СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА ЭФИРОВ 3,4-ДИГИДРОКСИ-6-ОКСО-2,4-АЛКАДИЕНОВЫХ КИСЛОТ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Андреева Виктория Алексеевна

• Андреева Виктория Алексеевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Андреева Виктория Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА 1,3,4,6-

ТЕТРАКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ИХ

ПРОИЗВОДНЫХ

1.1 Синтез 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений

1.1.1 Синтез ТКС с одинаковыми концевыми 1,6-звеньями

1.1.2 Синтез ТКС с различающимися концевыми 1,6-звеньями

1.1.3 Способы получения ТКС из натриевых производных

1.2 Механизм образования ТКС

1.3 Строение 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений

1.3.1 Строение 1,3,4,6-тетракетонов

1.3.2 Строение эфиров 3,4-диоксо-1,6-гексадиендиовой (кетипиновой) кислоты

1.3.3 Строение эфиров 6-арил-3,4,6-триоксогексановых кислот

1.4 Реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с нуклеофильными реагентами

1.4.1 Взаимодействие 1,3,4,6-ТКС с ^-мононуклеофильными реагентами

1.4.2 Реакции ТКС с #Д-динуклеофилами

1.4.2.1 Взаимодействие ТКС с производными гидразина

1.4.2.1.1 Взаимодействие ТКС с гидразином и арилгидразинами

1.4.2.1.2 Взаимодействие ТКС с гидразидами карбоновых кислот

1.4.2.2 Взаимодействие ТКС с вицинальными диаминами

1.4.2.2.1 Взаимодействие ТКС с этилендиамином

1.4.2.2.2 Реакции ТКС с вицинальными ароматическими 1,2-диаминами

1.4.2.2.3 Взаимодействие ТКС с 1,2-диаминоциклогексаном

1.4.3 Реакции ТКС с #,0-динуклеофилами

1.4.3.1 Реакции ТКС с гидроксиламином

1.4.3.2 Реакции ТКС с 2-аминофенолами

1.4.3 Металлопроизводные ТКС

1.4.3.1 Строение динатриевых 1,6-диоксо-2,4-алкадиен-3,4-диолятов

1.4.3.2 Координационные соединения на основе металлопроизводных бис-1,3 - дикетонатов

1.4.4 Биологическая активность некоторых ТКС и их производных

ГЛАВА 2. ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

2.1 Синтез эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот (трикетоэфиров)

2.1.1 Синтез динатрий-1,6-диалкокси-1,6-диоксо-2,4-гексадиен-3,4-диолятов

2.1.2 Синтез эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот

2.1.3 Получение эфиров 2,4-диоксобутановой (щавелевоуксусной) кислоты

2.2 Особенности строения синтезированных соединений

2.2.1 Строение эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот

2.2.2. Строение эфиров 2,4-диоксобутановой кислоты

2.2.3 Строение динатрий-1,6-диалкокси-1,6-диоксо-2,4-

гексадиен-3,4-диолятов

2.3 Взаимодействие трикетоэфиров с NN и N,0-бинуклеофилами

2.3.1 Взаимодействие трикетоэфиров с гидразингидратом

2.3.2 Взаимодействие трикетоэфиров с 2,4-динитрофенилгидразином

2.3.3 Взаимодействие трикетоэфиров с 1,2-диаминобензолом

2.3.4 Взаимодействие трикетоэфиров с 2-аминофенолом

2.3.5 Взаимодействие трикетоэфиров с основаниями Шиффа

2.4 Синтез металла-хелатного комплекса меди (II)

2.5 Антимикробая активность динатрий-1-алкокси-1,6-диоксо-2,4-алкадиен-3,4-диолятов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЛИТЕРАТУРНЫЕ ИСТОЧНИКИ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА ЭФИРОВ 3,4-ДИГИДРОКСИ-6-ОКСО-2,4-АЛКАДИЕНОВЫХ КИСЛОТ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Поликарбонильные соединения используются в тонком органическом синтезе для получения биологически активных соединений и технологически значимых продуктов.

Среди поликарбонильных соединений достаточно подробно изучены 1,2,4-трикарбонильные системы, а также некоторые 1,6-дизамещённые 1,3,4,6-тетракетоны. Однако такие 1,3,4,6-тетраоксосистемы (ТКС) как эфиры 3,4,6-триоксоалкановых кислот, имеющие в своем составе совместно сложноэфирные и кетонные концевые функциональные звенья, до наших исследований оставались практически не изученными. Литературные сведения о способах получения и строении производных 3,4,6-триоксоалкановых кислот касаются только 6-арилзамещенных 3,4,6-триоксоалканоатов, а химические превращения этих соединений оставались практически не исследованными.

Наш интерес к эфирам 3,4,6-триоксоалкановых кислот вызван особенностями строения данных систем, представляющих переходное звено от 1,3,4,6-тетракетонов к известным эфирам 3,4-диоксо-1,6-гександиовой кислоты (кетипинатам), что предполагает проявление целевыми соединениями новых необычных химических свойств, не характерных для более простых аналогов. Наличие в структуре 3,4,6-триоксоалканоатов нескольких реакционных центров (алкоксильных и оксогрупп, енольных звеньев) открывает широкие перспективы для их использования в качестве удобных строительных блоков в синтезе новых кислород- и азотсодержащих ациклических, карбо- и гетероциклических систем, обладающих биологической активностью, и представляет практический интерес в органическом синтезе и химической технологии.

Целью работы является получение, исследование строения, изучение химических свойств эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот, а также синтез кислород- и азотсодержащих гетероциклических производных на их основе в результате взаимодействия с различными моно- и N,0-, #Д-динуклеофилами.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Разработка методов синтеза новых эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот.

2. Изучение особенностей строения 3,4,6-триоксоалканоатов в кристаллическом состоянии и таутомерных форм в растворах.

3. Изучение химических свойств эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот в реакциях с моно- и N,0-, NN-динуклеофилами, а также особенностей строения полученных производных.

4. Изучение строения натриевых енолятов 3,4,6-триоксоалканоатов и их реакционной способности и биологической активности.

Научная новизна работы.

1. Разработан простой и удобный метод синтеза эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот реакцией диалкилоксалатов с алкилацетатами и алкилметилкетонами, позволяющий получать 3,4,6-триоксоалканоаты с удовлетворительными выходами.

2. Исследованы нуклеофильные превращения 3,4,6-триоксоалканоатов с моно- и N,0-, NN-динуклеофилами, в результате которых выделены новые гетерофункциональные и гетероциклические производные ряда хиноксалина, бензоксазина, пиррола, гидразонов 3,4,6-триоксоалкановых кислот.

3. Получены новые металло-производные 3,4,6-триоксоалканоатов -щелочные еноляты, изучено их строение и свойства.

4. Изучены особенности структуры новых соединений методами РСА, масс-спектрометрии высокого разрешения (ESI) и двумерной ЯМР спектроскопии (1Н-13С HMBC и 1Н-1Н NOESY).

Практическая значимость.

Разработаны методы синтеза неизвестных ранее производных пиррола, бензоксазина, хиноксалина и других соединений, которые могут быть применены в синтезе биологически активных веществ. Изучена противомикробная активность некоторых синтезированных соединений.

Апробация работы. Основные результаты и положения диссертации представлены в Международной научно-практической конференции «Наука,

образование, общество: проблемы и перспективы развития» (г. Тамбов, 2014), Российско-японской конференции «Химическая физика молекул и полифункциональных материалов» (г. Оренбург, 2014), Международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные аспекты современной науки» (г. Белгород, 2015), Международной научно-практической конференции «Перспективы развития науки и образования» (г. Тамбов, 2015), Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (г. Екатеринбург, 2015), III Международной научно-практической конференции «Образование и наука в современных условиях» (Чебоксары, 2015), IV Международной научно-практической конференции «Приоритетные направления развития науки и образования» (Чебоксары, 2015).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ. Материалы работы представлены в 5 статьях научных журналов, рекомендованных ВАК, а также 8 работ представлены в материалах Российских, Всероссийских и Международных конференциях.

Личный вклад автора состоит в формулировке целей и задач исследования, постановке химического эксперимента, обработке и интерпретации полученных результатов, формулировке научных выводов, подготовке основных публикаций по диссертационной работе.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Новый метод синтеза эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот.

2. Установление строения эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот.

3. Синтез новых продуктов взаимодействия эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот с основаниями Шиффа, 2-аминофенолом, 1,2-диаминобензолом, производными гидразина и установление строения полученных соединений.

4. Синтез, строение и свойства натриевых енолятов 3,4,6-триоксоалканоатов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, заключения, списка цитируемой литературы и приложения. Работа изложена на 142 страницах, содержит 26 таблиц, 25 схем и 28 рисунков.

Автор работы выражает признательность и благодарность за помощь при выполнении диссертационной работы к.х.н., ведущему научному сотруднику Института клеточного и внутриклеточного симбиоза УрО РАН Муковозу П.П. (г. Оренбург), к.х.н., руководителю группы РСА Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН Слепухину П.А. (г. Екатеринбург), к.х.н., руководителю группы ХМС Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН Ганебных И.Н. (г. Екатеринбург), к.х.н., доценту кафедры технологии органического синтеза, зав. лабораторией комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов ЦКП Уральского федерального университета им. Б.Н. Ельцина Ельцову О.С. (г. Екатеринбург) и к.б.н., доценту кафедры микробиологии Оренбургского государственного университета Сизенцову А.Н. (г. Оренбург).

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА 1,3,4,6-ТЕТРАКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ 1.1 Синтез 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений

Основным методом получения 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений (ТКС) также как и более простых 1,2,4-трикарбонильных соединений является конденсация метиленактивных соединений с диалкилоксалатами в присутствии

основных катализаторов [1-18]. Для синтеза симметричных ТКС, имеющих

1 2

одинаковые концевые заместители ^ = R ), в реакционную систему вносят двукратный избыток метиленактивного соединения (арилметилкетонов, алкилметилкетонов или алкилацетатов), диалкилоксалата и двукратный избыток конденсирующего агента (основного катализатора - щелочных металлов, их гидридов или алкоголятов) в среде инертных растворителей (бензол, толуол, ксилолы, лигроин, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксаны и др.) [15-18]. В результате реакции получают натриевые производные 1,6-диоксо-2,4-алкадиен-3,4-диолятов (I), взаимодействие которых с минеральными или органическими кислотами приводит к целевым ТКС (II, диоксоформа II А), в большинстве случаев существующих в енольной форме II Б.

о 0№ о

I II А II Б

Я1 = Я2 = Аг, А1к, 0А1к

1 2

Отличия в способах синтеза соединений (II, R = R ) в основном сводятся к

времени проведения синтеза, природе конденсирующего агента, а также

варьированию инертных растворителей [15-18].

1.1.1 Синтез ТКС с одинаковыми концевыми 1,6-звеньями

Для синтеза ТКС с одинаковыми концевыми звеньями - 1,3,4,61 9

тетракетонов ^ = R = Ar, Alk) или эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой

1 2

(кетипиновой) кислоты (Л/ = R2 = OAlk) - применяли различные

конденсирующие агенты (алкоголяты щелочных металлов [15, 18-28], щелочные металлы [18, 20, 21, 25, 29], гидриды щелочных металлов [18, 29, 30]), используя в качестве среды различные органические растворители (метанол, этанол, бензол, толуол, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и др.) [8-18, 20-29, 31-33]. В результате в ряде случаев были установлены определенные недостатки данного метода: образование побочных продуктов, недостаточные выходы целевых соединений, а также большая длительность отдельных синтезов [15-18].

