Генетические полиморфизмы, ассоциированные с развитием криоглобулинемии у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Артемова Марина Геннадьевна

• Артемова Марина Геннадьевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Артемова Марина Геннадьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Хронический гепатит С. Эпидемиология. Роль внепеченочных проявлений

1.2. Криоглобулинемия и криоглобулинемический васкулит при хроническом гепатите С

1.2.1. Криоглобулины. История открытия

1.2.2. Эпидемиология криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита

1.2.3. Патогенез криопреципитации и эндотелиального повреждения

1.2.4. Клинические проявления

1.3. Современный подход к генетическим исследованиям в медицине

1.3.1. Связь генетических вариаций с наблюдаемым фенотипом

1.3.2. Архитектура генетических исследований

1.3.3. Оценка генетического риска в клинической практике

1.4. Генетические аспекты патогенеза криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита при хроническом гепатите С

1.5. Влияние криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита на прогноз хронического гепатита С

1.6. Терапия криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с хроническим гепатитом С

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Группы исследованных больных

2.2. Методы обследования больных

2.3. Методы исследования генотипов

2.4. Выделение геномной ДНК

2.5. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов

3.1.1. Результаты терапии хронического гепатита С препаратами прямого противовирусного действия у больных криоглобулинемией

3.2. Анализ носительства вариантных аллелей исследованных генов у больных с развитием криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита

3.2.1 Выбор ДНК-полиморфизмов для анализа

3.2.2. Анализ взаимосвязи вариантных аллелей исследованных генов с развитием криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита

3.2.3. Модель прогноза генетических рисков возникновения криоглобулинемического васкулита и бессимптомной криоглобулинемии

3.3. Выявление факторов риска развития криоглобулинемического васкулита у обследованных больных

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ аланиновая трансаминаза

АСТ аспарагиновая трансаминаза

БСКГ бессимптомная криоглобулинемия

ВГС вирус гепатита С

ВИЧ вирус иммунодефицита человека

В-НХЛ В-клеточная неходжкинская лимфома

ГЦК гепатоцеллюлярная карцинома

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

гДНК геномная дезоксирибонуклеиновая кислота

ИМТ индекс массы тела

ИФНа интерферон альфа

КВ криоглобулинемический васкулит

КГ криоглобулинемия

ЛЗ лимфопролиферативные заболевания

МКГН мезангиокапиллярный гломерулонефрит

ПВТ противовирусная терапия

ГР генетический риск

кПЦР полимеразная цепная реакция в реальном времени

РНК рибонуклеиновая кислота

РФ ревматоидный фактор

СКВ системная красная волчанка

УВО устойчивый вирусологический ответ

ФНО фактор некроза опухоли

ХГН хронический гломерулонефрит

ХГС хронический гепатит С

BAFF В-лимфоцитарный активирующий фактор (B-cell activating factor)

BVAS Бирмингемский индекс активности васкулита (Birmingham vasculitis activity score)

GnomAD Genome aggregation database

GWAS полногеномный поиск ассоциаций (Genome-Wide Association Studies)

HapMap карта гаплотипа (Haplotype Map) GR генетический риск (genetic risk)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические полиморфизмы, ассоциированные с развитием криоглобулинемии у больных хроническим гепатитом С»

Актуальность работы

Хроническая ИСУ-инфекция является основным этиологическим фактором развития криоглобулинемии (КГ) и криоглобулинемического васкулита (КВ) [1, 2]. КГ выявляется у 25-50% больных хроническим гепатитом С (ХГС), у части из них (около 10-15%) развивается криоглобулинемический васкулит (КВ), варьирующий в своих проявлениях от спорадических петехиальных высыпаний до жизнеугрожающих состояний [3, 4].

Несмотря на успехи современной противовирусной терапии (ПВТ), ее применение ограничивается высокой стоимостью препаратов. Также, в последнее время появляются публикации о сохранении КГ после достижения авиремии на фоне лечения препаратами прямого противовирусного действия (ППД) [5, 6]. Таким образом, элиминация вируса не гарантирует отсутствие рецидива КВ, а терапия больных КВ по-прежнему представляет собой значительные трудности.

Причины формирования КГ и КВ только у части больных ХГС, остаются неизученными. Накопленные данные позволяют отвергнуть вклад факторов вируса в развитие КГ и сосредоточиться на поиске особенностей организма человека. Принимая во внимание значительную географическую вариабельность распространения КГ, выделен особый вклад генетических факторов в развитие КГ и КВ [7]. Учитывая, что в основе данных заболеваний лежит иммуновоспалительная реакция, большую актуальность имеют работы по изучению генетических особенностей иммунной системы.

Согласно последним результатам зарубежных исследований [8], полногеномный поиск ассоциаций выявил однонуклеотидные полиморфизмы в регионе ИЬЛ 6й хромосомы, ассоциированные с КВ. Каждая дополнительная копия аллеля О в позиции гб9461776 и аллеля А (гб2071286) увеличивала риск развития КВ в 2,16 и 2,15 раз, соответственно. В данном исследовании не

изучались генотипы пациентов с бессимптомной КГ. Также исследование было выполнено с участием пациентов, проживающих на территории с наибольшей распространенностью КГ.

В настоящее время нет исследований, посвященных генетическим аспектам HCV-ассоциированных КВ и КГ с привлечением пациентов из Российской Федерации. В связи с этим, актуальным является изучение генетических рисков развития КГ и КВ, что позволит персонифицировать подход к тактике ведения и лечения пациентов с ХГС.

Цель исследования

Исследовать связь генетических полиморфизмов в ДНК-локусе HLA с развитием HCV-ассоциированных криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита.

Задачи исследования

1. Изучить ассоциации генетических полиморфизмов с развитием HCV-ассоциированных криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита путем генотипирования полиморфизмов ^2071286 и ^9461776.

2. Сравнить частоты риск-ассоциированных аллелей в группах бессимптомной криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита.

3. Построить прогностическую модель генетического риска манифестации криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита.

4. Оценить сочетанное влияние генотипов исследуемых полиморфизмов и клинико-демографических показателей на развитие и особенности течения криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита.

Научная новизна

Впервые изучена и получена ассоциация генетических полиморфизмов с развитием HCV-ассоциированных криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита у пациентов российской популяции.

Проведена оценка особенностей течения заболевания в зависимости от носительства полиморфных маркеров исследуемых генов.

Предложена генетическая модель риска манифестации криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита, а также прогнозирования иммунологических (персистенция криоглобулинемии) исходов терапии препаратами прямого противовирусного действия.

Практическая значимость

Определены полиморфизмы, ассоциированные с развитием криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита, а также построена прогностическая модель развития данных заболеваний. Определены факторы, негативно влияющие на элиминацию криоглобулинов после достижения авиремии. Полученные результаты позволяют персонифицировать диагностику, критерии прогноза и выбор терапии у пациентов с HCV-ассоциированной криоглобулинемией и криоглобулинемическим васкулитом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Полиморфизмы ^2071286 и ^9461776 в локусе HLA ассоциированы с криоглобулинемическим васкулитом и криоглобулинемией.

2. Построенная модель генетического риска позволяет прогнозировать риски развития криоглобулинемического васкулита и бессимптомной криоглобулинемии у пациентов с хроническим гепатитом С.

