Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Карпов, Станислав Юрьевич

• Карпов, Станислав Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Карпов, Станислав Юрьевич

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Поражение печени при хроническом гепатите С низкой степени активности.

1.1.1 Частота и темпы прогрессирования ХГ С низкой степени активности.

1.1.2 Факторы прогрессирования ХГ С низкой степени активности.

1.1.3 Цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома, как исход ХГ С низкой степени активности.

1.1.4 ХГ С с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз

1.1.5 Неинвазивные методы определения активности воспалительного процесса и выраженности фиброза.

1.2 Системные проявления ХГ С низкой степени активности.

1.2.1 Частота и спектр системных проявлений ХГ С низкой степени активности, ассоциированных с криоглобулинемией. Криоглобулинемический синдром.

1.2.2 Системные проявления ХГ С низкой степени активности, не ассоциированные с криоглобулинемией.

1.2.3 Поражение кожи. Синдром Рейно.

1.2.4 Поражение суставов, мышц.

1.2.5 Поражение периферической и центральной нервной системы.

1.2.6 Поражение почек.

1.2.7 Поражение лёгких.

1.2.8 Поражение экзокринных и эндокринных желез.

1.2.9 Поражение системы крови. В-клеточная неходжкинская лимфома. МАЬТлимфома.

1.3 Лечение хронического гепатита С низкой степени активности . .22 Заключение.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Характеристика больных по полу и возрасту.

3.2 Эпидемиологическая характеристика больных.

3.3 Клинические проявления ХГ С.

3.4 Результаты лабораторного обследования.

3.5 Вирусологическая характеристика.

3.6 Системные проявления ХГ С.

3.7 Результаты морфологического исследования печени.

3.8 Оценка естественного течения и тяжести заболевания.

3.9 Лечение.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности»

Актуальность темы

В настоящее время НСУ-инфекция является одной из ведущих причин хронического заболевания печени. У значительного числа больных, инфицированных НСУ, хронический гепатит С (ХГ С) протекает с низкой активностью печёночного процесса. Существует точка зрения, что данная группа больных не нуждается в лечении, а требует динамического наблюдения с проведением повторных биопсий печени, поскольку прогрессирование ХГ С низкой степени активности отмечается лишь у небольшой части больных и характеризуется более медленным темпом в сравнении с ХГ С умеренной и высокой степени активности, однако, частота развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у больных ХГ С оцениваются без выделения больных с низкой активностью печёночного процесса.

Хорошо известно, что ХГ С является заболеванием, при котором в патологический процесс вовлекаются многие органы и системы. Вместе с тем, в большинстве работ, посвященных системным проявлениям ХГ С, не выделяется группа больных с низкой активностью печёночного процесса.

Наиболее часто при НСУ-инфекции поражаются кожа, суставы, почки, периферическая нервная система; реже - лёгкие, система крови, желудочно-кишечный тракт. Приблизительно у половины больных ХГ С системные проявления ассоциируются с криоглобулинемией. В ряде случаев внепечёночные поражения - в первую очередь, поражение почек -определяют прогноз заболевания. При этом, как правило, при морфологическом исследовании выявляется низкая активность печёночного процесса.

В большинстве исследований, в которых изучалась эффективность противовирусной терапии больных ХГ С, также не выделялась группа больных с низкой активностью печёночного процесса.

Таким образом, естественное течение ХГ С низкой степени активности является малоизученным. Нет данных о частоте развития в этой группы больных ЦП и ГЦК, системных поражений, их спектре и прогностической значимости, что затрудняет выбор наиболее адекватной тактики ведения этих больных. Вышесказанное определяет актуальность настоящего исследования.

Цель работы

Оценить клиническую картину и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности для определения тактики ведения данной группы больных.

Задачи работы

1. Изучить клинико-лабораторную и морфологическую картину хронического гепатита С низкой степени активности.

2. Сопоставить динамику клинико-лабораторных и морфологических показателей в группе больных хроническим гепатитом С низкой степени активности в сравнении с больными ХГ С умеренной и высокой степени активности.

3. Провести сравнительную оценку спектра, частоты и выраженности системных проявлений ХГ С низкой и умеренной \ высокой степени активности.

4. Определить факторы риска развития тяжёлых системных проявлений ХГ С низкой степени активности, влияющих на прогноз заболевания.

5. Оценить эффективность противовирусной терапии у больных ХГ С низкой степени активности.