Было установлено, что путем одностадийной конденсации

арил(алкил)метилкетонов или алкилацетатов с диалкилоксалатами удается с

1 2

удовлетворительными выходами (13-67 %) получить ТКС (II, R = R = Ar, Alk, OAlk), проводя реакцию в среде бензола, толуола, ксилолов, диэтилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана [15, 18, 34-38]. Однако получить целевые продукты данной реакцией в среде спиртов (этанол, метанол и др.) - не удается, в результате в продуктах присутствуют производные 2,4-диоксокислот (ацилпировиноградные кислоты, их эфиры, оксалилацетаты и др.) [38].

Различия в природе конденсирующего агента (металлического калия и натрия, гидрида натрия или лития, алкоголятов натрия) в большинстве случаев

оказывали незначительное влияние на выходы целевого продукта [15, 18, 34-37].

1 2

Однако в случае 1,6-диалкил-1,3,4,6-тетраонов (II, R = R = Alk) применение щелочных металлов и их гидридов в качестве катализаторов часто приводило к значительному осмолению реакционной массы, вызванному образованием

побочных продуктов, что затрудняло выделение целевого соединения [18].

1 2

Наиболее эффективным катализатором для получения тетракетонов (II, R = R =

Alk) оказался алкоголят натрия, при использовании которого наблюдались

1 2

максимальные выходы [38]. В случае эфиров кетипиновой кислоты (II, R = R = OAlk) достаточно эффективными катализаторами оказались гидрид натрия (19-49 %), металлический натрий (15-34 %), и в меньшей степени его алкоголяты (12-27 %) [12, 13, 18, 35, 39, 40].

Используя в качестве способа получения оксалильную конденсацию, были получены 1,3,4,6-тетраоны с различными ароматическими [24-26, 41-45],

алифатическими (насыщенными и ненасыщенными) [19, 20-23, 29, 41, 46-47], гетероциклическими [48-50] концевыми заместителями.

1 2

К альтернативным методам получения симметричных ТКС (II, R = R ) можно отнести реакцию 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с алкилнитраминами при кипячении в диоксане, в результате которой были

1 9

получены 1,3,4,6-тетракетоны (II, R = R = Аг) [51,52].

.O O O Alk

XX + 2AlkNHNO3 R + O2NVSNO2

R O O O O Alk

ii

R = Ph, 4-AlkPh, 4-HalPh, 4-AlkOPh

1,3,4,6-Тетракетоны (II, R = Ar, Alk) получали также кислотным гидролизом триметилсилильных эфиров 2-гидрокси-2,3-дигидро-3-фуранонов или гидратацией 2-аролиден-5-арил-2,3-дигидро-3-фуранонов при нагревании в уксусной кислоте [53].

| L0Si(Me)3

r^QA Л H2° (H+)

о

о о

R = Bu-t, Ph, 4-HalPh R

X

о H2° (H+)

^ ^ — -R R = 4-HalPh

о о

II

Альтернативным способом получения соединений (II, R = ОА1к) является длительное нагревание бис-диоксинона с раствором сухого хлороводорода в соответствующем спирте [54].

H3C...CH3

о^о

ХА^о r W^R

H3^CH3 о о

R = ÜAlk, Alk = Me, Et

В работе [55] описан способ алкилирования кетипиновой кислоты диазометаном.

1 2

Отметим, что альтернативные способы получения ТКС(П, R1 = R2) [56, 57] не имеют препаративного значения.

1.1.2 Синтез ТКС с различающимися концевыми 1,6-звеньями

Отсутствие универсальных методов синтеза несимметричных ТКС (II),

1 2

имеющих различные концевые 1,6-звенья (R , R = Ar, Alk, OAlk), вероятно является основной причиной того, что данные соединения остаются почти не изученными.

O O

O O II А

R1, R2 = Ar, Alk, OAlk

19 1

Так, синтез таких ТКС, как 1,3,4,6-тетракетоны (II, R =Alk, R = Ar; R

=Alk1, R2 = Alk2), путем одностадийной конденсации двух различных

1 2

алкил(арил)метилкетонов (R , R = Лт, Alk) с диалкилоксалатом оказался не эффективным. Различия реакционной способности метиленактивных реагентов приводили к тому, что в первую очередь реагировали наиболее активные

соединения, а менее активные оставались неизрасходованными. В результате в

1 2

продуктах преобладали симметричные тетракетоны (II, R1 = R2), а выделение

1 9 119 9

целевых соединений (II, R =А1к, R = Лт; R =Л1к , R = Л1к ) было связанно с рядом препаративных трудностей [38].

Наиболее удобным и простым способом синтеза несимметричные ТКС является постадийное внесение реагентов в реакционную систему. Впервые данный способ был предложен в работе [58] для получения тетракетона (II, R1 =

Л

РИ, R = Ме), образующегося в результате последовательной двухстадийной конденсации ацетофенона с диэтилоксалатом и ацетоном в присутствии металлического натрия в среде бензола. Работа открывала широкие перспективы в

синтезе ТКС с различающимися концевыми заместителями, однако развития данного направления не последовало.

R1___Me AlkO

T +

OO

+ AlkONa R1 OAk - AlkOH

R1 = Ph, R2 = Me

Ri

O ONa

O

Me -R2 + AlkONa + ^ - "1

ONa O

O

- AlkOH

Me .R2 + AlkONa

+ "Y

OAlk

O OH O

III

R1 = Ph, 4-MePh, R2 = 4-MePh, 4-HalPh

O ONa

+ 2H+

2Na+

OH O

AlkOH R1

O OH II

Модификацией описанного способа является конденсация соединений (III) с различными ацетофенонами в присутствии металлического натрия или этилата натрия, в результате которой были получены несимметричные 1,3,4,6-тетракетоны (II, R1, R2 = Ar) [21, 23, 52, 60-61].

Следует отметить, что попытки получить данным способом несимметричные кетипинаты (II, R1 = OAlk1, R2 = OAlk2), имеющие различные алкоксильные группы, не увенчались успехом. Проводя реакцию двух различных алкилацетатов с диалкилоксалатом (как в одну стадию, так и постадийно) целевые

продукты получены не были [37, 62]. Из реакционной системы была выделена

1 2

смесь симметричных кетипинатов (II, R1 = R2 = OAlk), вероятно образующихся в результате переэтерификации.

O

O

, II + AlkONa r1

Rl Me AlkO JL -^ -

Y ^ OAlk - AlkOH

O O

2 : 1 I

+ AlkONa

OAlk M"yr2 + 2H+

O ONa + O 1 : 2

- AlkOH - 2Na+

+ 2AlkONa - 2AlkOH + 2AlkONa - 2AlkOH

+ 2H+ - 2Na+ + 2H+ - 2Na+

1 f 1

OH O

R1

O OH II

OH O

R1

O OH II

R1 = OAlk1, R2 = OAlk2, Alk = Me, Et и др.

OH O

R1

O OH II

Альтернативным способом получения несимметричных тетракетонов (II, R1 = Лт1, R2 = Лт2), может являться конденсация альдольного типа 5-арил-2,3-

O

O

2

R

I

2

R

2

R

фурандионов с ацетофенонами. Данная реакция происходит в присутствии таких конденсирующих агентов, как гидроксид или карбонат калия, в смеси с хлоридом бензилтриметиламмония как катализатора межфазного переноса [18]. Следует отметить, что при использовании наиболее эффективных катализаторов (карбоната калия) выходы целевых соединений не превышают 30-35 %.

/О „2 1) КОН 0 0

П-Г^ + МеГ 2) К2Шз

1 Л А 3) ^со^ШзК+с^рца- у у К

К1 ^о ^0 0 -0 0

[сн3соос2н5] 0 0

К1 = РИ, 4-МеРИ, К2 = 4-МеРИ, 4-На1РИ

Еще одним способом получения несимметричных тетракетонов (II, Я1 = Аг1, Я2 = Аг2) является гидратация 5-арил-2-ацилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов при нагревании в среде пиридина, уксусной кислоты или ацетона и каталитических количеств соляной кислоты [63-67].

^п ____________,_^ 0 0

1/0Н Аг1 2

Аг^о^-^Аг2 ^ Аг^^Л/Аг2 —' Ж АГ

-и о о

II В о II II А

1 2

Известные методы получения наименее изученных ТКС (II, Я = ОА1к, Я = Аг) - эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот (трикетоэфиров), представляющих

1 9

переходное звено от 1,3,4,6-тетракетонов (II, Я , Я = А1к, Аг) [68-71] к эфирам

1 9

3,4-диоксо-1,6-гександиовой (кетипиновой) кислоты (II, Я1 = Я2 = ОА1к) [72-75], ограничивались всего двумя способами: реакцией 5-арил-2,3-фурандионов с 1,1-диалкоксиэтиленами (ацеталями кетена) [78] и гидратацией 5-арил-2-ацилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов [77]. Следует отметить, что в результате

Л

были получены только 6-арилзамещенные трикетоэфиры (II, Я = Аг).

Так, в результате взаимодействия 5-арил-2,3-фурандионов с ацеталями

1 9

кетена были выделены трикетоэфиры (II, Я1 = ОА1к, Я2 = Аг) [78-80]. Особенностью данной реакции являлся катализ водой - даже следы влаги в реакционной системе приводили к быстрому гидролизу промежуточных интермедиатов, вследствие которого образовывались трикетоэфиры в кольчатой 0,0-полуацетальной форме гидроксифуранонов.

,0 0 0

гХ + г х

^0^0 Я2^Я2 - А1к0Н Я1 0 \ я

+ СН2 Г^0Н0

^ тт 0 0 11 В я2 11 II А

я1 = РЬ, 4-МеРЬ, я2 = 4-МеРЬ, 4-На1-РЬ, Я2 = 0А1к, А1к = Ме, Et, Рг и др.

1 9

Арилпроизводные трикетоэфиров (II, Я = ОА1к, Я = Аг) получали также описанной выше гидратацией 5-арил-2-ацил-2,3-дигидро-3-фуранонов. Данная реакция катализируется небольшим количеством соляной кислоты, в результате чего были выделены трикетоэфиры (II, А1к = Ме, Е1:, Рг, Аг = РИ, 4-МеО-РИ) [63, 81, 82].

_^0 _0 0

Аг Аг 0 \ уР

II В 0А Аг = РИ, 4-МеРИ, А1к = Ме, Е1:, Рг и др.

II В 0А1к П 0ЦД0

1.1.3 Способы получения ТКС из натриевых производных

Выше было отмечено, что в результате оксалильной конденсации промежуточно образуются натриевые производные 1,6-диоксо-2,4-алкадиен-3,4-диолятов (I), которые переводятся в ТКС (II) (как с выделением, так и без выделения из реакционной системы) взаимодействием с растворами минеральных или карбоновых кислот.

Так, в работе [83] описано получение целевых ТКС (II, Я1 = Я2 = ОЕ1:) с выходами 24 % без выделения енолятов (I). Синтез проводился в среде абсолютного диэтилового эфира с последующим подкислением реакционной массы двунормальным раствором серной кислоты. Последующая экстракция

реакционной системы диэтиловым эфиром с его последующей отгонкой

1 2

приводила к целевому диэтилкетипинату (II, Я = Я = ОЕ1:).