3. При лечении препаратами прямого противовирусного действия, факторами, способствующими персистенции криоглобулинемии, являются высокий уровень ревматоидного фактора, а также сочетание длительности инфицирования и высокого генетического риска.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются врачами гепатологического, ревматологического и нефрологического отделений Университетской клинической больницы № 3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Результаты внедрены в учебный процесс кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова и кафедры внутренних, профессиональных заболеваний и нефрологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Апробация работы

Апробация диссертационной работы состоялась 16 июня 2017 г. на совместном заседании кафедры внутренних болезней Факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета и кафедры нефрологии и гемодиализа Института профессионального образования Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Результаты исследования представлены на зарубежной конференции Американского научного общества генетики человека (American Society of Human Genetics), в г. Орландо, США, 2017.

Личный вклад автора

Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования от постановки задач до их теоретической, практической реализации, обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 2 статьи, все - в журналах, включенных в перечень Высшей аттестационной комиссии, а также 1 тезисы на международной конференции.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения и выводов, практических рекомендаций, списка литературы, иллюстрирована 15 таблицами и 14 рисунками. Библиография включает 134 источника (14 - отечественных, 120 - зарубежных).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Хронический гепатит С. Эпидемиология. Роль внепеченочных проявлений

Согласно обзору глобальной распространенности вирусного гепатита С, выполненному ВОЗ в 2013г, около 130-150 миллионов людей являются хроническими носителями HCV-инфекции. Последний эпидемиологический анализ показывает меньшие цифры: около 115 миллионов людей по всему миру имеют HCV-антитела, из них 80 миллионов хронически инфицированы [9, 10].

ХГС остается одним из лидирующих заболеваний в структуре смертности, в частности за счет развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Больные, инфицированные HCV, живут в среднем на 20 лет меньше [11, 12].

Нередко при ХГС на первый план выходят внепеченочные проявления HCV-инфекции (табл. 1), определяющие прогноз больного еще до развития ЦП [13]. По данным исследования 230 больных с ХГС, проведенного в Клинике им. Е.М. Тареева, частота внепеченочных поражений составила 47% и характеризовалась большим разнообразием проявлений [14].

Несомненный интерес среди системных проявлений ХГС представляет КГ, наблюдаемая у 40-50% инфицированных HCV и демонстрирующая сложные механизмы иммунопатологических реакций. Проводимые в последние годы исследования показали, что развитие КВ лишь у 10-15% больных с КГ, вероятнее всего, обусловлено генетически детерминированными факторами организма хозяина [8].

Таблица 1

Внепеченочные проявления хронического гепатита С [14, 15]

• Смешанная криоглобулинемия • Криоглобулинемический васкулит • Моноклональная гаммапатия • В-клеточная неходжкинская лимфома • Иммунная тромбоцитопения • Мембранопролиферативный гломерулонефрит • Мембранозная нефропатия

• Узелковый полиартериит • Поздняя кожная порфирия • Красный плоский лишай

• Синдром Рейно • Синдром Шегрена • Сахарный диабет 2 типа • Гипотиреоз/гипертиреоз

• Артралгии/артриты • Астения

1.2. Криоглобулинемия и криоглобулинемический васкулит при хроническом гепатите С

1.2.1. Криоглобулины. История открытия

Wintrobe M. и Buell M. в 1933г описали клинический случай «необычной» гиперпротеинемии у 56-летней пациентки с множественной миеломой в сочетании с рецидивирующей пурпурой, синдромом Рейно, гепатоспленомегалией и тромбозом вен сетчатки, сыворотка которой преципитировала сразу после забора крови [16]. Спустя 14 лет A. Lerner и C.Watson ввели термин «криоглобулины», обозначив таким образом протеины, способные к холодовой преципитации. Авторы описали связь кожной пурпуры с наличием высокой концентрации криоглобулинов сыворотки крови -«криоглобулинемией». Исследователи полагали, что криоглобулины являются гаммаглобулинами, и состоят из одного протеина [17]. Между тем, в 1962г Lospalluto J. и соавт. изучили структурные свойства криоглобулинов, полученных из сыворотки пациентки с пурпурой нижних конечностей, КГ и альбуминурией. Криоглобулины состояли из двух субъединиц - 7S и 19S (иммуноглобулины IgG и IgM, согласно настоящему представлению). Макроглобулин 19S (IgM) имел ряд свойств ревматоидного фактора (РФ), однако, был способен к криопреципитации

только в присутствии 7S субъединицы, поэтому назван «неполным криоглобулином», а обе субъединицы - «смешанные» криоглобулины [18]. Вследствие того, что единый этиологический фактор на был не найден, появился термин «эссенциальная смешанная криоглобулинемия».

«Криоглобулинемическую болезнь» описали Meitzer M. и Franklin E. в 1966г, представившие 29 пациентов с КГ, повышенным уровнем РФ и сходными симптомами в виде общей слабости, пурпуры, артралгий, которые в дальнейшем получили название «триада Мельцера». Авторы также подтвердили, что криоглобулины состоят из двух разных иммуноглобулинов, один из которых обладает свойствами РФ [19, 20]. Дальнейшие исследования описывали КГ при различных патологических состояниях, среди которых наблюдались как подтвержденные инфекционные заболевания, так и предполагаемые [21-23]. Многие исследования также подчеркивали гетерогенность криоглобулинов [24, 25], в связи с чем, в 1974г Brouet J и соавт. предложили классификацию типов криоглобулинов, которая не утратила своей актуальности и в настоящее время. Согласно классификации, выделяют три основных класса криоглобулинов в зависимости от клональности и типа иммуноглобулинов (рис. 1).

Рисунок 1. Типы криоглобулинов [26]

Тип I представлен моноклональными иммуноглобулинами, IgG либо IgM, в редких случаях - IgA и белок Бенс-Джонса. Типы II и III относятся к смешанным типам, поскольку состоят из обоих IgG и IgM компонентов, при этом IgM представляет собой антитело, направленное к Fc-рецептору IgG, то есть обладает свойствами РФ. Тип II состоит из моноклональных IgM и поликлональных IgG, в то время как при III типе оба IgG и IgM являются поликлональными. Ревматоидная активность и способность к активации системы комплемента, как правило, ассоциирована с моноклональным IgM. Так, по данным Lauletta G. и соавт., III тип криоглобулинов являлся прогностически благоприятным: его выявляли у 51 из 62 пациентов (82,2%), которые оставались бессимптомными в течение 15 лет наблюдения [27].

Накопленные данные о структурных и иммунологических свойствах криоглобулинов при различных заболеваниях позволили сформировать гипотезу о том, что криоглобулины являются частью циркулирующих иммунных комплексов, а сосудистое поражение следует рассматривать как иммунокомплексный васкулит. Подтверждением гипотезы служили данные об обнаружении наряду с КГ высокого сывороточного уровня РФ, низкого уровня комплемента, а также депозитов IgG, IgM и компонентов комплемента в местах повреждения [24]. Однако, агент, провоцирующий начало образования иммунных комплексов, долгое время оставался неизвестным. В 1977г Levo Y. и соавт. провели исследование ассоциации вирусного гепатита В со смешанной КГ. Предпосылкой к исследованию явилось наблюдение о частом поражении печени у пациентов с эссенциальной КГ. На основании высокой частоты (в 74% случаев) обнаружения HBsAg и анти-HBs антител в сыворотке и криопреципитате пациентов с КГ, авторы сделали вывод о главной роли вируса гепатита В в формировании КГ. Однако, помимо нахождения в криопреципитате сфер, тубулярных структур и частиц Дейна, характеризующих вирус гепатита В, авторы указали на наличие других, не идентифицированных, частиц вирусов. Учитывая полученные данные, исследователи предложили заменить термин «эссенциальная

смешанная криоглобулинемия» на «смешанная криоглобулинемия, вторичная к вирусному гепатиту В или другой вирусной инфекции» [28].

