высоком ее уровне (> 5%).

4. При установлении связи криоглобулинемии и ее клинических признаков с HCV-инфекцией рекомендуется назначение противовирусной терапии. Препаратом выбора при лечении этих больных является интерферон альфа (внутримышечно в дозе не менее 5 млн. ME ежедневно) или пегилированным интерфероном альфа (внутримышечно в дозе 1,5 мкг/кг/нед.) в сочетании с рибавирином (внутрь в дозе > 10,6 мг/кг/сут) более 12 месяцев (18-24 мес.).

5. У больных с криоглобулинемическим поражением почек при наличии остронефритического или нефротического синдромов с быстрым развитием почечной недостаточности, а также у больных с сенсорно-моторной поливропатией сохраняет свое значение кортикостероиды и/или цитостатики в сочетании с криоаферезом или плазмаферезом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Милованова, Светлана Юрьевна, 2005 год

1. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. //М.: Медицина. 1981.

2. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика.// Тер архив. 1995. № 5: - с. 77-80.

3. Беляков В.Д., Акимкин В.Г. Частота выявления маркеров инфицирования вирусами гепатитов В и С в крови доноров.// Стенд, докл. N 257. Фальк симп. N 92, СПб.: 1996.

4. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Мукомолов СЛ. Носительство вирусов гепатита В и С у лиц молодого возраста.// Стенд, докл. N348. Фальк симп. N92, СПб.: 1996.

5. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции //Росс.ж-л гастроентерол.гепатол. колпроктол. 2002. № 2: - с. 20-30.

6. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. Внепеченочные проявления хронической HCV инфекции. //Росс, мед.журн. 2001. № 2:-с. 13-18.

7. Игнатова Т.М., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита С. //Архив патол. 2001. № 3. - с. 54-59.

8. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю., Тэгай С.В., Коротчаева Ю.В., Милованова С.Ю. Клиническое значение смешанной криоглобулинемии.// Российский медицинский журнал. 2003. -№4.-с. 11-15.

9. Малышко Е.Ю. Клиническое значение смешанной криоглобулинемии. Автореферат дис. канд. мед наук. М. 1999

10. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Малышко Е.Ю. //Тер архив. 2000. № 6.-с. 1-5.

11. Agnello V. The etiology and pathophysiology of mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis С virus infection. //Springer Semin Immunopathol. 1987.-vol.19.-p.l 11-129.

12. Agnello V., Chung RT., Kaplan I.M. A role of hepatitis С infection in type П cryoglobulinemia. //N Engl J Med. 1992. vol. 327. - p. 14901495.

13. Antonelli A., Ferri C., Fallahi P., Giuggioli D., Nesti C., Longombardo G., Fadda P. Thyroid involvement in patients with overt HCV-related mixwd cryoglobulinemia.// QJM. 2004. vol. 8. - p. 499-506.

14. Antonelli G, Gianelli G, Currenti M et al. Antibodies to interferon (IFN) in hepatitis С patients relapsing while continuing recombinant IFN-a2 therapy.// Clin Exp Immunol 1996. vol. - 104. - p. 384-387.

15. Boadas J., Rodriguez-Espinoza J., Enriguez J et al. prevalence of thyroid autoantibodies is not increased in blood donors with hepatitis С virus infection. //J Hepatol. 1995. vol. 22. - p. 611-615.

16. Bradley DW. Enterically transmitted nonA, nonB hepatitis. //Brit Med Bulletin 1990. vol. 46. - p. 462-480.

17. Brillanti S; Garson J; Foli M et al. A pilot study of combination therapy with ribavirin plus interferon alfa for interferon alfa resistant chronic hepatitis C.// Gastroenterology. 1994 Sep. vol. 107(3). - p. 812-817.

18. Buskila D., Shnaider A., Neumann L, et al. Fibromyalgia in hepatitis С virus infectious disease relationship. // Arch Intern Med. 1997. vol. 157. -p. 2497-2500.

