Клиническое значение определения ИЛ-6 в сыворотке крови и моче и цитохрома Р450 в ткани печени у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Коротчаева, Юлия Вячеславовна

• Коротчаева, Юлия Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Коротчаева, Юлия Вячеславовна

Список использованных сокращений

Введение

Глава I Обзор литературы

1.1. Введение

1.2. Современное представление о факторах 10 прогрессировать ХГС.

1.3. Факторы, влияющие на темп прогрессирования ХГ С.

1.4. Спектр внепеченочных клинических проявлений при HCV-инфекции.

1.5. Роль провоспалительных цитокинов в течение ХГ С

1.6. Цитохром Р

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение определения ИЛ-6 в сыворотке крови и моче и цитохрома Р450 в ткани печени у больных хроническим гепатитом С»

Хронический гепатит С (ХГ С) по своей медицинской и социально-экономической значимости занимает одно из ведущих мест среди заболеваний человека.

Широкая распространенность НСУ-инфекции во всем мире, частота формирования хронических форм заболевания (у 75-85% больных), отсутствие средств специфической профилактики обусловливают необходимость дальнейшего изучения патогенеза, клинических проявлений, генетических основ заболевания.

ХГ С характеризуется прогрессирующим течением - при предполагаемой длительности течения НСУ-инфекции от 9 до 29 лет частота исхода в цирроз печени составляет от 17до 55% и проявляется кроме поражения печени широким спектром внепеченочных проявлений, включая криоглобулинемию, рассматриваемую в настоящее время как часто выявляемый специфический иммунологический маркер этой инфекции [Игнатова Т.М.и соавт., 2000, 2004; Козловская Л.В. и соавт., 2004; Бапвоппо Б., 2005; ЗессиИ А., 2006].

Среди факторов патогенеза ХГ С, влияющих на характер течения и прогноз заболевания в целом, пристальное внимание в последние годы уделяют также изучению ТЬ2-пути иммунного ответа и многофункциональному провоспалительному цитокину - интерлейкину 6 [МаппИо Я.Т., 2004]. Установлена, главным образом в эксперименте, роль ИЛ-6 в формировании фиброза в ткани печени, клинические работы этого направления немногочисленны и их результаты противоречивы [ЬартБк! Т. 2001; Ма1а^агпега М., 1997]. Во многом не решены вопросы участия ИЛ-6 в патогенезе поражения почек, развивающегося при ХГ С. Между тем, рассмотрение изменений уровня ИЛ-6 в сыворотке крови и моче больных ХГ С в зависимости от особенностей течения поражения печени и почек может способствовать пониманию общих механизмов вовлечения этих органов при хронической инфекции вируса гепатита С (НСУ).

Малоизученным аспектом проблемы остается взаимодействие ИЛ-6 и системы цитохрома Р450 в печени. ИЛ-6 вызывает угнетение монооксигеназной активности цитохрома Р450, с другой стороны, депримация цитохрома Р450 в условиях вирусных инфекций, в том числе HCV, сопряжена с повышением продукции цитокинов, в частности ИЛ-6 [Сибиряк C.B. и соавт., 1992, 2003; Siewert Е., 2000].

Изучение этих двух факторов регуляций реакций иммунитета и метаболических процессов в печени в сопоставлении с клиническим течением ХГ С, в том числе внепеченочными проявлениями, и морфологическими изменениями в печени может способствовать расширению представлений о патогенезе ХГ С и определить критерии прогноза- прогрессирования в цирроз.

Цель работы

Оценить связь уровня интерлейкина-6 в сыворотке крови и моче больных ХГС с особенностями клинического течения, степенью фиброза и нарушениями экспрессии гена цитохрома Р450 в печени для определения критериев прогноза заболевания.

Задачи исследования

У больных хроническим гепатитом С на разных стадиях течения:

1. Изучить содержание в сыворотке крови провоспалительного цитокина - ИЛ-6, сопоставить его уровень с величиной криоглобулинемии как специфического иммунного маркера HCV-инфекции, других внепеченочных проявлений, степенью фиброза в ткани печени и темпом прогрессирования ХГ С в цирроз.

2. Определить связь уровня ИЛ-6 в крови с полиморфизмом гена ИЛ-6 -174 G/C.

3. У больных с ассоциированным с ХГ С гломерулонефритом исследовать экскрецию ИЛ-6 с мочой в сравнении с уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови; оценить связь мочевого и сывороточного показателей ИЛ-6 с тяжестью поражения почек.

4. Изучить экспрессию гена цитохрома Р450 (изоформы СУР2Е1) в ткани печени, сопоставить ее уровень с уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови и степенью фиброза в печени.

5, На основании совокупности полученных данных определить статистически значимые критерии прогноза ХГ С (прогрессирование в цирроз

Научная новизна

Впервые в клинических условиях у больных хроническим гепатитом С проведена оценка уровня интерлейкина-6 в сыворотке крови в сопоставлении с уровнем криоглобулинемии, частотой и спектром других внепеченочных проявлений и степенью фиброза в ткани печени. Выявленные при клинико-морфологическом сопоставлении корреляции позволили сделать вывод о патогенетической роли ИЛ-б при ХГ С и установить неблагоприятное влияние гиперпродукции ИЛ-6 на течение заболевания ( и его прогрессирование в цирроз).

Впервые у больных ХГ С с криоглобулинемическим васкулитом и поражением почек изучена экскреция ИЛ-6 с мочой. Выявлено значительное увеличение уровня экскреции ИЛ-6 у больных тяжелыми формами криоглобулинемического гломерулонефрита - с остронефритическим и нефротическим синдромами, что свидетельствует о значении «мочевого» показателя ИЛ-6 как маркера активности иммунного воспаления в почках.

Подтверждена связь уровня ИЛ-6 в крови больных ХГ С с полиморфизмом гена 1Ь-6 -174 вС.