Основные положения, выносимые на защиту

1) В условиях естественного течения ХГ С низкой степени активности у 54.5% больных отмечается прогрессирование заболевания с увеличением активности печёночного процесса, выраженности фиброза и у 8.5% - формирование цирроза печени;

2) При ХГ С низкой степени активности у 49.2% больных заболевание протекает с системными проявлениями, в том числе определяющими клиническую картину и прогноз;

3) Наиболее частыми внепечёночными проявлениями HCV-инфекции у больных с низкой активностью печёночного процесса являются суставной синдром, сосудистая пурпура, полимиалгический синдром и хронический гломерулонефрит;

4) Среди системных проявлений ХГ С низкой степени активности наиболее прогностически значимые - поражение почек, лёгких и желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с криоглобулинемией;

5) При положительном результате противовирусной терапии - отсутствие HCV RNA в сыворотке крови - отмечается клинико-лабораторная ремиссия ХГ С низкой степени активности.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное изучение ХГ С низкой и умеренной \ высокой степени активности и сопоставлены эпидемиологические данные, клинические проявления, вирусологическая характеристика и особенности естественного течения в этих группах больных. Проведено морфологическое исследование биоптата печени в динамике у части больных ХГ С низкой степени активности. Впервые дана оценка эффективности противовирусной терапии больных ХГ С низкой степени активности и определена наиболее оптимальная схема лечения этой группы больных.

Установлены различия в эпидемиологическом анамнезе, в том числе меньшая частота гемотрансфузий у больных ХГ С низкой степени активности.

Изучение клинической картины позволило выявить такие особенности ХГ С низкой степени активности, как более широкий спектр системных проявлений в сравнении с ХГ С умеренной \ высокой степени активности. В частности, поражение лёгких, ЖКТ, а также развитие синдрома Рейно и В-клеточной лимфомы отмечено только у больных ХГ С низкой степени активности. Также установлено, что при ХГ С низкой степени активности чаще наблюдается поражение почек, в том числе с развитием терминальной почечной недостаточности, требующей проведения программного гемодиализа.

С помощью повторного морфологического исследования (использовался полуколичественный метод, предложенный ЬЬак К.О. а1., в 1995г.) показано, что у части больных имеется прогрессирование печёночного процесса, в том числе с формированием цирроза печени.

Практическая значимость

Результаты проведённого исследования демонстрируют необходимость динамического наблюдения за лицами, относящимися к группе риска инфицирования вирусом гепатита С с целью своевременного установления диагноза. Это особенно важно, так как показано, что для ХГ С низкой степени активности, составляющего большую часть всех случаев НСУ-инфекции, характерны редкое развитие желтушной формы ОВГ, длительный латентный период и установление диагноза при случайном обследовании. Следует подчеркнуть, что нередко диагноз верифицируется уже на стадии цирроза печени.

Изучение клинической картины и естественного течения ХГ С низкой степени активности показывает возможность развития тяжёлых системных проявлений, определяющих в ряде случаев прогноз заболевания, что делает выжидательную тактику в отношении лечения у данной группы больных не оправданной.

Опыт проведения ПВТ больных ХГ С низкой степени активности демонстрирует эффективность комбинированной ПВТ у этих больных, особенно с использованием индукционной схемы введения интерферона-а, что необходимо учитывать при определении тактики ведения больных с низкой активностью печёночного процесса.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Карпов, Станислав Юрьевич

ВЫВОДЫ:

1) Для ХГ С низкой степени активности характерно длительное латентное течение с выявлением маркёров НСУ почти у половины больных (46%) при случайном обследовании. Желтушная форма ОВГ, в отличие от больных ХГ С умеренной и высокой степени активности, наблюдалась значительно реже (3.2% и 15.6%). Наиболее частыми факторами риска инфицирования НСУ в обеих группах были операции, экстракции зубов и гемотрансфузии.

2) В условиях естественного течения ХГ С низкой степени активности при динамическом морфологическом исследовании более чем у половины больных (54.5%) отмечено прогрессирование заболевания с увеличением активности печёночного процесса и\или выраженности фиброза. Формирование цирроза печени реже наблюдалось у больных ХГ С низкой степени активности в сравнении с пациентами с ХГ С умеренной и высокой степени активности (8.5% и 20%, соответственно). Развитие печёночноклеточной недостаточности отмечено только у больных циррозом печени в исходе ХГ С умеренной и высокой степени активности, при этом все три случая летального исхода в группе сравнения были обусловлены осложнениями декомпенсированного цирроза печени.

3) Внепечёночные проявления НСУ-инфекции наблюдались с одинаковой частотой у больных с низкой и умеренной\высокой активностью гепатита (49.2% и 48.9%), однако, у пациентов с ХГ С низкой степени активности имел место более широкий спектр системных проявлений.