19. Buskila D., Shnaider A., Neumann L. et al. Musculoskeletal manifestations and autoantibody profile in 90 hepatitis С virus infected Israeli patients. // Semin Arthritis Rheum. 1998. vol. 28. - p. 107-113.

20. Cacoub P., Lunel-Fabiani F., Du LT. Polyarteritis nodosa and hepatitis С infection.// Ann Intern Med.1992. vol. 116. - p. 605-606.

21. Cacoub P., Renou C., Rosenthal E. et al. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis С virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. //Medicine. 2000. vol. 79. -p.47-56.

22. Carither RL Jr. Endocrine disorders and the liver. //ln:Gitlin N, editor. The liver and systemic disease . New York: Churchill Livingstone. 1997. -p. 59-72.

23. Caronia S., Naylor K., Pagliaro L, et al. Further evidence for an association between non-insulin-dependent diabetes mellitus and chronic hepatitis С virus infection. //Hepatology 1999. vol. 30. - p. 1059-1063.

24. Carson CW., Conn DL., Czaja AJ, et al. Frequency and significant of antibodies to hepatitis С virus in polyarteritis nodosa. //J Rheumatol. 1993.-vol. 20.-p. 304-309.

25. Chayama К Serial amino acid sequence change in the hypervariable region of hepatitis С virus. Nippon-Rinsho. 1994. vol. 52(7). - p. 171620.

26. Choo QL, Kuo G et al. Isolation of cDNA fragment from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis agent.// Science. 1989. vol. 244. p. 359-362.

27. Collier JD., Zanke В., Moore M, et al. No association between hepatitis С virus infection and B-cell non-Hodgkin's lymphoma. //Hepatology. 1999. vol. 29. - p. 1259-1261.

28. Congia M., Clemente MG., Dessi С et al. HLA class П genes in cronic hepatitis С virus -infection and associated immunological disorders.// Hepatology. 1996.-vol.24.-p. 1338-1341.

29. Cresta P., Messett L., Frangeul L. et al. Response to interferon alpha terapy and disappearance of cryoglobulinemia in patients infected by hepatitis С virus. // Gut. 1999. vol.45. - p.122-128.

30. Cuthbert JA. Hepatitis C: progress and problems.// Clin Microbiol Rev. 1994.-vol. 4.-p. 505-532.

31. Cuypers HT, Winkel IN, Van der Poel CL et al. Analysis of genomic variability of hepatitis С virus.// Hepatology 1991. 13. - p. 15-19.

32. Czaja AJ. Autoimmune hepatitis and viral infection.// Gastroenterol Clin NAm.1994. vol. 3. - p. 547-66.

33. De Groot J. Prevalence and significance of anti-HCV antibodies.// Acta Gastroenterologica Belgica 1991. vol. 54(3-4). - p. 248-256.

34. Desmet VJ, Gerber M, Hoofiiagle JH, Manns M, Scheuer PJ. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging.// Hepatology 1994. vol. 19. - p. 1513-1520.

35. De Rosa G., Gobbo ML., De Renzo A, et al. High prevalence of hepatitis С virus infection in patients with B-cell lymphoproliferative disorders in italy. //Ann J Hematol 1997. vol. 55. - p. 77-82.

36. De Vita S, Sacco C., Sansonno D, et al. Characterization of overt B-cell lymphomas in patients with hepatitis С virus infection. //Blood. vol. 90. -p. 776-782.

37. De Vita S., Zagonel V., Russo A, et al. Hepatitis С virus, non-Hodgknf s lymphomas and hepatocellular carcinoma. //Br J Cancer. 1998. - vol. 77. -p. 2932-2035.

38. Deutsch M., Dourakis S., Manesis E, et al. Thyroid abnormalities in chronic viral hepatitis С and their relationship to interferon alfa therapy. // Hepatology. 1997. vol. 2. - p. 206-210.