Впервые у больных хроническим гепатитом С на разных стадиях течения заболевания изучена экспрессия в ткани печени гена цитохрома Р450, изоформы СУР2Е1. Отмечено, параллельно увеличению уровня ИЛ-6 в сыворотке крови, снижение экспрессии СУР2Е1, прямо коррелирующее с темпом развития и выраженностью фиброза в ткани печени.

Практическая значимость

В результате исследования предложен информативный метод оценки прогноза ХГ С: выявление у больного ХГ С повышенного уровня в сыворотке крови и моче интерлейкина-6 является фактором риска развития криоглобулинемического васкулита, включая тяжелые формы поражения почек, и ускоренного темпа прогрессирования в цирроз

Высокий риск формирования цирроза печени подтверждается снижением в биопсийном материале печени экспрессии гена цитохрома Р450 и выявление при молекулярно-генетическом анализе полиморфизма гена 1Ь-6-174С/С (аллеля 1Ь-6-1740).

Положения, выносимые на защиту

1. У 36% больных хронически гепатитом С отмечается повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови, коррелирующее с частотой и уровнем криоглобулинемии и связанного с ней клинического симптомокомплекса, степенью и темпом развития фиброза в ткани печени, что свидетельствует о возможности использования сывороточного показателя ИЛ-6 для оценки прогноза заболевания (прогрессирования в цирроз).

2. Отмечается связь уровня ИЛ-6 в сыворотке крови с полиморфизмом гена 1Ь-6-174С/С: гиперпродукция ИЛ-6 достоверно чаще сочетается с носительством аллеля гена 1Ь-6-174С, чем аллеля гена 1Ь-6-174С, указывая на генетическую предрасположенность к повышению продукции ИЛ-6

3. Имеется прямая корреляция между тяжестью ассоциированного с ХГ С гломерулонефрита и уровнем экскреции ИЛ-6 с мочой: наиболее высокий уровень ИЛ-6 в моче отмечается у больных криоглобулинемическим гломерулонефритом с остронефритическим и нефротическим синдромами, что подтверждает значение этого показателя как маркера активности иммунного воспаления в почках.

4. У больных ХГ С прогрессирование фиброза в ткани печени сопровождается ослаблением экспрессии гена цитохрома Р450 изоформы

СУР2Е1 в гепатоцитах. Снижение уровня экспрессии СУР2Е1 более выражено у больных с гиперпродукцией ИЛ-6 и прямо коррелирует с выраженностью и темпом нарастания фиброза.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования используются в практической работе гепатологического и нефрологического отделений клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева ММА им. И.М.Сеченова, в лекционном курсе и практических занятиях со студентами кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета ММА им. И.М.Сеченова, факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Коротчаева, Юлия Вячеславовна

Выводы

1. У 36% больных хроническим гепатитом С выявляется повышение уровня в сыворотке крови интерлейкина-6; среди больных с повышенным уровнем сывороточного ИЛ-6 по сравнению с больными без повышения ИЛ-6 чаще выявляется криоглобулинемия (56% против 26%, р<0,01) и связанные с ней системные проявления, включая поражение почек (30% против 9%, р<0,01), а также большая степень выраженности фиброза в печени и быстрый темп его нарастания (р<0,01).

2. Гиперпродукция интерлейкипа-6 с повышением его уровня в сыворотке крови достоверно чаще сочетается с носительством аллеля гена 1Ь-6 -174в, чем гена 1Ь-6 -174С (р<0,05).

3. Ассоциированный с ХГ С криоглобулинемический гломерулонефрит у 90% больных сопровождается экскрецией интерлейкина-6 с мочой: наиболее высокий уровень экскреции отмечается при активных (тяжелых) формах гломерулонефрита с развитием остронефритического и нефротического синдромов и прямо не коррелирует с уровнем интерлейкина-6 в сыворотке крови, отражая активность местной (локально-почечной) иммуновоспалительной реакции.

4. При прогрессировании фиброза печени у больных хроническим гепатитом С, параллельно с нарастанием уровня ИЛ-6 в сыворотке крови, наблюдается ослабление экспрессии гена цитохрома Р450 в гепатоцитах, прямо коррелирующее со степенью фиброза печени и темпом его нарастания (118=0,28 р=0,03).

5. На основании многофакторного дискриминантного анализа повышение интерлейкина-6 в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С является независимым фактором неблагоприятного прогноза течения заболевания (р=0,026), наряду со старшим возрастом (р=0,01) и поражением почек (р=0,015).

Практические рекомендации

1. У больных хроническим гепатитом С для оценки прогноза (прогрессирования в цирроз) может быть рекомендовано исследование уровня ИЛ-6 в сыворотке крови.

• Больные с повышенным уровнем ИЛ-6 (> 2 норм), особенно при наличии криоглобулинемии и связанного с ней симптомокомплекса (общая слабость, пурпура, артралгии, изменения в анализах мочи и др.), составляют группу риска быстрого темпа прогрессирования фиброза; этим больным показана активная ПВТ и/или иммуносупрессивная терапия.

2. У больных ХГ С с поражением почек - криоглобулинемическим гломерулонефритом с целью мониторирования иммунного воспаления в почке целесообразно исследовать уровень ИЛ-6 в моче.

• Выявление высокого уровня ИЛ-6 в моче или его дальнейшее повышение свидетельствует об активности гломерулонефрита и является показанием для назначения или коррекции иммуносупрессивной терапии, и напротив, стойкое снижение экскреции ИЛ-6 с мочой является критерием уменьшения активности ГН и возможности снижения дозы иммуносупрессивной терапии и присоединения ПВТ.

3. При доступности более сложных и дорогостоящих методов молекулярно-генетического анализа дополнительное назначение для оценки риска нарастания фиброза в печени и, следовательно, прогноза заболевания в целом, имеет исследование полиморфизма гена ИЛ-6 и определение экспрессии генов цитохрома Р450 (риск выше у больных с выявлением аллеля в полиморфизма гена 1Ь-6-174С/С, снижением экспрессии изоформы СУР2Е1 в ткани печени, особенно у больных с повышенным уровнем ИЛ-6).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Коротчаева, Юлия Вячеславовна, 2008 год

1. С.М.Абдуллаев, Ю.И.Целшцева, Л.М.Самоходская и др. Генетические маркеры предрасположенности к агрессивному течению хронического гепатита С., Вестник РАМН, 2007, №1, с.8-13

2. Апросина З.Г. Хронические диффузные заболевания печени (современные тенденции) // Клин.фармакол. и терап.- 1996.- 1.- С.14-18.