В начале 1990х годов, вскоре после открытия вируса гепатита С, появилось большое количество работ, посвященных описанию ассоциации персистенции вируса с развитием КГ. Pascual M. и соавт. в 1990г впервые описали присутствие антител к HCV в сыворотке пациентов с КГ, пурпурой и гломерулонефритом [29]. Ранние исследования определения антител к HCV использовали различные поколения иммунологических тестовых систем, что приводило к противоречивым результатам об ассоциации вируса с КГ. Однако, с усовершенствованием систем детекции антител к вирусу гепатита С и началом определения РНК вируса гепатита С, стало известно, что около 90% пациентов с КГ являются носителями вируса [30-32]. Гипотеза Levo Y. и соавт. о главной роли вируса гепатита В при КГ была опровергнута. Также начали появляться первые публикации о взаимосвязи вирусного гепатита С (ВГС), КГ и васкулярного повреждения. КГ была признана наиболее частым внепеченочным проявлением хронической HCV-инфекции [33, 34].

1.2.2. Эпидемиология криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита

Частота встречаемости КГ у пациентов с ХГС варьирует в зависимости от географической зоны. Так, от 12% до 56% пациентов с ХГС имеют сывороточные криоглобулины, с наибольшей распространенностью для стран Средиземноморья [26]. Причины подобной географической вариабельности остаются неизвестными. Однако последние исследования, касающиеся HCV-ассоциированного КВ, задали вектор поиска причин в сторону генетически детерминированных факторов организма хозяина [8].

Согласно работе Миловановой С.Ю. и соавт, выполненной в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М Тареева, среди

1035 больных с ХГС, наблюдавшихся в клинике в течение 16 лет (с 1996 по 2011 год), у 339 диагностирована КГ, что составило 32,8%. При этом КВ выявлен у 38,2 % среди 110 обследованных пациентов с КГ [35].

Различная частота выявления ВГС при КГ может быть обусловлена неслучайной выборкой в исследованиях. Частота обнаружения того или иного этиологического фактора при КГ зачастую зависит от клинической направленности исследовательских центров. Также в некоторых работах приведен анализ пациентов только с симптомной КГ. В многочисленных работах начала 1990х годов превалирование ВГС при КГ достигало 80-90% [29, 36, 37]. Другие авторы сообщали о гораздо меньшей частоте ВГС при КГ - около 24% [38]. Исследование Тге|о О. и соавт. [39] включило 443 пациентов с КГ, наблюдавшихся в нескольких отделениях докторами различной специальности, таким образом, минимизировав смещение отбора. В результате исследования показано, что в 75% случаев (331 пациент) этиологическим фактором КГ выступала вирусная инфекция: 73% приходилось на вирусный гепатит С, а коинфекция ВГС выявлялась у 80% пациентов с вирусным гепатитом В и у 76% -с ВИЧ. Аутоиммунные заболевания были следующей частой причиной (24%) КГ: она выявлялась у 40 пациентов (9%) с болезнью Шегрена, у 30 (7%) с системной красной волчанкой (СКВ), а также встречалась при узелковом полиартериите (2%), системной склеродермии (2%) и первичном антифосфолипидном синдроме (1%). Третьей по частоте этиологической группой оказалась группа гематологических заболеваний: они наблюдались у 33 пациентов (7%). У 16 пациентов диагностирована В-клеточная неходжкинская лимфома (В-НХЛ), остальные случаи приходились на множественную миелому, хронический лимфолейкоз и ходжкинскую лимфому. У 11% пациентов с КГ этиологический фактор установить не удалось, что трактовалось как «эссенциальная криоглобулинемия» [39].

Примечательно, что ХГС выявлялся у половины пациентов из исследования Тге|о О. и соавт. с НХЛ и болезнью Шегрена. Многие исследователи отмечали

роль одновременного присутствия ХГС, болезни Шегрена и КГ в развитии лимфопролиферативных заболеваний (ЛЗ) [40-42]. Сходные данные были получены Пальшиной С.Г. и соавт., проведенной в НИИ Ревматологии им В.А Насоновой. При анализе 65 пациентов с КВ В-НХЛ диагностировалась в 10,29 раз чаще при наличии у пациентов болезни или синдрома Шегрена, который одновременно являлся основным этиологическим фактором КВ в этом исследовании [43].

Также различия в частоте выявления КГ, вероятно, обусловлены отсутствием единого стандарта обследования у пациентов с ХГС, и сложностью диагностики, требующей четкого соблюдения технических правил при выделении и идентификации сывороточных криоглобулинов. Так, по результатам оценки 140 лабораторий Великобритании на предмет соблюдения правил при детекции криоглобулинов, только 36% лабораторий правильно выполняют необходимый преаналитический этап (сбор, транспортировка и центрифугирование крови при температуре не менее 37°С), а 30% лабораторий не выдерживают время, необходимое для криопреципитации [44].

Вероятность обнаружения криоглобулинов зависит от длительности ХГС: у пациентов с КГ средняя продолжительность персистенции ВГС вдвое выше, чем у пациентов без нее. Риск развития КГ у пациентов с ХГС ежегодно возрастает на 3% [26].

Нет единого мнения о временном промежутке между появлением криоглобулинов в сыворотке крови и развитием КВ, поскольку диагностика КГ выполняется, как правило, только у больных с симптомами васкулита. По результатам наиболее длительного 15-летнего наблюдательного исследования, выполненного О.Ьаи1еИа и соавт., среди 246 пациентов с ХГС и КГ, на момент включения в исследование КВ был диагностирован у 115 (46,7%), при этом у 69 больных (28%) КВ манифестировал в среднем через 14 месяцев (6-18 месяцев), а 62 пациента (25,2%) оставались бессимптомными до конца исследования.

Таким образом, диагностика КГ при ХГС зачастую проводится несвоевременно и с нарушением преаналитического этапа, а прогнозирование дебюта КВ у конкретного больного на сегодняшний день представляет трудности. Поэтому вопросы диагностики и критериев прогноза КГ и КВ на основе персонифицированного подхода остаются актуальными.

1.2.3. Патогенез криопреципитации и эндотелиального повреждения

Небольшое количество криопреципитированного материала находят и в сыворотке здоровых людей, однако он возникает вследствие физиологического взаимодействия между иммуноглобулинами [45]. Напротив, при КГ, ассоциированной с ХГС, криопреципитация возникает вследствие специфических механизмов взаимодействия моно- и поликлональных иммуноглобулинов.