39. Dienes H, Hutteroth T, Hess G, Meuer S. Immunoelectron microscopic observations on the inflammatory infiltrates and HLA antigens in hepatitis В and non-A, non-B.// Hepatology 1987. vol. 7. p. 1317-25.

40. Durand JM., Cacoub P., Lunel-Fabiani F et al. Ribavirin in hepatitis С related cyoglobulinemia.// J Rheumatol. 1998. vol.25. - p.l 115-11157.

41. Ebeling F, Naukkarinen R, Leikola J et al. Recombinant immunoblot assay for hepatitis С virus antibody as predictor of infectivity (letter).// Lancet 1990. vol. 335. - p. 982-983.

42. Ellis M., Rathaus M., Amiel A, et al. Monoclonal lymphocyte proliferation and bcl-2 rearrangement in essential mixed cryoglobulinemia. Eur J Clin Invest. 1995. vol. 25. - p. 833-837.

43. Enomoto N; Kurosaki M; Koizumi К et al. Fluctuation of HCV quasispecies population during interferon therapy; analysis by single strand conformation polymorphism.// Nippon Rinsho. 1994. vol. 52(7). -p. 1707-1715.

44. Estebahn JI. Diagnostic Tests in HCV infection. In: HCV infection: Epidemiology, Diagnosis and Treatment.// Supplemental Monograph 1995, Medical Communication Resources Inc., Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, p. 12.

45. Estebahn JL, Genesca J, Alter HJ. Hepatitis C: Molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention.// Progress in Liver Diseases. Chapter 12. 1996. p. 253-282.

46. Ferri C., Caracciolo F., Zignego AL, et al. Hepatitis С virus infection in patients with non-Hodgkin's lymphoma. // Br J Haematol. 1994. vol. 8. -p. 392-394.

47. Ferri C., Greco F., Longombardo G., et al. Association between hepatitis Cvirus and mixed cryoglobulinemia. // Clin Exp Rheumatol. 1999. vol. 9.-p. 621-624.

48. Ferri С., La Civita L., Longombardo G. et al. Mixed cryoglobulinemia: a cross-road between autoimmune and lymphoproliferative disorders. // Lupus. 1998. vol. 7. - p. 275-279.

49. Ferri C., Monti M., La Civita L. et al. Infection of peripheral blood mononuclear cells by hepatitis С virus in mixed cryoglobulinemia.//Blood. 1993. vol. 82.-p. 3701-3704.

50. Ferri C., Zignego AL. Relation between infection and autoimmunity in mixed cryoglobulinemia. // Curr Opin Rheumatol. 2000. vol. 12. p. 5360.

51. Frangeul L., Musset L., Cresta P et al. Hepatitis С virus genotypes and subtypes in patients with hepatitis С with and without cryoglobulinemia.// J Hepatol. 1996. vol. 25. - p. 427-432.

52. Franzin F., Efremov DG., Pozzato G, et al. Clonal B-cell expansions in peripheral blood of HCV-infected patients. // Br J Haematol. 1995. -vol.90.-p. 548-552.

53. Fox RI, Tornwall J., Michelson P. Current issues in the diagnosis and treatment of Sjogren's syndrome. // Curr Opin Rheumatol. 1999. vol. 11. -p. 364-371.

54. Garini G., Allegri L., Carnevalli L, et al. Interferon-alpha in combination with ribavirin as initial treatment for hepatitis С virus-assiciated cryoglobulinemic membranoproloferative glomerulonephritis.// Am J Kidney Dis. 2001. vol. 38. - p. 1-5.

55. Gemignani F., Melli G., Inglese C, et al. Cryoglobulinemia is a frequent cause of peripheral neurophathy in undiagnosed referral patients. // J Peripher Nerv Syst. 2002. vol. 7. - p. 59-64.

56. Germanidis G., Haioun C., Dhumeaux D, et al. Hepatitis С virus infection, mixed cryoglobulinemia, and B-cell non-Hodgkin" s lymphoma. //Hepatology. 1999. vol. 30. -p. 822-823.