4) Наиболее часто у больных обеих групп наблюдались смешанная криоглобулинемия (30.2% и 24.4%), суставной синдром (20.6% и 20%) и сосудистая пурпура (15.9% и 17.8%). Хронический гломерулопефрит чаще встречался у больных ХГ С низкой степени активности (11.1% и 4.4%), тогда как синдром Шегрена и иммунная тромбоцитопения - у пациентов с умеренной и высокой активностью гепатита (6.3% и 15.6%; 1.6% и 6.7%). Синдром Рейно, криоглобулинемический васкулит с поражением лёгких, желудочно-кишечного тракта и B-клеточная лимфома наблюдались только у больных ХГ С низкой степени активности.

5) Внепечёночные проявления HCV-инфекции, определяющие прогноз, чаще наблюдались у больных с низкой активностью гепатита в сравнении с пациентами с умеренной и высокой активностью печёночного процесса. Среди них наибольшее прогностическое значение имели поражения почек, лёгких и желудочно-кишечного тракта, послужившие причиной летальных исходов у 3 больных основной группы. Факторами риска развития системных проявлений, определяющих прогноз, у больных ХГ С низкой степени активности оказались криоглобулинемия, гипо- или акомплементемия, а также наличие в сыворотке крови ревматоидного фактора.

6) При использовании короткоживущего ИФН-а наиболее эффективной схемой лечения ХГ С низкой степени активности оказалась комбинированная противовирусная терапия с индукционной схемой введения ИФН-а. При достижении стойкого ответа на ПВТ - отсутствие HCV RNA в сыворотке крови - отмечена клинико-лабораторная ремиссия ХГ С низкой степени активности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Всем больным ХГ С необходимо проведение морфологического исследования ткани печени для определения истинной активности гепатита и выраженности фиброза, что позволит более определённо говорить о вероятности и сроках развития цирроза печени, а также о прогнозе заболевания, учитывая возможность развития тяжёлых внепечёночных поражений у больных ХГ С низкой степени активности.

2) Проведение противовирусной терапии, в первую очередь, показано больным ХГ С низкой степени активности с криоглобулинемией, гипо- или акомплементемией, а также с наличием в сыворотке крови ревматоидного фактора.

3) Больным ХГ С низкой степени активности необходимо проведение комбинированной противовирусной терапии: а) индукционная схема введения интерферона-а - 5млн ЕД ежедневно в течение 1-3 месяцев, далее Змлн ЕД ежедневно (полный курс - 48 недель); б) ежедневный приём рибавирина в суточной дозе 11-13мг\кг в течение всего курса лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Карпов, Станислав Юрьевич, 2006 год

1. Игнатова Т. М. «Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение». Автореферат диссертации д-ра мед. наук. Москва 2000

2. Игнатова Т. М., Апросина 3. Г., Серов В. В. и др. «Внепечёночные проявления хронической HCV-инфекции» Рос. мед. журнал 2001 №2 с. 1318

3. Козловская JI. В., Мухин Н. А., Гордовская Н. Б., Варшавский В. А. «Факторы риска прогрессирования криоглобулинемического гломерулонефрита, связанного с вирусом гепатита С» Клин. мед. 2001 №4 с.32-35

4. Львов Д. К., Самохвалов Е. И., Миширо С. с соавт. «Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ» Вопросы вирусологии 1997 №4 с. 157-161

5. Мухин Н. А., Козловская J1. В., Малышко Е. Ю. «Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С» Тер. архив 2000 №6 с. 1-5

6. Чернецова О.В., Лопаткина Т.Н., Попова И.В. «Определение HCV-RNA в сыворотке крови, слюне и ткани малых слюнных желез при ХГ С с синдромом Шегрена» Клиническая медицина 2003 №7 с. 37-40

7. Adinolfi LE, Utili R, Attanasio V. et. al. «Epidemiology, clinical spectrum and prognostic value of mixed cryoglobulinemia in hepatitis С virus patients: a prospective study» Ital. J. Gastroenterol. 1996 V.28 p. 1-9

8. Adinolfi LE, Utili R, Andreana A. et. al. «Serum HCV RNA levels correlate with histological liver damage and concur with steatosis in progression of chronic hepatitis С» Dig Dis Sci 2001 V.46 p. 1677-83

9. Alberti A, Benvegnu L, Boccato S, et. al. «Natural history of initially mild chronic hepatitis С» Dig Liver Dis. 2004 V.36 (10) p.646-54.

