Внепеченочные проявления аутоиммунного гепатита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Филатова, Анна Львовна

• Филатова, Анна Львовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Филатова, Анна Львовна

Введение

Глава! Обзор литературы

1.1. История изучения АИГ, вопросы классификации

1.2. Этиология и патогенез АИГ

1.3. Клиническая характеристика АИГ

1.4. Диагноз и дифференциальный диагноз

1.5. Лечение АИГ

1.5.1. Показания, проивопоказания, дозы, схемы 44 лечения

1.5.2. Осложнения лечения

1.5.3. Результаты лечения

1.5.4. Лечение обострения

1.5.5. Перспективные препараты в лечении АИГ

1.5.6. Прогноз АИГ

Глава 2. Материалы и методы 59 ^

Глава 3. Результаты собственного исследования

3.1. Общая характеристика больных АИГ

3.2. Варианты клинического дебюта АИГ

3.3. Характеристика печеночных проявлений АИГ

3.3.1. Общая характеристка печеночных проявлений 69 АИГ

3.3.2. Лабораторные изменения при АИГ

3.3.3. Морфологическое исследование печени при 80 АИГ

3.4. Характеристика внепеченочных проявлений АИГ

3.5. Дифференциальный диагноз АИГ

3.6. Лечение АИГ

Глава 4. Обсуждение результатов 131 Выводы 149 Практические рекомендации 151 Список литературы

Список сокращений:

АИГ - аутоиммунный гепатит

АЛТ - аланиновая трансаминаза

ACT - аспарагиновая трансаминаза

ГГТ - гаммаглутамилтранспептидаза

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ВРПВ - варикозное расширение вен пищевода

ПБЦ - первичный билиарный цирроз печени

ПСХ - первичный склерозирующий холангит

УДХК - урсодезоксихолевая кислота

ХАГ - хронический активный гепатит

ХГ - хронический гепатит

ХВГ - хронический вирусный гепатит хгв - хронический гепатит В хгс - хронический гепатит С хгн - хронический гломерулонефрит

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

АМА - антимитохондриальные антитела

ANA - антинуклеарные аутоантитела

AT ДНК - антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте anti-HCV - антитела к вирусу гепатита С

HBV DNA - дезоксирибонуклеиновая кислота

HCV RNA - рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С

HLA - человеческий лейкоцитарный антиген

LKM 1 - печень/почки микросомальные антитела 1 типа

SMA - антитела к гладкой мускулатуре

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Внепеченочные проявления аутоиммунного гепатита»

Актуальность проблемы. Аутоиммунный гепатит (АИГ) как одна из форм хронических прогрессирующих поражений печени с частым исходом в цирроз (ЦП) является актуальной проблемой гепатологии. Последнее десятилетие характеризуется интенсивным изучением различных аспектов этого заболевания. Согласно современным представлениям, АИГ определяется как неразрешившееся воспаление печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалительным процессом, наличием гипергаммаглобулинемии и тканевых аутоантител, который в большинстве случаев отвечает на иммуносупрессивную терапию [Desmet V.J. et al, 1994]. В качестве основного фактора развития болезни рассматривают генетически обусловленную гиперреактивность к собственным антигенам, реализация которой возможна под влиянием вирусов, лекарств и других факторов окружающей среды. У определенной части больных в возникновении АИГ показана роль вируса гепатита А, В, С и других гепатотропных вирусов (в частности вируса Эпштейна-Барр).

АИГ характеризуется высокой частотой (42-88%) и широким спектром внепеченочных проявлений, впервые описанных Waldenstrom J. (1950) и Mackay J.R. (1956) и продолжающих привлекать к себе внимание не только с точки зрения оценки многообразия клинической картины болезни, но и в связи с возможностью их выявления при других аутоиммунных заболеваниях печени (первичном билиарном циррозе - ПБЦ, первичном скперозирующем холангите - ПСХ) и при хроническом вирусном гепатите (ХВГ), что затрудняет дифференциальную диагностику АИГ Международная группа по изучению АИГ [Johnson P.J., McFarlane J.G., 1993] предложила выделять группы больных АИГ с наличием признаков, характерных как для АИГ, так и для других заболеваний печени - так называемых вариантных форм (синдромов перекреста) АИГ (АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ, АИГ/ХВГ).

