ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ВНЕПЕЧЕНОЧНЫХ ПОРАЖЕНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С HCV-КРИОГЛОБУЛИНЕМИЕЙ. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Чернова Ольга Алексеевна

• Чернова Ольга Алексеевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Чернова Ольга Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Смешанная криоглобулинемия и криоглобулинемический васкулит

1.2 Клинические проявления, течение и прогноз НСУ-криоглобулинемического васкулита

1.3 Современные возможности лечения ИСУ-ассоциированных криоглобулинемического васкулита и В-клеточной лимфомы

1.4 Факторы, определяющие эффективность лечения и прогноз заболевания, как основа выбора современной терапевтической тактики

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Характеристика больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом

3.2 Оценка клинического и иммунологического ответа на лечение у больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом; факторы, определяющие достижение ответа на терапию

3.3 Влияние иммуносупрессивной и противовирусной терапии на течение и прогноз НСУ-криоглобулинемического васкулита

3.4 Оценка возможной роли латентной НСУ и НВУ-инфекции в В-лимфоцитах и активности В-лимфоцитарного активатора в качестве факторов, влияющих на эффективность лечения

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Согласно современным представлениям, вирусу гепатита С (ИСУ) принадлежит не только роль основного этиологического фактора хронических вирусных заболеваний печени, но и особая роль в развитии внепеченочных поражений [12, 30, 58, 93, 177, 194].

Установлено, что НСУ является основным этиологическим фактором смешанной криоглобулинемии (СКГ), особенно II типа, и криоглобулинемического васкулита, развивающегося у ~ 5% больных хроническим гепатитом С (ХГС) [44, 58, 87, 93]. ИСУ является одним из этиологических факторов В-клеточной неходжкинской лимфомы (В-НХЛ), которая также часто ассоциирована с наличием СКГ [39, 93, 118, 195].

ИСУ-криоглобулинемический васкулит и В-НХЛ могут выходить на первый план в клинической картине заболевания, определять прогноз еще до развития цирроза печени и его осложнений, а также создавать трудности диагностики и лечения ХГС, что делает эту клиническую проблему значимой не только для гепатологии, но и для внутренней медицины в целом [58, 95, 159, 194].

Установление роли НСУ в развитии СКГ значительно изменило подходы к лечению ИСУ-криоглобулинемического васкулита и НСУ-ассоциированных В-НХЛ [59, 72, 190]. Однако, несмотря на наблюдающееся в последние годы значительное повышение эффективности противовирусной терапии (ПВТ) при ХГС в целом, больные ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом представляют одну из наиболее трудных для лечения категорий больных. Установлено, что эрадикация вируса в результате ПВТ приводит к ремиссии НСУ-криоглобулинемического синдрома [105,134,158]. В то же время, у части больных ПВТ может вызвать обострение внепеченочных поражений, может иметь противопоказания к применению либо требовать сочетания с патогенетической терапией [14, 59, 71]. Примерно у половины больных ПВТ оказывается неэффективной. Кроме того, не у всех больных достижение авиремии приводит к полной ремиссии внепеченочных поражений [119, 71]. Недостаточно изучены

факторы, определяющие эффективность лечения и прогноз ИСУ-криоглобулинемического васкулита, что необходимо для выбора рациональной и персонифицированной терапии. Не уточнены причины рецидивов криоглобулинемического васкулита, развивающиеся у части больных после успешной ПВТ. В России клинические аспекты ИСУ-криоглобулинемического васкулита изучены недостататочно. Работы, посвященные проблеме лечения больных ХГС с ИСУ-криоглобулинемическим синдромом, ограничены описанием нескольких наблюдений [11, 15, 17, 27, 28].

Цель исследования

Определить факторы, влияющие на эффективность лечения внепеченочных поражений, ассоциированных с ИСУ-криоглобулинемией, с целью разработки персонифицированного подхода к тактике ведения больных.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и спектр клинических проявлений криоглобулинемического васкулита и В-клеточной лимфомы у больных ХГС.

2. Провести сравнительную характеристику течения ИСУ-криоглобулинемического васкулита у больных, получавших противовирусную и патогенетическую терапию

3. Оценить влияние клинических факторов, факторов ИСУ-инфекции, а также варианта применяемой терапии на частоту достижения ремиссии ИСУ-криоглобулинемического васкулита.

4. Установить факторы, влияющие на длительность ремиссии и прогноз у больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом.

Научная новизна

Впервые в России проведено изучение большой группы больных ИСУ-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом с оценкой вариантов клинического течения и исходов заболевания. Впервые изучено влияние противовирусной и патогенетической терапии на течение внепеченочных поражений, ассоциированных с ИСУ-криоглобулинемией. Впервые проведена оценка факторов вируса и болезни, а также вариантов применяемой терапии на эффективность терапии и прогноз заболевания.

Впервые в России с применением ультрачувствительной ПЦР изучена возможность латентной инфекции НСУ в мононуклеарных клетках крови в качестве причины рецидивов ИСУ-криоглобулинемического синдрома после исчезновения ИСУ-виремии.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования выявлены особенности основных клинических проявлений ИСУ-ассоциированного криоглобулинемического васкулита. Установлены факторы, определяющие вероятность достижения ремиссии и улучшение прогноза заболевания. Доказана возможность достижения стойкой ремиссии криоглобулинемического васкулита после проведения ПВТ с достижением устойчивого вирусологического ответа.

Полученные результаты имеют значение для наиболее ранней диагностики, оценки прогноза, а так же разработки персонифицированного подхода к лечению данной категории больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Хроническая ИСУ-инфекция характеризуется высокой частотой смешанной криоглобулинемии (у трети больных) и ИСУ-криоглобулинемического васкулита (у 5% больных), который может сочетаться с наличием В-клеточной лимфомы, ряда аутоимммунных синдромов и заболеваний. Значительная вариабельность проявлений ИСУ-криоглобулинемического синдрома и тяжести его течения обусловливает необходимость персонифицированного подхода к тактике лечения.

2. Факторами, негативно влияющими на вероятность достижения ремиссии ИСУ-криоглобулинемического васкулита и прогноз, являются: тяжесть васкулита (индекс активности >15 баллов), которая определяется наличием поражения почек (с развитием нефротического синдрома, снижения СКФ < 70 мл/мин), полиневропатии, язвенно-некротического поражения кожи, а также генерализованного васкулита; наличие цирроза печени; применение ГКС и других иммуносупрессантов. Положительно влияют на течение и прогноз заболевания применение ПВТ и достижение УВО.

3. Только устранение ИСУ-инфекции может привести к длительной ремиссии, что обусловливает необходимость применения ПВТ у всех больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом. Отрицательными предикторами достижения УВО являются наличие стадии цирроза печени, 1-ый генотип ИСУ, монотерапия ИФН-альфа. Изолированное проведение современной ИФН-альфа-содержащей комбинированной ПВТ возможно только у больных, имеющих нетяжелые формы васкулита (индекс активности <15 баллов) без сопутствующих аутоиммунных синдромов, так как активность васкулита - основной фактор риска развития обострения при проведении ПВТ. Наиболее резистентны к

ПВТ поражение почек, полиневропатия и язвенно-некротическое поражение кожи.

4. Больные тяжелым HCV-криоглобулинемическим васкулитом (индекс активности>15 баллов) нуждаются в патогенетической терапии. Ритуксимаб имеет преимущества перед терапией традиционными иммуносупрессантами в отношении частоты достижения ремиссии и иммунологического ответа. Терапия ГКС (в сочетании с циклофосфаном, плазмаферезами) показана при угрожающих жизни состояниях (генерализованный васкулит, быстропрогрессирующий гломерулонефрит) в виде коротких курсов и может сочетаться с применением ритуксимаба. Длительное применение ГКС нецелесообразно в связи с высоким риском осложнений и ухудшением прогноза. После снижения активности васкулита в результате патогенетической терапии показано проведение ПВТ.

5. У части больных после достижения УВО отсутствует устойчивый иммунологический ответ, могут наблюдаться рецидивы васкулита и/или развитие лимфомы. Не установлено наличия латентной HCV-инфекции в лимфоцитах после достижения УВО и изменений уровней активатора B-лимфоцитов (BAFF) у больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом, что не позволяет рассматривать латентную инфекцию и уровень BAFF в качестве факторов, определяющих риск развития рецидива заболевания.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Смешанная криоглобулинемия и криоглобулинемический васкулит

1.1.1 Понятие смешанной криоглобулинемии и история изучения Криоглобулинемия и обусловленные ею клинические проявления изучаются уже несколько десятилетий. Феномен криопреципитации in vitro, описанный в 1929 г, был объяснен в 1933г. обнаружением в сыворотке крови больной множественной миеломой белков, обладающих аномальной способностью к обратимой преципитации при низкой температуре [ 192]. С 1947 г. по предложению A.B.Lerner и C.J.Watson, подобные белки стали называться криоглобулинами (КГ) [ 123]. В 1962-1963 гг впервые были описаны смешанные криоглобулины (СКГ), содержащие IgG и IgM фракции глобулинов [48, 126].

Позднее, в 1974 году, J.C.Brouet и соавт. на основании изучения иммуноглобулинов, входящих в состав криопреципитатов, предложили классификацию, согласно которой выделено три типа КГ. Тип I представлен моноклональными иммуноглобулинами одного и того же класса, наиболее часто - IgM, реже - IgG или IgA. Типы II и III, или СКГ, представлены иммуноглобулинами разных классов. Один из компонентов СКГ (как правило, IgM) представляет собой антитело, направленное к Fc-рецептору IgG, т.е. анти-IgG-ревматоидный фактор (анти-IgG-РФ). Тип II отличается тем, что анти-IgG-РФ представляет собой моноклональный (с одним типом легких цепей, наиболее часто - к), связанный с поликлональным IgG, тогда как тип III содержит только поликлональные Ig (содержащие к- и Х- легкие цепи) в различных сочетаниях [54]. Эта классификация сохраняет свое значение по настоящее время, однако показана возможность существования подтипа II-III и трансформации на протяжении болезни КГ III типа в олигоклональную (тип II-III), а затем в моноклональную (II тип) [180].

В 1966 году впервые был описан клинический синдром, связанный с наличием в сыворотке крови СКГ: кожная сосудистая пурпура, артралгии, слабость (триада Мельтцера) с возможным развитием поражения почек [136]. Дальнейшее изучение криоглобулинемического синдрома показало, что он представляет собой системный васкулит (гистологически -лейкоцитокластический) с преимущественным поражением мелких сосудов (капилляры, венулы, артериолы) и возможным вовлечением в патологический процесс различных органов и систем.

С первых лет изучения СКГ (и ее клинических проявлений) была показана высокая частота сочетания ее с различными заболеваниями (с аутоиммунными синдромами, ревматическими заболеваниями, заболеваниями печени, некоторыми инфекциями, злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями). Это служило основанием для выделения «вторичной» к какому-либо из заболеваний и «эссенциальной» СКГ, причина которой считалась не установленной [110, 136].

В исследованиях с применением биопсии печени у больных со СКГ была выявлена высокая (до 60-80%) частота поражения печени, что обусловило поиск этиологического фактора СКГ среди вирусов гепатита [52]. В 1977 г. показана значительная частота выявления сывороточных маркеров вируса гепатита В (ИВУ) у больных со СКГ и высказано предположение, что ИВУ принадлежит решающая роль в ее этиологии [125].

С другой стороны, в начале 80-х годов была впервые сформулирована концепция системности поражения при хроническом гепатите [1]. В ряде исследований у больных хроническим гепатитом с предполагаемой вирусной этиологией показаны внепеченочные поражения, включая криоглобулинемический васкулит, моноклональную

иммуноглобулинопатию, злокачественную лимфопролиферацию [1 -3, 23].

Концепция системности поражения при хроническом вирусном гепатите получила широкое признание в мире после идентификации в

году вируса гепатита С (HCV). Была показана роль HCV не только в качестве наиболее частой причины хронического гепатита, но и основного этиологического фактора СКГ и связанных с ней внепеченочных поражений. В то же время, предположение о значимой роли HBV в развитии СКГ не подтвердилось. По современным представлениям, HBV является причиной СКГ менее чем у 5% больных, а вирусам Эпштейна-Барр, иммунодефицита человека и, возможно, некоторым другим вирусам, принадлежит лишь маргинальная роль в этиологии СКГ [ 87, 89, 91, 93, 122].

1.1.2 НС V - основной этиологический фактор СКГ и криоглобулинемического васкулита

Сразу после идентификации в 1989 г. вируса гепатита С в большом числе исследований установлена высокая (63-93%) частота обнаружения HCV-инфекции среди больных со СКГ [44, 51, 87]. При СКГ II типа частота HCV-инфекции особенно высока и достигает 90-100% [93]. Этиологическая и патогенетическая роль HCV в развитии СКГ подтверждается обнаружением антигенов вируса и HCV RNA В криопреципитатах, в том числе в концентрациях, в десятки-сотни раз превышающих концентрации в супернатантах [ 51], а также доказанным вовлечением вируса в формирование иммунных комплексов, в которых IgM с активностью ревматоидного фактора (IgM-РФ) действует как антитело к комплексу антиген HCV-IgG [164]. Кроме того, антигены вируса, а также HCV RNA (методами in situ ПЦР и гибридизации) обнаруживали в пораженных криоглобулинемическим васкулитом органах — в коже, периферических нервах, мышцах, почках [47,155].