3. Ахматов А.Т., C.B. Сибиряк, A.C. Симбирцев, Д.С. Сибиряк. Влияние рекомбинантного IL-1B на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы печени и почек, взаимосвязь со специфическими нейроэндокринными эффектами. 2004. Т. 3, № 1. С. 32-38

4. Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Чеботарева H.B. Мочевые тесты воспаления и фиброза в оценке прогрессирования хронического гломерулонефрита//Качество жизни 2006-№4-тм 15-стр. 19-25

5. Ворожбит О.Б. Виявлення позапечшкових уражень при хрошчному гепатит! С //Практична медицина,- 2003.-№ 2 -С. 33-35

6. Гордовская Н.Б. Варианты поражения почек при HCV-инфекции. Гепатолог. Форум, 2005, 3, 13-15

7. Т.М.Игнатова Хронический гепатит С, М; Практ. Гепатол., 2004, с. 78-96

8. Игнатова Т.М., Автореф.дис.докт.мед.наук., М., 2000, с. 18

9. Игнатова Т.М. Вирус гепатита С как основной этиологический фактор смешанной криоглобулинемии. Гепатолог. Форум, 2005, 3, 1113;

10. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и соавтор. Внепеченочные проявления хронического гепатита С //Тер. арх. -1998,-№1.-С. 9-16.

11. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и соавтор. Внепеченочные проявления хронического гепатита С //Российский медицинский журнал. 2001. - №2. — С. 13-18

12. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета. Иммунология 1995; 3: 30-44

13. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю. Клиническое значение смешанной криоглобулинемии. Рос. Мед. Журнал, 2003, 4, 11-15.;

14. Козловская Л.В., Милованова С.Ю., Тэгай С.В. Криоглобулинемия. Гепатолог. Форум, 2005, 3, 2-8;

15. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю. и соавт.Криоглобулинемическое поражение почек: особенности течения и леченияю-Нефрол. и диализ, 2002, т.4,№1, с.4-8

16. Козловская Л.В., Тэгай С.В., Малышко Е.Ю. и соавт.Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатитов В и С.- Consilium Med., 2002, т.4, №7, с.337-341

17. Козловская Л.В. Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатитов В и С., М; Практ. Гепатол., 2004, с. 177-186

18. Козловская Л.В., Бобокова И.Н., Щербак А.В., Чеботарева Н.В. и соавт., Клиническое значение определения в моче больных гломерулонефритом молекулярных медиаторов воспаления. Нефрология. Санкт-Петербург.- 2003.- том 7.-С.197-198.

19. Козловская Л.В., Бобкова И.Н., Плиева O.K., Чеботарева Н.В. и соавт., Значение исследования в моче молекулярных медиаторов иммунного воспаления и фиброза в почке при хроническом гломерулонефрите. Тер.архив., 2004, № 9., С. 84-87

20. Корнев Б.М., Пономарев А.Б., Попова E.H., Фомин В.В., Варианты поражения почек при саркоидозе. М., Медицина, 2006, №4

21. А.С.Логинов, Т.М.Царегородцева, М.М.Зотина, Т.И.Северова, Г.Н.Якимчук, Т.Ф.Федотова. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите, М.; Тер.архив, 2001, №2, с. 17-20

22. Лопаткина Т.Н. Хронический гепатит С : Внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика. Информ. Бюл. "Вирусшье гепатитп."., -2000. №2. С.5-6.

23. Масалова О. В., Абдулмеджидова А. Г., Моргунов К. В. и соавт. Изменение показателей гуморального и клеточного иммунитета у пациентов с хроническим гепатитом С различной тяжести //Вопросы вирусологии, 2003, т. 48, с. 15-19

24. Милованова С.Ю. Характеристика хронического гепатита С, протекающего с криоглобулинемией. Автореф.дис.канд.мед.наук., М., 2005, с.18

25. Мухин H.A. и соавт.,Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов., МЛ., 2000., №4

26. Мухин H.A., Козловская Л.В., Малышко Е.Ю. Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С. Тер. Архив, 2000, 6, 1-5

27. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточные взаимодействия. МедицинаМ.: 1995; 26.

28. Самоходская Л.М., Игнатова Т.М., Абдуллаев С.М., Краснова Т.Н., Некрасова Т.П., Мухин H.A., Ткачук В.А. Прогностическое значение комбинации аллельных вариантов генов цитокинов и гемохроматоза у больных хроническим гепатитом С., 2007

29. Сергеева Т.В., Вознесенская Т.С., Клочков С.А. Клинические проявления мезангиопролиферативного гломерулонефрита у детей. Рос. педиатр. Журнал 1999; 1: 7-10

30. Сибиряк C.B., Красилова И.Л., Рябчинская Л.А. и др. К вопросу о взаимодействии иммунной системы и монооксигеназной системы // Фармакология и токсикология. — 1992. — № 4. — С. 44-48

31. Сибиряк C.B. Цитокины как регуляторы цитохром Р 450-зависимых монооксигеназ. Теоретические и прикладные аспекты. Цитокины и воспаление., 2003, Т.2, №2., С.12-21.

32. Сибиряк C.B., Вахитов В.А., Курчатова H.H. Цитохром Р 450 и иммунная система. Уфа: ГИЛЕМ, 2003, с. 211

33. Симбирцев А. С. Цитокины новые системы регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление., 2002, Т. 1, № 1,С. 9-16

34. Тэгай C.B. Особенности поражения почек у больных с хронической инфекцией вирусов гепатита С и В, Автореф.дис.канд.мед.наук., М., 2003, с. 18

35. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети. Иммунология 1995; 3: 44-48.

36. Харченко Н.В., Порохницький В.Г., Топольницький B.C.// BipycHÍ гепатита -Кшв:Фешкс.- 2002.-296 с

37. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. М.: Анахарсис, 2003. С. 50

38. Ярилин A.A. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. Иммунология 1997; 5: 714

39. Agnello V. Hepothesis: the etiology and pathophysiology of mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis С virus infection.//Springer Semin. Immunopathol., 1997, 19, 111-117;

40. A Antonelli, C Ferri, P Fallahi, SM Ferrari, A Ghinoi, MT Mascia, and E Ferrannini. Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus: the thyroid disorders. //Recenti Prog Med, Jul 2005; 96(7-8): 370-81

41. Anuradha Budhu and Xin Wei Wang. The role of cytokines in hepatocellular carcinoma.// J.of Leukocyte Biology, 2006, v. 1197-1210

42. Arrieta Juan José, Elena Rodríguez-Iñigo, Nuria Ortiz-Movilla et all. In Situ Detection of Hepatitis C Virus RNA in Salivary Glands. // American Journal of Pathology. 2001;158:259-264

43. Ashutosh Singh and Lillian W. Gaber. Nephrotic syndrome and chronic renal insufficiency associated with essential cryofibrinogenemia. //Nephrol. Dial. Transplant., Jun 2007; 22: 1772 1775

44. Avihingsanon Y, Phumesin P, Benjachat T. et al. Measurement of urinary chemokine and growth factor messenger RNAs: a noninvasive monitoring in lupus nephritis.//Kidney Int. 2006 Feb;69(4):747-53.

45. Barsoum Rashad S. Hepatitis C virus: from entry to renal injury— facts and potentials.// Nephrol. Dial. Transplant., Jul 2007; 22: 1840 1848.

46. Bataller Ramón and David A. Brenner. Liver fibrosis. // J. Clin. Invest. 115:209-218 (2005)

47. Berzofsky J.A., Ahlers J.D., Janik J., Moms J., Oh S., Terabe M., Belyakov I.M. Progress on new vaccine strategies against chronic viral infections //J.Clin.Invest., 2004, v. 114, p. 450-462. Review.

48. Berendt-Obolonczyk M., E Kazimierska, and K Sworczak. Thrombocytopenia and other extrahepatic manifeststions of hepatitis C virus infection—case report. //Pol Merkur Lekarski, Jul 2006

49. Berk DR., SB Mallory, EB ICeeffe, and A Ahmed. Dermatologic disorders associated with chronic hepatitis C: effect of interferon therapy. //Clin Gastroenterol Hepatol, Feb 2007; 5(2): 142-51

50. Boiardi L, Casali B, Farnetti E. et all., Relationship between interleukin 6 promoter polymorphism at position -174, IL-6 serum levels, and the risk of relapse/recurrence in polymyalgia rheumatica.//J Rheumatol. 2006 Apr;33(4):703-8.

51. Brandt S.J., Bodine D.M., Dunbar C.E., Nienhuis A.W. Dysregulated interleukin 6 expression produces a syndrome resembling Castleman's disease in mice. //J Clin Inves 1990;86:592—9, Interleukin 6 and liver regeneration Gut 2000;47:309-312

52. Cacoub P, Musset L. Mixed cryoglobulinemia //Rev Prat. 2000 Feb l;50(3):276-80. French.

53. Cacoub P, Ohayon V, Sekkat S, et all. Epidemiologic and virologic study of hepatitis C virus infections in Morocco Gastroenterol //Clin Biol. 2000 Feb;24(2): 169-73. French.

54. R Canada, S Chaudry, L Gaber, B Waters, A Martinez, and B Wall. Polyarteritis nodosa and cryoglobulinemic glomerulonephritis related to chronic hepatitis C. //Am J Med Sci, Jun 2006; 331(6): 329-33.

55. Carlos M.P., Yamamura Y., Vu Q., Conzen K., Anderson D.E., Torres J.V. Humoral immunity to immunodominant epitopes of Hepatitis C virus in individuals infected with genotypes la or lb // Clin.Immunol., 2004, v. Ill, p. 22-27

56. Couser W.G. Pathogenesis of glomerular damage in glomerulonephritis. //Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 10-15.

57. YC Chen, MC Kuo, HC Chen, YH Lai, and SJ Hwang. HCV infection complicated with nephrotic syndrome, immune complex crescentic glomerulonephritis and acute renal failure: a case report. //Kaohsiung J Med Sci, Oct 2005; 21(10): 470-4.

58. Choi Jinah and J.-H. James Ou. Mechanisms of Liver Injury. III. Oxidative stress in the pathogenesis of hepatitis C virus. //Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 290: G847-G851, 2006

59. Dai CY, Chuang WL, Chang WY, et al. Tumor necrosis factor- alpha promoter polymorphism at position -308 predicts response to combination therapy in hepatitis C virus infection. //J Infect Dis. 2006 Jan 1;193(1):98-101.

60. DAmico G. Renal involvement in hepatitis C infection: Cryoglobulinemic glomerulonephritis. //Kidney Int. 1998; 54: 650.

61. Dammacco F., Sansonno D., Picoli C., et.al. The cryoglobulins: an overview. //Eur. J. Clin. Invest., 2001, 31,628-638;

62. JM Darling and TL Wright., Immune responses in hepatitis C: is virus or host the problem? //Curr Opin Infect Dis, Jun 2004; 17(3): 193-8.

63. Descotes J. Immunomodulatory agents and hepatic drug metabolizing en zymes//Drug. Metabol. Rev., 1985., Vol.16., P. 175-183

64. Dore MP, G Fattovich, AR Sepulveda, and G Realdi. Cryoglobulinemia related to hepatitis C virus infection. //Dig Dis Sci, Apr 2007; 52(4): 897-907.

65. Egawa K., Yoshida M., Kasai N. An endotoxininduced serum factor that de presses hepatic aminolevulinic acid synthetase activity and cytochrome P450 levels in mice // Microbiol. Immunol. — 1981. — Vol. 25. — P. 1091-1097

66. Eitner F., Westerhuis R., Burg M. et al. Role of interleukin-6 in mediating mesangial cell proliferation and matrix production in vivo. //Kidney Int 1997; 51; 1: 69-78

67. Eng MA, Kallemuchikkal U, Gorevic PD. Hepatitis C virus, autoimmunity and lymphoproliferation. //Mt Sinai J Med. 2000 Mar;67(2): 120-32.

68. Falasca Katia, Claudio Ucciferri, Margherita Dalessandro, et all., Cytokine Patterns Correlate with Liver Damage in Patients with Chronic Hepatitis B and C. //Ann. Clin. Lab. Sci., Jan 2006; 36: 144 150.

69. Fang C., Lindros K., Badger T. et al. Zonated expression of cytokines in rat liver: effect of chronic ethanol and the cytochrome P450 2E1 inhibitor, chlorme thiazole // Hepatology., 1998., Vol.27., P. 1304-1310

70. Fausto N. (2000): Liver regeneration. //J. Hepatol., 32 (suppl.l), 1931

71. Ferry C., Zignego A.L., Pileri S.A., Cryoglobulins (review). //J. Clin. Pathol., 2002,55, 4-13;

72. Fomasieri A., Li M., Armelloni S. et al. Giomerutonephrilis induced by human IgMk-IgG cryoglobutins in mice. //Lab Invest 1993; 69: 531-540.

73. Franklin M., Finkle B. The influence of recombinant DNAderived human and murine interferon on mouse hepatic drug metabolism // Fund. Appl. Toxicol., 1986., Vol. 7., P. 165-169

74. Fukatsu A., Matsio S., Tamai H., Sakamoto N., Matsuda T., Hirano T. Distribution of interleukin-6 in normal and diseased human kidney.//Lab. Invest.,1991, 65:61

75. Gabrielli A., Mansin A., Gandola M. Et al. Clinical and histological features of chronic hepatitis C//Clin. Exp. Immunol., 1994., Vol. 97., P. 87 -93.

76. A Galossi, R Guarisco, L Bellis, and C Puoti. Extrahepatic manifestations of chronic HCV infection.// J Gastrointestin Liver Dis, Mar 2007; 16(1): 65-73

77. Gant Timothy W., Petra R. Baus, Bruce Clothier. Gene expression profiles associated with inflammation, fibrosis, and cholestasis in mouse liver after griseofulvin // Article, Environmental Health Perspectives, May 15,2003

78. Garini G., L Allegri, F Lannuzzella, A Vaglio, and C Buzio. HCV-related cryoglobulinemic glomerulonephritis: implications of antiviral and immunosuppressive therapies. //Acta Biomed, Jan 2007; 78(1): 51-9.

79. Gasztonyi B., I Antal, E Szendy, A Par, and B Hunyady., The legal and occupational health aspects of B and C type viral hepatitis.//Orv Hetil, Dec 2005; 146(52): 2623-8.

80. Gemignani F., Melli G., Inglese C. et al. Cryoglobulinemia is a frequent cause of peripheral neuropathy in undiagnosed referral patients. //J. Peripher. Nerv. Syst., 2002, 7, 59-64

81. Gertz Morie A., Giampaolo Merlini, and Steven P. Treon. Amyloidosis and Waldenstrom's Macroglobulinemia.//Hematology, Jan 2004; 2004: 257 282.

82. Ghezzi P., Saccardo B., Bianchi M. Recombinant tumor necrosis factor depresses cytochrome P450dependent microsomal drug metabolism in mice // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1986. — Vol. 136. — P. 316321

83. Giannelli G. and S Antonaci., Immunological and molecular aspects of liver fibrosis in chronic hepatitis C virus infection. //Histol Histopathol, Jul 2005; 20(3): 939-44.

84. Grungreiff K, Reinhold D, Ansorge S., Serum concentrations of sIL-2R, IL-6, TGF-betal, neopterin, and zinc in chronic hepatitis C patients treated with interferon-alpha. //Cytokine. 1999 Dec; 11(12): 1076-80.

85. K Harada, Y Akai, N Kurumatani, M Iwano, and Y Saito. Prognostic value of urinary interleukin 6 in patients with IgA nephropathy: an 8-year follow-up study. //Nephron, December 1, 2002; 92(4): 824-6.

86. Hasler J., Estabrook R., Murray M. et al. Human cytochromes P450 // Mol. Asp. of Medicine. — 1999. — Vol. 20. — P. 1-137

87. HJ Hnatyszyn., Chronic hepatitis C and genotyping: the clinical significance of determining HCV genotypes. //Antivir Ther, Jan 2005; 10(1): 1-11.

88. Horii Y., Iwano M., Hirata E. et al. Role of interleukin-6 in the progression of mesangial proliferative glomerulonephritis. //Kidney Int 1993; 39: 71-75

89. Hrvacevic R., Topalov D., Stojanovic R. et al. Serum and urinary interleukin-6 levels in patients with primary glomerulonephritis. //Srp Arh Celok Lek 1996; 124; 1: 40-42

90. Hterrera-Esparra, Barbosa-cisneros O., Villalobos-Hurtando R. //Lupus.-1998 .-Vol.7.-P. 154-158

91. Huang H. Shiffman M., Cheung C., et al. Identification of two gene variants associated with risk of advanced fibrosis in patients with chronic hepatitis C. // Gastroenterology. 2006. - Vol. 130. - P. 1679 - 1687.

92. Huang Y.S., Hwang S.J., Chan C.Y., Wu J.C., Chao Y., Chagn F.U., Lee S.D., Serum levels of cytokines in hepatitis C -related liver disease: a longitudinal study. //Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei), 1999, 62, v.327-333

93. Ito H., MD, H. Ito, MD, PhD, M. Nagano, PhD, S. Nakano, MD, PhD, Y. Shigeyoshi, MD, PhD and H. Kusaka, MD, PhD In situ identification of hepatitis C virus RNA in muscle //NEUROLOGY 2005;64:1073-1075

94. Iwano M., Dohi K., Hirata E., Kurumatani N., Horii Y., Fukatsu A. Et all. Urinary levels of IL-6 in patients with active lupus nephrite.//Cl. Nephrology, 1993, vol. 40, № 1, 16-21

95. IM El-Kady., Assessment of humoral immune response in patients with chronic hepatitis C virus infection. //Egypt J Immunol, Jan 2004; 11(2): 141-7.

96. Kacprzyk F., Chrzanowski W. Tumor necrosis factor (TNF) and interleukin-6 (IL-6) in patients with glomerulonephritis. //Pol Arch Med Wewn 1996; 96; 3: 224-233

97. Karpov SIu, PE Krel', T Lopatkina, TN Krasnova, SIu Milovanova, and TN Nekrasova. Spectrum, incidence and prognostic value of systemic manifestations in chronic hepatitis C of low activity. //Ter Arkh, Jan 2005; 77(2): 59-65.

98. A Kasprzak, J Seidel, R Spachacz, W Biczysko, A Malkowska, E Kaczmarek, and M Zabel. Intracellular expression of pro-inflammatory cytokines (IL-1 alpha, TNF-alpha, and IL-6) in chronic hepatitis C.//Rocz Akad Med Bialymst, Jan 2004; 49 Suppl 1: 207-9.

99. Kassan Stuart S. and Haralampos M. Moutsopoulos. Clinical Manifestations and Early Diagnosis of Sjogren Syndrome.//Archives of Internal Medicine, Jun 2004; 164: 1275 1284.

100. Kayali Z.,Buckwold V.E., Zimmerman B., Schmidt W.N. Hepatits C, cryoglobulinemia and cirrhosis: a meta-analysis. //Hepatology, 2002,36 978-985

101. Kiyosawa K, Maejima S, Homma T. Early detection of hepatobiliary cancer in mass health screening. //Nippon Rinsho. 1996 May;54(5): 1425-30.

102. Knapp S, Hennig BJ, Frodsham AJ, et al. Interleukin-10 promoter polymorphisms and the outcome of hepatitis C virus infection. //Immunogenetics. 2003 Sep;55(6):362-9. Epub 2003 Aug 26.

103. J Kramer, H Hennig, C Lensing, S Kruger, U Helmchen, J Steinhoff, and C Dodt. Multi-organ affecting CMV-associated cryoglobulinemic vasculitis. //Clin Nephrol, Oct 2006; 66(4): 284-90.

104. Lamprecht P., Gause A, Gross W.L. Cryoglobulinemic vasculits. //Arthritis Rheum., 1999, 42, 1-9 ;

105. Lapinski T. W.: The levels of cytokines in HCV patients.//Arch. Immune, et Therapiae Exp., 2001,49,311-316

106. Lecube Albert, Cristina Hernández, Joan Genescá, and Rafael Simó. Proinflammatory Cytokines, Insulin Resistance, and Insulin Secretion in Chronic Hepatitis C patients Diabetes Care 29:1096-1101, 2006

107. Lee. Y., Park U.S., Choi I., Yoon S.K., Park Y.M., Human interleukin 6 gene is activated by B virus-X protein in human hepatoma cells. //Clin. Cancer Res., 1998, 4 v.1711-1717.

108. Lidove A., Cacoub P., Maisonobe T. et al. Hepatitis C virus infection with peripheral neuropathy is not always associated with cryoglobulinemia. //Ann.Rheum.Dis., 2001, 60, 290-292

109. Liu H., Jones B., Bradham C., Czaja M. Increased cytochrome P450 2E1 expres sion sensitizes hepatocytes to cJunmediated cell death from TNFalpha // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2002., Vol. 282., P. 257-266

110. Lorien S. Dalrymple, Thomas Koepsell, Joshua Sampson, Tin Louie, Jason A. Dominitz, Bessie Young, and Bryan Kestenbaum. Hepatitis C Virus Infection and the Prevalence of Renal Insufficiency. //Clin. J. Am. Soc. Nephrol., Jul 2007; 2: 715 721.

111. Malaguamera M., Di Fazio I., Laurino A., Ferlito L., Romano M. and Trovato B.A. (1997): Serum interleukin 6 concentrations in chronic hepatitis C patients before and after interferon-a treatment. //Int.J.Clin. Pharmacol.Ther., 35.,385-388

112. Maniwa K., Ogushi F., Haku T. et al. Sarcoidosis associated with acute renal failure and increased levels of interleukin-6 in urine // Intern. Med.- 1998.-V. 37.-P. 757-761

113. Marcellin P, Asselah T, Boyer N. fibrosis and disease progression in hepatitis C.// Hepatology. 2002; 36 (Suppl 1): 47-57

114. Marcellin P.,Benhamou I.P. Chronic hepatitis C// Progress in Liver Diseases Eds. I. G. Bouer, R. K. Ocknez. New York.- 1995.- Vol B. -P

115. McGuinness P.H., Painter D., Davies S. and McCaughan G.W. (2000): Increases in intrahepatic CD68 positive cells, and proinflammatory cytokines (particulary interleukin 18) in chronic hepatitis C infection. //Gut, 46, 260-269

116. G W McCaughan and J George. Fibrosis progression in chronic hepatitis C virus infection.//Gut, March 1, 2004; 53(3): 318 321.

117. Missale G., Ferrari C., Fiaccadori F.: Cytokine mediators in acute inflammation and hronic course of viral hepatitis.//Ann. Ital. Med. Int., 1995, 10, 14-18

118. Morgan E. Regulations of cytochromes P450 during inflammation and infection. Drug Metab. //Rev., 1997., Vol. 29/. P. 1129-1188

119. Morgan E. Regulation of cytochrome P 450 by inflammatory mediators: why and how? //Drug. Metab. Dispos., 2001, vol. 29, P.207-212

120. Morra Enrica. Cryoglobulinemia.// Hematology, Jan 2005; 2005: 368 372.

121. Moorman Jonathan, Mustafa Saad, Semaan Kosseifi, and Guha Krishnaswamy. Hepatitis C Virus and the Lung: Implications for Therapy. //Chest, Oct 2005; 128: 2882 2892.

122. Mrowka C., Heintz B., Sieberth H.G. VCAM-1, ICAM-1, and E-selectin in IgA nephropathy and Schonlein-Henoch syndrome: differences between tissue expression and serum concentration. //Nephron 1999; 81; 3: 256-263

123. Nakamura T., Miller D., Ruoslahti E. et al. Production of extracellular matrix by glomerular epithelial cells is regulated by transforming growth factor-betal. //Kidney Int 1992; 41: 1213-122

124. Naoumov N.V. Hepatitis C virus infection in Eastern Europe//Journal of Hepatology.-1999.-V.31., Suppl. 1 .-P.84-88.

125. Nemni R, L Sanvito, A Quattrini, G Santuccio et all. Peripheral neuropathy in hepatitis C virus infection with and without cryoglobulinaemia. //Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 2003;74:1267-1271.

126. Neuman M. Apoptosis in diseases of the liver // Crit. Rev. Clin. Lab. Sei. —2001. —Vol. 38, —P. 109-166

127. Noronha I.L., Niemir Z., Stein H. et al. Cytokines and growth factors in renal disease. //Nephrol Dial Transplant 1995; 10; 6: 775-786

128. R. S. Obach, L. M. Cox, and L. M. Tremaine. Sertraline is metabolized by multiple cytochrome P450 enzymes monoamine oxidases, and glucoronyl transferases in human: an in vitro study .//Drug Metab. Dispos., February 1, 2005; 33(2): 262 270

129. Ohta K., Takano N., Seno A. et al. Detection and clinical usefulness of urinary interleukin-6 in the diseases of the kidney and the urinary tract. //Clin Nephrol 1992; 38; 4: 185-189

130. Oleksyk TK, Thio CL, Tmelove AL, et al. Single nucleotide polymorphisms and haplotypes in the ILIO region associated with HCV clearance. //Genes Immun. 2005 Jun;6(4):347-57

131. Okamoto T. Suppression of cytochrome P450 gene expression in the livers of mice with concanavalin A-induced hepatitis. //2000 Apr 7;394(1): 157-61.

132. Ooi B.S., Cohen D.J., Veis J.H. Biology of the mesangial cell in glomerulonephritis role of cytokines.// Proc Soc Exp Biol Med 1996; 213; 3: 230-237

133. Ozen S., Saatci U., Tinaztepe K. et al. Urinary tumor necrosis factor levels in primary glomerulopathies.//Nephron 1994; 66; 3: 291-294

134. Park BL, Lee HS, Kim YJ, et al. Association between interleukin 6 promoter variants and chronic hepatitis B progression. //Exp Mol Med. 2003 Apr 30;35(2):76-82

135. Poynard T, Ratziu V, Charlotte F, Goodman Z, McHutchison J, Albrecht J. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C.// J Hepatol. 2001 May;34(5):730-9.

136. Pouteil-Noble C., Maiza H., Dijoud F. et al. Glomerular disease associated with hepatitis C virus infection in native kidneys. //Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 28-33.

137. Powell EE, Edwards-Smith CJ, Hay JL, et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C. // Hepatology. 2000. -Vol. 31(4).-P. 828-33

138. Pui-Yan Kwok. Single Nucleotide Polymorphisms Methods and Protocols. // Totowa, New Jersey. P. 270

139. Rashad S. Barsoum. Hepatitis C virus: from entry to renal injury— facts and potentials.//Nephrology Dialysis Transplantation 2007 22(7): 18401848

140. Renton K., Knickle L. Regulation of hepatic cytochrome P450 during infection disease // Can. J. Physiol. Pharmacol., 1990, Vol. 68., P. 777-781

141. Re V Lo, and J R Kostman. Management of chronic hepatitis C. // Postgraduate Medical Journal 2005;81:376-382

142. Richardson MM, Powell EE, Barrie HD, Clouston AD, Purdie DM, Jonsson JR. A combination of genetic polymorphisms increases the risk of progressive disease in chronic hepatitis C. // J Med Genet., 2005., Vol. 42(7)., P. 45

143. Rui Sun, Tian Zhigang, Kulkarni Shalini, Gao Bin. IL-6 prevents T cell-mediated hepatitis via inhibition of NKT cells on CD4+ T cell-STAT3-dependent manners. //J. Immunol. 2004. 172, N 9, c. 5648-5655.

144. Ryffel B., Car B.D., Gunn H. et al. Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZB xNZW) F1 mice. //Am J Pathol 1994; 144; 5: 927-937

145. MC Safioleas and CP Manti., Hepatitis C. An update. //Saudi Med J, Jul 2007; 28(7): 1001-6.

146. Sakamoto T., Liu Z., Murase N., Ezure T. et.all (1999): Mitosis and apoptosis in the liver of interleukin 6-deficient mice after partal hepatectomy. //Hepatology, 29, 403-411

147. Sansonno D., Dammacco F. Hepatitis C virus, cryoglobulinemia, and vasculitis: immune complex relations. //Lancet, 2005, 5, 227-236

148. L Santoro, F Manganelli, C Briani et al. Prevalence and characteristics of peripheral neuropathy in hepatitis C virus population.//Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2006;77:626-629

149. Schmidt R, Baumann F, Hanschmann H, Geissler F, and Preiss R (2001) Gender difference in ifosfamide metabolism by human liver microsomes. //Eur J Drug Metab Pharmacokinet 26: 193-200

150. Schocklmann H.O., Lang S., Sterzel B. Regulation of mesangial cell proliferation. //Kidney Int 1999; 56; 4: 1199-1207

151. Seeff L.B. Natural history of chronic hepatitis C. //Hepatology. 2002; 36 (Suppl 1): 35-46

152. Seccull A., J Richmond, B Thomas, and H Herrman., Hepatitis C in people with mental illness: how big is the problem and how do we respond? //Australas Psychiatry, Dec 2006; 14(4): 374-8.

153. Sene D., Lumal N., Cacoub P. Hepatitis C virus-associated extrahepatic manifestations: a review. //Metabolic Brain Disease, 2004, 19, 357-381

154. Shapiro S., Gershtein V., Elias et.all. (1998): mRNA cytokine profile in peripheral blood cells from chronic hepatoitis C virus (HCV)-infected patients: effects of interferon-a (INF-a) treatment. //Clin.Exp.Immunol., 114, 55-60

155. Sibiryak S., Kurchatova N., Yusopova R. et al. The 2,3,7,8tetrachIor dibenzopdioxine enhances the receptormediated apoptosis of the peripheral blood Tlumphocytes // Russian J. Immunol., 2001, Vol. 6., P. 412-414

156. Siewert E., Bort R., Kluge R. et al. Hepatic cytochrome P450 downregulation during aseptic inflammation in the mouse is interleukin 6 dependent // Hepatology., 2000, Vol. 32, P. 49-55

157. Shoukry N.H., Cawthon A.G., Walker C.M. Cell-mediated immunity and the outcome of hepatitis C virus infection // Annu.Rev.Microbiol., 2004, v. 58, p. 391-424

158. Singh Ashutosh and Lillian W. Gaber. Nephrotic syndrome and chronic renal insufficiency associated with essential cryofibrinogenemia., //Nephrol. Dial. Transplant., Jun 2007; 22: 1772 1775.

159. Song I. H„ Binh. V.Q., Duy D.N., Kun J.F., Bosk T.C., Kremsner, P.G., Luty A.J. Serum cytokine profiles associated with clinical presentationin Vietnamise infected with hepatitis B virus. //J. Clin. Virol., 2003, 28 v.93-103.

160. Stehman-Breen C., Johnson R.Y. Hepatitis C virus-associated glomerulonephritis. //Adv. Intern. Med., 1998, 43, 79-97

161. Stehman-Breen C., Johnson R.Y. Hepatitis C virus-associated glomerulonephritis. //Advances in Internal Medicine 1998; 43: 79-97.

162. Spangenberg HC and HE Blum. Vasculitis and liver disease. //Schweiz Rundsch Med Prax, Oct 2006; 95(40): 1557-62.

163. Takashi Omura, Minoru Yoshiyama, Tetsuya Hayashi et all. Core Protein of Hepatitis C Virus Induces Cardiomyopathy. //Circulation Research. 2005;96:148

164. Tarantino A., Campise M., Banfi G. et al. Long-term predictors of survival in essential mixed cryoglobulinemic glomerulonephritis. //Kidney Int 1995; 47: 618-623.

165. Thomson Ed. A.W. and M.T. Lotze. //The Cytokine Handbook. London, San Diego: «Academic Press», 2003

166. Tilg H., Wilmer A., Vogel W., Herold M., Nolchen B. and Judmaier J.: serum levels of cytokines in chronic liver diseases. //Gastroenterology, 1992, 103,264-274

167. Tini GM, V Wuscher, and R Jeker. Hepatitis C infection with false negative serology in a patient with mixed cryoglobulinemic vasculitis. //Dtsch Med Wochenschr, Mar 2007; 132(12): 616-8.

168. Torpy D., Tsigos C., Lotsikas A. J., Defensor R., Chrousos G.P. and Papanicolaou D.A.: Acute and delayed effects of a single-dose injection of interleukin-6 on thyroid function in healthy humans.// Metabolism, 1998, 47, 1289-1293.

169. Trejo O., Ramos-Casals M., Garsia-Carrasco M. Cryoglobulinemia: study of etiologic factors and clinical and immunologic in 443 patients from a simple center. //Medicine, 2001, 8, 252-262

170. Trejo O., Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M. et al. Cryoglobulinemia. Study of Etiologic Factors and Clinical and Immunologic Features in 443 Patients from a Single Center. //Medicine. 2001; 80: 4.

171. Vassilopoulos D. and LI-I Calabrese. Extrahepatic immunological complications of hepatitis C virus infection. //AIDS, Oct 2005; 19 Suppl 3: S123-7

172. Vassilopoulos D, Calabrese LH. Hepatitis C virus infection and vasculitis. Implications of antiviral and immunosuppressive therapies. //Arthritis Rheum 2002;46:585-97

173. Wada T. et al. Bladder cancer: allelic deletions at and around the retinoblastoma tumor suppressor gene in relation to stage and grade. //Clin Cancer Res. 2000 Feb;6(2):610-5.

174. Willams J., Szentivanyi A. Pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters affected by reticuloendothelial system cell activators // Reticuloendothel. Syst. Compr. Treatise. —N.Y., London, 1985. — Vol. 8. — P. 1-25.

175. Wong Tom and Samuel S. Lee. Hepatitis C: a review for primary care physician. // CMAJ • February 28, 2006; 174 (5).h

176. Wright K., Morgan E. Regulation of cytochrome P450Iicl2 expression by interleukinla, interleukin6 and dexamethasone 11 Mol. Pharmacol., 1991, Vol. 39, P. 468-474

177. Yamasaki K., Taga T., Hirata Y. Cloning and expression of the human interleukin-6 (BSF-2/1FN beta 2) receptor.//Science. 1988 Aug 12;241(4867):825-8.

178. Yang LQ, Li SJ, Cao YF, Man XB, Yu WF, Wang HY, Wu MC. Different alterations of cytochrome P450 3A4 isoform and its gene expression in livers of patients with chronic liver diseases.// World J Gastroenterol., 2003 Feb;9(2):359-63.

179. Yang XF, Wang NP, Zeng FD. Effects of ginkgolides on gene expression of hepatic cytochrome P-450 in rats.//Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2005 Jul;30(13):1009-13.

180. KF Zhang, L Zhang, XF Wu, XG Zhang, H Yu, and SQ Zhao. Pathogenesis of rat mesangial proliferative glomerulonephritis induced by anti-Thyl antibody. //Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, March 1, 2004; 35(2): 188-90

181. S Zickmund, SL Hillis, MJ Barnett, L Ippolito, and DR LaBrecque., Hepatitis C virus-infected patients report communication problems with physicians. //Hepatology, Apr 2004; 39(4): 999-1007.