Целесообразность и актуальность дальнейшего изучения внепеченочных проявлений АИГ, включая больных АИГ с наличием сывороточных маркеров вирусов гепатита В и С, представляются важными с точки зрения уточнения клинической картины, особенностей течения болезни. Сходство внепеченочных проявлений при АИГ и ХВГ [Czaja A.J., 1977], позволяет высказать предположение о вирусной основе заболевания, возможность которой обсуждалась и раньше, на основании многосистемности поражения при хроническом активном гепатите [Тареев Е.М. и соавт., 1970; Апросина З.Г., 1974,1981; Soloway R.D. et. Al., 1973]. Особого внимания заслуживают исследования частоты выявления смешанной криоглобулинемии и ее роли в развитии внепеченочных проявлений при этом заболевании. В последние годы в развитии внепеченочных поражений у больных с HCV инфекцией показана роль смешанной криоглобулинемии [Игнатова Т.М.,2000].

Актуальность изучения системных проявлений АИГ обусловлена также тем, что во многих случаях они предшествуют появлению признаков поражения печени, что является причиной поздней диагностики АИГ. В связи с этим изучение внепеченочных проявлений АИГ представляется важным с точки зрения и улучшения дифференциальной диагностики и определения прогноза заболевания. Кроме того, такое уточнение особенностей клинической картины АИГ, в том числе на этапе, предшествующем клиническим проявлениям поражения печени, создает предпосылки для своевременного назначения иммуносупрессивной терапии.

Цель работы: оценка значения внепеченочных системных проявлений АИГ для диагностики, прогноза заболевания и обоснования иммуносупрессивной терапии.

Задачи исследования:

1. Определить частоту и охарактеризовать спектр внепеченочных поражений у больных АИГ, в том числе сочетающегося с маркерами вирусов гепатита В и С.

2. Выявить факторы риска развития наиболее частых внепеченочных поражений у больных АИГ.

3. Определить частоту смешанной криоглобулинемии у больных АИГ, включая больных АИГ с маркерами вирусов гепатита В и С.

4. Выделить вариантные формы АИГ и дать их клинико-морфологическую характеристику.

5. Оценить прогностическое значение внепеченочных проявлений АИГ и влияние иммуносупрессивной терапии на их течение.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для АИГ характерна высокая частота и разнообразие внепеченочных поражений, что необходимо учитывать при диагностике этого заболевания. Внепеченочные поражения могут быть первыми клиническими признаками АИГ, доминировать в клинической картине на протяжении многих лет и являться причиной поздней диагностики АИГ уже на стадии цирроза.

2. К факторам риска развития внепеченочных поражений при АИГ относятся возраст больных старше 34 лет, длительное течение болезни, клинические и морфологические признаки цирроза печени, и для каждого из системных проявлений наличие других внепеченочных поражений, при этом отсутствует зависимость между клинической активностью печеночных и внепеченочных поражений. Внепеченочные проявления наряду с обнаружением в сыворотке крови антител к ДНК и РФ являются независимыми факторами неблагоприятного прогноза АИГ.

3. У большинства больных АИГ обнаруживается широкий спектр иммунологических нарушений, у 27% из них в отсутствие внепеченочных поражений. У 16% больных АИГ выявляются антитела к антигенам HBV, у 10% - anti-HCV и HCV RNA, что указывает на возможную роль этих вирусов в развитии аутоиммунного ответа при АИГ. В развитии внепеченочных проявлений АИГ определенная роль принадлежит смешанной криоглобулинемии, выявляемой у части больных с наличием сывороточных маркеров HCV и HBV инфекции в прошлом, и их отсутствии.

4. Иммуносупрессивная терапия способствует уменьшению выраженности и/или исчезновению большинства внепеченочных поражений; для оценки ее эффективности имеет значение динамика иммунологических сдвигов и исчезновение криоглобулинемии.

Научная новизна.

На основании длительного наблюдения за больными АИГ с привлечением современных методов исследования установлена высокая частота внепеченочных проявлений АИГ, подтверждающая системный характер заболевания. Проведен анализ спектра внепеченочных поражений АИГ, среди которых впервые описана смешанная криоглобулинемия.