1 9

В работе [36] описан способ получения ТКС (II, Я = Я = ОА1к, А1к = Ме, Е1:, Рг-н, Би-н) с выделением промежуточных продуктов (I). В данном способе целевые ТКС получали действием 15 % соляной кислоты на еноляты (I) с последующим отделением нерастворимых в воде соединений (II) с выходами 3449 %.

1 9

В работах [20, 83-87] описано получение тетракетонов (II, Я = Я = А1к, Аг) путем выделение енолятов (I) из реакционной системы с последующим действием на них раствора соляной или уксусной кислот с выходами 29-95 %.

Таким образом, наиболее эффективным, вероятно, является способ с выделением енолятов (I), что вероятно связано с исключением трудоемких операций экстракции и отгонки растворителя, применяемых при втором способе.

1.2 Механизм образования ТКС

Конденсация метиленактивных соединений с диалкилоксалатами в присутствии конденсирующих агентов с образованием ТКС, вероятно, протекает по классическому ионному механизму аналогично схеме образования ацетоуксусного эфира [88, 89].

На первой стадии реакции под действием конденсирующего агента, например, алкоголятаниона, происходит отрыв протона от метильной группы с образование карбаниона А. На второй стадии карбанион А присоединяется по карбонильной группе диалкилоксалата с образованием интермедиата Б, который элиминируя алкоголятанион (уходящую группу) образует продукты (III). На второй стадии присоединение карбаниона А к соединению (III) происходит аналогичным образом с образованием интермедиата В. Дальнейшее отщепление алкоголятаниона от интермедиата В приводит к образованию соединений (II). Эти стадии процесса обратимы, поэтому избыток алкоголятов в реакционной системе (уходящая группа) часто мешает дальнейшему протеканию реакции. Алкоголятанионы, присутствующие в реакционной системе, действуют также и на метиленовые звенья соединения (II) с образованием интермедиата Г. Эта стадия процесса является практически необратимой, поэтому в результате реакции получаются не целевые ТКС (II), а динатриевые производные (I), которые образуются путем присоединяя ионов щелочного металла к интермедиату Г.

II г I

1.3 Строение 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений

Наиболее изученными ТКС на данный момент являются симметричные

тетракарбонильные системы с одинаковыми концевыми звеньями - 1,61 9

диарилзамещенные 1,3,4,6-тетраоны (II, R = R = Аг) [52, 63, 90]. В меньшей

1 2

степени исследованы 1,6-диалкилзамещенные 1,3,4,6-тетраоны (II, R = R = Alk)

1 9

и кетипинаты (II, R = R = OAlk) [74, 92]. Тетракарбонильные системы с различающимися концевыми звеньями - 1,3,4,6-тетраоны (II, R1 = Alk1, R2 = Alk2, R1 = Ar1, R2 = Ar2, R1 = Alk, R2 = Ar) и трикетоэфиры (II, R1 = OAlk, R2 = Alk, R1 =

л

OAlk, R = Ar) остаются практически не изученным типом ТКС [78]. 1.3.1 Строение 1,3,4,6-тетракетонов

Согласно данным РСА и ИК спектроскопии, в кристаллическом состоянии

1 2

молекулы 1,6-диарил- и 1,6-диалкилзамещенных 1,3,4,6-тетракетонов (II, R = R = Ar, Alk) имеют строение плоских бис-ОН-хелатных систем, конформация которых закреплена внутримолекулярной водородной связью (ВВС) -ОН... О=С-типа. Молекула 1,6-диарил(диалкил)-1,3,4,6-тетраонов (II) симметрична относительно центральной связи C3(4), ОН-хелатные кольца развернуты в трансположении относительно друг друга (рисунок 1) [94-96].

Строение молекулы 1,6-бис-(4-хлорфенил)гексан-1,3,4,6-тетраона

В ИК спектрах известных 1,3,4,6-тетраонов (II) присутствуют уширенные полосы валентных колебаний гидроксильных групп при 2600-3300 см-1, а также уширенные полосы карбонильных групп при 1570-1620 см-1, соответствующие поглощению шестичленных ОЯ-хелатных колец [15-18, 30, 34, 35, 38, 52, 63, 69, 90, 92]

В растворах неполярных растворителей (хлороформ), также как и в кристаллическом состоянии, 1,3,4,6-тетраоны (II) существуют в форме преобладающего бис-хелатного таутомера II Б. Присутствие таутомера II Б в растворах неполярных растворителей 1,3,4,6-тетраонов (II) подтверждается данными спектров ЯМР 1Н, в которых присутствуют синглеты двух (22,52)-ориентированных протонов С2(5)Н метиновых групп 5 6,00-7,15 м.д., а также синглеты протонов двух С3(4)ОН гидроксильных групп 5 9,00-10,50 м.д. в составе двух ОЯ-хелатных колец [90]. Следует отметить, что сигналы (2)-ориентированных С Н метиновых протонов 5 6,70-7,15 м.д. и протонов енольного гидроксила 5 9,00-10,00 м.д. в спектрах ЯМР 1Н (хлороформ) производных АПК, также имеющих хелатное строение, прописаны в близкой области [97-100].

К1 = К2 = А1к, Аг

Кроме преобладающего таутомера II Б в неполярных растворах 1,3,4,6-тетраонов (II) присутствует минорная кетоформа II А, о чем свидетельствует синглет четырех протонов двух С2(5)Н2 групп 5 3,88-3,93 м.д. в спектрах ЯМР 1Н [63].

В растворах полярных растворителей (ДМСО) 1,3,4,6-тетраонов (II) содержание бис-хелатного таутомера II Б уменьшается, а кетоформы II А увеличивается. Кроме того, в растворе появляется кетоенольная форма II Г и кольчатая оксофурановая форма II В. О присутствии кетоенольной формы II Г в растворах 1,3,4,6-тетраонов (II) в ДМСО свидетельствует синглет С5Н метинового протона 5 6,20-6,23 м.д. и синглет двух метиленовых протонов С2Н2 5 3,97-3,93 м.д. в спектрах ЯМР 1Н (ДМСО-^) с соответствующими интегральными интенсивностями [63, 92].

Присутствие оксофуранового таутомера II В подтверждается двухдублетными сигналами магнитно неэквивалентных геминальных СН2-протонов (5 2,78-3,52 и 5 2,90-3,85 м.д., спиновая АВ система, J 5 14,0-17,5 Гц), синглетом метинового протона оксофуранового гетероцикла 5 5,39-6,37 м.д. и синглетом ацетального гидроксила 5 7,63-8,03 м.д. [63, 92, 101].

В случае несимметричных тетракетонов с различными заместителями (Я1 =

Л

РИ, Я = Ме) в растворе ДМСО присутствуют три равновесные формы: форма II Б (16 %), форма II В1 (72 %) и II В2 (12 %) [53, 102]. Преобладание формы II В авторы работы объясняют большей устойчивостью сопряженной системы, образованной гетероциклом и ароматическим кольцом [53, 102].

О О

К! ^ - ^

О „О

^ 11Б \_^О

^ои ^

Я О II В1

Ои

О

V II В2 Т

'2 Я1

я

Я1 = РЬ, Я2 = Ме

1.3.2 Строение эфиров 3,4-диоксо-1,6-гексадиендиовой (кетипиновой) кислоты

Близким структурным аналогом 1,3,4,6-тетраонов являются эфиры 3,41 2

диоксо-1,6-гексадиендиовой (кетипиновой) кислоты (II, Я1 = Я2 = ОА1к), представляющие собой симметричные тетраоксосистемы с двумя сложноэфирными концевыми звеньями.

Согласно данным ИК спектров в твердом состоянии для кетипинатов характерна бис-хелатная форма II Б, также как и для 1,3,4,6-тетраонов [36, 74, 104-108]. Так, в ИК спектрах кетипинатов (II, Я1 = Я2 = ОА1к, А1к = Ме, Б1, Рг, Ви) присутствуют полосы гидроксильных групп 3402-3480 см-1 и карбонильных групп 1638-1650 см-1, соответствующие поглощению шестичленных ОЯ-хелатных колец [36, 37].

В растворе хлороформа преобладает бис-хелатная форма II Б (98-67 %), а также присутствуют минорная форма II Г (1-28 %) и форма II А (0,6-5 %) [36, 37]. В растворе ДМСО соотношение таутомерных форм меняется, преобладающими становятся формы II Г (39-40 %) и II А (46-48 %), а содержание бис-хелатной формы II Б (12-15 %) значительно уменьшается. Наличие таутомеров II Б, II Г и II А согласно работам [36, 37] подтверждают данные спектров ЯМР 1Н. Так, наличие синглетов двух магнитно эквивалентных (2)-ориентированных метиновых протонов 5 5.79-5.87 м.д. и синглета двух протонов двух гидроксильных групп С3(4)ОН 5 11,64-11,72 м.д. подтверждает присутствие формы II Б. Сигнал одного (^-ориентированного метинового протона 5 5.85-5.92

м.д., сигнал одного протона гидроксильной группы 5 11,72-11,80 м.д. и синглет двух магнитно эквивалентных протонов метиленовой группы при 3.70-3.80 м.д. подтверждает присутствие формы II Г. Синглет четырех магнитно эквивалентных протонов двух метиленовых групп при 3,71-3,82 м.д. подтверждает присутствие формы II А.

Следует отметить, что в растворах как полярных (хлороформ), так и неполярных растворителей (ДМСО) для кетипинатов, имеющих сложноэфирные концевые заместители, оксофурановая форма не характерна.

1.3.3 Строение эфиров 6-арил-3,4,6-триоксогексановых кислот

1 9

Эфиры 6-арил-3,4,6-триоксогексановых кислот (II, Я = Аг, Я = ОА1к) представляют собой эфиры 6-арилзамещенных 3,4,6-триоксоалкановых кислот (трикетоэфиры) и являются переходным звеном от 1,3,4,6-тетракетонов [68-71] к эфирам 3,4-диоксо-1,6-гександиовой (кетипиновой) кислоты [72-75]. Нам известна только одна работа, посвященная строению трикетоэфиров, в которой структура данных соединений устанавливается на основании данных ИК, ЯМР 1Н спектроскопии и масс-спектрометрии [78].

Согласно мнению авторов работы [78] в зависимости от природы заместителя в ароматическом кольце в твердом состоянии трикетоэфиры (II, Я1 =

л

Аг, Я = ОА1к) существуют либо в бис-хелатной форме II Б, либо в кольчатой оксофурановой форме II В.

1 9

Так, соединения (II, Я = 4-С1-РИ, Я = ОМе, ОБ1:, ОРг-изо) согласно данных ИК спектров представлены в твердом состоянии формой II Б, что авторы подтверждают достаточно низкой частотой поглощения сложноэфирной карбонильной группы 1600 см-1, входящей по мнению авторов в енолизованный фрагмент молекулы. В качестве объектов сравнения авторы приводят поглощение сложноэфирной карбонильной группы ароилпируватов, которое наблюдается в близкой области [59, 76, 91].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Андреева Виктория Алексеевна, 2016 год

ЛИТЕРАТУРНЫЕ ИСТОЧНИКИ

1. Хаузер, Ч.Р. Конденсация сложных эфиров и смежные реакции: Органические реакции. Сб. 1. / Ч.Р. Хаузер, Б.Е. Хадсон. - Москва: Гос. изд-во иностранной лит., 1948. - С. 345-398.

2. Серей, А. Справочник по органическим реакциям. Именные реакции в органической химии / А. Серей. - Москва: Гос. науч.-техн. изд-во хим. лит., 1962. - С. 139-141.