10. Alberti A, Chemello L, Benvegnu L. et. al. «Natural history of hepatitis С» J. Hepatol. 1999 V.31 p. 17-24

11. Alberti A, Vario A, Boccato S. et. al. «Metabolic cofactors play an important role in fibrosis progression in initially mild chronic hepatitis C» Hepatology 2002 V.36 p.195-200

12. Alric L., Partensky J., Reynaud D. et. al. «Association between polymyositis and hepatitis C infection. Treatment-related difficulties» Rev Med Interne 2000 V.21 p.542-546

13. Andrew D, Clouston JR, Jonsson DM. et. al. «Steatosis and chronic hepatitis C: analysis of fibrosis and stellate cell activation» J. Hepatol 2001 V.34 p.314-320

14. Assy N, Minuk G Y «Serum aspartate but not alanine aminotransferase levels help to predict the histological features of chronic hepatitis C viral infections in adults» Am J Gastroenterol. 2000 V.95 p. 1545-1550

15. Bonetti B., Scardoni M., Monaco S. et. al. «Hepatitis C virus infection of peripheral nerves in type II cryoglobulinaemia» Virchows Arch. 1999 V.434 p.533-535

16. Bragagni G., Baldini A., Bianconcini M. et. al. «Heart failure as clinical onset of essential mixed cryoglobulinemia» Minerva Med. 1998 V.89 p.283-286

17. Cacoub P., Sbai A., Hausfater P. et. al. «Central nervous system involvement in hepatitis C virus infection» Gastroenterol. Clin. Biol. 1998 V.22 p.631-633

18. Cacoub P., Poynard T., Ghilliani P. et. al. «Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C» Arthritis Rheum 1999 Vol.42 p. 2204-2212

19. Cacoub P, Renou C, Rosenthal E. et. al. «Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection» Medicine (Baltimore) 2000 V.79 p.47-56

20. Casaril M, Stanzial AM, Tognella P. et. al. «Role of iron load on fibrogenesis in chronic hepatitis C» Hepatogastroenterology 2000 V.47 p.220-225

21. Castera L, Hezode C, Roudot-Thoraval F. et. al. «Worsening of steatosis is an independent factor of fibrosis progression in untreated patients with chronic hepatitis C and paired liver biopsies» Gut. 2003 V.52 p.288-292

22. Cicardi M, Cesana B, Del Ninno E. et. al. «Prevalence and risk factors for the presence of serum cryoglobulins in patients with chronic hepatitis C» J. Viral Hepat 2000 V.7p.l38-143

23. Colombo M. «Hepatitis C virus and hepatocellular carcinoma» Semin Liver Dis 1999 V.19 p.263-269

24. D'Ainigo G. «Renal involvement in hepatitis C infection: cryoglobulinemic glomerulonephritis» Kidney Intern 1998 V.54 p.650-671

25. Daoud MS, Gibson LE, Daoud S. «Chronic hepatitis C and skin diseases: a review» Mayo Clin Proc. 1995 V.70 p.559-564

26. Degos F., Christidis C., Ganne-Carrie N. «Hepatitis C virus related cirrhosis: time to occurrence of hepatocellular carcinoma and death» Gut 2000 V.47 p. 131 -136

27. Deutsch M, Theodosiadis G, Hadziyannis AS. et. al. «Immune thrombocytopenia in chronic hepatitis C» J. Hepatol. 1997 V.26 p. 199

28. Donada C, Cnicitti A, Donadon V. et. al. «Systemic manifestations and liver disease in patients with chronic hepatitis C and type II or III mixed cryoglobulinaemia» J. Viral. Hepat. 1998 V.5 p. 179-185

29. Durante-Mangoni E., Zampino R., Ruggiero G. et. al. «Mild chronic hepatitis C with steatosis: Which treatment?» Hepatology 2005 V.41 p.l 198

30. Dusheiko G.M. «The natural course of chronic hepatitis C: implications for clinical practice» J. Viral Hepat. 1998 V.5 p.9-12

31. Emilia G, Luppi M, Ferrari MG. et. al. «Hepatitis C virus-induced leukothrombocytopenia and haemolysis» J. Med Virol. 1997 V.53 p. 182-184

32. Farci P., Purcell RH. «Clinical significance of hepatitis C virus genotypes and quasispecies» Semin Liver Dis. 2000 V.20 p. 103-126

33. Fartoux L, Chazouilleres O, Wendum D. «Impact of steatosis on progression of fibrosis in patients with mild hepatitis C» Hepatology 2005 V.41 p.82-87

34. Fattovich G., Giustina G., Degos F. et. al. «Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients» Gastroenterology 1997 V.112 p.463-472

35. Ferri C, La Civita L, Fazzi P. et. al. «Intersticial lung fibrosis and rheumatic disorders in patients with hepatitis C virus infection» Br. J. Rheumatol. 1997 V. 36 p.360-365

36. Fontaine H, Nalpas B, Poulet B. et. al. «Hepatitis activity index is a key factor in determining the natural history of chronic hepatitis C» Hum. Pathol. 2001 V.32 p.904-909

37. Fornasieri A, Bernasconi P, Ribero ML. et. al. «Hepatitis C vims (HCV) in lymphocyte subsets and in B lymphocytes expressing rheumatoid factor cross-reacting idiotype in type 2 mixed cryoglobulinaemia» Clin Exp Immunol 2000 V.122 p.400-403

38. Forton DM, Thomas HC, Murphy CA, et. al. «Hepatitis C and cognitive impairment in a cohort of patients with mild liver disease» Hepatology 2002 V.35 p.433-439

39. Ganne-Carrie N, Medini A, Coderc I. et. al. «Latent autoimmune thyroiditis in untreated patients with HCV chronic hepatitis: a case-control study» J. Autoimmun. 2000 V.14 p. 189-193

40. Garas G., Morgan C.A. «Hepatitis C and mixed cryoglobulinemia: a case of primary gastrointestinal necrotizing vasculitis» Aust N. Z. J. Med. 1996 V.26 p.110-111

41. Gordon S.C., Bayati N., Silverman A. et. al. «Clinical outcome of hepatitis C as a function of mode of transmission» Hepatology 1998 V.28 p.562-567

42. Gorg S, Niederstadt C, Klouche M. et. al. «Intestinal vasculitis and glomerulonephritis in hepatitis C-associated cryoglobulinemia» Immun. Infect 1995 V.23 p.29-31

43. Hadziyznis SJ. «Nonhepatic manifestations and combined diseases in HCV infection» Dig. Dis. Sci. 1996 V.41 p.63-74

44. Hadziyannis SJ. «Skin diseases associated with hepatitis C virus infection» J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998 V.10 p. 12-21

45. Herve S, Savoye G, Riachi G. et. al. «Chronic hepatitis C with normal or abnormal aminotransferase levels: is it the same entity?» Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001 V.13 p.495-500

46. Hézode C., Lonjon I., Roudot-Tlioraval F. «Impact of smoking on histological liver lesions in chronic hepatitis C» Gut 2003 V.52 p. 126-129

47. Hezode C, Roudot-Tlioraval F, Bralet MP. et. al. «Factors associated with steatosis and relationship between, steatosis and the severity of the disease in patients with chronic hepatitis C» Gastroenter. Clin Biol. 2000 V.24 p.82-87

48. Hoofnagle JH. «Hepatitis C: the clinical spectrum of disease» Hepatology 1997 V.26 p. 15-20

49. Hourigan LF., Macdonald GA., Purdie D. et. al. «Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis» Hepatology 1999 V.29 p.1215-1219

50. Hwang SJ., Luo JC., Chu CW. et. al. «Hepatic steatosis in chronic hepatitis C virus infection: prevalence and clinical correlation» J Gastroenterol Hepatol. 2001 V.16 p.190-195

51. Idilman R., Colantoni A., De Maria N. et. al. «Lymphoproliferative disorders in chronic hepatitis C» J Viral Hepat. 2004 V.l 1 p.302-309

52. Inarrairaegui M., Elizalde I., Martinez Echeverría A. et. al. «Chronic hepatitis C virus infection» An Sist Sanit Navar. 2004 V.27 Suppl 2 p.69-80

53. Jablonska J, Zabek J, Kozlowska J. et. Al. «Immunological disorders in patients with chronic viral hepatitis type C» Przegl Epidemiol. 2001 V.55 p.459-464

54. Jacg F, Emmerich HJ, Heron E. et. al. «Distal gangrene and cryoglobulinemia related to hepatitis C virus infection with presence of anticardiolipin antibodies» Rev. Med. Intern. 1997 V.l8 p.324-327

55. Jarmay K, Karacsony G, Ozsvar Z. et. al. «Assessment of histological features in chronic hepatitis C» Hepatogastroenterology 2002 V.49 p.239-243

56. Karlsberg PL, Lee WM, Casey DL. «Cutaneous vasculitis and rheumatoid factor positivity as presenting signs of hepatitis C virus-induced mixed cryoglobulinemia» Arch Dermatol. 1995 V.131 p.l 119-1123

57. Kasahara A., Hayashi N., Mochizuki K. et. al. «Risk factors for hepatocellular carcinoma and its incidence after interferon treatment in patients with chronic hepatitis C» Hepatology 1998 V.27 p. 1394-1402

58. Khokhar N., Mushtaq M., Mukhtar AS. et. al. «Steatosis and chronic hepatitis C virus infection» J Pak Med Assoc. 2004 V.54 p. 110-112

59. Kronenberger B, Ruster B, Lee JH. et. al. «Hepatocellular proliferation in patients with chronic hepatitis C and persistently normal or abnormal aminotransferase levels» J Hepatol. 2000 V.33 p.640-647

60. Leone N., Rizzetto M. «Natural history of hepatitis C virus infection: from chronic hepatitis to cirrhosis, to hepatocellular carcinoma» Minerva Gastroenterol Dietol. 2005 V.51 p.31-46

61. Lidove O., Cacoub P., Maisonobe T. et. al. «Hepatitis C virus infection with peripheral neuropathy is not always associated with cryoglobulinaemia» Ann Rheum Dis. 2001 V.60 p.290-292

62. Lo Iacono O., De Castro M., Garcia-Buey L. et. al. «Epidemiological risk factors and clinico-pathological presentation in chronic hepatitis C» Hepatogastroenterology 1998 V.45 p. 1715-1721

63. Lock G, Knoll A, Hauer S. et. al. «Liver histology in hepatitis C: correlation with different biochemical and virological parameters» Med Klin. 2000 V.15 p.603-607

64. Lovy MR., Starkebaum G., Uberoi S. «Hepatitis C infection presenting with rheumatic manifestations: a mimic of rheumatoid arthritis» J Rheumatol. 1996 V.23 p.979-983

65. Lunel F., Cacoub P. «Treatment of autoimmune and extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection» J. Hepatol. 1999 V.31 p.210-216

66. Luppi M, Longo G, Ferrari MG. et. al. «Clinico-pathological characterization of hepatitis C virus-related B-cell non-Hodgkin's lymphomas without symptomatic cryoglobulinemia» Ann. Oncol. 1998 V.9 p.495-498

67. Manganelli P., SalaffI F., Pesci A. «Hepatitis C virus and pulmonary fibrosis» Recenti Prog Med 2002 V.93 p.322-326

68. Marcellin P. «Hepatitis C: the clinical spectrum of the disease» J. Hepatol 1999 V.31 p.9-16

69. Marcellin P, Akremi R, Cazals D. et. al. «Genotype 1 is associated with a slower progression of fibrosis in untreated patients with mild chronic hepatitis C» J. Viral Hepat. 1999 V.21 p.127-131

70. Marcellin P, Erlinger S. «Clinical picture and evolution of hepatitis C» Bull. Acad. Natl. Med. 1996 Jun-Jul p. 1267-1278

71. Mason AL, Lau JYN, Hoang N. et. al. «Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection» Hepatology 1999 V.29 p.328-333

72. Mazzaro C., Baracetti S., Camiello G.S. et. al. «Prevalence of extrahepatic manifestations of HC V infection» Hepatology 2001 Apr p. 18-22

73. Mazzaro C, Pozzato G, Zorat F. et. al. «Cryoglobulinaemic membranoproliferative glomerulonephritis and hepatitis C virus infection» Ital . J. Gastroenterol Hepatol 1999 V.31 p.45-53

74. Meliconi R, Andreone P, Fasano L. Et. Al. «Incidence of hepatitis C vims infection in Italian patients with idiopathic pulmonary fibrosis» Thorax 1996 V.51 p.315-317

75. Mizorogi F., Hiramoto J., Nozato A. et. al. «Hepatitis C virus infection in patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma» Intern Med. 2000 V.39 p. 112-117

76. Mondelli MU., Silini E. «Clinical significance of hepatitis C virus genotypes» J Hepatol. 1999 V.31 Suppl 1 p.65-70

77. Monti G, Galli M, Invermizzi F. et. al. «Cryoglobulinaemias: a multi-center study of the early clinical and laboratory manifestations of primary and secondary disease» Q.J.M. 1995 V.88 p.l 15-126

78. Nagayama K., Kurosaki M., Enomoto N. et. al. «Characteristics of hepatitis C viral genome associated with disease progression» Hepatology 2000 V.31 p.745-750

79. Nakajima A., Adachi M., Tanaka M. et. al. «Membranoproliferative glomerulonephritis and leukocytoclastic vasculitis without cryoglobulin in chronic hepatitis C virus infection» Intern Med. 2003 V.42 p. 1042-1046

80. Nalpas B, Hispard E, Thepot V. et. al. «Sustained response rate in patients with mild chronic hepatitis C» J Viral Hepat. 2000 V.5 p. 131-141

81. Nduwayo L, Bacq Y, Valat C. et. al. «Thyroid function and autoimmunity in 215 patients seropositive for the hepatitis C virus» Ann. Endocrinol 1998 V.59 p.9-13

82. Niederau C., Lange S., Heintges T. et. al. «Prognosis of chronic hepatitis C: results of a large, prospective cohort study» Hepatology 1998 V.28 p. 1687-1695

83. Nozic D. «Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection» Vojnosanit Pregl. 2003 V.60 p.575-580

84. Okabe M., Fukuda K., Arakawa K. et. al. «Chronic variant of myocarditis associated with hepatitis C virus infection» Circulation 1997 V.96 p.22-24

85. Origgi L, Vanoli M, Carbone A. et. al. «Central nervous system involvement in patients with HCV-related cryoglobulinemia» Am. J. Med. Sci. 1998 V.315 p.208-210

86. Paoletti V., Donnarumma L., De Matteis A. et. al. «Peripheral neuropathy without cryoglobulinemia in patients with hepatitis C virus infection» Panminerva Med 2000 V.42 p. 175-178

87. Pouteil-Noble C, Maiza H, Dijoud F. et. al. «Glomerular disease associated with hepatitis C virus infection in native kidneys» Nephrol. Dial Transplant. 2000 V.15 p.28-33

88. Poynard T, Ratziu V, Charlotte F. et. al. «Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C» J. Hepatol. 2001 V.34 p.730-739

89. Puoti C, Castellacci R, Montagnese F. «Hepatitis C virus carriers with persistently normal aminotransferase levels: healthy people or true patients?» Dig Liver Dis 2000 V.32 p.634-643

90. Puoti C. «HCV carriers with persistently normal ALT Levels: not too much healthy, not true patients» Rom J Gastroenterol. 2004 V.13 p.329-332

91. Ramos-Casals M, Garcia-Carrasco M, Cervera R. et. al. «Hepatitis C virus infection inimicring primary Sjogren's syndrome» Medicine (Baltimor) 2001 V.80 p. 1-8

92. Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M., Brito Zeron MP. et. al. «Viral etiopathogenesis of Sjogren's syndrome: role of the hepatitis C virus» Autoimmun Rev. 2002 V.l p.238-243

93. Rasul I, Shepherd FA, Kamel-Reid S. et. al. «Detection og occult low-grade B-cell-non-Hodgkin's lymphoma in patients with chronic hepatitis C infection and mixed cryoglobulinemia» Hepatology 1999 V.29 p.543-547

94. Rigamonti C, Andorno S, Maduli E. et. al. «Iron, hepatic stellate cells and fibrosis in chronic hepatitis C» Eur J Clin Invest. 2002 V.32 p.28-35

95. Ripault MP., Borderie C., Dumas P «Peripheral neuropathies and chronic hepatitis C: a frequent association?» Gastroenterol Clin Biol. 1998 V.22 p.891-896

96. Rivera J., Garcia-Monforte A., Pineda A. et. al. «Arthritis in patients with chronic hepatitis C virus infection» J Rheumatol 1999 V.26 p.420-424

97. Roca B. «Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection» Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004 V.22 p.467-470

98. Rubbia-Brandt L., Fabris P., Paganin S. et. al. «Steatosis affects chronic hepatitis C progression in a genotype specific way» Gut. 2004 V.53 p.406-412

99. Russo MW., Brown RS. «Should patients with chronic hepatitis C who have normal ALT levels be treated?» Curr Gastroenterol Rep. 2001 V.3 p.49-53

100. Ryder SD «Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis C: a prospective repeat liver biopsy study» Gut 2004 V. 53 p.451-455

101. Sartori M., Andorno S., La Terra G. et. al. «Evaluation of iron status in patients with chronic hepatitis C» Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998 V.30 p.396-401

102. Schott P., Hartmann H., Ramadori G. et. al. «Hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia. Clinical manifestations, histopathological changes, mechanisms of cryoprecipitation and options of treatment» Histol Histopathol 2001 V.16 p.1275-1285

103. Seeff LB. «The natural history of chronic hepatitis C virus infection» Clin Liver Dis. 1997 Nov V.l p.587-602

104. Seeff LB. «Natural history of hepatitis C» Am J Med. 1999 V.27 p.10-15

105. Sene D., Limai N., Cacoub P. et. al. «Hepatitis C virus-associated extrahepatic manifestations: a review» Metab Brain Dis. 2004 V.l9 p.357-381

106. Serfaty L., Aumaitre H., Chazouilleres O. et. al. «Determinants of outcome of compensated hepatitis C virus-related cirrhosis» Hepatology 1998 V.27 p.1435-1440

107. Serfaty L, Bonnand AM, Chretien Y. et. al. «Predictive factors of fibrosis progression in patients with mild hepatitis C» Gut. 2000 V.34 p.355-363

108. Seve P., Renaudier P., Sasco AJ. « Hepatitis C virus infection and B-cell non-Hodgkin's lymphoma: a cross-sectional study in Lyon, France» Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004 V.16 p. 1361-1365

109. Shev S, Dhillon AP, Lindh M. et. al. «The importance of cofactors in the histologic progression of minimal and mild chronic hepatitis C» Liver 1997 V.l7 p.215-223

110. Stransky J, Stritesky J, Cieslarova B. et. al. «AST more than ALT level predict the progression of fibrosis in chronic HCV infection» Vnitr Lek 2000 V.48 p.56-59

111. Tarantino A, Campise M, Banfi G. et. al. «Long-term predictors of survival in essential mixed cryoglobulinemic glomerulonephritis» Kidney Intern. 1995 V.47 p.618

112. Tassopoulos N.S., Papatheodoridis G.V., Katsoulidou A. et. al. «Factors associated with severity and disease progression in chronic hepatitis C». Hepatogastroenterology 1998 V.45 p. 1678-1683

113. Thomas HC, Torok ME, Forton DM. et. al. «Possible mechanisms of action and reasons for failure of antiviral therapy in chronic hepatitis C» J. Hepatol. 1999 V.31 S.l p. 152-159

114. Tong MJ., el-Farra NS., Reikes AR. et. al. «Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C» N Engl J Med. 1995 V.332 p. 1463-1466

115. Trendelenburg M., Schifferii J. «Cryoglobulins are not essential» Ann. Rheum. Dis. 1998 V.57 p.3-5

116. Tsuboi K, Katayama M, Yuasa R. et. al. «Interferon-alpha-induced thyroid dysfunction in patients with chronic active hepatitis C: a transient, reversible and selflimited dysfunction» Intern. Med 1998 V.37 p.27-31

117. Wali M, Lewis S, Hubscher S. et. al. «Histological progression during short-term follow-up of patients with chronic hepatitis C virus infection» J. Viral Hepat. 1999 V.6p.445-452

118. Weidensaul D., Imam T., Holyst MM. et. al. «Polymyositis, pulmonary fibrosis, and hepatitis C» Arthritis Rheum 1995 V.38 p.437-439

119. Weiner SM, Berg T, Berthold H. et. al. «A clinical and virological study of hepatitis C virus-related cryoglobulinemia in Germany» J. Hepatol 1998 V.29 p.375-384

120. Wright M., Forton D., Main J. «Treatment of histologically mild hepatitis C virus infection with interferon and ribavirin: a multicentre randomized controlled trial» J Viral Hepat. 2005 V. 12 p.58-66

121. Wright M, Goldin R, Fabre A. et. al. «Measurement and determinants of the natural history of liver fibrosis in hepatitis C virus infection: a cross sectional and longitudinal study» Gut 2003 V.52 p.574-9

122. Yeo AE, Ghany M, Conry-Cantilena C. et. al. «Stability of HCV-RNA level and its lack of correlation with disease severity in asymptomatic chronic hepatitis C virus carriers» J. Viral Hepat. 2001 V.8 p.256-263

123. Zaltron S., Puoti M., Liberini P. et. al. «High prevalence of peripheral neuropathy in hepatitis C virus infected patients with symptomatic and asymptomatic cryoglobulinemia» Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998 V.30 p.391-395

124. Zarski JP, Mc Hutchison J, Bronowicki JP et. al. «Rate of natural disease progression in patients with chronic hepatitis C» J. Hepatol. 2003 V.38 p.307-314

125. Zignego A.L, Brechot C. «Extrahepatic manifestations of HCV infection: facts and controversies» J. Hepatol. 1999 V.31 p.369-376

126. Zuckerman E, Keren D, Rozenbaum M. «Hepatitis C virus-related arthritis: characteristics and response to therapy with interferon alpha» Clin Exp Rheumatol. 2000 V. 18 p.579-584