57. Gregario GV., Pensati P., Lorio R, et al. Autoantibody prevalence in children with liver disease due to chronic hepatitis С virus (HCV) infection.// Clin Exp Immunol. 1998. vol. 112. p. 471-476.

58. Haddad J., Deny P., Munz-Gotheil C, et al. Lymphocytic sialadenitis of Sjogren's syndrome associated with chronic hepatitis С virus liver disease. //Lancet. 1992. vol. 339. - p. 321-323.

59. Heckmann JG., Kayser C., Heuss D, et al. Neurological manifestations of chronic hepatitis CM J Neurol. 1994. vol.24. - p. 486-491.

60. Hayasaka S., Fujii M., Yamamoto Y, et al. Ratinopathy and subconjunctival haemorrhage in patient with chronic viral hepatitis receiving interferon alfa. // Br J Ophthalmol. 1995. vol. 79. - p. 150-152.

61. Hermine O., Lefrere F., Bronowicki J-P, et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis С virus infection.// N Engl J Med. 2002. vol. 347. - p. 89-94.

62. Houghton M, Weiner A et al. Molecular biology of the hepatitis С viruses: implications for diagnosis and control.// Hepatology 1991. vol. 14.-p. 381-388.

63. Irving WL., Day S., Johnston ID. Idiophatic pulmonary fibrosis and of hepatitis С virus infection.// Am Rev Respir Dis. 193. vol.148. - p. 1683-1684.

64. Johnson RJ., Alpers CE., Gretch D. et al. Renal disease and the liver. In: Gitlin N. ed. The liver and systemic disease. //New York: Churchill Livingstone. 1997. p. 43-58.

65. Johnson RJ., Gretch DR., Yamabe H. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis С vims infection. // N Engl J Med. 1993. vol. 328. - p. 465-470.

66. Jorgensen C., Legouffe MC, Perney P, et al. Sicca syndrome associated with hepatitis С virus infection. // Arthritis Rheum. 1996. vol. 43. - p. 1166-1171.

67. Jouet P, Thoraval F, Dhumeaux D. et al. Comparative efficacy of IFN alfain cirrhotic and non-cirrhotic patients with non-A, non-B, С hepatitis.// Gastroenterology 1994. vol. 106. - p. 686-690.

68. Karlsberg PL., Lee WM., Casey DL. et al. Cutaneous vasculitis and rheumatoid factor positivity as presenting signs of hepatitis С virus-induced mixed cryoglobulinemia. // Arch Dermatol. 1995. vol. 131. - p. 1119-1123.

69. Kashyap A., Nademanee A., Molina A. Hepatitis С and B-cell Lymphoma letter., // Ann Intern Med.1998. vol. 128. - p. 695

70. Kawano Т., Shigehira M., Uto H, et al. Retinal complications during interferon therapy for chronic hepatitis C. // Am J Gastroenterol. 1996. -vol. 91.-p. 309-313.

71. Kayali Z., Buckwold V E., Zimmerman B. Hepatitis C, cryoglobulinemia and cirrhosis: a meta analysis. // Hepatology. 2002. vol. 36. p. 978-985.

72. Kiyosawa K, Akahane Y, Nagata A et al. Hepatocellular carcinoma after non-A, non-B posttransfusion hepatitis.// Am J Gastroenterol 1984. vol. 79. p. 777-781.

73. Koike K., Moriya K., Ishibashi K, et al. Sialadenitis histologically resembling Sjogren's syndrome in mice transgenic for hepatitis С envelope genes. // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. vol. 94. - p. 233-236.

74. Kuo G et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis.// Science 1989. vol. 244. - p. 362-364.

75. Lee YH., Ji JD., Yeon JE. et al. Cryoglobulinemia and rheumatic manifestations in patients with hepatitis С virus infection. // Ann Rheum Dis. 1998. vol.57. - p. 728-731.