Показана возможность одновременного и последовательного развития внепеченочных поражений при АИГ, выявлены наиболее частые их сочетания. Выделены вариантные формы АИГ/ХГС, АИГ/ХГВ, АИГ/ПСХ.

Определены факторы риска развития внепеченочных проявлений АИГ. Изучены прогностическое значение внепеченочных поражений при АИГ и исход заболевания в целом. Показано положительное влияние иммуносупрессивной терапии их течение.

Практическая значимость.

Детальная клинико-лабораторная и морфологическая характеристика АИГ, в частности спектра и особенностей течения внепеченочных поражений, имеет значение для улучшения диагностики АИГ и выделения его вариантных форм.

Проведенный анализ внепеченочных проявлений при АИГ с выделением факторов риска их развития дают возможность более эффективного мониторного наблюдения этих больных.

Оценка результатов лечения иммуносупрессантами больных АИГ, в том числе на стадии ЦП и при наличии активной вирусной инфекции, с учетом побочных эффектов препаратов позволяют определять показания и противопоказания к их назначению.

Внедрение результатов работы. Практические рекомендации диссертации используются в работе отделений клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова, Результаты диссертации используются в преподавании внутренних болезней на IV-VI курсах МПФ и ФПННПК ММА им. И.М. Сеченова.

Апробация работы проведена 14 января 2004 г. на совместном заседании кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии факультета послевузовского профессионального образования, проблемной лаборатории нефрологии ММА им. И.М. Сеченова, академической группы академика РАМН В.В. Серова.

По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Филатова, Анна Львовна

ВЫВОДЫ:

1. У больных АИГ выявляется широкий спектр внепеченочных поражений, развивающихся одновременно или последовательно: суставной синдром (45%), лихорадка (41%),эндокринные нарушения (33%), кожный синдром (30%), болевой абдоминальный синдром (29%), тиреоидит (26%), синдром Шегрена (21%), мышечный синдром (18%), поражение почек (16%), лимфаденопатия (11%), поражение легких (10%), неврологические нарушения (10%), воспалительное заболевание кишечника (5,5%), криоглобулинемия (15%); у большинства (87%) больных наблюдается сочетание нескольких внепеченочных поражений, наиболее частыми являются сочетание лихорадки, суставного и кожного синдрома, а также суставного, мышечного синдрома, лихорадки и тиреоидита. У половины больных АИГ (53%) системные внепеченочные проявления являются первыми и преобладающими на протяжении ряда лет, что наряду с длительным бессимптомным течением является причиной поздней диагностики АИГ.

2. Риск развития внепеченочных проявлений при АИГ зависит от возраста больного (старше 34 лет), длительности болезни (более 5 лет), стадии поражения печени (наличие признаков цирроза), при этом внепеченочные проявления, наличие РФ и антител к ДНК в сыворотке крови являются независимым фактором риска неблагоприятного прогноза.

3. Независимо от наличия или отсутствия внепеченочных проявлений выявляются нарастание уровней ACT, АЛТ (100%) и широкий спектр иммунологических лабораторных изменений: (51%); анемия (27,4%)г тромбоцитопения (22%), лейкопения (19,2%). Антитела к антигенам вируса гепатита В выявлены у 22% больных, анти-HCV и HCV RNA - у 10%. Смешанная криоглобулинемия обнаружена у 9 больных, у 4 из них выявлены сывороточные маркеры HCV инфекции, у 2 - маркеры HBV инфекции в прошлом.

4. Морфологическое исследование ткани печени является важным в распознавании АИГ, идентификации его вариантных форм (АИГ/ХВГ, АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ) как при наличии внепеченочных проявлений, так и при их отсутствии.

5. Наличие сходных внепеченочных проявлений делает необходимым проведение дифференциального диагноза АИГ и ХВГ с аутоиммунными признаками, а также АИГ и его вариантных форм (АИГ/ХВГ, АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ).