3. Вацуро, К.В. Именные реакции в органической химии / К.В. Вацуро. -Москва: изд-во "Химия", 1976. - 528 с.

4. Мищенко, Г.Л. Синтетические методы органической химии. Справочник / Г.Л. Мищенко. - Москва: изд-во "Химия", 1982. - 440 с.

5. Общая органическая химия. Т. 4. Карбоновые кислоты и их производные. Соединения фосфора. / Под ред. Д. Бартона, У.Д. Оллиса. - Москва: изд-во "Химия", 1983. - С. 83-88, 201-204, 348-350.

6. Hassner, A. Organic Syntheses Based on Name Reactions and Unnamed Reactions / A. Hassner, C. Stumer. - Oxford, New York, Tokyo, Elsevier Science Publ., 1994. - P. 65.

7. Козьминых, В.О. Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений обзор: Ч. 1 / В.О. Козьминых, В.И. Гончаров, Е.Н. Козьминых, И.Н. Ноздрин // Вестник Оренбургского гос. ун-та. - 2007. - № 2. - С. 56-63.

8. Organic Syntheses. An Annual Publication of Satisfactory Methods for the Preparation of Organic Chemicals. Vol. 18. / Ed. R.C. Fuson. - New York: John Wiley & Sons Inc. Publ. London: Chapman & Hall Ltd. Publ., 1938. - P. 24-26.

9. Asano, M. Condensation of fat acid esters with oxalic acid ester / M. Asano, Y. Arata, S. Ban // J. Pharm. Soc. Japan. - 1941. - Vol. 61. - P. 220-228.

10. Беркенгейм, А.М. Практикум по синтетическим лекарственным и душистым веществам и фотореактивам / А.М. Беркенгейм. - Ленинград: гос. науч.-техн. изд-во химической лит., 1942. - С. 31-33.

11. Organic Syntheses. An Annual Publication of Satisfactory Methods for the

Preparation of Organic Chemicals / New York: John Wiley & Sons Inc. Publ. London: Chapman & Hall Ltd. Publ., 1946. - Vol. 26. - P. 42-44.

12. Floyd, D.E. Synthesis of alkylmalonic esters by oxalate condensations / D.E. Floyd, S.E. Miller // J. Amer. Chem. Soc., 1947. - Vol. 69. - N 10. - P. 2354-2355.

13. Синтезы органических препаратов. Сб. 2. / Под ред. акад. Б.А. Казанского. - Москва: изд-во иностранной лит., 1949. - С. 53-55, 543-545, 599600, 604-605.

14. Синтезы органических препаратов. Сб. 4. / Под ред. акад. Б.А. Казанского. - Москва: изд-во иностранной лит., 1953. - С. 284-286.

15. Козьминых, В.О. Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений: обзор: Ч. 1 / В.О. Козьминых, В.И. Гончаров, Е.Н. Козьминых, И.Н. Ноздрин // Вестник Оренбургского гос. ун-та. - 2007. - Вып. 1. - С. 124-133.

16. Козьминых, В.О. Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений: обзор: Ч. 2 / В.О. Козьминых, В.И. Гончаров, Е.Н. Козьминых // Вестник Оренбургского гос. ун-та. - 2007. - Вып. 4 (68). - С. 121-129.

17. Козьминых, В.О. Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений: обзор: Ч. 3 / В.О. Козьминых, В.И. Гончаров, Е.Н. Козьминых // Вестник Оренбургского гос. ун-та. - 2007. - Вып. 5 (69). - С. 138-148.

18. Козьминых, В.О. Конденсация эфиров метиленактивных карбоновых кислот с диалкилоксалатами: обзор / В.О. Козьминых, В.И. Гончаров, Е.Н. Козьминых, П.П. Муковоз // Вестник Оренбургского гос. ун-та. - 2007. - Вып. 9 (73). - С. 134-149.

19. Tamari, K. Synthesis of 3-isovaleryl-4-hydroxy-6-isobutyl-2-pyrone and 3-senecioyl-4-hydroxy-6(2-methylpropenyl)-2-pyrone and tests of their antibiotic actions and toxicities / K. Tamari, I. Iwase // Nippon Nogei-Kagaku Kaishi., 1955. - Vol. 29. - P. 190-194.

20. Широнина, Т.М. 1,3,4,6-Тетракарбонильные соединения.

Взаимодействие 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов с гидразином и арилгидразинами / Т.М. Широнина, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, Л.О. Коньшина, Ю.С. Касаткина, В.О. Козьминых // Журн. орган. химии. - 2001. - Т. 37. - № 10. - С. 1555-1563.

21. Inhoffen, H.H. Syntheses in the carotenoid series. I. Condensation of ß-ionone and homologous ketones with oxalic acid esters / H.H. Inhoffen, F. Bohlmann, K. Bartram // Ann. 1948. - Bd 561. - S. 13-26.

22. Finar, I.L. The preparation and properties of some dipyrazolyles / I.L. Finar // J. Chem. Soc. - 1955. - N 4. - P. 1205-1208.

23. Balenovic, K. Reaktion der a,y,5,^-Tetraketone mit Selentetrachlorid und Schwefeldichlorid. Synthese von 2,5-Diacyl-3,4-dihydroxy-selenophenen und thiophenen / K. Balenovic, A. Deljac, B. Gaspert, Z. Stefanac // Monatsh. Chem. 1967.

- Bd 98. - N 4. - S. 1344-1351.

24. Janculev, J. Ueber eine Synthese von 1,6-Di(2-fluorenyl)-1,3,4,6-hexantetron / J. Janculev // God. Zb., Prir.-Mat. Fak. Univ. Skopje, Prirod.-Mat. Oddel. - 1958. -Bd 11. - N 3. - S. 31-34.

25. Janculev, J. Über eine Synthese von 1,6-Di-(2-fluorenyl)-1,3,4,6-hexantetrone / J. Janculev // Croat. Chem. Acta. - 1959. - Vol. 31. N 1. P. 127-129.

26. Jancevska, M., Über eine Synthese von 1,6-Di-(w-heptyl-^-phenyl)-1,3,4,6-hexantetron und 1,6-Di-(ß-hydrindenyl)-1,4,3,6-hexantetron / M. Jancevska, L. Fukarova, J. Janculev // God. Zb., Prir.-Mat. Fak. Univ. Skopje, Mat., Fiz. Hem. - 1969 (1971). - Bd 19. - S. 99-101.

27. Lacan, M. Ferrocene compounds. I. Acetylferrocene and diethyl oxalate condensation products and their derivatives / M. Lacan, V. Rapic // Croat. Chem. Acta.

- 1970. - Vol. 42. - N 3. - P. 411-416.

28. Janculev, J. 1,6-Di(ß-pyridyl)-1,3,4,6-hexanetetrone / J. Janculev, J. Janculev // God. Zb., Fil. Fak. Univ. Skopje, Prirod.-Mat. Oddel. - 1958. - Bd 11. - № 5. - p. 47-49.

29. Claisen, L. Beiträge zur Kenntniss der 1,3-Diketone und verwandter

Verbindungen / L. Claisen // Liebigs Ann. Chem. - 1896. - Bd 291. - N 1-2. - S. 25137.

30. Касаткина, Ю.С. 1,3,4,6-Тетракарбонильные соединения: синтез, строение и биологическая активность: автореф. дис. ... канд. фарм. наук. - Пермь. - 2003. - 20 с.

31. Organic Syntheses. An Annual Publication of Satisfactory Methods for the Preparation of Organic Chemicals. / New York: John Wiley & Sons Inc. Publ. London: Chapman & Hall Ltd. Publ., 1954. - Vol. 34. - P. 13-16.

32. Синтезы органических препаратов. Сб. 6. / Под ред. проф. А.Ф. Платэ. -Москва: изд-во иностранной лит., 1956. - С. 89-92.

33. Organic Syntheses. An Annual Publication of Satisfactory Methods for the Preparation of Organic Chemicals. / New York - London - Sydney: John Wiley and Sons Inc. Publ., 1964. - Vol. 44. - P. 67-69.

34. Игидов, Н.М. Синтез биологически активных веществ на основе взаимодействия 1,3,4,6-тетракарбонильных и некоторых 1,2,4-трикарбонильных систем с нуклеофильными реагентами: автореф. дис. ... докт. фарм. наук. -Пермь. - 2003. - 46 с.

35. Козьминых, В.О. 1,3,4,6-Тетракарбонильные системы. Сообщение 9. Диэтилкетипинат: синтез, особенности строения и взаимодействие с 1,2-диаминобензолом / В. О. Козьминых, П. П. Муковоз, Е. А. Кириллова // Вестник Оренбургского гос. ун-та. - Оренбург, май 2009. - Вып. 5. - С. 155-166.

36. Муковоз, П.П. Синтез и особенности строения эфиров 3,4-дигидрокси-1,6-гександиовой кислоты / П.П. Муковоз, О.Н. Дворская, В.О. Козьминых // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. Иваново: ИГХТУ. - 2011. - Т. 54. - № 5. - С. 96-100.

37. Муковоз, П.П. Синтез, строение и свойства эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой (кетипиновой) кислоты / П.П. Муковоз, В.О. Козьминых // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Естественные науки. - 2013. -№ 2. - С. 88-101.

38. Муковоз, П.П. Строение и таутомерия 1,6-диалкилзамещенных 1,3,4,6-

тетраоксосистем и их ближайших азоаналогов (обзор) / П.П. Муковоз, В.А. Тарасова, О.Г. Карманова, В.О. Козьминых // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Естественные науки. - 2013. - № 4. - С. 91-107.

39. Губен, И. Методы органической химии Т. 3. Вып. 2. / И. Губен, А.В. Кирсанова. - Москва: ОНТИ НКТП, 1935. - С. 427, 435-437.

40. Claisen, L. Stylos N. Über die Einwirkung des Oxaläthers auf Aceton / L. Claisen, N. Stylos // Berichte. - 1888. - Bd 21. - S. 1141-1143.

41. Fusko, R. Sulla struttura della dislite / R. Fusko, S. Zumin // Gazz. chim. ital., 1946. - Vol. 76. - N 5-6. - P. 223-238.

42. Schmitt, J. Reduktionsprodukte des Oxalyldiacetophenons / J. Schmitt // Liebigs Ann. Chem. - 1950. - Bd 28. - S. 1206-1212.

43. Janev, I. Infrared spectra of 1,6-diphenyl-1,3,4,6-hexanetetrone and partly deuterated analog / I. Janev, B. Soptrajanoov, J. Jovevska, J. Janculev // Glas. Hem. Technol. Makedonija. - 1976. - Vol. 3. - N 1-4. - P. 25-31.

44. Трапезникова, Н.Н. Структурные особенности тетракарбонильных соединений с максимально сближенными а и ß-диоксофрагментами / Н.Н. Трапезникова, О.А. Софьина, Ю.С. Касаткина // Мол. науч. шк. по орган. химии: Тезисы плен. и стенд. докл. г. Екатеринбург. - 2000. - С. 60.

45. Кириллова, Е.А. Синтез, цепная таутомерия и кольчато-цепные интерконверсии замещённых 3,4-дигидрокси-2,4-алкадиен-1,6-дионов / Е.А. Кириллова, В.О. Козьминых // Вестник Южно-Уральского гос. ун-та. Серия "Химия". - Вып. 2. - 2009. - № 23 (156). - С. 9-15.