Исследования последних 2 десятилетий, в том числе проведенных в клинике им. Е.М. Тареева, показали высокую частоту выявления СКГ (почти у 50% больных) и внепеченочных поражений у больных хроническим гепатитом С (ХГС), среди которых преобладает

криоглобулинемический васкулит, ставший классической моделью вирус-индуцированного васкулита [9, 10, 12, 18, 21, 25, 30, 89, 122].

В крупных эпидемиологических исследованиях установлена связь между НСУ-инфекцией и развитием В-клеточной неходжкинской лимфомы (В-НХЛ) [75, 81, 99, 100, 144], при этом В-НХЛ значимо более часто наблюдается среди больных со СКГ [140].

Кроме того, у больных ХГ-С со СКГ, более часто, чем у больных без СКГ, отмечено развитие других аутоиммунных синдромов и заболеваний (иммунной тромбоцитопении, аутоиммунной гемолитической анемии, синдрома Шегрена, полиартрита, аутоиммунного тиреоидита, узелкового полиартериита, кардиомиопатии) [8-10, 26, 30, 91-93,159, 174,178, 179].

Установление роли ИСУ в качестве основного этиологического фактора СКГ и одного из этиологических факторов В-НХЛ позволило по -новому взглянуть на патогенез СКГ и связанного с ней криоглобулинемического синдрома, а также на этиологическую и патогенетическую взаимосвязь между аутоиммунными синдромами и лимфопролиферативными заболеваниями.

1.1.3 Современные представления о патогенезе смешанной криоглобулинемии и ассоциированных с ней внепеченочных поражений В качестве ключевого звена в патогенезе ИСУ-ассоциированной СКГ рассматривается лимфотропность вируса с преимущественным вовлечением В-лимфоцитов. Возможность репликации ИСУ в В-лимфоцитах до настоящего времени не имеет достаточных доказательств. Доказано, что антигены НСУ (белок оболочки вируса Е2, а так же ядерный протеин) способны взаимодействовать со специфическими рецепторами (СЭ81) В-лимфоцитов, вызывая их активацию и подавление апоптоза. Следствием хронической антигенной стимуляции и активации В -лимфоцитов является их поли - и моноклональная пролиферация, обнаруживаемая при ИСУ-

инфекции как в костном мозге, так и в ткани печени, и продукция этими клетками широкого спектра аутоантител, в первую очередь поли- и моноклонального 1§М-РФ, представляющих основу СКГ. Депозиция образующихся иммунных комплексов в стенках мелких сосудов при активации системы комплемента и других факторов воспаления приводит к развитию васкулита [89, 90, 109, 118, 159, 195]. У части больных дли -тельная пролиферация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций ведет к развитию злокачественной В-клеточной пролиферации [92, 96, 109, 118, 128].

Механизмы В-клеточной активации изучены недостаточно, однако проведенные за последние годы исследования позволяют предположить несколько возможных путей, включающих сложные каскады внутриклеточных реакций с участием ферментных систем, факторов транскрипции и других сигнальных молекул. Эти процессы, вероятно, приводят к ряду генетических мутаций, в том числе мутаций протоонкогенов, Ьс12 гена, соматической гипермутации и др., посредством которых осуществляется переход от доброкачественной В-клеточной пролиферации к формированию злокачественных клонов с дальнейшим развитием лимфомы [96, 109, 118, 128].

В развитии СКГ и ее клинических проявлений большое значение придается генетическим факторам [103] и другим факторам хозяина (пол, возраст), а также длительности течения ИСУ-инфекции и возможной коифекции другими лимфотропными вирусами, так как не у всех больных ХГС развивается СКГ, лишь у части больных со СКГ - васкулит и В-НХЛ, а варианты клинического течения разнообразны [9, 58, 90, 93].

1.2 Клинические проявления, течение и прогноз ИСУ-криоглобулинемического васкулита

1.2.1 Частота криоглобулинемического васкулита, критерии диагностики и

спектр проявлений

Клиническое значение СКГ определяется возможностью поражения различных органов и тканей, в основе которого лежит криоглобулинемический васкулит - воспалительное поражение мелких сосудов (капилляров, венул, артериол), обусловленное отложением в их стенке иммунных депозитов, содержащих криоглобулины. Частота развития криоглобулинемического васкулита среди больных со СКГ варьирует в различных исследованиях и составляет в среднем около 15% [25, 26,72, 139, 159].

Вариабельность данных о частоте криоглобулинемического васкулита в различных исследованиях обусловлена как истинными различиями в частоте заболевания в различных регионах мира, так и отсутствием до последнего времени четких критериев диагностики криоглобулинемического васкулита. Первые диагностические и классификационные критерии для СКГ-синдрома, предложенные Итальянской группой по изучению КГ в 1989 году, были пересмотрены и дополнены в 2002 году С. Ferri и соавт. Критерии разделены на клинические, лабораторные и морфологические, а также основные (большие) и дополнительные (малые). Большими критериями заболевания являются наличие кожной пурпуры, выявление СКГ, снижения С4 фракции комплемента и лейкоцитокластического васкулита при морфологическом исследовании, малыми - наличие периферической полиневропатии, гломерулонефрита, язвенно-некротического поражения кожи, хронического гепатита, повышение активности РФ, обнаружение маркеров вирусов гепатита С и В, морфологически -обнаружение В-клеточных инфильтратов в печени или в костном мозге. Диагноз криоглобулинемического васкулита устанавливается при наличии всех

больших критериев или при наличии СКГ(±низкий С4) и 2 малых клинических и 2 малых лабораторных/ морфологического критериев [89].

Несмотря на то, что эта система критериев использовалась в ряде исследований последних лет [37, 158, 161,171,177], она не была валидизирована и имела ограничения в применении [73].

В 2011 году 17 экспертами из 12 клинических центров пяти Европейских стран была предложена новая система критериев диагноза криоглобулинемического васкулита, которая была основа на изучении большой многоцентровой когорты больных и при валидизации показала высокую чувствительность и специфичность [78].

Спектр проявлений криоглобулинемического васкулита, по данным литературы, характеризуется значительной вариабельностью. Клинические проявления развиваются чаще и протекают более тяжело при СКГ II типа, а также коррелируют с уровнем криокрита [26, 30,158,167, 183]. В ранних работах больные НСУ-криоглобулинемическим васкулитом анализировались совместно с больными «эссенциальным» криоглобулинемическим васкулитом [42, 90, 139, 183]. Во многих работах учитывались все клинические манифестации у больных со СКГ, включая проявления, которые не относятся к признакам криоглобулинемического васкулита. В большинстве работ не применялась система критериев диагностики криоглобулинемического васкулита [42, 139, 183]. Все это затрудняет проведение сравнительной характеристики исследований.

В более ранних исследованиях, проведенных в нашей клинике, также не применялись критерии диагностики криоглобулинемического васкулита. Так, у 42 из 110 (38,2%) больных со СКГ наблюдались те или иные клинические проявления (включая цитопению, В-НХЛ). По-видимому, у большей части этих больных клинические проявления заболевания могли соответствовать критериям криоглобулинемического васкулита [30].

Лишь в небольшом числе исследований последних лет спектр и частота клинических проявлений изучалась среди больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом, диагностированном на основании критериев Бет С и соавт. 2002г. Количество больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом в работах, проведенных в основном в клинических центрах Италии и Франции, варьировало от 2 4 до 151 [158, 161, 171, 177]. В России проведено только одно исследование, изучавшее клинические проявления у 21 больного ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом [37] (таблица 1.1).

Таблица 1.1 - Спектр и частота клинических проявлений ИСУ-криоглобулинемического васкулита___

Клинические 8аа^ип Б. е! 8аа^ип Тетег, 8пе11ег, Пальшина

проявления а1.,2006 [158] 2010 [161] 2011[177] 2012 [171] С.Г.2012 [37]

п=72 п=93 п=151 п=24 п=21

Пол, ж/м 37/35 55/38 82/69 18/3

Возраст

Пурпура 51 (74%) 62 (66,6%) 104(69%) 23 (95,8%) 16 (84,2%)

Язвы голеней 6 (25,0%) 3 (14,3%)

Артралгии/артриты 40 (41%) 36 (38,7%) 76 (50%) 13 (54,1%) 17 (81%)

Полиневропатия 44 (61%) 67 (72,0%) 111(74%) 12 (50,0%) 10 (47,6%)

Поражение почек 22 (30%) 31 (33,3%) 50 (33%) 8 (33,3%) 8 (38,1%)

Миалгии 8 (11%) 15 (16,1%) 23 (15%)

Синдром Рейно 3(4%) 3 (14,3%)

Поражение ЖКТ 6 (8%) 8 (8,6%) 12 (8%)

Поражение легких 4 (19,0%)

Поражение ЦНС 14(9%)

Поражение сердца 6(4%)

Установлено, что заболевание чаще наблюдается у лиц женского пола в возрасте 5 0 - 60 лет.

Среди клинических проявлений наиболее часто наблюдается поражение кожи (66-95%) с развитием характерной пальпируемой сосудистой пурпуры, которая в начале заболевания возникает на нижних конечностях и распространяется в область живота [37, 158, 161,171,177]. Реже поражаются верхние конечности и кожа груди. Также возможно развитие сетчатого ливедо,

синдрома Рейно, крапивницы, язвенно-некротического ангиита. Поражение кожи наблюдается, как правило, в составе триады Мельтцера (сосудистая пурпура, слабость, артралгии). При биопсии кожи выявляют признаки неспецифического лейкоцитокластического васкулита, и, в ряде случаев, фибриноидный некроз стенки артериолы и эндоваскулярные тромбы [4, 10, 26, 38, 93, 194].

Вовлечение суставов встречается у 38-81% больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом [37, 158, 161,171,177]. Наиболее часто наблюдаются артралгии, реже - неэрозивный моно-олигоартрит с вовлечением средних и крупных суставов, как правило, интермиттирующего течения. При ИСУ-инфекции описывается также симметричный полиартрит, клинически подобный ревматоидному артриту, но имеющий более мягкое течение. Ревматоидный фактор в сыворотке крови выявляется в 50 - 80% случаев и не коррелирует с наличием полиартрита. При проведении дифференциального диагноза ревматоидного артрита и поражения суставов в рамках ИСУ-инфекции используется исследование антител к циклическому цитруллинироованному пептиду [58, 82, 114, 145].

К частым симптомам ИСУ-криоглобулинемического васкулита относится поражение нервной системы - у 47-74% больных. Применение электронейромиографии значительно повышает частоту выявления поражения периферических нервов, позволяя диагностировать его на доклинической стадии. Наиболее часто отмечаются клинические проявления острой или подострой симметричной периферической полинев -ропатии (сенсорной, сенсорно-моторной), проявляющейся парестезиями, онемением, зудом и двигательными нарушениями чаще нижних конечностей. Реже наблюдается поражение в виде множественного мононеврита. Как правило, боль и расстройства чувствительности предшествуют (часто на месяцы или годы) двигательным нарушениям [9, 26, 93, 122, 135, 138, 172].

Механизм невропатии связывают с развитием васкулита мелких сосудов нервов с мононуклеарной клеточной инфильтрацией в периваскулярной зоне, что ведет к нарушению микроциркуляции, дегенерации аксонов, демиелинизации волокон [135, 178].

Центральная нервная система (ЦНС) поражается редко. Возможно возникновение транзиторных ишемических атак, инсультов, энцефалопатии [138, 154, 177].

Почки вовлекаются в патологический процесс в 30 - 38 % случаев ИСУ-криоглобулинемического васкулита [37, 158, 161,171,177]. По данным клиники им. Е.М.Тареева, частота поражения почек среди больных со СКГ составляет от 17% - 28% [20, 29, 31].

Криоглобулинемический мезангиокапиллярный гломерулонефрит (МКГН) является основной морфологической формой поражения почек. Морфологическими особенностями криоглобулинемического МКГН являются внутрикапиллярные тромбы, состоящие из преципитатов КГ; гиперклеточность клубочков из-за массивной инфильтрации лейкоцитами, главным образом, моноцитами; выраженное утолщение и удвоение базальной мембраны клубочков почек; васкулит артерий мелкого и среднего калибра с участками фибриноидного некроза и моноцитарной инфильтрации стенки [7, 19, 69, 85].

Клинически криоглобулинемический МКГН примерно в половине случаев проявляется умеренной протеинурией и/или микрогематурией с признаками нарушения функции почек или без таковых. Возможно развитие нефротического и/или остронефритического синдромов. У 5 - 9% больных может осложняться олигурической острой почечной недостаточностью или протекать по типу быстропрогрессирующего нефрита. Особенностью всех форм поражения почек в рамках ИСУ-криоглобулинемического васкулита является гематурия, раннее развитие тяжелой артериальной гипертонии, нередко трудно контролируемой с тяжелыми изменениями на глазном дне и

сердечно-сосудистыми осложнениями [6, 7, 19, 20, 69, 183]. Тяжесть криоглобулинемического МКГН коррелирует с уровнем криокрита [6, 19, 20, 25, 31, 175]. Информативным критерием активности поражения почек может служить уровень экскреции интерлейкина-6 с мочой [ 22].

У небольшой части больных наблюдается развитие генерализованного васкулита c вовлечением сосудов кожи, мышц, периферических нервов, а также почек, легких, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердца, головного мозга. Легочный васкулит, васкулит коронарных сосудов, сосудов ЖКТ, головного мозга относятся к редким проявлениям заболевания, которые наряду с поражением почек могут вызывать опасные для жизни осложнения и определять прогноз [ 30, 58, 90, 101, 154, 158, 177].