6. При лечении иммуносупрессантами больных АИГ (как с наличием сывороточных маркеров HBV и HCV, так и с их отсутствием) получены положительные результаты в отношении печеночного процесса (улучшение у 22%, ремиссия у 78%) и большинства внепеченочных поражений (лихорадка, лимфаденопатия, суставной, мышечный, кожный синдромы, поражение почек, полиневропатия болевой абдоминальный синдром). При вариантной форме АИГ/ПСХ улучшение достигнуто у 2 больных. Для мониторинга эффективности иммуносупрессивной терапии важное значение имеет положительная динамика иммунологических показателей и исчезновение криоглобулинемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При распознавании АИГ необходимо учитывать выявление разнообразных внепеченочных поражений (суставной синдром, лихорадка, эндокринные нарушения, кожный синдром, болевой абдоминальный синдром , тиреоидит, синдром Шегрена, мышечный синдром, поражение почек, лимфаденопатия, поражение легких, неврологические нарушения, воспалительное заболевание кишечника, криоглобулинемия) и иммунологических сдвигов в сыворотке крови (гипергаммаглобулинемия, повышение уровня IgG, наличие в сыворотке крови ANA, SMA, LKM1, антител к ДНК, положительный РФ; положительный ЛЕ-клеточный тест). Таким больным необходимо обследование, направленное на диагностику возможного АИГ.

2. При проведении дифференциального диагноза необходимо исключить болезнь Вильсона-Коновалова (особенно у больных в возрасте до 40 лет), хронический вирусный гепатит, а также другие аутоиммунные заболевания печени, такие как аутоиммунный холангит, первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит, при вовлечении в процесс почек - также системную красную волчанку.

3. При обследовании больных АИГ и динамическом наблюдении за ними необходим учет факторов риска развития системных проявлений данного заболевания печени., в первую очередь наличие других внепеченочных проявлений, а также ревматоидного фактора и антител к ДНК в сыворотке крови).

4. Больным с внепеченочными проявлениями при АИГ необходимо назначение иммуносупрессивной терапии, для оценки эффективности которой важное значение имеют уменьшение и/или исчезновение этих проявлений, положительная динамика иммунологических показателей и исчезновение криоглобулинемии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Филатова, Анна Львовна, 2004 год

1. Апросина З.Г. Развитие аутоиммунного гепатита вследствие острого сывороточного гепатита. Вирусные гепатиты 1997,1:18-19

2. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. М.: Медицина 1981

3. Апросина З.Г., Крель П.Е., Еремеева Е.П. Лечение тяжелых форм хронического активного гепатита большими дозами иммунодепрессантов. Сов. мед. 1985, 5: 64-68

4. Апросина З.Г., Крель П.Е., Лопаткина Т.Н. и др. Клиническая характеристика, течение и распознавание хронических прогрессирующих поражений печени у больных с наличием в анамнезе острого вирусного гепатита. Тер.архив 1985, 6:113-118

5. Апросина З.Г., Лопаткина Т.Н., Яковенко Э.П. и др. Характеристика хронических заболеваний печени с наличием сывороточных маркеров вируса гепатита В. Тер. архив 1988,11: 23-28

6. Апросина З.Г., Мухин А.С. «Люпоидный гепатит» у пожилых женщин, леченный имураном и 6-меркаптопурином. Тер.архив 1970, том XLII: 98-103

7. Апросина З.Г., Мухин А.С. Лечение хронического активного гепатита 6-меркаптопурином и имураном (азатиоприном). Советская медицина 1972, 2: 94-97

8. Апросина З.Г., Серов В.В., Крель П.Е. и др. Внепеченочные проявления хронических вирусных заболеваний печени. Архив пат. 1999, 5:51-54

9. Балаян М.С. Вирус гепатита Е (ВГЕ) у животных. Мир вирусных гепатитов 2000,1:3-4

10. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С:клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение, а/р дисс. .докт.мед.наук.-М.-2000

11. Игнатова Т.М. Вирусные хронические заболевания печени и беременность, а/р дисс. .канд.мед.наук.-М.-1990

12. Ильянкова А.А. Хронический гепатит В с внепеченочными проявлениями: клиническая характеристика и особенности течения, а/р дисс. . канд.мед.наук.-М.-2001

13. Косминкова Е.Н., Козловская Л.В. Особенности поражения почек при хронических диффузных заболеваниях печени, обусловленных вирусом гепатита В. Тер.архив 1992, 6:43-46

14. Логинов А.С., Крель П.Е., Федрунова B.C. и др. Антигены системы HLA при хронических активных заболеваниях печени. Тер. архив 1980,: 110-113

15. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы 1997, N 1:12-16

16. Лопаткина Т.Н. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы 2000, N 2: 5-617.