46. Widman, O. Versuche Oxalyl-di-acetophenon und einige andere Oxalyl-verbindungen in Hexaketone Überzuführen / O. Widman, E. Virgin // Berichte. -1909. - Bd 42. - S. 2794-2806.

47. Claisen, L. Beiträge zur Kenntniss der 1,3-Diketone und verwandter Verbindungen / L. Claisen // Liebigs Ann. Chem. - 1896. - Bd 291. - № 1-2. - S. 25137.

48. Gaspert, B. A synthesis of 1,6-bis-(2-thienyl)-1,3,4,6-hexanetetrone Ghyczy / B. Gaspert // Arhiv. kemiju (Croat. Chem. Acta). - 1954. - Vol. 26. - N 2. - P. 101— 102.

49. Unterhalt, B. Darstellung von 3,6-Diacyl-4,5-dioxo-4,5-dihydro-pyridazin-1,2-bis-oxiden / B. Unterhalt, U. Pindur // Arch. Pharm. - 1977. - Bd 310. - N 3. - S. 264-268.

50. Lazarevic, M. Über die Synthese einiger Diphenyl-Derivate / M. Lazarevic, M. Jancevska, J. Janculev // God. Zb., Prir.-Mat. Fak. Univ. Skopje, Mat., Fiz. Hem. -1972. - Bd 22. - S. 221- 223.

51. Андрейчиков, Ю.С. Способ получения 1,6-диарил-1,3,4,6-гексантетраонов / Ю.С. Андрейчиков, Л.О. Коньшина// Открытия и изобретения.

- 1983. - № 40. - 1 с.

52. Kozminykh, V.O. The novel synthesis of 1,6-diaryl-3,4-dihydroxy-hexa-2,4-diene-1,6-diones from 5-aryl-furan-2,3-diones / V.O. Kozminykh, N.M. Igidov, L.M. Konshina // J. prakt. Chem. - 1993. - Vol. 8. - S. 714-716.

53. Poje, M. 3(2#)-Furanone derivatives. Ring-chain tautomerism in the 1,3,4,6-tetraketone series / M. Poje, K. Balenovic // J. Heterocycl. Chem. - 1979. - Vol. 16. -N 3. - P. 417-420.

54. Stachel, H.-D. Synthese einiger Derivate der 3,4-Diketo-adipinsäure 7. Mitt. über Keten-Derivate / H.-D. Stachel // Archiv der Pharmazie. - 1962. - Bd 295. - N 10.

- S. 735-744.

55. Stachel, H.-D. Die Struktur der Ketipinsäure und ihrer Derivate / H.-D. Stachel // Liebigs Annalen der Chemie. - 1965. - Bd 689. - S. 118-126. -Chemical Abstracts. - 1966. - Vol. 64. - N 5.

56. Smrt, J. Reactions of ketene. IV. Reaction with acyl chlorides in liquid sulfur dioxide / J. Smrt, J. Beranek, F. Sorm // Collection Czechoslov. Chem. Communs. - 1955. - Vol. 20. - P. 285-291. - Chemical Abstracts. - 1955. - Vol. 49. -№ 22. Abstract 15773g

57. Stachel H.-D. Synthese einiger Derivate der 3,4-Diketo-adipinsäure 7. Mitt. über Keten-Derivate / H.-D. Stachel // Archiv der Pharmazie. - 1962. - Bd 295. - № 10.

- S. 735-744.

58. Schmitt, J. Oxalester-Kondensationen: Die fortgesetzte Kondensation des Oxalesters mit Aceton. Die fortgesetzte, gemischte Kondensation des Oxalesters mit zwei verschiedenen Ketonen / J. Schmitt // Liebigs Ann. Chem. - 1950. - Bd 569. - S. 17-28.

59. Андрейчиков Ю.С. 5-Арил-2,3-фурандионы / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова, Г.Д. Плахина, Р.Ф. Сараева, С.П. Тендрякова // ХГС. - 1975. - № 11. -С. 1468-1470.

60. Lacan, M. The mass spectra of some aromatic polyketones / M. Lacan, M. Vukicevic, H. Dzanic, D. Stefanovic // Org. Mass Spectrom. - 1975. - N 10. - P. 899-904.

61. Козьминых, В. О. Ацилпировиноградные кислоты в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений / В.О. Козьминых, Е.Н. Козьминых // Сб. Карцева. Избранные методы синтеза модификации гетероциклов. - Т. 1. - С. 255-278.

62. Муковоз, П.П. Синтез, строение и свойства эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой кислоты: автореф. дис. ... канд. хим. наук. - Ярославль. - 2010. -23 с.

63. Игидов, Н.М. 1,3,4,6-Тетракарбонильные соединения. Синтез, особенности строения и противомикробная активность 1,6-диарил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов / Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, О.А. Софьина, Т.М. Широнина, В.О. Козьминых // Химия гетероциклических соединений. - 1999. - № 11. - С. 1466-1475.

64. Патент 4653358 СССР. Способ получения 5-арил-2-гидрокси-2-метоксикарбонилметил-2,3-дигидрофуран-3-онов/ В.О. Козьминых, Н.И. Игидов, Ю.С. Андрейчиков // Перм. фарм. ин-т. - 1990. - № 1.

65. А.с. 1767835 СССР. Способ получения 1,6-диарил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов/ В.О. Козьминых, Ю.С. Андрейчиков, Н.И. Игидов // Перм. фарм. ин-т. - № 4839367. - 1992.- 1.

66. Козьминых, В.О. Синтез и противомикробная активность 2-замещенных

5-арил-2,3-дигидро-3-фуранонов и 1,6-диарил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, Л.О. Коньшина // Хим.-фармацевт. журн. - 1991. - Т. 25. - №12. - С. 43-47.

67. Козьминых, В.О. 5-арил-2-гидрокси-2,3-дигидро-3-фураноны и их применение в органическом синтезе / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Ю.С.Андрейчиков // Потребители и производители органических реактивов: Тез. докл. - Ереван. - 1991. - С. 17.

68. Карманова, О.Г. Синтез и структурное разнообразие 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов / О.Г. Карманова, В.О. Козьминых, П.П. Муковоз, Е.Н. Козьминых Е.Н. // Известия высших учебных заведений. Серия химия и химическая технология. - 2013. - Т. 56. - № 1. С. 13-16.

69. Карманова, О.Г. Современные достижения в области синтеза и изучения строения 1,3,4,6-тетракарбонильных систем и их ближайших аналогов / О.Г. Карманова, В.О. Козьминых, П.П. Муковоз, Е.Н. Козьминых Е.Н. // Башкирский химический журнал. - 2012. - Т. 19. - № 3. С. 109-114.

70. Karmanova, O.G. Structural diversity of 1,3,4,6-tetracarbonyl compounds, their analogues and nitrogen containing derivatives (review) / O.G. Karmanova, V.O. Kozminykh, P.P. Mukovoz, E.N. Kozminykh // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия «Химия». - 2012. - Вып. 9. - № 24. - С. 39-45.

71. Кириллова, Е.А. Синтез, особенности строения и таутомерия 1,6-дизамещенных 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов / Е.А. Кириллова, П.П. Муковоз, А.Н. Виноградов, В.О. Козьминых, О.Н. // Известия высших учебных заведений. Серия химия и химическая технология. - 2011. - Т. 54. - № 4. С. 18-22.

72. Муковоз, П.П. Синтез и особенности строения эфиров 3,4-дигидрокси-1,6-гександиовой кислоты / П.П. Муковоз, О.Н. Дворская , В.О.Козьминых // Известия высших учебных заведений. Серия химия и химическая технология. -2011. - Т. 54. - № 5. - С. 96-100.

73. Козьминых, В.О. 1,3,4,6-Тетракарбонильные системы. Сообщение 9. Диэтилкетипинат: синтез, особенности строения и взаимодействие с 1,2-

диаминобензолом / В.О. Козьминых, П.П. Муковоз, Е.А. Кириллова // Вестник Оренбургского гос. ун-та. - 2009. - Вып. 5. - С. 155-166.

74. Stachel, H.D. Die Struktur der Ketipinsäure und ihrer Derivate / H.D. Stachel // Liebigs Annalen der Chemie. - 1965. - Bd 689. - S. 118-126.

75. Stachel, H. D. Uber y-Alkylidentetronsauren: 2. Mitt / H. D. Stachel. // Archiv der Pharmazie. - 1965. - Bd. 298. - № 7. - S. 447-453.

76. Андрейчиков, Ю.С. Раскрытие цикла 5-арил-2,3-фурандионов. Синтез эфиров ароилпировиноградных ксилот / Ю.С. Андрейчиков, С.П. Тендрякова, Ю.А. Налимова, Г.Д. Плахина // ХГС. - 1977. - № 8. - С. 1030-1031.

77. Kozminykh, V. O. 1,3,4,6-Tetracarbonyl compounds. 1. The novel synthesis of 1,6- diaryl-3,4-dihydroxy-2,4-hexadiene-1,6-diones from 5-aryl-2,3-furandiones / V. O. Kozminykh, L. O. Konshina, N. M. Igidov // J. prakt. Chem. (Chem.-Ztg.). - 1993. -Vol. 335, № 8. - P. 714-716.

78. Шуров, С.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероцикоы XXXV. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с ацеталями кетена. Синтез, строение и реакции гетероциклизации алкилор.эфиров 5-арил-2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидрофуран-2-илуксусных кислот / С.Н. Шуров, Л.И. Ливанцева, Е.Ю. Павлова, Г.С. Зайцева, Ю.С. Андрейчиков // ЖОрх. - 1993. -Т. 29. - Вып. 11. -С. 2275-2289.

79. Шуров, С.Н. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с ацеталями кетена / С.Н. Шуров, Л.И. Ливанцева, Е.Ю. Павлова, Г.С. Зайцева и др. // Химия гетероцикл. соедин. - 1991. - № 11. - С. 1567.

80. Шуров, С.Н. Синтез, строение и реакции гетероциклизации алкиловых эфиров 5-арил-2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидрофуран-2-илуксусных кислот / С.Н. Шуров, Е.Ю. Павлова, Л.И. Ливанцева, Г.С. Зайцева и др. // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Межвуз. сб. науч. тр. - Саратов. - 1992. - ч. 2. - С. 8.

81. Козьминых, В.О. Синтез и биологическая активность 2-замещённых 5-арил-2,3-дигидро-3-фуранонов / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, В.Э. Колла и др. // Хим.-фарм. журнал. - 1992. - Т. 26. - № 2. - С. 35-38.

82. Козьминых, Е.Н. Сообщение 16. Взаимодействие 5-арил-2-ацилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов с ароматическими аминами и арилиденаминами / Е.Н. Козьминых, Н.М. Игидов, Г.А. Шавкунова, В.О. Козьминых // Достижения современной фармацевтической науки и образования - практическому здравоохранению: тез. докл. юбил. Науч.-практ. конф., посвящ. 60-летию Перм. гос. фарм. акад. - Пермь. - 1997. - С. 68-71.

83. Широнина, Т.М. Реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с гидразинами / Т.М. Широнина, Н.М. Игидов, Ю.С. Касаткина / 80 лет фарм. образованию и науке на Урале: итоги и перспективы. Пермь. - 1998. - С. 60-61.

84. Игидов, Н.М. Хемоселективные реакции ^Н-нуклеофилов с 1,3,4,6-тетракарбонильными соединениями и оксосистемами, содержащими кратные связи, в синтезе биологически активных веществ / Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, Н.В. Колотова, Е.С. Березина и др. // Тез. докл. междунар. науч. конф. - Спб. -1999. - С. 17-18.