Уровень криокрита, как правило, выше при I типе КГ, чем при II и III типах, однако, его уровень не коррелирует с тяжестью КВ [3]. На способность криопреципитата стимулировать образование вазоактивных субстанций и провоспалительных медиаторов, вызывающих повреждение тканей, указывает высокий сывороточный уровень компонентов комплемента с анафилатоксической активностью (С3а, C5a). Также in vitro показано, что изолированные криоглобулины способны вызывать агрегацию тромбоцитов, активировать базофилы и взаимодействовать с кинин-калликреиновой системой [46].

Патогенетические механизмы, лежащие в основе КВ, до сих пор не до конца ясны. Предположительно, два основных механизма играют роль в тканевом повреждении: механическая окклюзия микрососудистого русла криопреципитатом и воспаление, опосредованное иммунными комплексами. Васкулярная окклюзия чаще наблюдается при I типе КГ, характеризуется высоким уровнем криокрита и может быть ассоциирована с синдромом гипервязкости [26, 47]. Иммунокомплексный васкулит, как правило, наблюдается

при смешанной КГ, его патогенетическую модель предложили Башшассо Б., БапБоппо Б. и соавт. (рис. 2).

Рисунок 2. Патогенетическая модель повреждения эндотелия при КВ [3]

Дендритные клетки, захватывая вирусные частицы (посредством толл-подобных рецепторов и лектинов типа С), высвобождают В-лимфоцитарный активирующий фактор (BAFF - B-cell activating factor). BAFF относится к семейству фактора некроза опухоли и играет значительную роль в регуляции продукции иммуноглобулинов В-лимфоцитами. VH1-69+ B1 клетки и В-клетки маргинальной зоны обладают высокой восприимчивостью к сигналу BAFF, что приводит к устойчивой клональной экспансии В-клеток, продуцирующих IgM c активностью ревматоидного фактора. IgM-РФ связывается с Fc-фрагментом IgG, несущим вирусный антиген, формируя иммунные комплексы, способные к холодовой преципитации. Кроме того, данные комплексы являются акцепторами для C1q компонента системы комплемента, взаимодействие с которым приводит к активации классического пути комплемента. Активация системы подтверждается

обнаружением фракции С4ё и выражается гипокоплементемией [46], часто сопутствующей клиническим проявлениям у больных КВ. У пациентов с КГ уровень свободной С4ё фракции ниже, чем у пациентов без нее, что отражает потребление фракции в составе депозитов иммунных комплексов. Далее, мультимолекулярный иммунный комплекс, состоящий из С^ компонента комплемента и ]^М-РФ, соединенным с Бе-фрагментом либо напрямую с вирусной частицей, связывается на поверхности эндотелиальных клеток с рецептором к глобулярному домену С^ ^С^-Я), что приводит к высвобождению вазоактивных пептидов и привлечению клеток воспаления с формированием лейкоцитокластического васкулита. Рецептор gC1q-R широко экспрессируется на эндотелиальных клетках, имеет домен для связывания непосредственно с ИСУ, и играет значительную роль в криоглобулинемическом сосудистом повреждении путем регуляции активации комплемента и «насыщения» тканей вирусными частицами. Многие исследования посвящены поиску ответа на вопрос какой компонент системы иммунный комплекс -рецептор является определяющим в патогенезе сосудистого повреждения. Было показано, что после элиминации ВГС, указанный каскад событий может сохраняться, а, следовательно, вирусные белки являются лишь триггером в процессе повреждения. Кроме того, в нескольких исследованиях установлено, что уровень экспрессии gC1q-R в клетках пациентов с КГ на порядок выше, чем у пациентов без нее [48]. Объяснением данного наблюдения могло бы стать определение полиморфизмов гена, кодирующего gC1q-R.

Патогенетическая модель Батшаеео Б. и соавт. также описывает механизм привлечения В-клеток в очаги повреждения в печени и коже. Дендритные клетки стимулируют высвобождение хемоаттрактанта СХСЫ3, также известного как В-клетки-аттрактирующий хемокин (БСЛ-1). СХСЫ3 важен для развития вторичной лимфоидной ткани и движения лимфоцитов в ней. Его линейные депозиты определяют в ткани печени и кожи, куда он привлекает СХСЯ5+ клетки, образующие фолликулоподобные структуры вторичной лимфоидной

ткани. В этих структурах происходит локальная дифференцировка дендритных и плазматических клеток, а также продукция иммуноглобулинов. Авторами показано, что уровень экспрессии CXCL13 был выше у пациентов с ХГС-ассоциированным КВ по сравнению с пациентами с ХГС без КГ. Таким образом, предполагается важная роль CXCL13 в создании и поддержании В-лимфоцитарных микроагрегатов в очагах повреждения [49].

1.2.4. Клинические проявления

Согласно современной номенклатуре васкулитов, принятой на международной согласительной конференции в 2012г (Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides), криоглобулинемический васкулит определяется как «васкулит с криоглобулинемическими иммунными депозитами, поражающий мелкие сосуды (преимущественно, капилляры, венулы или артериолы), и сочетающийся с сывороточной криоглобулинемией. Часто поражаются кожа, клубочки почек и периферические нервы» [50, 51]. Также согласно классификации, в случае неизвестной этиологии КВ, его следует определять как «идиопатический» или «эссенциальный». В других случаях этиологический фактор должен быть вынесен в диагноз, например, «гепатит С-ассоциированный криоглобулинемический васкулит».

КВ наиболее часто манифестирует кожной пурпурой. Типично, она представлена петехиальными элементами на голенях, реже распространяется выше. Как правило, несмотря на частые рецидивы, изолированная пурпура имеет хороший прогноз, купируется в течение нескольких недель, оставляя стойкую гиперпигементацию вследствие депозитов гемосидерина в тканях. Формирование кожных язв и дигитальных некрозов на фоне пурпуры отражает ишемию тканей вследствие вовлечения сосудов среднего калибра, и значительно ухудшает прогноз [52].

Слабость и артралгии отмечают 80% и 70% больных, фибромиалгия и не эрозивные олигоартриты встречаются реже [3].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Артемова Марина Геннадьевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Cacoub P., C. Comarmond, F. Domont, et al. Cryoglobulinemia Vasculitis // Am J Med. 2015. Vol. 128, № 9. P. 950-955.

2. Terrier B., Cacoub P. Cryoglobulinemia vasculitis: an update // Curr Opin Rheumatol. 2013. Vol. 25, № 1. P. 10-18.

3. Dammacco F., V. Racanelli, S. Russi, et al. The expanding spectrum of HCV-related cryoglobulinemic vasculitis: a narrative review // Clin Exp Med. 2016. Vol. 16, № 3. Р. 233-242.

4. Retamozo S., C. Diaz-Lagares, X. Bosch, et al. Life-Threatening Cryoglobulinemic Patients With Hepatitis C: Clinical Description and Outcome of 279 Patients // Medicine (Baltimore). 2013. Vol. 92, № 5. Р. 273-284.

5. Sollima S., L. Milazzo, A.M. Peri, et al. Persistent mixed cryoglobulinemia vasculitis despite hepatitis C virus eradication after interferon-free antiviral therapy // Rheumatology (Oxford). 2016. Vol. 55, № 11. Р. 2084-2085.

6. Cornella S.L., J.G. Stine, V. Kelly, et al. Persistence of mixed cryoglobulinemia despite cure of hepatitis C with new oral antiviral therapy including direct-acting antiviral sofosbuvir: A case series // Postgrad Med. 2015. Vol. 127, № 4. P. 413417.

7. Gragnani L., E. Fognani, A. Piluso, et al. Hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia: is genetics to blame? // World J Gastroenterol. 2013. Vol. 19, № 47. P. 8910-8915.

8. Zignego A.L., G.L. Wojcik, P. Cacoub, et al. Genome-wide association study of hepatitis C virus- and cryoglobulin-related vasculitis // Genes Immun. 2014. Vol. 15, № 7. P. 500-505.

9. Guidelines for the Screening Care and Treatment of Persons with Chronic Hepatitis C Infection: Updated Version2016, Geneva: World Health Organization 2016.

10. Gower E., C. Estes, S. Blach, et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection // J Hepatol. 2014. Vol. 61, № 1. P. 45-57.

11. Ly K.N., J. Xing, R.M. Klevens, et al. Causes of death and characteristics of decedents with viral hepatitis, United States, 2010 // Clin Infect Dis. 2014. Vol. 58, № 1. P. 40-49.

12. Palazzi C., E. D'Amico, S. D'Angelo, et al. Rheumatic manifestations of hepatitis C virus chronic infection: Indications for a correct diagnosis // World J Gastroenterol. 2016. Vol. 22, № 4. P. 1405-1410.

13. Крель П.Е., Цинзерлинг О. Д. Внепеченочная локализация вируса гепатита С: особенности клинических проявлений и прогностическая значимость // Терапевтический архив. 2009. Том 81, № 11. С. 63-68.

14. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции // Российский медицинский журнал. 2001. Том 2, С. 13-18.

15. Kim A. Hepatitis C Virus // Ann Intern Med. 2016. Vol. 165, № 5. P. 33-48.

16. Wintrobe M.,M. Buell. Hyperproteinemia associated with multiple myeloma // Johns Hopkins Hosp. 1933. Vol. 52, Р. 156.

17. Lerner A.B., C.J. Watson. Studies of cryoglobulins; unusual purpura associated with the presence of a high concentration of cryoglobulin (cold precipitable serum globulin) // Am J Med Sci. 1947. Vol. 214, № 4. P. 410-415.

18. Lospalluto J., B. Dorward, W. Miller, Jr., et al. Cryoglobulinemia based on interaction between a gamma macroglobulin and 7S gamma globulin // Am J Med. 1962. Vol. 32, P. 142-147.

19. Meltzer M., E.C. Franklin, K. Elias, et al. Cryoglobulinemia-^ clinical and laboratory study. II. Cryoglobulins with rheumatoid factor activity // Am J Med. 1966. Vol. 40, № 6. P. 837-856.

20. Meltzer M., E.C. Franklin. Cryoglobulinemia-^ study of twenty-nine patients. I. IgG and IgM cryoglobulins and factors affecting cryoprecipitability // Am J Med. 1966. Vol. 40, № 6. P. 828-836.

21. Meitzer M., E.C. Franklin. Cryoglobulins, rheumatoid factors and connective tissue disorders // Arthritis Rheum. 1967. Vol. 10, № 5. P. 489-492.

22. Matthews L.J., J.R. Trautman. Cryoproteinemia in leprosy // Dermatol Int. 1965. Vol. 4, № 3. P. 164-168.

23. Ritzmann S.E., W.C. Levin. Cryopathies: a review. Classification; diagnostic and therapeutic considerations // Arch Intern Med. 1961. Vol. 107, P. 754-772.

24. Barnett E.V., R. Bluestone, A. Cracchiolo, 3rd, et al. Cryoglobulinemia and disease // Ann Intern Med. 1970. Vol. 73, № 1. P. 95-107.

25. Wager O., K.K. Mustakallio,J.A. Rasanen. Mixed IgA-IgG cryoglobulinemia. Immunological studies and case reports of three patients // Am J Med. 1968. Vol. 44, № 2. P. 179-187.

26. Ramos-Casals M., J.H. Stone, M.C. Cid, et al. The cryoglobulinemias // Lancet. 2012. Vol. 379, № 9813. P. 348-360.

27. Lauletta G., S. Russi, V. Conteduca, et al. Impact of Cryoglobulinemic Syndrome on the Outcome of Chronic Hepatitis C Virus Infection: A 15-Year Prospective Study // Medicine (Baltimore). 2013. Vol. 92, № 5. Р. 245-256.

28. Levo Y., P.D. Gorevic, H.J. Kassab, et al. Association between hepatitis B virus and essential mixed cryoglobulinemia // N Engl J Med. 1977. Vol. 296, № 26. P. 1501-1504.

29. Pascual M., L. Perrin, E. Giostra, et al. Hepatitis C virus in patients with cryoglobulinemia type II // J Infect Dis. 1990. Vol. 162, № 2. P. 569-570.

30. Disdier P., J.R. Harle,P.J. Weiller. Cryoglobulinemia and hepatitis C infection // Lancet. 1991. Vol. 338, № 8775. P. 1151-1152.

31. Casato M., G. Taliani, L.P. Pucillo, et al. Cryoglobulinemia and hepatitis C virus // Lancet. 1991. Vol. 337, 8748. P. 1047-1048.

32. McFarlane I.G., H.M. Smith, P.J. Johnson, et al. Hepatitis C virus antibodies in chronic active hepatitis: pathogenetic factor or false-positive result? // Lancet. 1990. Vol. 335, № 8692. P. 754-757.

33. Durand J.M., P. Lefevre, J.R. Harle, et al. Cutaneous vasculitis and cryoglobulinemia type II associated with hepatitis C virus infection // Lancet. 1991. Vol. 337, № 8739. P. 499-500.

34. Arribas J.R., F.J. Barbado, R. Zapico, et al. Association between hepatitis C virus and mixed cryoglobulinemia // Rev Infect Dis. 1991. Vol. 13, № 4. P. 770-771.

35. Милованова С.Ю. Смешанная криоглобулинемия, ассоциированная с хроническим гепатитом С: значение в развитии внепеченочных проявлений, метода лечения: автореферат дис. ... доктора медицинских наук: 14.01.04 // Милованова Светлана Юрьевна. Москва. 2013

36. Agnello V., R.T. Chung, L.M. Kaplan. A role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia // N Engl J Med. 1992. Vol. 327, № 21. P. 1490-1495.

37. Ferri C., F. Greco, G. Longombardo, et al. Antibodies to hepatitis C virus in patients with mixed cryoglobulinemia // Arthritis Rheum. 1991. Vol. 34, № 12. P. 1606-1610.

38. Monti G., M. Galli, F. Invernizzi, et al. Cryoglobulinemias: a multi-centre study of the early clinical and laboratory manifestations of primary and secondary disease. GISC. Italian Group for the Study of Cryoglobulinemias // QJM. 1995. Vol. 88, № 2. P. 115-126.

39. Trejo O., M. Ramos-Casals, M. Garcia-Carrasco, et al. Cryoglobulinemia: study of etiologic factors and clinical and immunologic features in 443 patients from a single center // Medicine (Baltimore). 2001. Vol. 80, № 4. P. 252-262.

40. Brito-Zeron P., H. Gheitasi, S. Retamozo, et al. How hepatitis C virus modifies the immunological profile of Sjogren syndrome: analysis of 783 patients // Arthritis Res Ther. 2015. Vol. 17, № 1. P. 250.

41. Trejo O., M. Ramos-Casals, A. Lopez-Guillermo, et al. Hematologic malignancies in patients with cryoglobulinemia: association with autoimmune and chronic viral diseases // Semin Arthritis Rheum. 2003. Vol. 33, № 1. P. 1928.

42. Ramos-Casals M., M. Garcia-Carrasco, R. Cervera, et al. Hepatitis C virus infection mimicking primary Sjogren syndrome. A clinical and immunologic description of 35 cases // Medicine (Baltimore). 2001. Vol. 80, № 1. P. 1-8.

43. Пальшина С.Г. Клинико-лабораторная характеристика криоглобулинемического васкулита: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.22 // Пальшина Светлана Геннадьевна. Москва. 2013.

44. Vermeersch P., K. Gijbels, G. Marien, et al. A critical appraisal of current practice in the detection, analysis, and reporting of cryoglobulins // Clin Chem. 2008. Vol. 54, № 1. P. 39-43.

45. Maire M.A., M. Mittey, P.H. Lambert. The presence of cryoprecipitable immunoglobulins in normal human sera may reflect specific molecular interactions // Autoimmunity. 1989. Vol. 2, № 2. P. 155-164.

46. Gorevic P.D. Rheumatoid factor, complement, and mixed cryoglobulinemia // Clin Dev Immunol. 2012. Vol. 2012, P. 439018.

47. Della Rossa A., A. Tavoni,S. Bombardieri. Hyperviscosity syndrome in cryoglobulinemia: clinical aspects and therapeutic considerations // Semin Thromb Hemost. 2003. Vol. 29, № 5. P. 473-477.

48. Sansonno D., F.A. Tucci, B. Ghebrehiwet, et al. Role of the receptor for the globular domain of C1q protein in the pathogenesis of hepatitis C virus-related cryoglobulin vascular damage // J Immunol. 2009. Vol. 183, № 9. P. 6013-6020.

49. Sansonno D., F.A. Tucci, L. Troiani, et al. Increased serum levels of the chemokine CXCL13 and up-regulation of its gene expression are distinctive features of HCV-related cryoglobulinemia and correlate with active cutaneous vasculitis // Blood. 2008. Vol. 112, № 5. P. 1620-1627.

50. Jennette J.C., R.J. Falk, P.A. Bacon, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides // Arthritis Rheum. 2013. Vol. 65, № 1. P. 1-11.

51. Бекетова Т.В. Современная классификация системных васкулитов // Терапевтический архив. 2014. Vol. 5, P. 94-98.

52. Lopalco G., D. Rigante, V. Venerito, et al. Management of Small Vessel Vasculitides // Curr Rheumatol Rep. 2016. Vol. 18, № 6. P. 36.

53. Dammacco F. HCV infection and cruoglobulinemia // Springer. 2012. P. 359.

54. Ferri C., M. Sebastiani, D. Giuggioli, et al. Mixed cryoglobulinemia: demographic, clinical, and serologic features and survival in 231 patients // Semin Arthritis Rheum. 2004. Vol. 33, № 6. P. 355-374.

55. Гордовская Н.Б. Козловская Л.В., Азарова В.В. и др. Особенности клинического течения нефрита у больных с криоглобулинемией.// Терапевтический архив. 1997. Том 6, С. 30-34.

56. Мухин Н.А. Козловская .Л.В., Малышко Е.Ю. Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С. // Терапевтический архив. 2000. Том 6, С. 1-5.

57. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю. и др. Криоглобулинемическое поражение почек: особенности течения и лечение // Нефрология и диализ. 2002. Том. 4, № 1. С. 4-8.

58. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Мухин Н.А. Факторы риска прогрессирования криоглобулинемического гломерулонефрита, связанного с вирусом гепатита С // Клиническая медицина. 2001. Том. 4, С. 32-35.

59. Perl A., P.D. Gorevic, D.H. Ryan, et al. Clonal B cell expansions in patients with essential mixed cryoglobulinaemia // Clin Exp Immunol. 1989. Vol. 76, № 1. P. 54-60.

60. Pozzato G., C. Mazzaro, M. Crovatto, et al. Low-grade malignant lymphoma, hepatitis C virus infection, and mixed cryoglobulinemia // Blood. 1994. Vol. 84, № 9. P. 3047-3053.

61. Ferri C., F. Caracciolo, A.L. Zignego, et al. Hepatitis C virus infection in patients with non-Hodgkin's lymphoma // Br J Haematol. 1994. Vol. 88, № 2. P. 392-394.

62. Fiorino S., L. Bacchi-Reggiani, D. de Biase, et al. Possible association between hepatitis C virus and malignancies different from hepatocellular carcinoma: A systematic review // World J Gastroenterol. 2015. Vol. 21, № 45. P.12896-12953.

63. Allison R.D., X. Tong, A.C. Moorman, et al. Increased incidence of cancer and cancer-related mortality among persons with chronic hepatitis C infection, 20062010 // J Hepatol. 2015. Vol. 63, № 4. P. 822-828.

64. Zignego A.L., C. Giannini,L. Gragnani. HCV and lymphoproliferation // Clin Dev Immunol. 2012. Vol. 2012, P. 980942.

65. Игнатова Т.М.Современные возможности лечения криоглобулинемического васкулита и В-клеточной лимфомы, обусловленных вирусом гепатита С // Терапевтический архив. 2012. Том 84, № 11. С. 81-88.

66. Monti G., P. Pioltelli, F. Saccardo, et al. Incidence and characteristics of non-Hodgkin lymphomas in a multicenter case file of patients with hepatitis C virus-related symptomatic mixed cryoglobulinemias // Arch Intern Med. 2005. Vol. 165, № 1. P. 101-105.

67. Gusella J.F., N.S. Wexler, P.M. Conneally, et al. A polymorphic DNA marker genetically linked to Huntington's disease // Nature. 1983. Vol. 306, № 5940. P. 234-238.

68. Auton A., L.D. Brooks, R.M. Durbin, et al. A global reference for human genetic variation // Nature. 2015. Vol. 526, № 7571. P. 68-74.

69. The International HapMap Project // Nature. 2003. Vol. 426, 6968. P. 789-796.

70. Lupski J.R., J.G. Reid, C. Gonzaga-Jauregui, et al. Whole-genome sequencing in a patient with Charcot-Marie-Tooth neuropathy // N Engl J Med. 2010. Vol. 362, № 13. P. 1181-1191.

71. Familial Breast Cancer: Classification and Care of People at Risk of Familial Breast Cancer and Management of Breast Cancer and Related Risks in People with a Family History of Breast Cancer. 2013, Cardiff UK: National Collaborating Centre for Cancer.

72. Sinico R.A., M.L. Ribero, A. Fornasieri, et al. Hepatitis C virus genotype in patients with essential mixed cryoglobulinemia // QJM. 1995. Vol. 88, № 11. P. 805-810.

73. Willems M., L. Sheng, T. Roskams, et al. Hepatitis C virus and its genotypes in patients suffering from chronic hepatitis C with or without a cryoglobulinemia-related syndrome // J Med Virol. 1994. Vol. 44, № 3. P. 266-271.

74. Frangeul L., L. Musset, P. Cresta, et al. Hepatitis C virus genotypes and subtypes in patients with hepatitis C, with and without cryoglobulinemia // J Hepatol. 1996. Vol. 25, № 4. P. 427-432.

75. Gerotto M., F. Dal Pero, S. Loffreda, et al. A 385 insertion in the hypervariable region 1 of hepatitis C virus E2 envelope protein is found in some patients with mixed cryoglobulinemia type 2 // Blood. 2001. Vol. 98, № 9. P. 2657-2663.

76. Bianchettin G., C. Bonaccini, R. Oliva, et al. Analysis of hepatitis C virus hypervariable region 1 sequence from cryoglobulinemic patients and associated controls // J Virol. 2007. Vol. 81, № 9. P. 4564-4571.

77. Rigolet A., P. Cacoub, A. Schnuriger, et al. Genetic heterogeneity of the hypervariable region I of Hepatitis C virus and lymphoproliferative disorders // Leukemia. 2005. Vol. 19, № 6. P. 1070-1076.

78. Ferri C., M. Pietrogrande, R. Cecchetti, et al. Low-antigen-content diet in the treatment of patients with mixed cryoglobulinemia // Am J Med. 1989. Vol. 87, № 5. P. 519-524.

79. Pozzato G., O. Burrone, K. Baba, et al. Ethnic difference in the prevalence of monoclonal B-cell proliferation in patients affected by hepatitis C virus chronic liver disease // J Hepatol. 1999. Vol. 30, № 6. P. 990-994.

80. Migliorini P., S. Bombardieri, A. Castellani, et al. HLA antigens in essential mixed cryoglobulinemia // Arthritis Rheum. 1981. Vol. 24, № 7. P. 932-936.

81. Lenzi M., M. Frisoni, V. Mantovani, et al. Haplotype HLA-B8-DR3 confers susceptibility to hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia // Blood. 1998. Vol. 91, № 6. P. 2062-2066.

82. Hwang S.J., C.W. Chu, D.F. Huang, et al. Genetic predispositions for the presence of cryoglobulinemia and serum autoantibodies in Chinese patients with chronic hepatitis C // Tissue Antigens. 2002. Vol. 59, № 1. P. 31-37.

83. Nagasaka A., T. Takahashi, T. Sasaki, et al. Cryoglobulinemia in Japanese patients with chronic hepatitis C virus infection: host genetic and virological study // J Med Virol. 2001. Vol. 65, № 1. P. 52-57.

84. Cacoub P., C. Renou, G. Kerr, et al. Influence of HLA-DR phenotype on the risk of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia // Arthritis Rheum. 2001. Vol. 44, № 9. P. 2118-2124.

85. Amoroso A., M. Berrino, L. Canale, et al. Are HLA class II and immunoglobulin constant region genes involved in the pathogenesis of mixed cryoglobulinemia type II after hepatitis C virus infection? // J Hepatol. 1998. Vol. 29, № 1. P.36-44.

86. De Re V., L. Caggiari, S. De Vita, et al. Genetic insights into the disease mechanisms of type II mixed cryoglobulinemia induced by hepatitis C virus // Dig Liver Dis. 2007. Vol. 39, Suppl 1. P. 65-71.

87. Hue S., P. Cacoub, C. Renou, et al. Human leukocyte antigen class II alleles may contribute to the severity of hepatitis C virus-related liver disease // J Infect Dis. 2002. Vol. 186, № 1. P. 106-109.

88. Minton E.J., D. Smillie, K.R. Neal, et al. Association between MHC class II alleles and clearance of circulating hepatitis C virus. Members of the Trent Hepatitis C Virus Study Group // J Infect Dis. 1998. Vol. 178, № 1. P. 39-44.

89. Peano G., G. Menardi, A. Ponzetto, et al. HLA-DR5 antigen. A genetic factor influencing the outcome of hepatitis C virus infection? // Arch Intern Med. 1994. Vol. 154, № 23. P. 2733-2736.

90. Lied G.A.,A. Berstad. Functional and clinical aspects of the B-cell-activating factor (BAFF): a narrative review // Scand J Immunol. 2011. Vol. 73, № 1. P.1-7.

91. Ng L.G., C.R. Mackay,F. Mackay. The BAFF/APRIL system: life beyond B lymphocytes // Mol Immunol. 2005. Vol. 42, № 7. P. 763-772.

92. Tarantino G., V.D. Marco, S. Petta, et al. Serum BLyS/BAFF predicts the outcome of acute hepatitis C virus infection // J Viral Hepat. 2009. Vol. 16, № 6. P. 397-405.

93. Toubi E., S. Gordon, A. Kessel, et al. Elevated serum B-Lymphocyte activating factor (BAFF) in chronic hepatitis C virus infection: association with autoimmunity // J Autoimmun. 2006. Vol. 27, № 2. P. 134-139.

94. Sene D., N. Limal, P. Ghillani-Dalbin, et al. Hepatitis C virus-associated B-cell proliferation--the role of serum B lymphocyte stimulator (BLyS/BAFF) // Rheumatology (Oxford). 2007. Vol. 46, № 1. P. 65-69.

95. Machida K., K.T. Cheng, V.M. Sung, et al. Hepatitis C virus induces toll-like receptor 4 expression, leading to enhanced production of beta interferon and interleukin-6 // J Virol. 2006. Vol. 80, № 2. P. 866-874.

96. Novak A.J., D.M. Grote, S.C. Ziesmer, et al. Elevated serum B-lymphocyte stimulator levels in patients with familial lymphoproliferative disorders // J Clin Oncol. 2006. Vol. 24, № 6. P. 983-987.

97. Ayad M.W., A.A. Elbanna, D.A. Elneily, et al. Association of BAFF -871C/T Promoter Polymorphism with Hepatitis C-Related Mixed Cryoglobulinemia in a Cohort of Egyptian Patients // Mol Diagn Ther. 2015. Vol. 19, № 2. P. 99-106.

98. Gragnani L., A. Piluso, C. Giannini, et al. Genetic determinants in hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia: role of polymorphic variants of BAFF promoter and Fcgamma receptors // Arthritis Rheum. 2011. Vol. 63, № 5. P. 1446-1451.

99. Giannini C., L. Gragnani, A. Piluso, et al. Can BAFF promoter polymorphism be a predisposing condition for HCV-related mixed cryoglobulinemia? // Blood. 2008. Vol. 112, № 10. P. 4353-4354.

100. Tanaka Y., N. Nishida, M. Sugiyama, et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C // Nat Genet. 2009. Vol. 41, № 10. P. 1105-1109.

101. Suppiah V., M. Moldovan, G. Ahlenstiel, et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy // Nat Genet. 2009. Vol. 41, № 10. P. 1100-1104.

102. Ge D., J. Fellay, A.J. Thompson, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature. 2009. Vol. 461, № 7262. P. 399-401.

103. Li M., X. Liu, Y. Zhou, et al. Interferon-lambdas: the modulators of antivirus, antitumor, and immune responses // J Leukoc Biol. 2009. Vol. 86, № 1. P. 23-32.

104. Piluso A., C. Giannini, E. Fognani, et al. Value of IL28B genotyping in patients with HCV-related mixed cryoglobulinemia: results of a large, prospective study // J Viral Hepat. 2013. Vol. 20, № 4. P. 107-114.

105. Takai T. Roles of Fc receptors in autoimmunity // Nat Rev Immunol. 2002. Vol. 2, № 8. P. 580-592.

106. Vassilopoulos D., Z.M. Younossi, E. Hadziyannis, et al. Study of host and virological factors of patients with chronic HCV infection and associated laboratory or clinical autoimmune manifestations // Clin Exp Rheumatol. 2003. Vol. 21, № 6, Suppl 32. P. 101-111.

107. Fabris M., L. Quartuccio, S. Salvin, et al. Fibronectin gene polymorphisms are associated with the development of B-cell lymphoma in type II mixed cryoglobulinemia // Ann Rheum Dis. 2008. Vol. 67, № 1. P. 80-83.

108. Fornasieri A., S. Armelloni, P. Bernasconi, et al. High binding of immunoglobulin M kappa rheumatoid factor from type II cryoglobulins to cellular fibronectin: a mechanism for induction of in situ immune complex glomerulonephritis? // Am J Kidney Dis. 1996. Vol. 27, № 4. P. 476-483.

109. Avila J.J., P.A. Lympany, P. Pantelidis, et al. Fibronectin gene polymorphisms associated with fibrosing alveolitis in systemic sclerosis // Am J Respir Cell Mol Biol. 1999. Vol. 20, №1. P. 106-112.

110. Yang H.Y., S.L. Su, Y.J. Peng, et al. An intron polymorphism of the fibronectin gene is associated with end-stage knee osteoarthritis in a Han Chinese population: two independent case-control studies // BMC Musculoskelet Disord. 2014. Vol. 15, P. 173.

111. Старостина Е.Е. Клиническое значение полиморфизма генов гемостаза и тромбоцитарных рецепторов у больных хроническим гепатитом С //

автореферат дис. ... кандидата медицинских наук: 14.01.04. // Старостина Екатерина Евгеньевна. Москва. 2016.

112. Pietrogrande M., S. De Vita, A.L. Zignego, et al. Recommendations for the management of mixed cryoglobulinemia syndrome in hepatitis C virus-infected patients // Autoimmun Rev. 2011. Vol. 10, № 8. P. 444-454.

113. Gragnani L., E. Fognani, A. Piluso, et al. Long-term effect of HCV eradication in patients with mixed cryoglobulinemia: a prospective, controlled, open-label, cohort study // Hepatology. 2015. Vol. 61, № 4. P. 1145-1153.

114. Т.М. И. Лечение внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции // Сучасна гастроентеролопя. 2006. Vol. 3, № 29. P. 46-55.

115. Чернова О.А.. Факторы, влияющие на эффективность лечения внепеченочных поражений, ассоциированных с HCV-криоглобулинемией // автореферат дис. ... кандидата медицинских наук: 14.01.04. // Чернова Ольга Александровна. Москва. 2016.

116. Gota C.,L. Calabrese. Induction of clinical autoimmune disease by therapeutic interferon-alpha // Autoimmunity. 2003. Vol. 36, № 8. P. 511-518.

117. Boonyapisit K.,B. Katirji. Severe exacerbation of hepatitis C-associated vasculitic neuropathy following treatment with interferon alpha: a case report and literature review // Muscle Nerve. 2002. Vol. 25, № 6. P. 909-913.

118. Wink F., P.M. Houtman,T.L. Jansen. Rituximab in cryoglobulinaemic vasculitis, evidence for its effectivity: a case report and review of literature // Clin Rheumatol. 2011. Vol. 30, № 2. P. 293-300.

119. Cacoub P., A. Delluc, D. Saadoun, et al. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) treatment for cryoglobulinemic vasculitis: where do we stand? // Ann Rheum Dis. 2008. Vol. 67, № 3. P. 283-287.

120. Saadoun D., M. Resche Rigon, S. Pol, et al. PeglFNalpha/ribavirin/protease inhibitor combination in severe hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis // J Hepatol. 2015. Vol. 62, № 1. P. 24-30.

121. Werner C.R., J.M. Schwarz, D.P. Egetemeyr, et al. Second-generation direct-acting-antiviral hepatitis C virus treatment: Efficacy, safety, and predictors of SVR12 // World J Gastroenterol. 2016. Vol. 22, № 35. P. 8050-8059.

122. Gragnani L., M. Visentini, E. Fognani, et al. Prospective study of guideline-tailored therapy with direct-acting antivirals for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia // Hepatology. 2016. Vol. 64, № 5. P. 1473-1482.

123. Saadoun D., V. Thibault, S.N. Si Ahmed, et al. Sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C virus-associated cryoglobulinemia vasculitis: VASCUVALDIC study // Ann Rheum Dis. 2016. Vol. 75, № 10. P. 1777-1782.

124. Mukhtyar C., R. Lee, D. Brown, et al. Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3) // Ann Rheum Dis. 2009. Vol. 68, № 12. P. 1827-1832.

125. Моисеев С.В. АНЦА-ассоциированные васкулиты: спорные вопросы классификации, диагностики и оценки активности и современные подходы к лечению // Клиническая фармакология и терапия. 2014. Vol. 23, № 1. P. 4450.

126. Woo J.G., G. Sun, M. Haverbusch, et al. Quality assessment of buccal versus blood genomic DNA using the Affymetrix 500 K GeneChip // BMC Genet. 2007. Vol. 8, P. 79.

127. Abraham J.E., M.J. Maranian, I. Spiteri, et al. Saliva samples are a viable alternative to blood samples as a source of DNA for high throughput genotyping // BMC Med Genomics. 2012. Vol. 5, P. 19.

128. Bulik-Sullivan B.K., P.R. Loh, H.K. Finucane, et al. LD Score regression distinguishes confounding from polygenicity in genome-wide association studies // Nat Genet. 2015. Vol. 47, № 3. P. 291-295.

129. Purcell S.M., N.R. Wray, J.L. Stone, et al. Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder // Nature. 2009. Vol. 460, № 7256. P. 748-752.

130. Чуланов В., Пименов Н., Мамонова Н. и др. Хронический гепатит С как проблема здравоохранения России: сегодня и завтра // Терапевтический архив. 2015. Том 87, № 11. С. 5-10.

131. Hepatitis C guidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adults infected with hepatitis C virus // Hepatology. 2015. Vol. 62, № 3. P. 932-954.

132. James A.C., J.O. Szot, K. Iyer, et al. Notch4 reveals a novel mechanism regulating Notch signal transduction // Biochim Biophys Acta. 2014. Vol 1843, №7. P. 1272-1284.

133. De Re V., L. Caggiari, G. Monti, et al. HLA DR-DQ combination associated with the increased risk of developing human HCV positive non-Hodgkin's lymphoma is related to the type II mixed cryoglobulinemia // Tissue Antigens. 2010. Vol. 75, № 2. P. 127-135.

134. Reyes-Aviles E., L. Kostadinova, A. Rusterholtz, et al. Presence of Rheumatoid Factor during Chronic HCV Infection Is Associated with Expansion of Mature Activated Memory B-Cells that Are Hypo-Responsive to B-Cell Receptor Stimulation and Persist during the Early Stage of IFN Free Therapy // PLoS One. 2015. Vol. 10, № 12. P. e0144629.