В связи со значительной вариабельностью клинических проявлений для объективной оценки степени активности и тяжести HCV-криоглобулинемического васкулита, имеющей решающее значение в определении прогноза заболевания, в работах последних лет используется индекс активности васкулитов - BVAS (Birmingham vasculitis activity score) [79, 117, 171]

1.2.2 Частота и клинические особенности В-клеточной неходжкинской

лимфомы у больных с HCV-криоглобулинемией В последние два десятилетия в большом числе исследований установлена ассоциация между HCV-инфекцией и некоторыми злокачественными гематологическими заболеваниями, главным образом, с В-НХЛ [39, 40, 68, 75, 81, 99, 100, 144]. Риск развития В-НХЛ у больных ХГС примерно в 2,5 раза выше, чем в популяции, однако он значительно варьирует в различных географических регионах и этнических группах [75, 128]. В-НХЛ - второе по частоте (после гепатоцеллюлярной карциномы) опухолевое заболевание у больных ХГС. Описаны наблюдения одновременного наличия у пациента гепатоцеллюлярной карциномы и В-НХЛ [41].

В-НХЛ может развиваться у больных ХГС как в отсутствие, так и при наличии СКГ. Однако у пациентов со СКГ частота В-НХЛ выше [142, 159]. Особенно это касается больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом, у которых риск развития В-НХЛ в 35 раз выше, чем в популяции [140], а частота выявления В-НХЛ составляет 10-14% [93, 158, 161, 177].

У больных ХГС с высокой частотой выявляется моноклональная гаммапатия, наиболее часто ^Мк [30, 46]. При исследовании костного мозга таких больных обнаруживаются плотные нодулярные В-клеточные лимфопролифераты, которые у большинства из них оцениваются как не имеющие злокачественных опухолевых черт (лимфопролиферативная болезнь неопределенного значения). У части таких больных при длительном наблюдении прослеживается развитие злокачественной

лимфопролиферации [128]. Развитию В-НХЛ у больных ХГС со СКГ, как правило, предшествует длительное течение НСУ-инфекции, а также наличие клинических проявлений криоглобулинемического васкулита [90, 111, 129].

Показано, что НСУ-ассоциированные В-НХЛ имеют морфологические и клинические особенности. Наиболее доказана ассоциация ИСУ-инфекции с развитием лимфомы маргинальной зоны (особенно селезеночной лимфомы маргинальной зоны), лимфоплазмацитомы и диффузной крупноклеточная лимфомы [75, 147, 186]. При НСУ-ассоциированных В-НХЛ отмечается более частое поражение селезенки, печени, костного мозга, слюнных желез. При нодальной форме лимфомы более часто поражаются узлы, расположенные ниже диафрагмы [35, 36, 93, 159, 184]. В большинстве исследований отмечается преобладание индолентных форм опухолей, то есть В-НХЛ низкой степени злокачественности, хотя высокий риск развития диффузной крупноклеточной лимфомы установлен в некоторых работах [75, 146].

1.2.3 Течение и прогноз ИСУ-криоглобулинемического васкулита без

лечения

Варианты клинического течения ИСУ-криоглобулинемического васкулита чрезвычайно разнообразны - от клинически латентных до быстропрогрессирующих и фатальных. В большом количестве исследований установлено, что развитию первых клинических признаков васкулита, как правило, предшествует длительное течение (от 15 до 27 лет) ИСУ-инфекции [30, 58, 90, 158, 167].

В дебюте заболевания чаще всего наблюдается изолированный кожный синдром в виде рецидивирующей сосудистой пурпуры, или в сочетании с артралгиями и слабостью в составе классической триады Мельцера. Однако в некоторых случаях (у 14 % больных по данным клиники им. Е.М.Тареева) признаки почечного поражения, в том числе и с развитием тяжелого гломерулонефрита, могут опережать другие проявления смешанной криоглобулинемии или развиваться одновременно с ними [7]. При дальнейшем течении заболевания возможно присоединение поражения других органов, приводя, в некоторых случаях, к развитию генерализованного васкулита. В целом заболевание характеризуется прогрессирующим течением,

сопровождающимся периодами обострений и ремиссий разной длительности [90, 91, 167].

Тяжелые формы криоглобулинемического синдрома, протекающие с поражением почек, других внутренних органов, а также развитием В-НХЛ, могут выходить на первый план в клинической картине хронической ИСУ-инфекции и определять прогноз заболевания еще до развития цирроза печени и его осложнений. Установлено, что при ИСУ инфекции выживаемость больных циррозом печени с криоглобулинемическим синдромом значимо ниже выживаемости в сходной по критериям СЫИ-Ри§И группе больных циррозом печени без криоглобулинемического синдрома [42].

В ранних работах основными причинами смерти больных криоглобулинемическим васкулитом, не получавших противовирусного лечения, являлись осложнения поражения почек (почечная недостаточность, сердечнососудистые осложнения), реже осложнения цирроза печени, инфекции и В-НХЛ, а также генерализованный васкулит [90, 101, 136, 154]. В этих исследованиях в качестве основных факторов неблагоприятного прогноза рассматривались возраст старше 60 лет и поражение почек. 10-и летняя выживаемость больных с криоглобулинемическим гломерулонефритом составляла 33-49% [90, 175]. К клиническим критериям неблагоприятного прогноза

криоглобулинемического гломерулонефрита в рамках ИСУ-инфекции относили возраст старше 50 лет, рецидивирующую сосудистую пурпуру, повышение в дебюте заболевания уровня креатинина в сыворотке крови (более 1,5 мг/дл), низкий уровень С3 (менее 54 мг/дл), высокий уровень криокрита [7, 19, 26,31].

1.3 Современные возможности лечения ИСУ-ассоциированных криоглобулинемического васкулита и В-клеточной лимфомы

1.3.1 Основные этапы совершенствования терапии ИСУ-криоглобулинемического синдрома.

На протяжении многих лет до идентификации в 1989 году ИСУ и установления его роли в развитии криоглобулинемического васкулита, лечение этого заболевания сводилось к применению традиционных патогенетических средств - глюкокортикостероидов (ГКС), циклофосфана, действие которых направлено на подавление иммунного воспаления, продукции аутоантител и образования иммунных комплексов. При тяжелом течении криоглобулинемического васкулита ГКС назначались в виде "пульс"-терапии (преднизолон от 0,5 до 1,5мг/кг в/в капельно) изолированно или в сочетании с циклофосфаном (800-1000 мг) в течение 3 дней. С целью быстрого удаления

аутоантител и циркулирующих иммунных комплексов (криоглобулинов), элиминации медиаторов воспаления и улучшения микроциркуляции одновременно с терапией ГКС (и циклофосфаном) применяются сеансы плазмафереза. Доза и длительность применения иммуносупрессантов, как и длительность и частота проведения плазмаферезов подбираются индивидуально в зависимости от степени тяжести васкулита, динамики течения заболевания в ответ на проводимую терапию или возникших осложнений [7, 14, 31, 69, 90, 175]. При нетяжелых формах васкулита назначались средние и низкие дозы ГКС (иногда в сочетании с азатиоприном) на длительный срок [9, 93].

Подходы к лечению изменились после установления роли НСУ в этиологии криоглобулинемического васкулита и получения в 90-тые годы прошлого столетия доказательств эффективности интерферона -альфа (ИФН-а) в отношении возможности достижения ремиссии заболевания. Дальнейшее совершенствование противовирусной терапии (ПВТ) с повышением ее эффективности на этапе двойной комбинированной терапии с применением пегилированного ИФН-а (ПЕГ-ИФН-а) и рибавирина (РИБ), а также на современном этапе начала применения препаратов прямого противовирусного действия позволило рассматривать ПВТ в качестве основного лечения НСУ-криоглобулинемического васкулита [59, 72, 95, 151, 158].

Важным этапом в совершенствовании терапии НСУ -криоглобулинемического васкулита стали работы, показавшие в 2003 году эффективность препарата ритуксимаб, действие которого направлено на подавление В-клеточной пролиферации, лежащей в основе патогенеза заболевания [165,193]. Доказанные в дальнейшем преимущества лечения ритуксимабом перед традиционной иммуносупрессивной терапией привели к значительному ограничению применения ГКС в лечении ИСУ-криоглобулинемического васкулита.

Помимо ПВТ, ритуксимаба, ГКС и иммуносупрессантов в лечении ИСУ-ассоциированного криоглобулинемического васкулита применяются гипоантигенная (с низким содержанием белка) диета, дезагреганты и периферические вазодилататоры для коррекции нарушений микроциркуляции, нестероидные противовоспалительные препараты при поражении суставов, местная терапия при язвенно-некротическом поражении кожи, а так же другие симптоматические средства [72, 95].

1.3.2 Противовирусная терапия: от монотерапии препаратами интерферона-альфа до современной комбинированной терапии

Монотерапия препаратами ИФН-а. Положительный эффект препаратов ИФН-а в отношении проявлений криоглобулинемического васкулита, впервые продемонстрирован в 1987 году, то есть еще до идентификации ИСУ [53].

В 90-тые годы проведен ряд контролируемых и неконтролируемых исследований эффективности различных схем монотерапии препаратами ИФН-а в небольших группах больных НСУ-криоглобулинемическим васкулитом [43, 60, 62, 67, 70, 88, 130, 137]. Результаты этих исследований и исследований монотерапии ПЕГ-ИФН-а недавно обобщены [86]. Наиболее важным выводом этих исследований явилось доказательство положительного эффекта ИФН-а в отношении клинических проявлений васкулита, который четко коррелировал с исчезновением виремии и одновременным снижением уровня криокрита, а рецидивы васкулита - с возобновлением виремии и криоглобулинемии. Частота достижения клинической ремиссии васкулита к концу лечения достигала 40-70%, что в контролируемых исследованиях значимо превысило частоту клинического улучшения у больных, не получавших лечения или получавших лечение ГКС [ 70]. Однако терапия была эффективна преимущественно в отношении кожной пурпуры. Наличие поражение почек и выраженный фиброз были основными

факторами недостаточного ответа на лечение [70]. Из-за очень высокой частоты рецидивов после отмены ПВТ устойчивый (сохраняющийся более 6 месяцев после отмены лечения) вирусологический ответ (УВО) и стойкая клиническая ремиссия достигались лишь в единичных наблюдениях, как правило, при применении высоких доз ИФН-а [62], увеличении длительности лечения [43, 130].

Комбинированная противовирусная терапия препаратами ИФН-а и рибавирином.

Дальнейшее совершенствование терапии ХГС, а именно комбинированное лечение ИФН-а и РИБ (ИФН-а/РИБ) , а также ПЕГ-ИФН-а/РИБ значительно повысило эффективность лечения.

В неконтролируемых исследованиях эффективности терапии ИФН-а/РИБ в небольших группах больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом частота достижения УВО и клинической ремиссии колеблется от 18% до 64% [55, 60, 131, 158](таблица 1.2)

Таблица 1. 2 - Результаты исследований эффективности комбинированной терапии у больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом_

Исследова- n Лечение Предшествую- Стойкий Стойкая

ния щая терапия вирусологический ответ, п (%) клиническая ремиссия, п (%)

Calleja JL et al, 1999 [60] 13 ИФН- а 3МЕ 3 раза/нед Рибавирин 1,2 г/сут Длительность - 12 мес У всех ИФН-а (отсутствие ответа, рецидив) 7 (54%) 7 (54%)

Cacoub P et al, 2002 [55] 14 ИФН-а 3МЕ 3 раза/нед длительность 24±15 мес Рибавирин - 0,4-1,0 г/сут в течение 17 ±12 мес У 2 - терапия ГКС 9 (64%) полная -10 (71%), частичная -4 (29%)

Mazzaro C et 27 ИФН-а 3МЕ 3 раза/нед У всех ИФН-а 5 (18%) Полная

al, 2003 Рибавирин 1,0- 1,2 г/сут (отсутствие 5 (18%)

[131] длительность -12 мес ответа, рецидив)

Cacoub P et 9 ПЕГ-ИФН-а 7 (78%) 8 (88%)

al, 2005 [56] 1,5 мкг/кг/нед Рибавирин 0,8-1,2г/сут Длительность13,5±3 мес

Mazzaro C et 18 ПЕГ-ИФН-а 8 (44%) 8(44%)

al, 2005 1,0 мкг/кг/нед

[132] Рибавирин 1,0 г/сут

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ВНЕПЕЧЕНОЧНЫХ ПОРАЖЕНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С HCV-КРИОГЛОБУЛИНЕМИЕЙ.»

Длительность 12 мес

8аа^ип Б й а1, 2006 [158] 32 ИФН- а 3МЕ 3 раза/нед Рибавирин 0,6-1,2 г/сут Длительность 18±10мес У 7 - ИФН-а , у 15 - ГКС 17 (53,1%) 18 (56,3%)

8аа^ип Б й а1, 2006 [158] 40 ПЕГ-ИФН-а 1,5 мкг/кг/нед Рибавирин 0,8-1,2г/сут Длительность 13±4мес У 13 - ИФН-а + рибавирин, у 14 - иммуносупрес-сивная терапия 25 (62,5%) 27 (67,5%)

Ма77аго С й а1, 2011[134] 86 ПЕГ-ИФН-а рибавирин 0,81,2 г/сут длительность 48 или 24 недели 43 (50%) 38 (44%)

вга^ат Ь й а1., 2014 [105] 111 ПЕГ-ИФН-а рибавирин 0,81,2 г/сут длительность 48 или 24 недели У части ИФН-а и рибавирин 63 (56,8%) Полная - 37 (33%) Частичная - 25 (21%)

В исследовании, показавшем наиболее высокую частоту УВО (64%) и клинической ремиссии (71%), применялась более длительная ПВТ (ИФН-а в течение 24±15 мес, РИБ - 17±12 мес), что, как полагают авторы, позволяет уменьшить частоту рецидивов после отмены лечения [55]. Дальнейшее исследование, проведенное в этом же центре и обобщившее результаты лечения ИФН-а/РИБ у 32 больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом, показало несколько более низкую частоту УВО (53,1%) и клинической ремиссии (56,3%) при длительности лечения 18±10 мес [158].