85. Козьминых, В.О. 1,3,4,6-тетракарбонильные соединения. V*. Взаимодействие 1,6-дизамещенных 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов с 2,3-диаминопиридином / В.О. Козьминых, О.А. Софьина, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых // Журн. орган. химии. - 2001. - Т. 27, вып. 11. - С. 1719-1724.

86. Сотникова, Е.В. Синтез биологически активных веществ на основе взаимодействия 1,6-ди-(а-нафтил)-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-диона с бинуклеофилами / Е.В. Сотникова, Т.М. Широнина, Н.М. Игидов, В.О. Козьминых и др. // Здоровье и образование в XXI веке: Мат. III междунар. науч.-практ. конф. - Москва. - 2002. - С. 377.

87. Козьминых, В.О. Синтез и таутомерия 1,3,4,6-тетракетонов / В.О. Козьминых, Ю.С. Касаткина, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых // Здравоохранение Башкортостана. - 2002. - № 2 (спец. вып.). - С. 115-117.

88. Конденсация сложных эфиров и смежные реакции: Органические реакции: Сб. 1: [пер. с англ.] / Ч. Р. Хаузер, Б. Е. Хадсон // Под ред. Р. Адамса. -Москва: Гос. изд-во иностранной лит., 1948. - С. 345-398.

89. Ацилирование кетонов с образованием ß-дикетонов или ß-

кетоальдегидов: Органические реакции: Сб. 8: [пер. с англ.] / Ч. Р. Хаузер, Ф. В. Свэмер, Дж. Т. Адамс / Под ред. Р. Адамса. - Москва: Гос. изд-во иностранной лит., 1956. - С. 90-262.

90. Козьминых, В.О. 1,6-Диарил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионы -новые синтоны в органическом синтезе / В.О. Козьминых, Ю.С.Андрейчиков, Л.О. Коньшина, О.В. Булкина // Потребители и производители органических реактивов: семинар-совещание-5.Тез. докл. - Ереван. - 1991. - С. 184.

91. Андрейчиков, Ю.С. Раскрытие цикла 5-арил-2,3-фурандионов. Синтез эфиров ароилпировиноградных ксилот / Ю.С. Андрейчиков, С.П. Тендрякова, Ю.А. Налимова, Г.Д. Плахина // ХГС. - 1977. - № 8. - С. 1030-1031.

92. Козьминых, В.О. Синтез и таутомерия 1,3,4,6-тетракетонов / В.О. Козьминых, Ю.С. Касаткина, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых // Здравоохранение Башкортостана. - 2002. - №2. - С. 115-117.

93. Козьминых, В.О. Пивалоилпировиноградная кислота - новый реагент для ацилирования аминов / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Е.С. Березина, Е.Н. Козьминых, Ю.С. Касаткина // Известия Акад. Наук. Серия хим. - 2000. - № 9. -С. 1564-1568.

94. Шигорин, Д.Н. Новые п-системы с внутримолекулярной водородной связью / Д.Н. Шигорин, Н.А. Руденко, Л.А. Четкина, Л.О. Коньшина и др. // Журнал физической химии. - 1992. - Т. 6. - №8. - С. 2128-2130.

95. Алиев, З.Г. Характер енолизации ß-дикарбонильного фрагмента в а,у-диоксокарбоновых кислотах. Кристаллическая и молекулярная структура бензоил- и циннамоилпировиноградных кислот / З.Г. Аливе, С.Н. Шуров, Д.Д. Некрасов, И.Б. Подвинцев и др. // Журнал структурной химии. - 2000. - Т. 41. -№6. - С. 1255-1260.

96. Чёткина, Л.А. Рентгеноструктурное исследование 1,6-диарил-1,3,4,6-гексантетраонов / Л.А. Четкина // Кристаллография. - 1992. - Т. 37. - Вып. 1. - С. 212-214.

97. Жунке, А. Ядерный магнитный резонанс в органической химии / А. Жунке - М: Химия, 1974. - 176 с.

98. Иоффе, Б.В. Физические методы определения строения органических соединений / Б.В. Иоффе, Р.Р. Костиков, В.Ф. Разин. - М.: Высшая школа, 1984. -336 с.

99. Mak-Lechan, E. Магнитный резонанс и его применение в химии / E. Mak-Lechan. - М.: Мир, 1970. - 432 с.

100. Сильверстейн, Р. Спектрометрическая идентификация органических соединений / Р. Сильверстейн, Ф. Вебестер, Д.М. Кимпл. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012. - 385 с.

101. Balenovic, K. Self-condensation of 1,3,4,6-tetraketones. The electrocyclic reaction of a dienone system derived from the dienolic form / K. Balenovic, M. Poje // Tetrahedrom Letters. - 1979. - N 23. - S. 2175-2178.

102. Kovac, S. Synthese und einige Reactionen des 1,6-Bis(p-hydroxyphenyl)-1,3,4,6-hexantetrons / S. Kovac, V. Rapic, M. Lacan // Liebigs Ann. Chem. - 1984. - S. 1755-1758.

103. Софьина, О.А. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их производных - 2,3-дигидро-2,3-фурандионов - с 2,3-диаминопиридином / О.А. Софьина, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, Н.Н. Трапезникова и др. // ЖОрх. -2001. - Т. 37. - Вып. 7. - С. 1067-1075.

104. Stachel, H.D. Ketipinsauredilacton und verwandte Verbindungen / H.D. Stachel, M. Jungkend, C. Koser-Gnoss, J. Redlin // Liebigs Ann. Chem. - 1994. - S. 961-964.

105. Saalfrank, R.W. Chelate complexes: Part 12: Metal-directed formation of tetra-hexa-, octa-, and nonanuclear complexes of magnesium, calcium, manganese, copper, and cadmium / R.W. Saalfrank, N. Löw, B. Demleitner, D. Stalke, M. Teichert // Chemistry - A European Journal. - 1998. - Vol. 4. - № 7. - P. 1305-1311.

106. Löw, N. Polynukleare Metall(II)-Chelatkomplexe durch spontane Selbstorganisation: metalla-Kronenether und ihre Einschluß-Komplexe, tetranukleare und octanukleare Metall-Chelate: Dissertation Erlangen-Nürnberg: Institut für

Organische Chemie der Friedrich-Alexander-Universität. - 1997. - 102 S.

107. Козьминых, В.О. Металлопроизводные p-л-электроноизбыточных поликарбонильных систем с сочленёнными а- и ß-диоксофрагментами. Сообщение 1. / В.О. Козьминых, Е.А. Кириллова, Ю.В. Щербаков, П.П. Муковоз и др. // Вестник Оренбургского гос. ун-та. - 2008. - Вып. 9 (91). - С. 185-198.

108. Ширинкина, С.С. Взаимодействие 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с арилиденаминами / С.С. Ширинкина, Н.М. Игидов, В.О. Козьминых // 80 лет фармацев. образованию и науке на Урале: итоги и перспективы: Материалы межвуз. науч. - практ. конф. проф.-препод.состава, посвящ. 275-летию города Перми и 80-летию фармац. образования на Урале. Пермь. - 1998. - С. 6263.

109. Вульфсон, Н.С. Масс-спектрометрия органических соединений / Н.С. Вульфсон, В.К. Заикин, А.И. Микая. - М.: Химия, 1986. - 312 с.

110. Лебедев, А.Т. Масс-спектрометрия в органической химии / А.Т. Лебедев. - М.: БИНОМ, Лаборатория знаний, 2003. - 493 с.

111. Козьминых, Е.Н. Химия 2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов. Сообщение 16. Взаимодействие 5-арил-2-ацилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов с ароматическими аминами и N-арилиденаминами / Е.Н. Козьминых, Н.М. Игидов, Г.А. Шавкунова, В.О. Козьминых // Известия Академии Наук. Серия химическая. - 1997. - № 7. - С. 1340-1345.

112. Козьминых Е.Н. Синтез, строение, нуклеофильные превращения и биологическая активность пятичленных 2,3-дигидро-2-метилен-3-оксогетероциклов и близких по структуре соединений: автореф. дис. ... докт. фарм. наук. - Пермь: Пермская гос. фарм. акад. - 1999. - 44 с.

113. Софьина, О.А. Взаимодействие 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с 1,4-O,N- и 1,4-Д#-бинуклеофилами / О.А. Софьина, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых // Молодежная научная школа по органической химии. Екатеринбург. - 1998. - С. 77-78.

114. Широнина, Т.М. Реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с гидразинами / Т.М. Широнина, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, С.А. Скрыльник //

Молодежная научная школа по органической химии. Екатеринбург. - 1998. -С. 79.

115. Широнина, Т.М. Препаративные реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с гидразинами в синтезе биологически активных производных пиразола / Т.М. Широнина, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, В.О. Козьминых // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений: Азотистые гетероциклы и алкалоиды: Тез. докл. международ.конф. «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов». - М. - 2001. -Т.2 - С. 345.

116. Mak-Lechan, E. Магнитный резонанс и его применение в химии / E. Mak-Lechan. - М.: Мир, 1970. - 432 с.

117. Сильверстейн, Р. Спектрометрическая идентификация органических соединений / Р. Сильверстейн, Ф. Вебестер, Д.М. Кимпл. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012. - 385 с.

118. Преч, Э. Определение строения органических соединений / Э. Преч, Ф. Бюльманн, К. Аффольтер. - М.: изд-во «Мир», БИНОМ, Лаборатория знаний, 2006. - 439 с.

119. Ионин, Б.И. ЯМР спектроскопия в органической химии / Б.И. Ионин, Б.А. Ершов, А.И. Кольцов. -Ленинград: Химия, 1983. - 272 с.

120. Беллами, Л. Инфракрасные спектры сложных молекул / Л. Беллами. -М.: Мир, 1963. - 590 с.

121. Дероум, Э. Современные методы ЯМР для химических исследований / Э. Дероум. - М.: Мир, 1992. - 403 с.

122. Барони, Е.Е. Синтез некоторых А2 - производных пиразолина / Е.Е. Брони, А.А. Ковырзина, К.А. Андреещев // ЖОХ. - 1960. - Т. 30. - № 6. - С. 2002-2008.

123. Janculev, J. Ueber eine Synthese von 1,6-bi-(ß-pyridil)-1,3,4,6-Hexantetron / J. Janculev, B. Podolesov // 1959. - S. 47-48.

124. Janculev, J. Condenstion products of - and - acetylpyridine with ethyl oxalate / J. Janculev, B. Podolesov // Glas. Hem. Drug. Belgrad. - 1962. - Vol. 27. - №

7-8. - P. 47-48.

125. Fusko, R. The structure of dislite / R. Fusko, S. Zumin // Gazz. chim. ital. -1946. - Vol. 76. - № 5-7. - P. 226-230.

126. Claisen, L. Ueber die Einwirkung des Phenylhydrazines und auf Acetonoxalsaure / L. Claisen, P. Roosen // Liebigs. Ann. Chem. - 1984. - Bd. 278. - № 3. - S. 295-298.

127. Rossi, P.F. Sul comportamento dell' ossalildiacetone / P.F. Rossi, A. Zecchina, M.L. Marchino, S. Carrara // Gazz. chim. Ital. - 1964. - Vol. 94. - № 11. - P. 1183-1187.

128. Lacan, V. Ferrocene compounds. I. Acetylferrocene and dietyl oxalate condensation products and their derivates. / V. Lacan, V. Rapic // Croat. Chem.. acta. -1970. - T. 42. - № 3. - P. 411-416.