76. Lidove A., Cacoub P., Maisonobe T, et al. Hepatitis С virus infection with peripheral neuropathy is not always associated with cryoglobulinemia. //Ann Rheum Dis. 2001. vol. 60. - p. 290-292.

77. Lunel F., Cacoub P. Treatment of autoimmune and extrahepatic manifestations of hepatitis С virus infection. // J Hepatology. 1999. vol. 31.-p. 210-216.

78. Luppi M., Longo G., Ferrari MG, et al. Clinico-pathological characterization of hepatitis С virus-related B-cell non-Hodgkin" s lymphomas without symptomatic cryoglobulinemia. // Ann Oncol. 1998. -vol. 9.-p. 495-498.

79. Manns MP., Obermayer-Straub P. Viral induction of autoimmunity: mechanisms and examples in hepatology. // J Viral Hepatitis . 1997. vol. 2.-p. 42-47.

80. Marcellin P., Pouteau M., Benhamou J-P. Hepatitis С virus infection, alpha interferon therapy, and thyroid dysfunction.// J Hepatol. 1995. vol. 22.-p. 364-369.

81. Mason AL., Lau JYN., Hoang N., et al. Associated of diabetes mellitus and chronic hepatitis С virus infection.// Hepatology. 1999. vol. 29. p 328-333.

82. Mattson L, Grillner L, Weiland O. Seroconversion to hepatitis С virus antibodies in patients with acute posttranfusion hepatitis non-A, non-B in Sweden with a second generation test.// Scand J Infect Dis 1992. -vol. 24. -p. 15-20.

83. Mattson L, Sonnerborg A, Weiland O. Clinical outcome and reactivity to hepatitis С virus antigen correlated to hepatitis С viraemia: a 13-year follow-up study.// Liver 1993. vol. 13. - p. 274-278.

84. Majo M., Extrahepatic manifestations of hepatitis С infection.// Am J Med Sci. 2002. vol. 325. - p.- 135-148.

85. Mazzaro C., Zagonel V., Monfardini S, et al. Hepatitis С virus and non-Hodgkin s lymphomas. Br J Haematol. 1996. vol.94, - p. 544-550.

86. McDonnell WM, Askari FK. DNA Vaccines.// N Engl J Med 1996. vol. 334, l.-p. 42-45.

87. Misiani R., Bellavita P., Baio P et al. Successful treatment of HCV associated cryoglobulinaemic glomerulonephritis with a combination of interferon alpha and ribavirin. Nephrol Dial Transplant. 1999. vol. 14. -p. 1558-1560.

88. Misiani R., Bellavita P., Feneli D. et al. Hepatitis С virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia. Ann Intern Med. 1992. -vol. 117.-p. 573-577.

89. Moazami G., Auran JD., Florakis G, et al. Interferon treatment of Mooren's ulcers associated with hepatitis C. Am J Ophthalmol. 1999. -vol. 119.-p. 365-366.

90. Montaverde A., Ballare M., Bertoncelli MC. et al. Lymphoproliferation in type II mixed cryoglobulinemia. // Clin Exp Rheumatol. 1995. vol. 13. -p. 141-147.

91. Montaverde A., Ballare M., Pileri S. Hepatic lymphoid aggregates in chronic hepatitis с and mixed cryoglobulinemia. // Springer Semin Immunopathol. 1997. vol. 19. - p. 99-110.

92. Montaverde A., Bordin G., Zigrossi P. et al. Cryodependent and cryoproducing involvement of organs in type П mixed essential cryoglobulinemia. // Rie Clin Lab. 1986. vol. 16. - p. 357-366.

93. Murphy A., Dooley S., Hillary IB, et al. HCV infection in porphyria cutanea terda. // Lancet. 1993. vol. 341. - p. 1534-1535.

94. Ngatchu T, Stroffolini T, Rapicetta M. Seroprevalence of anti-HCV in an urban chield population: a pilot survey in a developing area, Cameroon.// J Tropic Med and Hyg 1992. vol. 95(1). - p. 57-61.

95. Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S et al. Randomised trial of effects of interferon-alfa on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis С with cirrhosis.// Lancet 1995. vol. 346. - p. 1051-55.

96. Pasquali JL., Waltzinger C., Kuntz JL. et al. The majority of peripheral blood monoclonal IgM rheumatoid factor secreting cell are CD5 negativein 3 patients with mixed cryoglobulinemia. // Blood. 1991. vol. 77. - p. 1761-1765.

97. Pawlotsky J-M., Roudot-Thoraval F., Simmonds P, et al. Extrahepatic immunologic manifestation in chronic hepatitis С and hepatitis С serotypes. // Ann Intern Med. 1995. vol.122. - p. 169-173.

98. Pawlotsky JM., Yahia MB., Andre C. et al. Immunological disorders in С virus chronic active hepatitis: a prospective case-control study. // Hepatol. 1994. vol. 19. - p. 841-848.

99. Trejo O., Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M. et al. Cryoglobulinemia: Study of etiologic and clinical and immunologic features in 443 patients from a single center. // Medicine. 2001. vol.80. -p. 252-262.

100. Peano G., Menardi G., Ponzetto A et al. HLA-DR5 antigen. A genetic factor influencing the outcome of hepatitis С infection? // Arch Int Med.1994.-vol. 154 (23).-p. 2733-2736.

101. Piled P., Uematsu Y., Campagnoli S. et al. Binding of hepatitis С virus to CD81. // Science. 1998. vol. 282. -p. 938-941.

102. Pioltelli P., Zehender G., Monti G, et al. HCV and non-Hodgkin s lymphoma. // Lancet.1996. vol. 317. - p. 624-625.

103. Pirisi M., Scott C., Fabris C, et al. Mild sialoadenitis: a common finding in patients with hepatitis С virus infection. // Scand J Gastroenterol. 1994. -vol. 29.-p. 940-942.

104. Poet JL. Chronic hepatitis С and Sjogren's syndrome. // J Rheumatol. 1994.-vol. 21. p. 7-8.

105. Pozzato G, Burrow O., Baba K, et al. Ethnic differences in the prevalence of monoclonal B-cell proliferation in patients affected by hepatitis С virus chronic liver disease.// J Hepatol. 1999. vol. 30. - p. 990-994.

106. Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M., Cervera R, et al. Hepatitis С virus infection mimicking primary Sjogren's syndrome: a clinical andimmunologic description of 35 cases. // Medicine. 2001. vol. 80.-p. 18.

107. Rasul I., Shepherd FA., Kamel-Reid S, et al. Detection of occult low-grade B-cell non-Hodgkin's lymphoma in patients with chronic hepatitis С virus infection and mixed cryoglobulinemia. // Hepatology. vol. 29. - p. 543-547.

108. Saadoun D., boyer o., nrebrden-negre H., limal N., et al. Predominance of type 1 (TH1) cytokine production in the liver of patients with HCV-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis. // J. Hepatol. 2004. vol. 41(6). - p. 1031-1037.

109. Salmon P., Oakley A., Rademaker M, et al. Hepatitis С virus infection and porphyria cutanea terda in Australasia letter. // Arch Dermatol. 1996. -vol. 132.-p. 91.

110. Sivestri F., Corrado P., Barillari, et al. Prevalence of hepatitis С virus infection in patients with lymphoproliferative disorders.// Blood. 1996. -vol. 87.-p. 4296-4230.

111. Stolzel U., Lostler E., Kozka C, et al. Low prevalence of hepatitis С virus infection in porphyria cutanea terda in germany. // Hepatology. 1995. -vol. 21.-p. 1500-1503.

112. Stuart KA., Busfield F., Jazwinska EC, et al. The C282 Y mutation in the haemochromatosis gene (HFE) and hepatitis С virus infection are independent cafactors for porphyria cutanea tarda in Australian patients. // J Hepatol. 1998. vol.28, -p. 404-409.

113. Sugano S, Suzuki T, Watanabe M, et al. Retinal complications and plasma C5a levels during interferon alpha therapy for chronic hepatitis C. // Am J Gastroenterol. 1998. vol. 93. - p. 2441-2144.

114. Takanizava A; Mori C; Fuke I et al. Structure and organization of the hepatitis С virus genome isolated from human carriers.// Journal of Virology 1991. vol. 65. - p. 1105-1113.

115. Tembl JL, Ferrer JM., Sevilla MT, et al. Neurologic complications associated with hepatitis С virus infection. // Neurology. 1999. vol. 53. -p. 861-864.

116. Trejo O., Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M, et al. Cryoglobulinemia: Study of etiologic and clinical and immunologic features in 443 patients from a single center. // Medicine. 2001. -vol. 80. -p. 252-62.

117. Ueda Т., Ohta K., Suzuki N, et al. Idiophatic pulmonary fibrosis and high prevalence of serum antibodies to hepatitis С virus. // Am Rev Respir Dis. 1993. vol. 146. - p. 266-268.

118. Verbaan H., Carlson J., Eriksson S. et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis С infection and the interrelationship between primary Sjogren's syndrome and hepatitis С in Swedish patients. // J Intern Med. 1999.- vol.245, p. 127-132.

119. Warren N., Schmidt., Jack T et al. Hepatitis С virus (HCV) infection and cryoglobulinemia: analysis of whole blood and plasma HCV-RNA concentrations and correlation with liver histology.// Hepatol. 2000. vol. 31.-p. 737-744.

120. Weiner SM., Berg Т., Berthold H. et al. A clinical and virological study of hepatitis С virus -relted cryoglobulinemia in Germany. // J Hepatol. 1998.-vol. 29.-p. 375-384.

121. Wilson SE., Lee WM, Murakami C, et al. Mooren-type hepatitis С virus associated corneal ulceration. 1994. vol. 101. - p. 736-745.

122. Yamabe H., Johnson RJ., Gretch DR, et al. Hepatitis С virus infection and membranoproliferative glomerulonephritis in Japan. // J Am Soc Nephrol. 1995. vol. 6. - p. 220-223.

123. Yuasa Т. The particle size of hepatitis С virus estimated through filtration through microporus regenerated cellulose fibre.// J Gen Virol 1991. vol. 72. - p. 2021-2024.

124. Zein NN., Persing DH., Czaja AJ. Viral genotypes as determinants of autoimmune expression in chronic hepatitis C. // Mayo Clin Proc. 1999. -vol. 74.-p. 454-560.

125. Zignego AL., Giannelli F., Marrocchi ME. et al. T (14, 18) translocation in chronic hepatitis С virus infection// Hepatology. 2000. vol. 31. - p. 474-479.

126. Zonaro A; Ravaggi A; Puoti M et al. Differential pattern of sequence heterogeneity in the hepatitis С virus El and E2/NS1 protein.// J.Hepatol. 1994. vol. Nov; 21(5). - p. 858-865.

127. Zuckerman E., Keren D., Slobodin G et al. Treatment of refractory, symptomatic hepatitis С virus related mixed cryoglobulinemia ith ribavirin and interferon-a. // J Rheumatol. 2000. vol. 27. p. 2172-2178.

128. Zuckerman E., Zuckerman Т., Levine AM, et al. Hepatitis С virus infection in patients with B-cell non-Hodgkin" s lymphoma. // Ann Intern Med. 1997. vol. 127. - p. 423-428.

129. Zuckerman E., Zuckerman Т., Sahar D, et al. The effect of antiviral therapy on t (14, 18) translocation and immunoglobulin gene rearrangement in patients with chronic hepatitis С virus infection. // Blood. 2001. vol. 97. - p. 1555-1559.