Исследования эффективности ПВТ с применением ПЭГ-ИФН-а/РИБ [56, 105, 132, 134, 158 ] показали еще более высокую частоту достижения УВО (таблица 1.3). В работе французских авторов, включившей 40 больных, у части из которых была неэффективна предшествующая терапия ИФН -а/РИБ, при применении ПЕГ-ИФН-а-2Ь (1,5 мкг/кг 1 раз в неделю) в сочетании с РИБ (800-1200 мг в сутки) частота УВО достигла 62,5%, а частота стойкой клинической ремиссии - 67,5% при большей (по сравнению со стандартной) длительности терапии, не зависящей от генотипа вируса. Данные показатели были значительно выше, чем у 32 пациентов, получавших ИФН-а2Ь с аналогичной дозой рибавирина [158].

В другом крупном исследовании, проведенном в 8 центрах Италии, 86 больных получали ПЭГ-ИФН-а-2Ь (1,5 мкг/кг 1 раз в неделю) и рибавирин (800-1200мг в сутки). У 44 больных с 1 и 4 генотипами HCV лечение продолжалось 48 недель, тогда как у 42 больных с 2 и 3 генотипами HCV - 24 недели [134]. УВО был достигнут у 43(50%), стойкая клиническая ремиссия - у 38 (44%) больных. При этом в группе больных с 2 и 3 генотипом, несмотря на более короткий курс терапии, частота УВО была выше, чем у больных с 1 и 4 генотипами (64% против 36%). В данном исследовании показатели эффективности лечения в целом были ниже, чем в исследовании Saadoun et al, 2006г [158], однако показана возможность сокращения курса ПВТ у больных с благоприятным для лечения генотипом HCV. Обсуждается более низкая частота достижения УВО, чем при лечении ХГС в целом, что может быть связано с преобладанием среди больных криоглобулинемическим васкулитом лиц пожилого возраста, имеющих большую длительность течения инфекции, большую выраженность фиброза печени [134].

В контролируемом исследовании в Италии терапию ПЕГ-ИФН-а/РИБ получали 121 больной HCV-криоглобулинемическим васкулитом (111 больных завершили лечение), 132 больных ХГС с бессимптомной СКГ и 158 больных ХГС без СКГ. Получена значимо более высокая частота УВО среди больных ХГС без СКГ (69,8%), чем среди больных с бессимптомной СКГ (55%= 0,017) и больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом (56,8%, р=0,033). При проведении многофакторного анализа наличие СКГ было независимым отрицательным прогностическим фактором достижения УВО (наряду с известными факторами -генотип HCV 1 и 4, высокая вирусная нагрузка, продвинутая стадия фиброза, генотип интерлейкина 28В С/T или T/T и неэффективная предшествующая терапия). Клинический ответ коррелировал с УВО. Длительность наблюдения после лечения составила в среднем 92,5 месяца. У 37 из 63 больных с УВО отмечалось сохранение полной и у 25 - частичной клинико-иммунологической ремиссии. Таким образом, при элиминации вируса показана возможность

полного излечения, частота которого может быть увеличена по мере совершенствования и повышения эффективности ПВТ [105].

Исследования эффективности ПВТ у больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом показали, что результаты лечения в значительной степени зависели от тяжести васкулита и его клинических проявлений. Клинический эффект выражен, как правило, в отношении нетяжелых начальных проявлений васкулита (сосудистая пурпура, артралгии, сенсорная полиневропатия). Наиболее резистентными к ПВТ оказались поражение почек, тяжелые формы поражения периферической нервной системы, язвенно-некротический кожный васкулит [45, 56, 62, 132, 158, 159]. Описаны наблюдения обострения криоглобулинемического васкулита, которые чаще всего касались поражения почек, невропатии, язвенно-некротического ангиита [49, 50, 55, 65, 97, 102], а также наблюдения развития криоглобулинемического васкулита впервые во время ПВТ [50]. Учитывая иммуностимулирующие эффекты ИФН-а, его применение имеет противопоказания при наличии тяжелых форм васкулита, других аутоиммунных синдромов, требующих назначения иммуносупрессивной терапии. По мере совершенствования ПВТ отмечено снижение числа наблюдений обострений васкулита в связи с лечением, а также более быстрое достижение вирусологического и клинического ответа, что позволило ограничить применение иммуносупрессивной терапии или сокращать длительность ее применения с переходом на ПВТ при снижении активности васкулита [59,158].

При наличии у больных ИСУ-криоглобулинемического гломерулонефрита, являющегося наиболее резистентным к ПВТ, показан положительный эффект ПВТ в отношении снижения уровня протеинурии, возможности достижения ремиссии (чаще частичной) почечного процесса. Однако отмечается высокая частота рецидивов после отмены лечения, в связи с чем сообщения о длительной ремиссии почечного процесса единичны. Отдаленные результаты ПВТ оценены недостаточно [ 7, 45, 84,

156, 158]. Резистентность к ПВТ зависит от степени нарушения функции почек. Показано, что основным отрицательным прогностическим фактором эффективности лечения является снижение клубочковой фильтрации (<70 мл/мин) [ 158].

Таким образом, комбинированная ПВТ с применением ПЕГ-ИФН-а/РИБ, являвшаяся «золотым стандартом» в лечении ХГС на протяжении нескольких лет, оказывается неэффективной примерно у половины больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом, у части больных имеет противопоказания, что требует применения новых более эффективных противовирусных препаратов и/или патогенетической терапии [59, 72].

Тройная терапия с применением ингибиторов протеазы в лечении ИСУ криоглобулинемического васкулита.

В литературе появились первые данные об использовании тройной терапии с включением в схему лечения препаратов прямого противовирусного действия -ингибиторов вирусной протеазы [106, 163].

30 больных тяжелым ИСУ криоглобулинемическим васкулитом, у 23 из которых тройной терапии предшествовала неуспешная двойная ПВТ, получали ПЕГ-ИФН-а/РИБ (в течение 48 недель) в сочетании с телапревиром (375 мг 3 раза в день в течение 12 недель) или боцепривиром (800 мг 3 раза в день в течение 44 недель). У 20 (66,7%) больных достигнуты УВО и полная клиническая ремиссия. Отмечено значимое снижение уровня СКГ с 0,45 до 0 г/л, а так же увеличение С4 фракции комплемента с 0,09 до 0,14 г/л. Однако у 14 больных (43,5%) наблюдались серьезные нежелательные явления. 28(93%) больным потребовалось назначение эритропоэтина, 14(47%) - переливания эритроцитарной массы, 2 (7%) - гранулоцитарные колониестимулирующего фактора. Развитие нежелательных явлений ассоциировалось с наличием до лечения продвинутой стадии фиброза, тромбоцитопении [163].

В другом исследовании частота УВО при проведении тройной терапии с включением боцепревира была ниже у 22 больных со СКГ, чем у 11 больных без СКГ (24% против 70% соответственно) [106].

Для лечения больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом более перспективно применение схем лечения, представляющих комбинацию препаратов прямого противовирусного действия [166]. Такое лечение, исключающее ИФН-а с его иммуностимулирующими эффектами и характеризующееся высоким профилем безопасности, позволит применять ПВТ у больных тяжелыми формами заболевания, включая генерализованный васкулит. Исследования применения схем ПВТ без ИФН-а у больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом пока в литературе отсутствуют. Однако предполагается, что даже с внедрением в практику этих высокоэффективных схем ПВТ у части больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом будет требоваться патогенетическая терапия [72].

1.3.3 Патогенетическая терапия: значение ритуксимаба в лечении ИСУ-криоглобулинемического васкулита Важным этапом в совершенствовании патогенетической терапии ИСУ-криоглобулинемического васкулита явилось доказательство эффективности препарата ритуксимаб, который представляет из себя химерные моноклональные антитела мыши/человека, специфически связывающиеся с трансмембранным антигеном CD20 на поверхности В-лимфоцитов. Механизм действия препарата обусловлен комплемент- и антителозависимой цитотоксичностью, а также индукцией апоптоза В-лимфоцитов. Препарат применяется в медицине с 1997 года для лечения В-НХЛ, а в последние годы - широкого круга аутоиммунных заболеваний [24, 32-34].

За последнее десятилетие выполнено значительное количество работ, продемонстрировавших высокую эффективность ритуксимаба у больных тяжелыми формами васкулита, как правило, резистентными к

предшествующей традиционной иммуносупрессивной и/или противовирусной терапии [27, 94, 148, 153, 165, 176 ,193]. В наиболее крупном мультицентровом ретроспективном исследовании, включившем 87 больных (у 92% с наличием ИСУ-инфекции), клиническое улучшение отмечено более чем у 80% больных, получавших ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 один раз в неделю четырехкратно, при этом обращает на себя внимание высокая частота достижения полной ремиссии в отношении поражения почек (50%), язвенно-некротического поражения кожи (87%), полиневропатии (44 %) [94].

Обобщение опыта применения ритуксимаба показало, что клиническое улучшение наблюдается у 80-93% больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом, при этом полная ремиссия тяжелых форм заболевания достигается примерно у половины больных. Обращают на себя внимание высокая частота достижения клинического эффекта в отношении наиболее тяжелых проявлений васкулита, в том числе поражения почек (до 90%), полинейропатии (до 75%), эффективность в отношении генерализованных форм васкулита, а также быстрота достижения ремиссии - в течение 1-6 мес [57, 64, 191]. Переносимость терапии ритуксимабом у больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом удовлетворительная и не отличается от таковой у больных, получавших ритуксимаб по поводу ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. Отмечается повышение вирусной (ИСУ) нагрузки, однако без значимого ухудшения функции печени [57, 64, 191].

Представляет интерес результаты исследования, показавшего возможность безопасного применения ритуксимаба у больных ИСУ-васкулитом, имеющих декомпенсированный цирроз печени [148].

В исследовании применения низких доз ритуксимаба (2 инфузии по 250

Л

мг/м ) у больных тяжелым ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом эффективность лечения не отличалась от таковой при применении

Л

ритуксимаба 4-кратно по 375 мг/м [188].

В двух проведенных в 2012 г. рандомизированных контролированных исследованиях показана значимо более высокая эффективность ритуксимаба по сравнению с эффективностью традиционной иммуносупрессивной терапии у больных тяжелым ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом [79, 171]. Данные о более высокой эффективности и лучшей переносимости ритуксимаба обосновывают рекомендации к ограничению применения традиционной иммуносупрессивной терапии таких больных [59, 72].

Основным недостатком терапии ритуксимабом является временность его эффекта в отношении подавления пролиферации В-лимфоцитов. Восстановление количества В-лимфоцитов и рецидивы васкулита наблюдаются через 6-9 месяцев, что требует проведения повторных курсов терапии [57, 94, 176].

О высокой эффективности в отношении тяжелых проявлений ИСУ-криоглобулинемического васкулита, но, как правило, нестойкости клинического эффекта ритуксимаба свидетельствуют и наблюдения клиники им. Е.М.Тареева [ 15, 17, 27, 28].

Возможность рецидива васкулита у таких больных может поддерживаться сохраняющейся ИСУ-инфекцией. Это обосновывает целесообразность проведения ПВТ после курса лечения ритуксимабом.

1.3.4 Применение сочетанной терапии ритуксимабом и противовирусными

препаратами

В первом исследовании сочетанной терапии ритуксимабом (четырехкратно в течение 4 недель) с последующей терапией ПЕГ-ИФН-а/РИБ у 10 из 16 (62,5%) больных тяжелым ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом, у которых предшествующая комбинированная ПВТ была неэффективной, был достигнут УВО, сопровождающийся полной клинической ремиссией [ 160].

Затем были проведены два контролированных исследования эффективности сочетанной терапии ритуксимабом и ПВТ в сравнении с эффективностью

изолированной ПВТ у больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом [71,161]. Одно из этих исследований включало 93 больных ХГС (преобладал 1 генотип ИСУ) и тяжелым ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом (поражение почек у 33%, полиневропатия - у 72%, поражение ЦНС - у 9%), сочетающимся у 14% больных с В-НХЛ. 55% исследованных больных были резистентны к предшествующей терапии. Получена одинаковая частота достижения УВО (около 60%) и клинической ремиссии (73%) в группе сочетанной терапии (38 больных) и группе ПВТ (55 больных). Однако у больных, получающих сочетанную терапию, отмечены более быстрый клинический эффект, значимо более высокая частота иммунологического ответа (68% против 44%), достижения ремиссии поражения почек (81% против 40%) и В-НХЛ (100% против 67%). Частота стойкой клинической ремиссии через 4 года после лечения была одинакова в обеих группах и составила 56% [161].