129. Joshio, I. Preparation and properties of aromatic polypyrazoles from linear bis-P-diketones and aromatic dihydrazines / I. Joshio., N. Toshio., U. Mitsuru // J. Sci. Polymer. Chem. Ed. - 1981. - Vol. 19. - № 9. - P. 2161-2165.

130. Коньшина, Л.О. 1,6-Диарил-3,4-гидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионы в синтезе гетероциклических соединений / Л.О. Коньшина, В.О. Козьминых, Ю.С. Андрейчиков // Тез. докл. регион. совещания по химич. реактивам. - Ташкент. -1990. - С. 98.

131. Козьминых, В.О. Реакции 2-ацилметилен или 2-гидрокси-5-арил-2,3-дигидрофуран-3-онов с замещенными гидразинами в синтезе енгидразинокарбонильных соединений / В.О. Козьминых, Ю.С. Андрейчиков, Л.О. Коньшина // Енамины в орг. синт.: Тез. докл. регион. конф. - Пермь. - 1991. - № 5. - С. 41.

132. Fittig, R. Ueber die Diacetyldicarbonsaure (Ketipinsaure) und das Diacetyl / R. Fittig, C. Daimler, H. Keller // Liebigs Annalen der Chemie. - 1888. - Bd 249. - S. 182-214.

133. Муковоз, П.П. Взаимодействие диалкилкетипинатов с 2,4-динитрофенилгидразином / П.П. Муковоз // Вестн. Южно-Урал. гос. ун-та. Сер. "Химия". - 2009. - Вып. 2. - № 23 (156). С. 4-8.

134. Козьминых, В.О. Реакции 5-арил-2-гидрокси-2,3-дигидрофуран-3-онов с гидразинами в синтезе биологически активных азотсодержащих соединений /

B.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Л.О. Коньшина // Биологически активн. соединения, синтез и использование: Тез. докл. конф. - Пенза. - 1992. - С. 52-53.

135. Козьминых, В.О. Химия 2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов. Взаимодействие 5-арил-2-ацилметилен -2,3-дигидро-3-фуранонов с гидразингидратом / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Ю.С. Андрейчиков // Химия гетероцикл. соедин. - 1992. - № 8. - С. 1031-1038.

136. Широнина, Т.М. Взаимодействие 3,4-дигидрокси-1,6-дифенил-2,4-гексадиен-1,6-диона с гидразинами карбоновых кислот / Т.М. Широнина, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, В.О. Козьминых // V Молодежная науч. школа-конф. по орган. химии: Тез. докл. - Екатеринбург. - 2002. - С. 494.

137. Андрейчиков, Ю.С. Способ получения 3-ароилметилен -2-пиперазинов / Ю.С. Андрейчиков, А.В. Милютин, Е.В. Дормидонтова // Открытия и изобретения. - 1990. - № 7. - С. 123.

138. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. IV. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с этилендиамином / Ю.С. Андрейчиков, Т.Н. Токмакова, Е.Л. Воронова // Журнал орган. хим. - 1976. - Т. 12. - № 5. - С. 1073-1076.

139. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. Сообщение VII. Синтез и биологическая активность 2-ароилметилен -3,4,5,6-тетрагидропиразинонов -3 / Ю.С. Андрейчиков, Т.Н. Токмакова, Е.Л. Пидэмский // Хим.-фарм. журнал. - 1977. - № 5. - С. 85-87.

140. Милютин, А.В. Синтез и биологическая активность 3-ацилметилензамещенных 2-пиперазинов / А.В. Милютин, Н.В. Сафонова, А.Ф. Голенева, Ю.С. Андрейчиков и др. // Хим.-фарм. журнал. - 1994. - Т. 28. - № 12. -

C. 37-39.

141. Широнина, Т.М. Синтез биологически активных ацилметиленпиперазинов / Т.М. Широнина, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, В.О. Козьминых // Молодые ученые Волго-Уральского региона на рубеже веков:

Материалы науч. конф. молодых ученых, посв. 50-летию Уфимского НЦ РАН и 10-летию Акад. наук Республики Башкортостан: Тез. докл. - Уфа. - 2001. - Т. 1. -С. 221-222.

142. Козьминых, В.О. Синтез и биологическая активность 3-(5-арил-3-оксо-2,3-дигидро-2-фуранил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалонов и 2-ароилметиленхиноксалинов / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Ю.С. Андрейчиков, З.Н. Семенова и др. // Хим.-фарм. журнал. - 1992. - Т. 26. - № 9-10. - С. 59-63.

143. Патент 2009136 РФ. Способ получения 2,3-бис-ароилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинов / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Ю.С. Андрейчиков // Перм. Гос. фармацевт. акад. - 1994. - №5. - 1 с.

144. Козьминых, В.О. Синтез и биологическая активность 3-(5-арил-3-оксо-2,3-дигидро-2-фуранил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалонов и 2-ароилметиленхиноксалинов / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Ю.С. Андрейчиков, З.Н. Семенова // Хим.-фарм. журн. - 1992. - Т. 26. - № 9-10. - С. 59-63.

145. Козьминых, В.О. 3-Ароилметилен-3-метоксикарбониметил-1,2-дигидрохиноксалины / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган. химии. - 1990. - Т. 26. - № 7. - С. 1599-1600.

146. Козьминых, В.О. Химия 2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов. III. Взаимодействие 5-арил-2-метоксикарбонил-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов с о-фенилендиамином / В.О. Козьминых, Е.Н. Козьминых, Н.М. Игидов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган. химии. - 1991. - Т. 27. - №7. - С. 1504-1511.

147. Kaitner, B. Structure of 2,3-diphenylquinoxaline / B. Kaitner, G. Jovanovski, I. Janev // Acta Crystallogr., Sect. C: Cryst. Struct. Commun. - 1992. -Vol. 48. - N 1. - P. 129-130.

148. Игидов, Н.М. Взаимодействие 1,6-дизамещенных 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов с орто-аминофенолом и орто-фенилендиамином / Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, О.А. Софьина, В.О. Козьминых // XVI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. - М. - 1998. - С. 121-122.

149. Муковоз, П.П. Новые достижения в синтезе оксоилиденпроизводных имидазола, 1,4-бензоксазина и хиноксалина / П.П. Муковоз, В.О. Козьминых //

Новые направления в химии гетероциклических соединений. Материалы Международной конф. Кисловодск. - 2009. - С. 392-393.

150. Муковоз, П.П. Простой однореакторный синтез 2,2'-хиноксалин-2,3-диилдиацетатов / П.П. Муковоз, О.Г. Карманова, Е.Н. Козьминых, В.О. Козьминых // Башкирский химический журнал. - 2012. - № 2. - С. 12-15.

151. Софьина, О.А. Реакции некоторых три- и тетракарбонильных соединений, имеющих а- и ß-оксофрагменты, с 2,3-диаминопиридином и противомикробная активность продуктов реакций / О.А. Софьина, Н.Н. Трапезникова, Е.Н. Козьминых, Н.М. Игидов и др. // Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии: Тез. докл. регион. конф. молодых ученых, Пермь, 18-20 января 1999 г. - Пермь. - 1999. - С. 105-106.

152. Софьина, О.А. Новый метод синтеза пиридо[2,3-Ь]пиразинов, обладающих бактериостатической активностью /О.А. Софьина, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, В.О. Козьминых // Фарм. наука и практика: Тез. докл. - Кемерово. -1999. - С. 133-134.

153. Новикова, О.А. Синтез и строение биологически активных 2,3-бис-(ацилметилен)-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[2,3-Ь]пиразинов / О.А. Новикова, Н.М. Игидов, В.О. Козьминых // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений: Азотистые гетероциклы и алкалоиды: Тез. докл. Междунар. конф. «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов», Москва, 9-12 октября 2001 г. - Москва. - 2001. - Т. 2. - С. 223.

154. Козьминых, Е.Н. 1,3,4,6-тетракарбонильные соединения. Сообщение 8.* Синтез и противомикробная активность 2(5)-галогенпроизводных 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений / Е.Н. Козьминых, В.И. Гончаров, В.О. Козьминых // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. 42. - № 9. - С. 7582.

155. Софьина, О.А. Реакции ацилпировиноградных кислот, 2,3-фурандионов и 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с 1,2-диаминоциклогексаном / О.А. Софьина, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, В.О.

Козьминых // Молодежная научная школа по органической химии. Екатеринбург. - 2000. - С. 166.

156. Claisen, L. Über die Einwirkung des Phenylhydrazins auf Oxymethylenaceton und auf Acetonoxalsäure / L. Claisen, P. Roosen // Liebigs Ann. Chem., 1894. - Bd 278. - N 3. - S. 295-296.

157. Diels, O. Über Methyl-1-cyclopentantrion-(2.4.5) / O. Diels, J. Sielisch, E. Müller // Berichte. - 1906. - Bd 39. - S. 1328-1340.

158. Харитонов, А.В. Взаимодействие 1,3,4,6-тетракетонов с гидроксиламином [Электронный ресурс] / А.В. Харитонов, Т.М. Широнина, Н.М. Игидов и др. // Актуальные проблемы современной медицины. Материалы междунар. науч. студ. конф. - Минск. - 1999. - Режим доступа: http: //sno. msmi.minsk.by/conf \ 1999\26. htm.

159. Андрейчиков, Ю.С. Методы синтеза и химические свойства замещенных 2,3-дигилдро-2,3-фурандионов / Ю.С. Андрейчиков, С.Н. Шуров // Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов. - Пермь. - 1994. - С. 5-54.

160. Iwanami, Y. Heterocycles structually influenced by a side chain. I. 3-Phenyl-2-(1H)-quinoxalinones and 3-phenyl-2H-1,4-benzoxazin-2-ones / Y. Iwanami, T. Seki, T. Inagaki // Bull. Chem. Soc. Jap. Iwanami, Y. - 1971. - Vol. 44. - N 5. -P. 1316-1321.

161. Андрейчиков, Ю.С. Способ получения производных 1,4-бензоксазина / Ю.С. Андрейчиков, Л.А. Воронова, Т.Н. Токмакова // Открытия, изобретения. - 1976. - № 35.

162. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. ХХ. Кинетика взаимодействия бензоилпировиноградных кислот с о-аминофенолом / Ю.С. Андрейчиков, Л.А. Воронова, А.П. Козлов // Журн. орган. химии. - 1979. - Т. 15. - №3. - С. 520-526.

163. Андрейчиков, Ю.С. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с 1,2-оксиаминосоединениями / Ю.С. Андрейчиков, Л.А. Воронов, А.В. Милютин // Журн. орган. химии. - 1979. - Т. 15. - №4. - С. 847-850.

164. Разуваева, Л.В. Поиск соединений, обладающих противомикробной активностью на основе взаимодействия 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с о-аминофенолом / Л.В. Разуваева, Е.Ю. Соколова, В.О. Козьминых, З.М. Семенова // Материалы докл. 50-й научной конференции. - Пермь. - 1994. - С. 21.

165. Козьминых, В.О. Взаимодействие 5,6-дигидрокси-2,2,9,9-тетраметилдека-4,6-диен-3,8-диона с о-аминофенолом и о-аминотиофенолом /

B.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых // Химия гетероцикл. соедин. -2003. - № 4. - С. 627-629.

166. Ли, Дж. Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций /Дж. Дж. Ли. - М.: БИНОМ, Лаборатория знаний, 2006. - 456 с.