В другое контролированное исследование были включены 37 больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом (у 24% поражение почек, у 21% - язвы голеней, у 24% - полиневропатия), ранее не получавших никакой терапии (преобладал 2 генотип ИСУ). В этой работе впервые анализируется частота стойкого «полного» ответа, под которым понимается сочетание вирусологического, клинического, иммунологического ответов и ответа на молекулярном уровне (исчезновение олиго- и моноклональной пролиферации В-лимфоцитов). В группе сочетанной терапии (22 больных) отмечена более высокая частота «полного» ответа (45,5%) через 3 года после лечения по сравнению с его частотой в группе изолированной ПВТ (13%). Эти данные позволяют обсуждать синергизм действия ПВТ и ритуксимаба в отношении подавления олиго- и моноклональной лимфопролиферации и достижения полного ответа на лечение

[71].

Оптимальные схемы сочетанной терапии до настоящего времени не разработаны. Исследователи во Франции применяли введение ритуксимаба

л

375мг/м 1 раз в неделю на протяжении 4-х недель или дважды по 1000 мг 1 раз в

2 недели с последующим (через месяц) началом ПВТ [161]. В другом исследовании применялось одновременное начало ПВТ и введение ритуксимаба 375мг/м2 1 раз в неделю на протяжении первых 4-х недель и еще 2 введения 1 раз в 5 месяцев [71]. Отмечена удовлетворительная переносимость лечения. В первом исследовании прекращение ПВТ потребовалось у 10% больных, во втором - все больные завершили лечение, но у 18% больных уменьшалась доза ПЕГ-ИФН-а. Описано одно наблюдение выраженного обострения васкулита после введения 1000 мг ритуксимаба у больного с высоким уровнем криокрита. В качестве причины обострения обсуждается способность СЭ20 моноклональных антител образовывать комплексы с ^Мк-КГ. В связи с этим рекомендуют

л

использовать схему введения Ритуксимаба по 375мг/м 1 раз в неделю, а у больных с высоким уровнем криокрита проводить сеансы плазмафереза перед началом лечения [161, 169].

1.3.5 Эффективность противовирусной терапии в отношении В -клеточной неходжкинской лимфомы В 2002 году опубликованы результаты первого исследования эффективности ИФН-а в небольшой группе больных В-НХЛ, а именно селезеночной лимфомой маргинальной зоны, ассоциированной с ИСУ-инфекцией [108]. У 7 из 9 больных были достигнуты УВО и ремиссия лимфомы, сохраняющиеся на протяжении 12 месяцев после терапии. Ремиссии не наблюдалось ни у одного из 6 больных контрольной группы, имевших такую же форму В-НХЛ, но не имевших ИСУ-инфекции. Эти результаты позволили сделать заключение, что не антипролиферативные эффекты, свойственные ИФН-а, а противовирусное действие имеет значение в лечении ИСУ-индуцированной В-НХЛ низкой степени злокачественности.

Результаты последующих исследований, включавших от 9 до 18 больных В-НХЛ (лимфомы маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарная и фолликулярная

лимфомы), также показали высокую частоту (около 75%) достижения гематологической ремиссии заболевания, наступающей у больных с вирусологическим ответом на комбинированную ПВТ [115, 133, 157, 185, 187]. Результаты лечения подтверждают роль HCV в качестве одного из этиологических факторов В-НХЛ и перспективность ПВТ в качестве терапии первой линии в лечении HCV-ассоциированных В-НХЛ низкой степени злокачественности. Предполагается, что проведение сочетанной терапии (ПВТ и ритуксимаб) может увеличивать частоту ответа на молекулярном уровне и частоту стойкой ремиссии заболевания [161].

У больных с агрессивным типом В-НХЛ, главным образом, диффузной крупноклеточной лимфомой, ПВТ не является терапией первой линии. Рекомендуется проведение стандартной химиотерапии в сочетании с ритуксимабом. После достижения ремиссии показано проведение ПВТ для снижения риска гематологического рецидива [146].

1.3.6 Отдаленные результаты противовирусного лечения

Длительное наблюдение за больными HCV-криоглобулинемическим васкулитом и В-НХЛ после успешной ПВТ показало, что у большей части больных достигается длительная ремиссия заболевания [105, 158, 161] .

Однако у части больных, несмотря на достижение УВО и клинической ремиссии, сохраняются иммунологические отклонения, свойственные криоглобулинемическому синдрому, а именно наличие СКГ, повышение активности РФ, снижение уровня комплемента [ 56, 124, 132, 158], а также сохраняется олиго - и моноклональная пролиферация В-лимфоцитов, то есть отсутствует ответ на молекулярном уровне [108, 187]. Кроме того, описываются наблюдения рецидивов васкулита [15, 63, 98, 115, 119,124, 152], а также рецидивов и развития de novo В-НХЛ [ 13, 115,119] после достижения стойкой авиремии в результате ПВТ, в том числе после сочетанной терапии ритуксимабом и ПВТ [71, 161].

Имеются наблюдения сохранения СКГ после проведенной современной «тройной» ПВТ с применением препаратов прямого противовирусного действия [ 66].

Наблюдения рецидивов СКГ и криоглобулинемического васкулита после достижения авиремии первоначально связывали с сохраняющейся персистенцией HCV в лимфоцитах, то есть с латентной HCV-инфекцией, критерием которой считается обнаружение РНК HCV в ткани печени и /или периферических мононуклеарных клетках крови при отсутствии определяемой РНК HCV в сыворотке крови [ 149, 150]. Была показана корреляция выявления РНК HCV в В-лимфоцитах с рецидивами HCV-криоглобулинемического синдрома [98]. Однако исследования с применением ультрачувствительной ПЦР в режиме реального времени не подтвердили наличие латентной инфекции у таких больных [ 16, 107, 199]. До настоящего времени возможность длительной персистенции HCV в В-лимфоцитах считается недостаточно доказанной, так как результаты исследований "латентной" HCV-инфекции противоречивы. Это может быть связано с различиями в чувствительности и специфичности применяемых методов обнаружения РНК, а также с возможностью наличия низкоуровневой репликации HCV лишь в небольшой части В-лимфоцитов [61, 80, 119, 143, 150].

Предполагается также, что у части больных возможно сохранение автономной лимфопролиферации после элиминации HCV подобно тому, как это происходит при некоторых других индуцированных инфекционными агентами аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваниях. При этом решающее значение отводится роли генетических факторов [107, 119, 152].

В качестве возможного маркера сохраняющейся после элиминации вируса лимфопролиферации обсуждается значение обнаружения повышенной продукции стимулятора В-лимфоцитов-В-lymphocyte stimulator

(BlyS), который также называют фактором активации В-клеток (В-cell-activating factor- BAFF) [76, 83].

К настоящему времени установлено, что взаимодействие BAFF и соответствующих рецепторов играет важную роль в иммунопатогенезе системной красной волчанки, болезни Шегрена и некоторых других аутоиммунных заболеваний, а также В-НХЛ. Некоторые работы показали повышение уровня BAFF в сыворотке крови больных HCV-криоглобулинемическим синдромом по сравнению с его неизмененным уровнем у больных ХГС без СКГ и васкулита, а также снижение уровня BAFF при достижении авиремии и клинической ремиссии заболевания. Однако повышение уровня BAFF обнаруживалось в сыворотке крови лишь у части больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом, в связи с чем высказывалось предположение о значении генетических факторов [76, 83, 116, 120, 168, 182]. В работе, проведенной в России, средний уровень BAFF не превышал нормальных значений у больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом, тогда как он был повышен у больных болезнью Шегрена [37].

Таким образом, ПВТ недостаточно эффективна, по крайней мере, у части больных, в устранении олиго - и моноклональной пролиферации В-лимфоцитов, несмотря на достижение авиремии. Причины этого феномена остаются предметом дополнительных исследований.

1.4 Факторы, определяющие эффективность лечения и прогноз заболевания, как основа выбора современной терапевтической тактики

1.4.1 Влияние терапии на течение и прогноз HCV-криоглобулинемического

васкулита, факторы прогноза

Изменение подходов к терапии HCV-криоглобулинемического васкулита на протяжении последних двух десятилетий приводит к изменению течения и прогноза заболевания. У большей части больных, достигших УВО в результате

ПВТ, наблюдается достижение стойкой клинической ремиссии васкулита [105, 158, 161].

Работы последних лет свидетельствуют об изменении структуры смертности у данной категории больных, а также об улучшении прогноза. Если в ранних работах наиболее частой (около 33%) причиной смерти больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом являлись осложнения поражения почек [90], то в работах последних лет более частыми среди причин смерти больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом стали инфекции (до 35%), часто являющиеся осложнение иммуносупрессивной терапии, и осложнения цирроза (до 30%), включая ГЦК [121, 177].

5- и 10-летняя выживаемость больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом в исследовании, проведенном во Франции, составила 75% и 63% соответственно. Отмечено улучшение прогноза у больных, получавших более эффективную терапию ПЕГ-ИФН-а/РИБ, по сравнению с прогнозом у больных , получавших терапию в 90-тые годы [177].

Факторы прогноза HCV-криоглобулинемического васкулита наиболее подробно изучены в работе Terrier B. et al. 2011 [177], проанализировавшей течение и исходы заболевания у 151 больного. Основными неблагоприятными факторами прогноза при монофакторном анализе являлись: возраст более 65 лет (ОР 4,5), 3-4 стадия фиброза печени (ОР 5,31), поражение ЦНС (ОР 2,4) и сердца (ОР 4,2) а так же поражение почек (ОР 1,9), в том числе креатинин более 140 ммоль/л (ОР 2,56), гематурия (ОР 2,19) и протеинурия более 1 г/сутки (ОР 2,34). При многофакторном анализе основными показателями неблагоприятного прогноза были 3-4 стадии фиброза печени (ОР 10,8), а также тяжелое течение васкулита (ОР 2,49) при наличии 2 и более факторов из следующих: протеинурия 1 г/с, уровень креатинина 140 ммоль/л, кардиомиопатия, поражение ЦНС, тяжелое поражение ЖКТ. Применение комбинированной ПВТ ассоциировалось с благоприятным прогнозом (ОР 0,4), тогда как использование ГКС было связано с

ухудшением прогноза (ОР 4,63). Достижение УВО, иммунологический и клинический ответы являлись факторами благоприятного прогноза.

Данные этого исследования согласуются с результатами других работ, в которых также показано неблагоприятное влияние на прогноз тяжелого поражения почек, язвенно-некротического поражения кожи и применения ГКС (по сравнению с ПВТ и терапией ритуксимабом). Достижение раннего вирусологического ответа ассоциируется со снижением риска смертности у больных криоглобулинемическим васкулитом [121, 158].

1.4.2 Выбор терапевтической тактики у больных ИСУ-криоглобулинемическим васкулитом

Результаты исследований эффективности лечения у больных с различным течением и тяжестью НСУ-криоглобулинемического васкулита показали наличие значительного числа факторов, определяющих эффективность того или иного вида терапии и прогноз заболевания, которые необходимо учитывать при выборе тактики лечения в каждом конкретном случае. При этом ПВТ рассматривается в качестве основного лечения, которое показано всем больным и применяется изолированно или в сочетании с патогенетическими и симптоматическими средствами [59, 72, 95, 151].

Поскольку установлено, что результаты лечения и прогноз заболевания в значительной степени зависят от исходной тяжести васкулита и его клинических проявлений, выбор тактики лечения больных рекомендуют основывать на тщательной клинической и лабораторной оценке проявлений и активности васкулита, в том числе с использованием индекса активности васкулитов - БУЛБ [117].

Изолированное применение ИФН-а содержащей ПВТ рекомендуется при низкой активности васкулита и нетяжелых его проявлениях (сосудистая пурпура, артралгии, слабость, сенсорная невропатия, поражение почек

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чернова Ольга Алексеевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. // М.: Медицина. 1981, 248С.

2. Апросина З.Г., Лопаткина Т.Н., Яковенко Э.П. и др. Характеристика хронических заболеваний печени с наличием сывороточных маркеров вируса гепатита В. // Тер. арх. -1988.- №11. - С.23-28

3. Апросина З.Г., Андреева Н.Е., Крель П.Е. и др. Моноклональная иммуноглобулинопатия при хроническом активном гепатите и циррозе печени. // Тер.арх. - 1990. - №7. - С.105 - 111.

4. Байкова Т.А., Лопаткина Т. Н. Многообразие внепеченочных проявлений хронических вирусных гепатитов В и С, общие принципы лечения. // Тер.арх.- 2013. - №4. - С.106 - 109.

5. Васильев В.И. Пальшина С.Г. Криоглобулинемический васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита С. // Терапевтический архив. 2012.- №5.- С.35 - 42

6. Гордовская Н.Б., Азарова В.В., Артемьева В.Б. и др. Особенности клинического течения нефрита у больных с криоглобулинемией. // Тер.арх. - 1997.- №6. - С.30 - 34.

7. Гордовская Н.Б. Козловская Л.В., Милованова С.Ю. и др. Криоглобулинемический васкулит с поражением почек, ассоциированный с вирусом гепатита С: современные возможности лечения. // Тер.архив.- 2013.- №6. - С.78 - 84.

8. Игнатова Т.М. Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные проявления хронического гепатита С. // Тер. архив.- 1998.- № 11.- С. 9 - 16.

9. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение. // Дисс... д-ра мед. наук. М., 2000.- 293 с.

10. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные проявления хронической НСУ-инфекции. // Российский медицинский журнал.- 2001. - №2.- С.13-18.

11. Игнатова Т.М. Милованова С.Ю., Мозолевский Ю.В., Апросина З.Г. Успешное лечение интерфероном-альфа и рибавирином криоглобулинемического васкулита, обусловленного НСУ-инфекцией. // РЖГГК. - 2004. - № 2. - С.64-67.

12. Игнатова Т.М., Серов В.В., Мухин Н.А. и др. НСУ-инфекция и смешанная криоглобулинемия. // Клин.мед. - 2005.- №6.- 83.- С.37 - 43.

13. Игнатова Т.М., Милованова С.Ю., Чернова О.А., Байджанова Ж. В-лимфома у больной хроническим гепатитом С и смешанной криоглобулинемией 2 типа. // Тер. Архив.- 2011.- № 4.- С. 69-71.

14. Игнатова Т.М. Мухин Н.А. Современные возможности лечения криоглобулинемического васкулита и В-клеточной лимфомы, обусловленных вирусом гепатита С.// Тер.архив.- 2012.- 84. -№11.- С.81-88

15. Игнатова Т.М., Чернова О.А., Гайдашева Е.В. Лечение ритусимабом НСУ-криоглобулинемического васкулита с тяжелым язвенно-некротическим поражением кожи. // Клиническая медицина.- 2012.- №5.- С.64-66

16. Игнатова Т.М, Лопаткина Т.Н., Чуланов В.П. и др. Отдаленные результаты противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С, достигших стойкого вирусологического ответа. // РЖГГК.- 2013.- Т.23. - №4. - С.30-36.

17. Игнатова Т.М., Чернова О.А., Бурневич Э.З., Милованова С.Ю. Успешное лечение НСУ-криоглобулиенмического васкулита тяжелого течения с помощью СБ-20 моноклональных антител и противовирусных препаратов. // Клиническая медицина. -2014.- №8. - С.62-65

18. Карпов С.Ю. Крель П.Е., Лопаткина Т.Н., Краснова Т.Н.. Спектр, частота и прогностическая значимость системных проявлений при хроническом гепатите С низкой степени активности. // Тер.арх. -2005. -77.-№ 2.- С. 59-65.

19. Козловская Л.В., Мухин Н.А.. Гордовская Н.Б. и др. Факторы риска прогрессирования криоглобулинемического гломерулонефрита, связанного с вирусом гепатита С.// Клин. мед. - 2001.- № 4. С. 32-35.

20. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю. и др. Криоглобулинемическое поражение почек: особенности течения и лечения. // Нефрол. и диализ.- 2002.- №1.- С.1 - 4

21. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю., и др. Клиническое значение смешанной криоглобулинемии. // Российский медицинский журнал. 2003. - №4. - С. 11-15.

22. Коротчаева Ю.В., Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Сперанский А.И. Значение определения уровня интерлейкина-6 в сыворотке крови и моче как маркера активности криоглобулинемического гломерулонефрита, ассоциированного с хроническим гепатитом С.// Современная мед. наука.- 2012.- №1.- С.137 - 146.

23. Крель П.Е., Апросина З.Г., Андреева Н.Е. и др. Цирроз печени и лимфопролиферативные заболевания. // Тер.арх. - 1992.- №6.- С.46 - 53

24. Логвиненко О.А.,Васильев В.И. Ритуксимаб в лечении криоглобулинемического васкулита. // Науч-практ.ревматол. - 2009.- №1. - С.61-72

25. Малышко Е.Ю. Клиническое значение смешанной криоглобулинемии. Автореферат дис. канд. мед наук. М., 1999.

26. Милованова С.Ю. Характеристика хронического гепатита С, протекающего с криоглобулинемией. Дисс... канд.мед.наук. М., 2005, - С.109.

27. Милованова С.Ю., Лопаткина Т.Н., Козловская Л.В., Краснова Т.Н. Моноклональные антитела к В-лимфоцитам (ритуксимаб) в лечении ИСУ-ассоциированного криоглобулинемического гломерулонефрита. // Тер. арх.- 2007.- 79.- №6.- С.37 - 43.

28. Милованова С.Ю., Козловская Л.В., Гордовская Н.Б. ИСУ-ассоциированный криоглобулинемический васкулит с тяжелым поражением почек и развитием В-клеточной лимфомы. Современные возможности изменения прогноза с помощью моноклональных антител к СБ 20 и противовирусная терапия. // Клин. нефрол. - 2011.-№2.- С.61 - 69.

29. Милованова С.Ю., Русских А.В., Тэгай С.В., Козловская Л.В. Особенности поражения почек у больных хроническим гепатитом С с криоглобулинемией. // Тер.арх. - 2011.- 83.-№11.- С.38 - 43.

30. Милованова С.Ю. Смешанная криоглобулинемия, ассоциированная с хроническим гепатитом С. Дисс...д -ра. мед. наук. М., 2013. - ____с.

31. Мухин Н.А.. Козловская Л.В. Малышко Е.Ю. Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С.// Тер. архив. - 2000.- №6. -С.1-5.

32. Мухин Н.А., Новиков П.И., Моисеев С.В. и др. Оценка краткосрочной эффективности и безопасности биологических препаратов при различных ревматических заболеваниях - опыт многопрофильного терапевтического стационара // Научно-практическая ревматология. - 2013. -№ 2. - С. 138-144.

33. Насонов Е.Л. Перспективы лечения ревматических болезней в начале ХХ1века. // Тер.арх. - 2011.- №5. - С.5-9.

34. Мухин Н.А., Новиков П.И., Моисеев С.В. и др. Эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов у пациентов с ревматоидным артритом и другими ревматическими заболеваниями (проспективное неконтролируемое исследование). // Клиническая фармакология и терапия.- 2012.- N5.- С.25-32.

35. Оксанова Р.С. Особенности клиники и диагностики хронического гепатита С у больных с неходжкинскими В-клеточными лимфомами. // М., - 2007. - Автореф.канд.мед.наук. -27с.

36. Оксанова Р.С., Сторожаков Г.И., Никитин И.Г. и др. Клинико-морфологические особенности неходжкинских В -клеточных лимфом у больных хроническим вирусным гепатитом С. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2006. - №2. -С.13 - 16.

37. Пальшина С.Г. Клинико-лабораторная характеристика криоглобулинемического васкулита. Дисс.канд.мед.наук. М., 2013. - С.172

38. Русских А.В. Милованова С.Ю., Козловская Л.В. и др. Геморрагический кожный васкулит у больных хроническим гепатитом С с криоглобулинемией. // Врач. - 2011. - №4. - С.101-104.

39. Сторожаков Г.И., Лепков С.В., Оксанова Р.С. и др. Хронический вирусный гепатит С и лимфопролиферативные заболевания. // Современная онкология. - 2006. - 8. - №2. -С.10 - 12.

40. Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., Лепков С.В. Хронический вирусный гепатит С и лимфопролиферативные заболевания. // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. - 2006. - №3. - С.3 - 9.

41. Сторожаков Г.И., Поддубная И.В., Ковригина А.М. и др. Синхронное развитие неходжкинской лимфомы и гепатоцеллюлярной карциномы у больной хроническим гепатитом С. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2008.- №8.- с. 110-114

42. Adinolfi L.E., Utili R., Attanasio V., et al. Epidemiology, clinical spectrum and prognostic value of mixed cryoglobulinemia in hepatitis C virus patients: a prospective study. // Ital J Gastroenterol.- 1996.-v.28.- p.1-9.

43. Adinolfi L.E., Utili R., Zamprino R. et al. Effects of long-term course of alfa-interferon in patients with chronic hepatitis C associated to mixed cryoglobulinemia. Eur.J.Gastroenterol. Hepatol. - 1997. - v.9.-p.1067-1072

44. Agnello V., Chung R.T., Kaplan L.M. A role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia. // N Engl J Med.- 1992.- v. 327.- p.1490-1495.

45. Alric L., Plaisier E., Thébault S., Péron J.M. Influence of antiviral therapy in hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic MPGN. // Am J Kidney Dis.- 2004.- v.43.- p.617-640.

46. Andreone P., Zignego AL., Cursaro C et al. Prevalence of monoclonal gammopathies in patients with hepatitis C virus infection. // Annals Intern Medicine. -1998.- v.129. - p.294-298

47. Authier F.J.. Bassez G.. Payan C. et al. Detection of genomic viral RNA in nerve and muscle of patients with HCV neuropathy. // Neurology. - 2003.- v.60.- p.808-812.

48. Balazs V.,Frolich M.M.,Csati M. "Rheumatoid factor"-like properties of isolated cryoglobulins.// Am. J. M.Sci.- 1963. -v245.- p.206-209

49. Batisse D., Karmochkine M., Jacquot C., Kazatchkine M.D., Weiss L. Sustained exacerbation of cryoglobulinaemia-related vasculitis following treatment of hepatitis C with peginterferon alfa. // Eur J Gastroenterol Hepatol.- 2004.- v.16. - p.701-704.

50. Beuthien W., Mellinghoff HU., Kempis Jv. Vasculitic complications of interferon-alpha treatment for chronic hepatitis C virus infection: case report and review of the literature. // Clin Rheumatol.- 2005.-v.24. - p.507-522.

51. Bichard P., Ounanian A., Girard M. el al. High prevalence of hepatitis С virus RNA in the supernatant and cryoprecipitate of patients with essential and secondary type II mixed cryoglobulinemia.// J. Hepatol.- 1994.- v.21. - p.58-63.

52. Bombardieri S.. Fcrri С. Di Munno O.. Pasero G. Liver involvement in essential mixed cryoglobulinemia. // Ric. Clin. Lab.- 1979.- v.9.- p.361-368.

53. Bonomo L., Casato M., Afeltra A., Caccavo D. Treatment of idiopathic mixed cryoglobulinemia with alpha interferon. // Am J Med. - 1987. - v.83. - p.726-730.

54. Brouet J.C., Clouvel J.P.. Danon F. et al. Biologie and clinical significance of cryoglobulins. // Am. Med. - 1974. - v.57. - p.775-788.

55. Cacoub P., Lidove O., Maisonobe T., Duhaut P. Interferon-alpha and ribavirin treatment in patients with hepatitis C virus-related systemic vasculitis. // Arthritis Rheum.- 2002.- v.46. - p.3317-3343.

56. Cacoub P., Saadoun D., Limal N. et al. PEGylated interferon alfa 2b and ribavirin treatment in patients with hepatititis C virus-related systemic vasculitis. // Arthritis Rheum. - 2005. - v.52. - p.911-915.

57. Cacoub P., Delluc A., Saadoun D. et al. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) treatment for cryoglobulinemic vasculitis: where do we stand? // Ann Rheum Dis. - 2008. - v.67. - p.283-287

58. Cacoub P., Gragnani L. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection.// Dig Liver Dis.- 2014.- v.46.- p.165-173.

59. Cacoub P., Terrier B., Saadoun D. Hepatitis C virus-induced vasculitis: therapeutic options. // Ann. Rheum.Dis. - 2014. - v.73. - p.24-30

60. Calleja J.L., Albillos A., Moreno-Otero R. et al. Sustained response to interferon-alfa or to interferonalfa plus ribavirin in hepatitis C virus associated symptomatic mixed cryoglobulinemia. // Aliment Pharmacol Ther. - 1999. - v.13. - p.1179-1186.

61. Carreño V., Bartolomé J., Castillo I. New perspectives in occult hepatitis C virus infection. // World J Gastroenterol. - 2012. - v.18. - p.2887- 2981.

62. Casato M., Agnello V., Pucillo L.P. et al. Predictors of long-term response to high-dose interferon therapy in type II mixed cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus. // Blood. - 1997. - v.90. -p.3865-3873.

63. Casato M., Lilli D., Donato G. et al. Occult hepatitis C virus infection in type II mixed cryoglobulinemia. // J Viral Hepat. - 2003. -v.10. p.455-499

64. Chiche L., Bataille S., Kaplanski G., Jourde N. The place of immunotherapy in the management of HCV-induced vasculitis: an update. // Clin Dev Immunol.- 2012.- 315167.

65. Cid M.C., Hernández-Rodríguez J., Robert J., del Río A. Interferon-alpha may exacerbate cryoblobulinemia-related ischemic manifestations: an adverse effect potentially related to its anti-angiogenic activity. // Arthritis Rheum.- 1999.- v.42. - p.1051-1056..

66. Cornella S.L., Stine J.G., Kelly V. et al. Persistence of mixed cryoglobulinemia despite cure of hepatitis C with new oral antiviral therapy including direct-acting antiviral sofosbuvir: a case series. // Postgrad Med. - 2015. - v. 7. - p. 1-5

67. Cresta P., Mussel L., Cacoub P et al. Response to interferon alpha treatment and disappearance of cryoglobulinemia in patients infected by hepatitis C virus. Gut. -1999.- v.45. - p. 122-128

68. Dal Maso L., Franceschi S. Hepatitis C virus and risk of lymphoma and other lymphoid neoplasms: a meta-analysis of epidemiologic studies. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.- 2006.- v.15. - p.2078-2163.

69. D'Amico G. Renal involvement in hepatitis C infection: Cryoglobulinemic glomerulonephritis induced by hepatitis C virus. // Kidney Int.- 1998. - v.54. - p.650-671

70. Dammacco F., Sansonoo D. Natural interferon-alpha versus its combination with 6-methyl-prednisolon in the therapy of type 2 mixed cryolobulinemia: a long-term, randomized, controlled stady. // Blood. -1994. - v.84. - p.3336-3379.

71. Dammacco F., Tucci F.A., Lauletta G., Gatti P. Pegylated interferon-alpha, ribavirin, and rituximab combined therapy of hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia: a long-term study. // Blood.-

2010.- v.116. - p.343-396.

72. Dammaco F., Sansonno D. Therapy for hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis. // New Eng. J.Med. - 2013. - v.369. - p. 1035-1045

73. Damoiseaux S. The diagnosis and classification of cryoglobulinemic syndrome. // Autoimmun Rev. -2014. - v.13. - p.359-362

74. Della Rossa A., Tavoni A., D'Ascanio A. et al. Mortality rate and outcome factors in mixed cryoglobulinemia: the impact of hepatitis C virus. // Scand J Rheumatol. - 2010. - v.39. - p.167-170.

75. De Sanjose at al. Hepatitis C and non-Hodgkin lymphoma among 4784 cases and 6269 controls from the International Lymphoma Epidemiology Consortium. // Clin Gastroenterol Hepatol.- 2008.- v.6. -p.451-459.

76. De Vita S., Quartuccio L., Fabris M. Hepatitis C virus infection, mixed cryoglobulinemia and BLyS upregulation: targeting the infectious trigger, the autoimmune response, or both? // Autoimmun Rev-2008.- v.8. - p.95-104.

77. De Vita S. Treatment of mixed cryoglobulinemia: a rheumatology perspective. // Clin Exp Rheumatol. -

2011. - v.29(Suppl 64). - p.99-103.

78. De Vita S, Soldano F, Isola M et al. Preliminary classification criteria for cryoglobulinemic vasculitis.// Ann Rheum Dis. -2011.- v.70. - p. 1183-1190

79. De Vita S., Quartuccio L., Isola M., Mazzaro C. A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vasculitis. // Arthritis Rheum. - 2012. - v.64. - p.843-896.

80. Durand T., Di Liberto G., Colman A. et al. Occult infection of peripheral B cells by hepatitis C variants which have low translational efficiency in cultured hepatocytes. // Gut. - 2010. - v.59. - p.934-942.

81. Engels EA, Chatteijee N, Cerhan JR et al. Hepatitis C virus infection and non-Hodgkin lymphoma: results of the NCI-SEER multi-center case-control study. Int J Cancer 2004; 111: 76-80

82. Ezzat W.M., Raslan H.M., Aly A.A. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies as a discriminating marker between rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C-related polyarthropathy. // Rheumatol Int. -2011. - v.31. - p.65-74.

83. Fabris M., Quartuccio L., Sacco S. et al. B-lymphocyte stimulator (BLys) up-regulation in mixed cryoglobulinemia syndrome and hepatitis-C virus infection. Rheumatology. - 2007. - v.46. - p.37-43.

84. Fabrizi F., Fogazzi G.B. Antiviral therapy for HCV-associated cryoglobulinemic glomerulonephritis: case report and review of the literature. // Kidney Blood Press Res. - 2012. - v.35. - p.687-780.

85. Fabrizi F., Plaisier E., Saadoun D. Hepatitis C virus infection, mixed cryoglobulinemia, and kidney disease. // Am J Kidney Dis. - 2013. - v.61. - p.623-660.

86. Fabrizi F., Dixit V., Messa P. et al. Interferon mono-therapy for symptomatic HCV-associated mixed cryoglobulinemia: meta-analysis of clinical studies.// Acta Gastroenterol Belg. - 2013. -v.76. - p.363-371

87. Ferri C., Greco F., Longombardo G., Palla P., et al. Association between hepatitis C virus and mixed cryoglobulinemia. // Clin Exp Rheumatol. - 1991. - v.9. - p.621-625.

88. Ferri C., Marzo E., Longombardo G. et al. Interferon alpha-2b in mixed cryoglobulinemia patients: a crossover- controlled trial. // Blood.- 1993.- v.81.- p.1132-1136

89. Ferri C., Zignego A.L., Pileri S.A. Cryoglobulins (review). // J Clin Pathol.- 2002.- v.55. - p.4-13.

90. Ferri C., Sebastiani M, Giuggioli D., et al. Mixed cryoglobulinemia: demographic, clinical and serologic features and survival in 231 patients. // Semin. Arthritis Rheumatism. - 2004.- v.33. — p.366-374.

91. Ferri C., Mascia M.T. Cryoglobulinemic vasculitis. // Curr Opin. Rheumatology. - 2006. - v.18. - p.54 -63.

92. Ferri C., Antonelli A. HCV-related autoimmune and neoplastic disorders: the HCV syndrome.// Digestive and Liver Disease. - 2007. - v.18. - p.13-21.

93. Ferri C. Mixed cryoglobulinemia. // Orphanet J Rare Dis. - 2008. - v.16. - p.3-25.

94. Ferri C., Cacoub P., Mazzaro C. Treatment with rituximab in patients with mixed cryoglobulinemia syndrome: results of multicenter cohort study and review of the literature. // Autoimmun Rev. - 2011. -v.11. - p.48-55.

95. Ferri C., Sebastiani M., Antonelli A. Current treatment of hepatitis C-associated rheumatic diseases. // Arthritis Res Ther. - 2012. - v.14. - p.215-225.

96. Forghieri F., Luppi M. Pathogenetic Mechanisms of Hepatitis C Virus-Induced B-Cell Lymphomagenesis. // Clin Dev Immunol. - 2012. - 2012: 807351.

97. Friedman G., Mehta S., Sherker A.H. Fatal exacerbation of hepatitis C-related cryoglobulinemia with interferon-alpha therapy. // Dig Dis Sci. - 1999. - v.44. - p.1364-1369.

98. Giannini C., Petrarca A., Monti M et al. Association between persistent lymphatic infection by hepatitis C virus after antiviral treatment and mixed cryoglobulinemia. // Blood. - 2008. - v.111. - p. 2943-2945.

99. Giordano TP, Henderson L, Langren O et al. Risk of non-Hodgkin lymphoma and lymphoproliferative precursor diseases in US veterans with hepatitis C virus. JAMA 2007; 297: 2010-2017

100. Gisbert J.P., García-Buey L. Prevalence of hepatitis C virus infection in B-cell non-Hodgkin's lymphoma: systematic review and meta-analysis. // Gastroenterology. - 2003. - v.125. - p.1723-1755.

101.Gorevic P.D., Kassab H.J.. Levo Y. et al. Mixed cryoglobulinemia: clinical aspects and long-term follow-up of 40 patients. // Am. J. Med.- 1980. -v.69. - p.287-308.

102. Gordon A.C., Edgar J.D., Finch R.G. Acute exacerbation of vasculitis during interferon-alpha therapy for hepatitis C-associated cryoglobulinemia. // J Infect. - 1998. - v.36. - p.229-259.

103. Granini L, Fognani E., Piluso A., Zignego A.L. Hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia: is genetics to blame? //World J Gastroenterol.- 2013.- v.19(47): p.8910-8915

104. Gragnani L., Fognani E., Piluso A., Zignego A.L. Hepatitis C-associated B-cell non-Hodgkin lymphomas: the emerging role of miRNA-26b. // J Hepatol.- 2013. - v.59. - p.1362-1365.

105. Gragnani L., Fognani E., Piluso A., Boldrini B. Long-term effect of HCV eradication in patients with mixed cryoglobulinemia: a prospective, controlled, open-label, cohort study. // Hepatology. - 2014.-p.1-24.

106. Gragnani L., Fabbrizzi A., Triboli E., Urraro T., et al. Triple antiviral therapy in hepatitis C virus infection with or without mixed cryoglobulinemia: a prospective, controlled pilot study. // Dig Liver Dis.- 2014. - v.46. - p.833-840.

107. Halfon P., Bourliere M., Ouzan D., Sene D. Occult hepatitis C virus infection revisited with ultrasensitive real-time PCR assay. // J Clin Microbiol. - 2008.- v.46. - p.2106-2114.

108. Hermine O., Lefrere F., Bronowicki J.P., Mariette X. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection. // N Engl J Med. - 2002. - v.347. - p.89-94.

109. Inokuchi M., Ito T., Uchikoshi M., et al. Infection of B cells with hepatitis C virus for the development of lymphoproliferative disorders in patients with chronic hepatitis C. // J Med Virol. - 2009. - v.81. -p.619-627

110. Invernizzi F., Galli M., Serino G. et al. Secondary and essential cryoglobulinemias. Frequency, nosological classification and long-term follow-up. // Acta Haematol. -1983. - v.70. - p.73-82

111. Ito M., Kusunoki H, Mochida K. HCV Infection and B-Cell Lymphomagenesis. // Adv Hematol. -

2011. - p. 712-732.

112. Jacobson I.M., Cacoub P., Dal Maso L. Manifestations of chronic hepatitis C virus infection beyond the liver. // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2010. - v.8. - p.1017-1046.

113. Kayali Z., Buckwold V.E., Zimmerman B., Schmidt W.N. Hepatitis C, cryoglobulinemia and cirrhosis: a meta-analysis. // Hepatology. - 2002. - v.36. - 978985.

114. Kemmer N.M., Sherman K.E. Hepatitis C-related arthropathy: Diagnostic and treatment considerations. // J Musculoskelet Med. - 2010. - v.27. - p.351-354

115. Kelaidi C., Rollot F., Park S., Tulliez M. Response to antiviral treatment in hepatitis C virus-associated marginal zone lymphomas. // Leukemia. - 2004. - v.18. - p.1711-1717.

116. Lake-Bakaar G., Jacobson I., Talal A. B cell activating factor (BAFF) in the natural history of chronic hepatitits C virus liver disease and mixed cryoglobulinemia. // Clinical and experimental immunologi. -

2012. - v.170. - p.231-237.

117. Lamprecht P., Moosig F., Cause A et al. Birmingham vasculitis activity score, disease extent index and complement factor C3c reflect disease activity best in hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis.// Clin Exp Rheumatol.- 2000. v.18. - p319-325

118. Landau D.A., Saadoun D., Calabrese L.H., Cacoub P. The pathophysiology of HCV-induced B-cell clonal disorders. // Autoimm Rew. - 2007. - v.6. - p.581-587.

119. Landau D.A., Saadoun D., Halfon P. et al. Relapse of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis in patients with sustained viral response. // Arthritis Rheumatism. - 2008. -v.58. - p. 604-611.

120. Landau D.A., Rosenzwajg M., Saadoun D. The B lymphocyte stimulator receptor-ligand system in hepatitis C virus-induced B cell clonal disorders. // Ann Rheum Dis. - 2009. - v.68. - p.337-381.

121. Landau D.A., Scerra S. et al. Causes and predictive factors of mortality in cohort of patients with hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis treated with antiviral therapy. // J Rheumatol. -2010. - v.37. - p.615-621.

122.Lauletta G., Russi S., Conteduca V., Sansonno L. Hepatitis C virus infection and mixed cryoglobulinemia. // Clin Dev Immunol. - 2012. - p.876 - 935.

123. Lerner A, Watson C.Studies of cryoglobulins. I. Unusual purpura associated with the presence of a high concentration of cryoglobulin (cold precipitable serum globulin).//Am.J.M.Sc. -1947.- v.214. -p.410

124. Levine J.W., Gota C., Fessler B.J., Calabrese L.H. Persistent cryoglobulinemic vasculitis following successful treatment of hepatitis C virus. // J Rheumatol. - 2005. - v.32. - p.1164-1171.

125.Levo V., Gorevic P.D., Kassab H.Y. et al. Association between hepatitis B virus and essential mixed cryoglobulinemia.// N. Engl. J. Med.. 1977.- v.297.- p.946-947

126.LoSpalluto J., Dorward B., Miller W. Cryoglobulinemia based on interaction between a gamma macroglobulin and 7S gammaglobulin. // Am. J. Med.- 1962. - v.32. - p.142-145.

127. Luqmani R.A., Bacon P.A., Moots R.J. et al. Birmingham vasculitis activity score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis.// Q.J.Med. -1994. - v.87. -p.671-681

128. Martyak L.A., Yeganen M., Saab S. Hepatitis C and lymphoproliferative disorders: from mixed cryoglobulinemia to non-Hodgkin's lymphoma. // Clinical Gastroenterol Hepatology. - 2009. - v.7. - p. 900-905.

129. Marcucci F., Mele A. Hepatitis viruses and non-Hodgkin lymphoma: epidemiology, mechanisms of tumorigenesis, and therapeutic opportunities. // Blood. - 2011. - v.6. - p. 117- 134.

130. Mazzaro C., Lacchin T., Moretti M. et al. Effects of two different alpha-interferon regimens on clinical and virological findings in mixed cryoglobulinemia. // Clin Exp Rheumatol. - 1995. - v.13 (Suppl 13). -p.181-185.

131. Mazzaro C., Zorat F., Comar C. et al. Interferon plus ribavirin in patients with hepatitis C virus positive mixed cryoglobulinemia resistant to interferon. // J Rheumatol. - 2003. - v.30. - p.1775-1781.

132. Mazzaro C., Zorat F., Caizzi M., Donada C. Treatment with peg-interferon alfa-2b and ribavirin of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia: a pilot study. // J Hepatol. - 2005. - v.42. - p.632-640.

133. Mazzaro C., De Re V., Spina V. et al. Pegylated-interferon plus ribavirin for HCV-positive indolent non-Hodgkin's lymphomas. // Br J Hematol. - 2009. - v.145. - p. 255-257

134. Mazzarro C., Monti G., Saccardo F. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2b plus ribavirin for HCV-positive mixed cryoglobulinemia: a multicentre open-label study. // Clin Exp Rheumatol. - 2011. - v.29. - p.933-974.

135. McCarthy M., Ortega M.R. Neurological complications of hepatitis C infection. // Curr Neurol Neurosci Rep. - 2012. - v.12. - p.642-696.

136. Meltzer M., Franklin E.C, Elias K., et al. Cryoglobulinemia: a clinical and laboratory study. // Am J Med. - 1966. - v.40. - p.837-856.

137. Misiani R., Bellavita P. Fenili D. et al. Interferon alpha-2a therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus. N.Eng.J.Med. - 1994. -v.330. -p.751-756

138. Monaco S., Ferrari S., Gajofatto A. HCV-related nervous system disorders. // Clin Dev Immunol. -2012. - p.2361-2409.

139. Monti G., Saccardo F., Pioltelli P., Rinaldi G. The natural history of cryoglobulinemia: symptoms at onset and during follow-up. A report by the Italian Group for the Study of Cryoglobulinemias (GISC). // Clin Exp Rheumatol. - 1995. - v.13(Suppl 13). - p.129-162.

140. Monti G., Pioltelli P., Saccardo F., Campanini M, et al. Incidence and characteristics of non-Hodgkin lymphomas in a multicenter case file of patients with hepatitis C virus-related symptomatic mixed cryoglobulinemias. // Arch Intern Med. - 2005. - v.165. - p.101-106.

141. Mukhtyar C., Lee R., Broun D. et al. Modification and validation of the Birmingham vasculitis activity score (Version 3).// Ann Rheum Dis .-2009.-v68.-p.1827-1832

142. Nicolau A., Tánásescu R., Bálánescu E. Hepatitis C virus-mixed cryoglobulinemia-lymphoma relationship. // Rom J Intern Med. - 2011. - v.49. - p. 3-13.

143. Nicot F., Kamar N., Mariamé B. No evidence of occult hepatitis C virus (HCV) infection in serum of HCV antibody-positive HCV RNA-negative kidney-transplant patients. // Transpl. Int. - 2010. - v.23. -p.594-601

144. Nieters A, Kallinovski B, Brennan P et al. Hepatitis C and risk of lymphoma: results of European multicenter case-control study EPILYMH. Gastroenterology 2006; 131: 1879-1886

145. Palazzi C., D'Agnelo S, Oliveri I. Hepatitis C virus-related arthritis.// Autoimmun Rev. - 2008. - v.8. -p. 48-51

146. Peveling-Oberhag J, Arcaini L. Hepatitis C-associated B-cell non-Hodgkin lymphomas. Epidemiology, molecular signature and clinical management.// J Hepatol. - 2013. - v.59(1). - p.169-246.

147. Pellicelli A.M., Marignani M., Zoli V. et al. Hepatitis C related B cell subtypes in non Hodgkin's lymphoma. // World J Hepatol.- 2011. - v.3. - p. 277-284.

148. Petrarca A., Rigacci L., Caini P., Colagrande S. Safety and efficacy of rituximab in patients with hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia and severe liver disease. // Blood.- 2010.- v.116. -p.335-377.

149. Pham T.N., Michalak T.I. Occult persistence and lymphotropism of hepatitis C virus infection. // World J Gastroenterol.- 2008. - v.14. - p.2789-2882.

150. Pham T.N., Coffin C.S., Churchill N.D. Hepatitis C virus persistence after sustained virological response to antiviral therapy in patients with or without past exposure to hepatitis B virus. // J Viral Hepat. - 2012. - v.19. - p.103-114.

151. Pietrogrande M., De Vita S., Zignego A.L., Pioltelli P., Sansonno D. Recommendations for the management of mixed cryoglobulinemia syndrome in hepatitis C virus-infected patients. // Autoimmun Rev. - 2011. - v.10. - p.444-498.

152. Quartuccio L., De Marchi G., Fabris M., De Vita S. Development of type II mixed cryoglobulinaemic syndrome after effective and persistent hepatitis C virus eradication. // Rheumatology (Oxford). - 2007. -v.46. - p.367-375.

153. Quartuccio L., Petrarca A., Mansutti E. Efficacy of rituximab in severe and mild abdominal vasculitis in the course of mixed cryoglobulinemia. // Clin Exp Rheumatol. - 2010. - v.28(1 Suppl 57). - p.84-91.

154. Ramos-Casals M.,Robles A., Brito-Zeron P. et al. Life-threatening cryoglobulinemia: clinical and immunological characterization of 29 cases.// Semin Artritis Rheum. 2006.-v.36.

- p.189-196

155. Rodriguez-Inigo E., Casque ro M., Bartolome J., et al. Hepatitis C virus RNA in kidney biopsies from infected patients with renal diseases. // J. Viral Hepat. - 2000. - v.7. -p.23-29.

156. Rossi P., Bertani T., Baio P. et al. Hepatitis C virus related cryoglobulinemic glomerulonephritis: long-term remission after antiviral therapy. // Kydney Int. - 2003. - v.63. p.2236-2241

157. Saadoun D., Suarez F., Lefrere F. et al. Splenic lymphoma with villous lymphocytes? Associated with type II cryoglobulinemia and HCV infection: a new entity? // Blood. - 2005. - v.105. - p.74-76

158. Saadoun D., Resche-Rigon M., Thibault V. Antiviral therapy for hepatitis C virus- associated mixed cryoglobulinemia vasculitis: A long-term followup study. // Arthritis Rheum. - 2006. -v.54. - p.3696-3706.

159. Saadom D., Landau D.A. Hepatitis C-associated mixed cryoglobulinemia: a crossroad between autoimmunity and lymphoproliferation. // Rheumatology. - 2007. - v.46. - p.1234-1242.

160. Saadoun D., Resche-Rigon M., Sene D. et al. Rituximab combined with Peg-interferon- ribavirin in refractory hepatitis C virus-associated cryoglobulinemia vasculitis. // Ann Rheum Dis. - 2008. - v.67. -p.1431-1436.

161. Saadoun D., Resche- Rigon M. Rituximab plus Peg-interferon-a/ribavirin compared with Peg-interferon-a/ribavirin in hepatitis C-related mixed cryoglobulinemia. // Blood. - 2010. - v.116. - no.3. -p.326-334.

162. Saadom D., Rosenzwajg M. Regulatory T-cell response to low-dose interleukin-2 in HCV-induced vasculitis. // New England journal of medicine. - 2011. - v.365. - no 22. - p.2067- 2077.

163. Saadoun D., Resche Rigon M., Pol S., Thibault V., et al. PegIFNa/ribavirin/protease inhibitor combination in severe hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis. // J Hepatol.-2015. - v.62. - p.24-30.

164. Sansonno D., Lacobelli A.R., Cornacchiulo V. et al. Immunochemical and biomolecular studies of circulating immune complexes isolated from patients with acute and chronic hepatitis C virus infection. Eur. J. Clin. Invest. 1996, 26. 465-475

165. Sansonno D., De Re V., Lauletta G. et al. Monoclonal antibody treatment of mixed cryoglobulinemia resistant to interferon-a with an anti-CD20. // Blood. - 2003. - v.101. - 3818-3826.

166. Schinazi R., Halfon P., Marcellin P., Asselah T. HCV direct-acting antiviral agents: the best interferonfree combinations. // Liver Int. - 2014. - v.34 (Suppl 1). - p.69-78.

167. Sene D., Ghilliani-Dalbin P., Thibault V. et al. Longterm course of mixed cryoglobulinemia in patients infected with hepatitis C virus. // J Rheumatol 2004. - v.31, - p.2199-2206

168. Sene D., Limal N., Ghillani-Dalbin P., Saadoun D., et al. Hepatitis C virus-associated B- cell proliferation-the role of serum B lymphocyte stimulator (BLyS/BAFF). // Rheumatology (Oxford). -2007. - v.46. - p.65-74.

169. Sene D., Ghillani-Dalbin P., Amoura Z et al. Rituximab may form a complex with IgMkappa mixed cryoglobulin and induce severe systemic reactions in patients with hepatitis C virus-induced vasculitis. // Arthritis Rheum. - 2009. - v.60. - p.3848-3855.

170. Siagris D., Christofidou M., Tsamandas A., Lekkou A. Cryoglobulinemia and progression of fibrosis in chronic HCV infection: cause or effect? // J Infect.- 2004.- v.49. - p.236-277.

171. Sneller M.C., Hu Z., Langford C.A. A randomized controlled trial of rituximab following failure of antiviral therapy for hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis. // Arthritis Rheum. - 2012.

- v.64. - p.835-877.

172. Stübgen J.P. Neuromuscular diseases associated with chronic hepatitis C virus infection. // J Clin Neuromuscul Dis. - 2011. - v.13. - p.14-25.

173. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press. - 2008. - 439-450.

174. Takada S., Shimizu T., Hadano Y. Cryoglobulinemia (review). // Mol Med Rep. - 2012. - v.6. - p.3-8.

175. Tarantino A., Campise M., Banfi G., Confalonieri R., et al. Long-term predictors of survival in essential mixed cryoglobulinemic glomerulonephritis. // Kidney Int. - 1995. - v.47. - p.618-641.

176. Terrier B., Saadoun D., Sene D. Efficacy and tolerability of rituximab with or without PEGylated interferon alfa-2b plus ribavirin in severe hepatitis C virus-related vasculitis: long-term followup study of thirty-two patients. // Arthritis Rheum. - 2009. - v.60. - p.2531-2571.

177. Terrier B., Semoun O., Saadoun D., Sene D. Prognostic factors in patients with hepatitis C virus infection and systemic vasculitis. // Arthritis Rheum.- 2011.- v.63. - p.1748-1805.

178. Terrier B., Cacoub P. Cryoglobulinemia vasculitis: an update. // Curr Opin Rheumatol.- 2013.- v.25. -p.10-18.

179. Terrier B., Karras A., Cluzel P. et al. Presentation and prognosis of cardiac involvement in hepatitis C-virus-related vasculitis. 2013.- v.111.- p.265-272

180. Tissot J.D., Schifferrli J.A., Hochstrasser D.F., et al. Two-dimensional poly-acrylamide gel electroforesis analysis of cryoglobulins and identification of an IgM-associated peptide. // J Immunol Meth. - 1994. - v.173. - p.63-75.

181. Tomoe M., Takatori M. Cryoglobulinemia associated with hepatitis C-related chronic liver disease in Japan. // Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi. - 1997. - v.94. - p.241-249.

182. Toubi E., Gordon S., Kessel A., Rosner I. Elevated serum B-Lymphocyte activating factor (BAFF) in chronic hepatitis C virus infection: association with autoimmunity. // J Autoimmun. - 2006. - v.27. -p.134-143.

183. Trejo O., Ramos-Casals M., García-Carrasco M., Yagüe J., et al. Cryoglobulinemia: study of etiologic factors and clinical and immunologic features in 443 patients from a single center. // Medicine (Baltimore). - 2001. - v.80. - p.252-314.

184. Trejo O., Ramos-Casals M., Lopez-Guillermo A. et al. Hematologic malignancies in patients with cryoglobolinemia: association with autoimmune and chronic viral diseases/ Semin Arthritis Rheum. -2003. - v.33. - p. 19-28

185. Tursi A., Brandimarte G., Torello M. Disappearance of gastric mucosa-associated lymphoid tissue in hepatitis C virus therapy. // J Clin Gastroenterol. - 2004. - v.38. - p. 360-363

186. Vallisa D., Berte R., Rocca A et al. Association between hepatitis C virus and non-Hodgkin's lymphoma and effects of viral infection on histologic subtype and clinical course. // Am J Med. - 1999. - v.106.- p. 556-560

187. Vallisa D., Bernuzzi P., Arcani L. et al. Role of anti-hepatitis C virus (HCV) treatment in HCV-related, low-grade? B-cell, non-Hodgkin's lymphoma: a multicenter Italian experience. // J Clin Oncol. - 2005. -v. 23. - p.468-473

188. Visentini M., Ludovisi S., Petrarca A., Pulvirenti F. A phase II, single-arm multicenter study of low-dose rituximab for refractory mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis C virus infection. // Autoimmun Rev.- 2011.- v.10. - p.714-723.

189. Watson C.J. Studies of cryoglobulins. I. Unusual purpura associated with the presence of high concentration of cryoglobulin (cold precipitable serum globulin). // Am J Med Sci. - 1947. - v.314. -p. 410-415.

190. William E., St.Clair. Hepatitis C Virus-related cryoglobulinemic vasculitis: emerging trends in therapy. // Arthritis &rheumatism.- 2012. - v.64.- No 3. - p.604-608.

191. Wink F., Houtman P.M., Jansen T.L. Rituximab in cryoglobulinaemic vasculitis, evidence for its effectivity: a case report and review of literature. // Clin Rheumatol. - 2011. - v.30. - p.293-300.

192. Wintrobe M.M., Buell M.V. Hyperproteinemia associated with multiple myeloma. // Bull John Hopkins Hosp. - 1933. - v.52. - p.156-165.

193. Zaja F., De Vita S., Mazzaro C. et al. Efficacy and safety ofrituximab in type II mixed cryoglobulinemia. // Blood. -2003. - v.101. - p.3827-3834

194. Zignego A.L., Gragnani L, Giannini C, Laffi G. The hepatitis C virus infection as a systemic disease.// Intern Emerg Med.- 2012.- v.7(Suppl 3). - p.201-209.

195. Zignego A.L., Giannini C., Gragnani L. HCV and Lymphoproliferation. // Clin Dev Immunol. - 2012. -v.6. - p.43 - 49