167. Муковоз, П.П. Способ получения и строение эфиров (5£)-4-гидрокси-5-(2-алкокси-2-оксоэтилиден)-2,2-диметил-1 -(4-метилфенил)-2,5-дигидро- 1Н-пиррол-3-карбоновых кислот / П.П. Муковоз, В.О. Козьминых, В.А. Андреева, О.С. Ельцов и др. // Журнал органической химии. - 2015. - Т. 51. - № 6. - С. 877879.

168. Козьминых, В.О. Новые представления о взаимодействии 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с азометинами, краткий обзор реакций с аминами и азинами / В.О. Козьминых, П.П. Муковоз // Приволжский научный вестник. -2015. - № 5-1 (45). - С. 33-43.

169. Зыкова С.С. Реакции некоторых 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с аминами и арилиденаминами в синтезе биологически активных веществ: автореф. дис. ... канд. фарм. наук. - Пермь: Пермская гос. фарм. акад. - 2002. - 22 с.

170. Любосеев, В.Н. Изучение антиоксидантной активности соединений на основе некоторых реакций тетракетонов с основаниями Шиффа / В.Н. Любосеев,

C.М. Неселевский, С.С. Зыкова // Успехи современного естествознания. - 2013. -№ 8. - С. 19.

171. Zykova, S. Research on biological activity of products synthesized by tetraketones and arylidene-arylamines / S. Zykova // World Applied Sciences Journal. -

2013. - Vol. 24. - № 4. - P. 476-480.

172. Зыкова, С.С. Изучение биологической активности продуктов синтеза тетракетонов с арилиденариламинами / С.С. Зыкова // GISAP: Physics, Mathematics and Chemistry. London: IASHE. - August, 2014. - № 3. - P. 3-4.

173. Зыкова, С.С. Синтез и биологическая активность некоторых продуктов реакций 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с арилиденариламинами / С.С. Зыкова, А.Р. Галембикова // Научное обозрение. -

2014. - № 7-1. - С. 301-305.

174. Зыкова, С.С. Исследование антигипоксической активности замещённых 6-арил-4-бензоилацетил-4-гидрокси-5,6-дигидро-4Я-1,3-оксазинов / С.С. Зыкова // Фармакологическая наука - от теории к практике. Февраль 2014. Всероссийская науч. Интернет-конф. с международным участием. - Казань: ИП Синяев Д.Н. - 2014. - С. 32-35.

175. Зыкова, С.С. Антигипоксическая активность 6-арил-4-гидрокси-5,6-дигидро-4Я-1,3-оксазинов / С.С. Зыкова // Вестник современной клинической медицины. - 2014. - Т. 7. - № 2. - С. 70-73.

176. Зыкова, С.С. Микробиологические характеристики новых продуктов синтеза 1,6-диарил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-диона с арилиденариламинами / С.С. Зыкова, Т.Ф. Одегова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2014. - Т. 12. - № 2. - С. 37-41.

177. Зыкова, С.С. Синтез и фармако-токсикологические характеристики 3-замещённых 3-гидрокси-6-фенил-3,4-дигидро-2Я-1,3-оксазинов / С.С. Зыкова, Т.Ф. Одегова, С.В. Бойчук, А.Р. Галембикова // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48. - № 11. - С. 10-14.

178. Карманова, О.Г. Металлопроизводные ^-я-электроноизбыточных поликарбонильных систем с сочлененными а- и Р-диоксофрагментами. Сообщение 4. Синтез и строение динатрий-бис-диалкил-1,3-дикетонатов / О.Г.

Карманова, В.О. Козьминых, П.П. Муковоз // Башкирский химический журнал. -2012. - № 2. - С. 82-85.

179. Козьминых, В.О. Металлопроизводные ^-я-электроноизбыточных поликарбонильных систем с сочленёнными а- и ß-диоксофрагментами. Сообщение 2. Синтез и строение натриевых енолятов оксопроизводных 1,3-дикарбонильных соединений / В.О. Козьминых, П.П. Муковоз, Е.А. Кириллова, Ю.В. Щербаков и др. // Вестник Оренбургского гос. ун-та. - Вып. 1 (95). - С. 128-140.

180. Saalfrank, R. W. Chelate complexes: Part 12: Metal-directed formation of tetra-, hexa-, octa-, and nonanuclear complexes of magnesium, calcium, manganese, copper, and cadmium / R. W. Saalfrank, N. Löw, B. Demleitner, D. Stalke etc // Chemistry. - A European Journal. - 1998. - Vol. 4. - № 7. - P. 1305-1311.

181. Saalfrank, R.W. Adamantanoid chelate complexes. Part 6. Synthesis and structure of a bis(double helicate) and its cryptatoclathrate / R.W. Saalfrank, R. Harbig, J. Nachtrab, W. Bauer etc // Chemistry. - A European Journal. - 1996. - Vol. 2. - № 11. - P. 1363-1367.

182. Saalfrank, R.W. Chelate complexes. Part 8. The first metallacrown ether sandwich complex / R.W. Saalfrank, N. Löw, F. Hampel, H.-D. Stachel // Angewandte Chemie International Edition. - 1996. - Vol. 35. - № 19. - P. 2209-2210.

183. Saalfrank, R. W. Chelate complexes. Part 9. Topologic equivalents of coronands, cryptands and their inclusion complexes: synthesis, structure and properties of {2}-metallacryptands and {2}-metallacryptates / R.W. Saalfrank, A. Dresel, V. Seitz, S. Trummer etc // Chemistry. - A European Journal. -1997. - Vol. 3. - № 12. - P. 2058-2062.

184. Saalfrank, R. W. Chelate complexes. Part 12. Metal-directed formation of tetra-, hexa-, octa-, and nonanuclear complexes of magnesium, calcium, manganese, copper, and cadmium / R.W. Saalfrank, N. Löw, B. Demleitner, D. Stalke etc // Chemistry. - A European Journal. - 1998. - Vol. 4. - № 7. - P. 1305-1311.

185. Saalfrank, R.W. Chelate complexes. 13. Self-assembly of {2}-metallacryptands and {2}-metallacryptates / R.W. Saalfrank, V. Seitz, D. L. Caulder, K.

N. Raymond etc // European Journal of Inorganic Chemistry. - 1998. - № 9. - P. 13131317.

186. Woisetschläger, O. E. Kohlenwasserstoffverbrückte Metallkomplexe. LI [1]. Ein Bis(ferrocenyl-1,3-diketonat)-Kupfer(II)-Chelatkomplex als Wirt für Calcium-und Alkalimetallionen / O. E. Woisetschläger, A. Scheurer, R. W. Saalfrank, W. Beck // Z. Anorg. Allg. Chem. - 2007. - Bd 633. - S. 2141-2143.

187. Saalfrank, R.W. Supramolekulare Koordinationschemie - Synergie von Zufallsentdeckung und rationalem Design / R.W. Saalfrank, H. Maid, A. Scheurer // Angewandte Chemie. - 2008. - Bd 120. - S. 2-35.

188. Козьминых, В.О. 1,3,4,6-тетракарбонильные соединения в синтезе биологически активных енаминокетонов, полуаминалей и азагетероциклических систем / В.О. Козьминых // Фармация и фармакология. - Пермь. - 1993. - С. 90-91.

189. Патент 2009136 РФ. Способ получения 2,3-бис-ароилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноаксалинов / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Ю.С. Андрейчиков // Изобретения. - 1994. - № 5. - С. 116.

190. Allen, Frank H. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part 1. Bond length in organic compounds / Frank H. Allen, O. Kennard, D.G. Watson, L. Brammen etc // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. - 1987. - S. 1-19.

191. Тарасова, В.А. Синтез и особенности строения 4,5-дигидрокси-3,5-октадиен-2,7-диона / В.А. Тарасова А.В. Кузьмин П.П. Муковоз, В.О. Козьминых // Башкирский химический журнал. - 2014. - Т. 19. - № 4. - С. 14-19.

192. Муковоз, П.П. Особенности реакции метиловых эфиров 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-алкадиеновых кислот с 2-аминофенолом / П.П. Муковоз, В.А. Андреева, О.С. Ельцов, Е.Н. Козьминых и др. // Журнал общей химии. -2015. - Т. 85. - № 6. - С. 918-923.

193. Першин, Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии / Г.Н. Першин. - М.: Изд-во медицинской литературы, 1971. - С. 100, 109 - 117.

194. Страчунский, Л.С. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов. - М.: Изд-во ЗАО «Боргес», 2002. - С. 17, 73 - 78.

195. Фельдман, Ю.М. Количественное определение бактерий в клинических материалах. / Ю. М. Фельдман, Л. Г. Маханева, А. В. Шапиро и др. // Лабораторное дело. - 1984 - № 10. - 616-618.

196. Mukovoz, P.P. Three nuclear Cu(II)-coronands as a platform to new nano structures / P.P. Mukovoz, V.A. Andreeva, A.V. Gorbunova, E.N. Kozminykh etc // Российско-Японская конференция «Химическая физика молекул и полифункциональных материалов». Материалы конференции. - Orenburg. - 2014. - С. 105.

197. Andreeva V.A. Synthesis of ligands based on 1,3,4,6-tetraoxo systems for the three nuclear metal-chelate coordination / V.A. Andreeva, A.V. Gorbunova, P.P. Mukovoz, I.N. Ganebnykh etc // Российско-Японская конференция «Химическая физика молекул и полифункциональных материалов». Материалы конференции. -Orenburg. - 2014. - С. 92.

198. Dolomanov, O. V. A complete structure solution, refinement and analysis program / O.V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, H. Puschmann // J. Appl. Cryst. - 2009. - A 42. - P. 339.

ПРИЛОЖЕНИЕ

УТВЕРЖДАЮ Проректор университета

Акг испытаний антимикробной активности динатрий-1,6-д нал кокси-1,6-диоксо-2,4-гексадисн-3,4-д ноля гов

Комиссия в составе доцента кафедры микробиологии, к.б.н. Сизенцова А.Н. и доцента кафедры микробиологии, к.б.н. Давыдовой O.K. составила настоящий акт в том, что в период со 2 марта 2015 по 30 апреля 2015 г. на базе научно-исследовательской лаборатории кафедры микробиологии ФГБОУ ВПО ОГУ испытаны на антимикробную активность новые синтезированные динатрий-1-алкокси-1,6-диоксо-2,4-алкадиен-3,4-диоляты в отношении штаммов Staphylococcus aureus Р-209, Escherichia coli Ml 7 и Bacillus subtil is-534.

Установлено, что все исследованные соединения проявили бактериостатическое действие при минимальных подавляющих концентрациях 288-358 мкг/ мл, в отношении штаммов Escherichia coli Ml7 и Bacillus subtilis-534, превышающее по силе действия стандартные препараты сравнения (фурацилин, этакридина лактат). В отношении штамма Staphylococcus aureus Р—209 действие испытанных соединений было выше действия этакридина лактата (500-2000 мкг/мл) и сравнимо по силе с действием фурацилина (125-500 мкг/мл).

Для динатрий-1-метокси-] ,6-диоксо-2,4-нонадиен-3,4-диолята и динатрий-1-метокси-1.6-диоксо-2,4-декадиен-3,4-диолята было установлено наличие бактерицидного эффекта по отношению к штамму Escherichia coli Ml7, при минимальных бактерицидных концентрациях 323 мкг/ мл и 340 мкг/ мл соответственно.

Подписи членов комиссии: