Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пастухова Евгения Валерьевна

• Пастухова Евгения Валерьевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Пастухова Евгения Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПИРРОЛИДИН-2,3-ДИОНОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ (Обзор литературы)

1.1. Методы синтеза пирролидин-2,3-дионов и их производных

1.1.1. Взаимодействие 2,4-диоксобутановых кислот их эфиров с основаниями Шиффа

1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтоксалилацетоном

1.1.3. Конденсация эфиров К-замещенных 3-аминокарбоновых кислот с диалкилоксалатами

1.2. Строение и физические свойства пирролидин-2,3-дионов и их производных

1.3. Химические свойства пирролидин-2,3-дионов и их производных

1.3.1. Реакции с мононуклеофилами

1.3.2. Реакции с бинуклеофилами

1.4. Биологическая активность пирролидин-2,3-дионов и их производных

1.5. Заключение

ГЛАВА II. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 5-АРИЛ-4-АЦИЛ-3-ГИДРОКСИ-1-КАРБОКСИМЕТИЛ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ И ИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

2.1. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -карбоксиметил-3-пирролин-2-

онов

2.1.1. Синтез 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов

2.1.2. Синтез 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов

2.2. Синтез функциональных производных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов

2.2.1. Синтез 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-этоксикарбонилметил-3-пирролин-2-онов

2.2.2. Синтез 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

2.2.3. Синтез 5 -арил-4-ароил-3-гидрокси-1 -цианометил-3-пирролин-2-онов

2.3. Взаимодействие функциональных производных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами

2.3.1. Взаимодействие функциональных производных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных с мононуклеофильными реагентами

2.3.1.1. Взаимодействие 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-цианометил(карбоксиметил)-3-пирролин-2-онов с п-толуидином

2.3.2. Взаимодействие функциональных производных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов с бинуклеофильны-

ми реагентами

2.3.2.1. Взаимодействие 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-цианометил(аминокарбонилметил)-3-пирролин-2-онов с гидразин-гидратом

2.4. Заключение

ГЛАВА III. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Физико-химические методы анализа, оборудование

3.2. Методы исследования биологической активности

ГЛАВА IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА V. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

5.1. Изучение анальгетической активности

5.2. Изучение противовоспалительной активности

5.3. Изучение антибактериальной активности

5.4. Определение острой токсичности

5.5. Заключение

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Одной из важнейших задач фармацевтической науки является поиск новых лекарственных средств, обладающих более выраженными фармакологическими эффектами и более низкой токсичностью по сравнению с существующими препаратами. Для этого осуществляется синтез новых химических соединений с последующим изучением их физико-химических и биологических свойств.

Пирролидин-2,3-дионы и их производные представляют большой интерес для изучения ввиду того, что многие представители этого класса обладают различными видами биологической активности. Среди ряда пирролидин-2,3-дионов и их производных наиболее перспективными являются 3-гидрокси-3-пирролин-

2-оны, структурный фрагмент которых обнаружен в составе многих продуктов природного происхождения и биологически активных молекул. Кроме того,

3-гидрокси-3-пирролин-2-оны обладают широким спектром фармакологической активности. Так, в литературе указано на наличие высокой ноотропной, противовоспалительной, анальгетической, антимикробной, антиагрегантной и противовирусной активностей.

На проявление биологической активности значительное влияние оказывает введение различных заместителей в кольцо 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, при анализе литературных данных была выявлена зависимость проявления фармакологического эффекта от природы заместителя в первом положении гетероцикла. В литературе основное внимание уделяется синтезу 4-алкилкарбонил и

4-арилкарбонилпроизводных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и изучению их биологической активности. В то же время, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-оны и их функциональные производные практически не описаны в литературе.

Таким образом, актуальным является получение новых 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов и их функциональных производ-

ных с последующим исследованием их химических свойств и биологической активности.

Степень разработанности темы. На данный момент синтезу 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов посвящено большое количество публикаций. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности исследований в данном направлении с целью поиска безопасных веществ среди 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, обладающих биологической активностью.

Цель работы и задачи исследования. Целью данной работы является синтез новых соединений ряда 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-

3-пирролин-2-онов и их функциональных производных, изучение их свойств и биологической активности, а также выявление связей и закономерностей между строением и свойствами синтезированных веществ.

Для достижения цели были сформулированы следующие задачи:

1. Осуществить синтез новых 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных;

2. Изучить химические свойства синтезированных соединений в реакциях с моно-нуклеофильными и бинуклеофильными реагентами;

3. Провести первичный скрининг биологической активности синтезированных соединений, оценить влияние заместителей на биологическую активность

Научная новизна. Изучена трехкомпонентная реакция метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и гликокола, и его функциональных производных. Впервые для синтеза 1-замещенных 5-арил-

4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов в качестве аминопроизводной компоненты в однореакторной трехкомпонентной конденсации был использован глицинамида гидрохлорид.

Исследованы химические свойства синтезированных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных в реакциях с моно- и бинуклеофилами, такими как п-толуидин и гидразин-гидрат.

Структура синтезированных соединений установлена с помощью спектральных методов анализа, таких как масс-, ИК-, ЯМР1Н-спектроскопия, а также рентгеноструктурного анализа.

Впервые проведен фармакологический скрининг в ряду

1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

Проведен анализ результатов исследования анальгетической, противовоспалительной и антибактериальной активности, а также исследована острая токсичность синтезированных соединений. Установлены некоторые закономерности между биологической активностью и характером заместителей в 1, 4 и 5 положении гетероцикла синтезированных соединений.

Теоретическая и практическая значимость. Разработана простая экономичная методика синтеза 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-

2-онов и их функциональных производных, которая позволяет синтезировать вещества с различной комбинацией заместителей и формировать ряды соединений для последующего фармакологического скрининга.

Результаты исследования также дополняют имеющиеся теоретические представления в органической химии о синтезе 1,4,5-тризамещенных 3-гидрокси-

3-пирролин-2-онов, содержащих карбоксиметильный и цианометильный заместитель в 1 положении гетероцикла, их химических свойствах и биологической активности.

В процессе работы синтезировано 96 соединений, из них 92 новых и 4 воспроизведенных. Среди полученных соединений обнаружены вещества с анальге-тической и противовоспалительной активностью.

Методология и методы исследования. В работе использованы современные методы органической химии и представления о реакционной способности органических соединений, позволяющие получать воспроизводимые и однозначные результаты. Для характеристики полученных соединений использовался комплекс физико-химических и спектральных методов анализа, элементный и рентгено-структурный анализ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Синтез новых 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных;

2. Взаимодействие синтезированных соединений в реакциях с мононуклеофиль-ными и бинуклеофильными реагентами;

3. Интерпретация результатов изучения биологической активности и острой токсичности синтезированных соединений.

Личный вклад автора. Сформулированы цели и задачи научной работы, проведен подбор и анализ научной литературы, полностью выполнена экспериментальная часть, касающаяся синтеза и исследования биологической активности за исключением антибактериальной активности и острой токсичности, а также обработка и интерпретация полученных в ходе исследования экспериментальных данных.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных данных подтверждается использованием современных методов определения структуры синтезированных соединений и стандартных методик их доклинического исследования.

Материалы диссертационной работы обсуждались на Международной научно-практической конференции «Перспективы развития науки и образования», (г. Тамбов, 2016 г.), Международной научно-практической конференции «Создание конкурентно способных лекарственных средств - приоритетное направление развития фармацевтической науки» (Пермь, 2016, 2017, 2019 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Кромеровские чтения» (Пермь, 2022 г.) и Всероссийской научной конференции «Современные проблемы естественных наук и фармации» (Йошкар-Ола, 2022 г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 7 статей в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК, 6 тезисов докладов на международных, российских и региональных конференциях.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 120

страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, из-

8

ложения результатов химической и биологической частей и их обсуждения, а также из экспериментальной части, выводов и списка литературы. Диссертация содержит 51 схему, 28 таблиц и 4 рисунка. Список литературы включает ссылки на 127 источников.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 3.4.2. - «Фармацевтическая химия, фармакогнозия». Результаты проведенного исследования соответствуют области специальности, пункту 1 - исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры молекул синтетического и природного происхождения и выявление связей и закономерностей между строением и свойствами веществ.

ГЛАВА I. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПИРРОЛИДИН-2,3-ДИОНОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

(Обзор литературы)

В приведенном обзоре обобщены литературные данные, описывающие ряд методов синтеза различных 1,4,5-тризамещенных производных пирролидин-2,3-дионов, их строение и физико-химические свойства. Кроме того, приводятся краткие сведения о биологической активности, проявляемой соединениями обозначенного класса.

1.1. Синтез 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов

Изыскания в области синтеза новых биологически активных соединений на основе пирролидин-2,3-дионов являются интенсивно развивающимся направлением исследований в фармацевтической науке. Научный интерес представляют 1,4,5-тризамещенные производные пирролидин-2,3-дионов [1].

Прямое введение заместителей в углеродный скелет 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов недостаточно изучено [2]. В большинстве случаев эти соединения синтезируют посредством циклизации эфиров 2,4-диоксобутановых кислот, а-кетоглутаровой кислоты или диэтоксалилацетона с основаниями Шиффа, или конденсацией эфиров К-замещенных 3-аминопропановых кислот с диалкилокса-латами.

1.1.1. Взаимодействие эфиров замещенных пировиноградных кислот с основаниями Шиффа

Наиболее широко используемым методом синтеза замещенных пирроли-дин-2,3-дионов является реакция эфиров замещенных пировиноградных кислот или их натриевых солей с основаниями Шиффа, которые часто заменяют смесью ароматического альдегида с амином ароматического или алифатического ряда [1, 3]. Известно, что на первой стадии реакции соответствующий альдегид и амин, образуя основание Шиффа, взаимодействуют с исходным эфиром замещенной пировиноградной кислоты, присоединяясь по двойной связи азометиновой груп-

пировки с образованием промежуточного эфира 4-арил-4-амино-2-оксобутановой кислоты. Во вторую стадию образовавшийся эфир циклизуется в соответствующий 1,4-дизамещенный 5-арилпирролидин-2,3-дион с выделением спирта [4] (схема 1.1).

Схема 1.1

Ш = MeCO, AlkOOC, ArCO; И = Me, Et; Из = Alkyl, Hetaryl

Как правило, реакция протекает в инертном растворителе (диоксане, ледяной уксусной кислоте) при комнатной температуре или при кратковременном нагревании. В качестве исходных реагентов часто выступают метиловые эфиры ацил- и алкоксикарбонилпировиноградной кислот.

В большинстве литературных источников синтез 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов описан как трехкомпонентная реакция метиловых эфиров ацилпировино-градных кислот со смесью ароматического альдегида и амина алифатического или ароматического ряда. Важно отметить, что наличие различных заместителей в структуре эфиров ацилпировиноградных кислот, альдегидов и аминов влияет как на скорость реакции, так и на выход соответствующих 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов [1, 5].

В.Л. Гейн и соавторы [6 - 21] внесли большой вклад в изучение методов синтеза тризамещенных пирролин-2,3-дионов. Достаточно хорошо изучена трёх-компонентная реакция метиловых эфиров замещенных пировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и амина. Реакции протекают при комнатной температуре или кратковременном нагревании в среде диоксана, ледяной уксусной кислоты или этанола. В качестве исходных реагентов, помимо эфиров и альдегидов, могут быть использованы амины алифатического ряда - этаноламин [6], 3-аминопропанол [7], 3-алкоксипропиламины [8, 9], 2-(2-аминоэтокси)этанол [10, 11].

Кроме того, могут быть использованы гетероциклические амины - фурфу-риламин [12], гистамина дигидрохлорид [13], 2-аминотиазол [16, 17], 3-пиколиламин [18]. В литературе встречаются примеры использования в качестве аминопроизводной компоненты аминов ароматического ряда - этил-4-аминобензоат (анестезин) [14, 15], 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамид [19] и 4-аминобензолсульфонилгуанидин [21]. Протекание реакции и выход продукта зависят от природы заместителя в исходных амине и альдегиде. Электронодонор-ные заместители в амине и электроноакцепторные заместители в альдегиде способствуют повышению выхода пирролидин-2-онов. Примечателен тот факт, что ориентация заместителя в ариламине значительно не влияет на протекание реакции, однако в случае наличия заместителя в мета-положении возможно затруднение кристаллизации продуктов [1].

В работах [6-11] В.Л. Гейном и соавт. описано взаимодействие метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ал-киламина. Реакция протекает при комнатной температуре или кратковременном нагревании в среде диоксана и приводит к образованию соответствующих 1,4,5-тризамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (схема 1.2).

Помимо этого, В.Л. Гейн и соавт. [12, 13] описывают трехкомпонентную реакцию метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и гетероциклического амина (схема 1.3). Реакция с фурфурила-мином протекает в среде диоксана в присутвии небольшого количества уксусной кислоты в качестве катализатора при кратковременном нагревании и приводит к образованию 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(2-фурил-2-метил)-3-пирролин-2-онов [12].

Ш = Н, 4-С1, 4-Br, 4-F, 4-NO2, -CH=CH2; 4-Ш2, 3-CHзO, 4-CHзO, 4-C2H5O;

И2 = Н, 2-NO2, 3-NO2, 4-NO2, 4-C2H5O, 2-а, 4-И, 2,4-02, 3-Br, 4-БГ, 2-F, 3-F, 4-F, 4-HO, 3-ОН, 2-CHзO, 2,5-(СН30)2, 4-СН3О, 4-СООСН3, 3,4-(С№0)2

В случае, когда в качестве амина используют гистамина дигидрохлорид, реакция протекает в среде ледяной уксусной кислоты в присутствии ацетата натрия при кратковременном нагревании и приводит к образованию 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-[2-(имидазол-3-ил)этил]-3-пирролин-2-онов [13]. Наряду с ароматическими альдегидами авторы работы [13] используют гетероциклические альдегиды.

В литературе также встречаются примеры использования в качестве амино-производной компоненты 3-пиколиламина (схема 1.3). Трехкомпонентной реакцией метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот, ароматического альдегида и 3-пиколиламина в среде диоксана при кратковременном нагревании были получены 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-пиколил)-3-пирролин-2-оны [14].

Ш = Н, СН3, F; И2 = H, 2-Ш2, 3-NO2, 3-ОН, 4-ОН, 3-CHзO, 4-CHзO, 4-а, 3-F, 4-F Помимо выше описанных аминов в трехкомпонентную реакцию вводят также и амины ароматического ряда. В.Л. Гейн и соавт. [15, 16] описывают трехкомпонентную реакцию метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с ароматическими альдегидами и этил 4-аминобензоатом. Реакция протекает в среде ледяной уксусной кислоты и приводит к образованию этил 4-[5-арил-4-(4-ароил)-3-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-1Я-пиррол-1-ил]-бензоатов (схема 1.4).

Схема 1.4

ОБ!

Ш=Н, 4-CHзO, 4-а; И2= Н, 4-Шэ, 4-С2Н5, 3-CHзO, 4-CHзO, 2,4-(CHзО)2, 2,5-(CHзО)2, 3,4-(CHзО)2, 4-(Шэ^, 2-NO2, 4-HO, 2-а, 4-а, 4-Бг, 4-F.

Примером введения в 1 положение гетероцикла 4,5-замещенных 3-

гидрокси-3-пирролин-2-онов ароматического заместителя также может служить

14

к

2

О

реакция 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамида с метиловыми эфирами ароилпиро-виноградных кислот и ароматическими альдегидами (схема 1.5), в результате которой образуются соответствующие 1-[2-(4-аминосульфонилфенил)этил]-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны. Реакция протекает при кратковременном нагревании исходных реагентов в среде диоксана [17].

Схема 1.5

о

+

ад

(Ы2С)2

о=8—ыы.

\\ о

■2

о

о

Ш = 4-С2Н5О, Бг, F; И2 = 2-NO2, 3-NO2, 4-Бг, 4-С1, 3-F, 4-F, 2-СН3О, 2,5-(СН30)2, 2,4-(С№0)2 Помимо введения 4-аминосульфонилфенильного радикала в литературе встречаются примеры введения в 1 положение гетероцикла 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов 4-гуанидилсульфонилфенильного фрагмента (схема 1.6) [18].

Схема 1.6

0\ „ы

о он

+

+

КЫ2 К2

кн.,

:ыы

о

оы

кы

Ш = С6Н5, 4-СН3С6Н4 4-С1С6Ш; И2 = Н, 4-Бг, 4-С1, 4-ОН, 4-(СН3)2СН, 2-F, 3-F, 4-Ш2 В литературе помимо использования эфиров ароилпировиноградных кислот встречаются примеры использования эфиров гетероилпировиноградных кислот в реакциях с гетероциклическими аминами (схема 1.7).

о

я

я

я

2

я

о

я

о

о

-X

о

+ //А

я

+

ж,

о

w

N1;_

Х = Б, О; Я = Н, 2-С1, 3-ОН Так, при взаимодействии метиловых эфиров 2-тиеноил- и 2-фураноилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и 2 -аминотиазола при кратковременном нагревании в ледяной уксусной кислоте образуются 5-арил-1-(1,3-тиазол-2-ил)-4-(тиофен-2-илкарбонил)пирролидин-2,3-дионы и 5-арил-1 -(1,3-тиазол-2-ил)-4-(фуран-2-илкарбонил)пирролидин-2,3-дионы, соответственно [19].

Кроме использования метиловых эфиров замещенных пировиноградных кислот в литературе встречаются примеры использования этиловых эфиров замещенных пировиноградных кислот [20]. Так, Е.М. Афсах и С.М. Абделмахид получили соответствующие 4-ацил-2,3-пирролидиндионы конденсацией нескольких длинноцепочечных а-кетоэфиров с ароматическими альдегидами и ароматическими аминами (схема 1.8).

Схема 1.8

#о

о

^-еооБ1

Дг1сио / Ar2NH2

БЮИ

о

Аг,

N

Аг->

о

Я = С2Н5, Ме(СН2)2, Ме(СН2)4, Ме(СН)5, Ме(СН2)б, Ме(СШ)в, Ме(СШ)п, (Ме)2СНСН2, Аг1= р-1»1у1, РЬ, 2-рупёту1; Аг2= р-1»1у1, РЬ, 2-руг1ё1пу1

Кроме этого, Р.Н. Виджак и С.И. Панчишин в своих работах [21, 22] описали получение гетероаннелированных пирролонов. Трехкомпонентной реакцией метил метил-4-(о-гидроксифенил)-2,4-диоксобутаноата, Д#-диметилендиаминов / ариламинов и ароматических альдегидов были синтезированы 5-арил-3-гидрокси-

4-(2-гидроксифенил)- 1-[2-(диметиламино)этил]-1,5-дигидро-2Я-пиррол-2-оны и 2-алкил-1-арил-1,2-дигидрохромено[2,3-с]пиррол-3,9-дионы соответственно (схема 1.8).

Схема 1.9

Аг = СбН5, 4-МеСбН4, 4-МеОСбШ, 3,4-(Ме0)2СбН3,4-РСбШ, 4-С1СбН4, 4-К02СбШ; А1к = Ме; Б1; Ме0СН2СН2 РЬСШ; РЬСШСШ; ШгГигу1; R2N = (СНО^, (С2Н5Ж 0(СШСШ)2К,

п = 2, 3

1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтоксалилацетоном

Отличным от вышеописанных методом синтеза 1,4,5-тризамещенных производных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов является циклизация оснований Шиффа или смеси ариламинов с альдегидами или кетонами с ди-, три- и тетракарбониль-ными соединениями.

Так, В.Л. Гейн и соавт. [23] описывают взаимодействие диэтоксалилацетона с эквимолярным количеством основания Шиффа, которое приводит к 1-замещенным 5-арил-3-гидрокси-4-этоксалилацетил-2,5-дигидропиррол-2-онам и ди(1,5-диарил-2,5-дигидропиррол-2-он-4-ил)кетонам. Взаимодействие диэтоксалилацетона с основаниями Шиффа в мольном соотношении 1:2 приводит к этиловым эфирам 2-ариламино-4-(1,5-диарил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он-4-ил)-4-оксо-2-бутеновых кислот (схема 1.10).

(ЕЮОССОСИ^СО

R1=Ph, R2=H (X, IX, XII); R1= СбН4СН3 - п, R2=H (III, XII); R1= СбН40СН3 - п, R2=H (IV); R1= СбН40СН3 - п, R2= ОСН3 (V); R1= СбН4Вг - п, R2= Бг (VI, XV); R1= Ph, R2= С1 (VII); R1= СН3, R2= Н (VIII); R1= Ph, R2= 0СН3 (X); R1= Ph, R2= Вг (XI); R1= СбШШ2 - п, R2= Н (XIV).

Кроме того, В.Л. Гейн и соавт. [24-27] описывают реакцию а-кетоглутаровой кислоты с арилиденанилинами в диоксане при комнатной температуре с образованием 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов (метод А) (схема 1.11). Авторы отмечают, что использование готовых оснований Шиффа не является обязательным, так как наибольший выход соединений наблюдается при применении в качестве исходных веществ а-кетоглутаровой кислоты, ароматического альдегида и ариламина в соотношении 1:1:2 (метод Б) (схема 1.11). По-видимому, образующийся на первой стадии 1,5-диарил-4-метоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дион вступает в реакцию переа-минирования кетонной карбонильной группой со второй молекулой основания Шиффа. Повышенную реакционную способность кетонной карбонильной группы в промежуточных соединениях, по всей видимости, можно объяснить отсутствием стерических препятствий и катализом со стороны свободной карбоксильной группы. При нагревании при 215 - 220 Со в течении 10 минут до прекращения газовыделения полученные соединения превращаются в 1,5-диарил-3-ариламино-4-метил-2,5-дигидропиррол-2-оны. Кроме того, полученные соединения вступают в реакцию с дифенилдиазометаном.

Полученные 3-ариламинопроизводные легко гидролизуются при выдерживании их в концентрированной соляной кислоте до 1,5-диарил-4-карбоксиметилтетрагидропиррол-2,3-дионов, которые при взаимодействии с ари-ламинами превращаются в 3-ариламинопроизводные (метод В) (схема 1.11).

Схема 1.11

о

во

о

о

он Б^с^ж2

■ Н2о

Б

НС

NHR

NHR

Метод В

+

но

Б

Б

^С(РК)2

СООН(РК)2 NHR2

о

N

Б

:о H2NR

2

N'

Б

СООН

о //

N

Б

Б

о

Метод Б

HзC

о

N

Б

Б

о

^С(РК)2

СООН(РК)2 OH

о

N

Б

Я1= РЬ, и-БгС4Нб, о-Б СбН4, И-СН3ОС6Н4, и-^СбШ;

Я2=РЬ, о-СНзСбН4, и-СНзСбН4, и-БгС4Нб, и-СНзОСбНц и-^СбШ.

При использовании в качестве исходного реагента диэтилового эфира щаве-левоуксусной кислоты могут быть получены различные 5-замещенные 4-этоксикарбонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны. Взаимодействие щавелевоуксус-ного эфира с аммиаком и ароматическими, гетероциклическими или алифатическими альдегидами приводит к образованию хорошо кристаллизующихся солей

19

ао

аммония, которые при подкислении уксусной кислотой превращаются в 5-замещенные 4-этоксикарбонил-1Я-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (схема 1.12) [28].

Схема 1.12

О

ЕЮ

О

О

+

О

н

ОЕ1

О

ЕЮ

Я

N

О

О

ЕЮ

н

КИ

Я

N

н

О

R= СН3, СбН13, СбН5, 4-К02СбН4, 2-Н0СбН4, 3-Н0-4-СН30СбН3, 2-фурил

Кроме аммиака в реакцию с щавелевоуксусным эфиром могут вступать первичные алифатические амины (метиламин, аллиламин). Вторичные амины в реакцию не вступают.

В случае использования двойного избытка азометина происходит замещение кетонной карбонильной группы в 3 положении пирролидин-2,3-диона, который образовался в ходе реакции (схема 1.13) [29, 30].

Схема 1.13

ЕЮ

/О

--& Он ЕЮ

КН2-То1 Г=\

РИ

О

КН

V +

К' I

То1

О РИ

-То1

N

I

То1

В результате реакции орто-замещенных ароматических аминов (о-толуидин, а-нафтиламин) с щавелевоуксусным эфиром и альдегидом тетрагидро-пирролдионовый цикл не образуется. Вероятно, это связано с наличием стериче-ских препятствий [29].

В.О. Козьминых и П.П. Муковоз описывают получение 2-оксолидензамещенных 3-гидрокси- 1,5-дигидро-2Я-пирролов трехкомпонентной реакцией 1,3,4,б-тетракарбонильных соединений с альдегидами и ариламинами (схема 1.14) [31].

О

О

о

А^С^о + Ar2NH2 (Ar1CH=NAr2)

H.

OH

о

Б,

о

OH

- H2O

Ме2Ш=о + Ar2NH2 (Ме2С=]!Л2)

N Arl |

Лг9

о

Б,

Ме

■ ^о

Ме

Аг0

Ш = СНз, СбН5, ОСНз; Я = СНз, ОСНз; Ап = Сб№; Аг2 = 4-СНзСбН4, СбН5

В литературных источниках встречается информация о том, что диэтокса-лилацетон взаимодействует с арилиденариламинами (или смесью ароматических альдегидов и ариламинов), образуя в зависимости от соотношения реагентов 3-замещённые 4-гидрокси-5-пирролиноны - эфиры или енаминоэфиры (схема 1.15), которые обладают выраженным противовирусным действием [32, 33].

Схема 1.15

1 : 1

OH

о

OH

о

ЛтС^о + ArNH2 о (AгCH=NAr)

оБ1

оБ1

EtOH

о

1 : 2

- ЛтС^о

К'

I

ЛГ

Аг = СбН5, 4-СН3СбН4

В.О. Козьминых и соавт. осуществили синтез производных пиррола на основе трёхкомпонентных реакций 1,6-дизамещённых 1,3,4,6- тетракарбонильных соединений с и-толуидином и бензальдегидом (схема 1.16) [32, 33, 34].

о

РЬ

Б = РЬ

он о

Б.

РЬШ=о 4-МеРШИ

■2

Б

о OH

- H2O

РЬ

РЬ N

I

4-МеРЬ

о

Ме

Б = Ме

Ме

Б = Et

РЬ' Ч'

I

4-МеРЬ

о

OH

ЛЛ.

РЬ N

I

4-МеРЬ

По такой же схеме при взаимодействии 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с ацетоном и ариламинами в среде ацетона происходит образование соответствующих 2-оксоилидензамещенных 1 -арил-3-гидрокси-5,5-диметил-1,5-дигидро-2Я-пирролов [32, 33, 35, 3б] (схема 1.17).

Схема 1.17

,о

он о

Л1ко

оЛ1к

А1ко

4-MePhNH2 + Ме2С=о Ме

оЛк

о OH

Ме

N

4-МеРЬ

А1к = Ме, Б! Рг

1.1.3. Конденсация эфиров ^замещенных 3-аминокарбоновых кислот с диалкилоксалатами

В качестве примера других способов получения производных тетрагидро-пиррол-2,3-дионов в литературе приводится реакция эфиров К-замещенных 3-аминокарбоновых кислот с диалкилоксалатами в присутствии алкоголята натрия.

На первой стадии происходит конденсация эфиров карбоновых и дикарбо-новых кислот с аминами, в результате которой образуются соответствующие сложные эфиры К-замещенных 3-аминокарбоновых кислот. На второй стадии синтеза полученные эфиры взаимодействуют с диалкилоксалатом с образованием промежуточных соединений, последующее подкисление которых в реакционной смеси приводит к их циклизации с образованием пирролидин-2,3-дионов [37].

Образование тетрагидропиррол-2,3-дионов в случае использования диалки-локсалатов происходит путем С-ацилирования исходных эфиров К-замещенных 3-аминокарбоновых кислот (схема 1.18).

Схема 1.18

О—Я

О\ /О

Я

КН

О

РЬ

РЬ

(СООА1к)2 А1кОШ

О

О' О РЬ

А1к

РЬ'

РЬ

О

Так, эфиры акриловой кислоты конденсируют с аминами, а полученные эфиры К-замещенных 3-аминопропановых кислот обрабатывают диэтилоксала-том в присутствии этилата натрия с выделением 4-этоксикарбонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, не имеющих заместителей в 5 положении гетероцикла (схема 1.19) [38-41].

О

Схема 1.19

О

ОЕ1

КН2-Я

Я

О

О

Я

КН О ' \

О

Полученные К-замещенные 4-этоксикарбонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны при нагревании в кислой среде подвергаются декарбоксилированию (схема 1.20), что позволяет использовать их для синтеза производных пирролидин-2,3-дионов, не имеющих заместителей в 4 и 5 положениях гетероцикла [38].

к к

4,5-дизамещенные 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны получают в результате реакции диэтилового эфира малеиновой кислоты с аминами, образовавшийся ди-этиловый эфир К-замещенной аспарагиновой кислоты конденсируют с диэтилок-салатом в присутствии этилата натрия и получают 1-замещенные 4,5-диэтоксикарбонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (схема 1.21) [42, 43].

Схема 1.21

тод синтеза 1,4,5-замещенных пирролидин-2,3-дионов с последовательным использованием в ходе реакции диалкилоксалатов и оксалилхлорида.

Так, А.Ю. Дубовцев описывает конденсацию ацетофенонов и диалкилокса-латов в присутствии алкоголятов натрия, приводящую к образованию эфиров ароилпировиноградных кислот, реагирующих с анилинами с образованием ена-минов (схема 1.22). Взаимодействие енаминов с оксалилхлоридом приводит к 5-алкоксикарбонил-1 -арил-4-ароил-1Я-пиррол-2,3-дионам [44].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пастухова Евгения Валерьевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Марьясов, М. А. Тетрагидропиррол-2,3-дионы: монография / М. А. Марья-сов, В. Л. Гейн. - Пермь : ПГФА, 2013. - 155 с.

2. Synthesis and study of new 5-substituted 1-acetyl-1-phenyl-3-pyrrolin-2-ones as potential antitumor agents / J. Kuznecov, M. Vorona, I. Domraceva [et al.] // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2018. - Vol. 54, iss. 5. - P. 514-519.

3. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва : Новая волна, 2014. - 1216 с.

4. Король, А. Н. Синтез, свойства и биологическая активность 1-гидроксиалкил-4-ацил-5-арил(2-гетероил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов : диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук / Король Андрей Николаевич; Пермская государственная фармацевтическая академия.

- Пермь, 2015. - 184 с. - Библиогр.: с. 164-184

5. Марьясов, М. А. Синтез, изучение свойств и биологической активности 5-арил-1-гетарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов : диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук / Марьясов Максим Андреевич; Пермская государственная фармацевтическая академия. - Пермь, 2013. -128 с. - Библиогр.: с. 118-128

6. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Т. Ф. Одегова, А. Н. Король [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2013. - Т. 47, № 10. - С. 30-32.

7. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(3-гидроксипропил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, А. Н. Король [и др.] // Бутлеровские сообщения. - 2014. -Т. 39, № 7. - С. 75-77.

8. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил(гетероил)-3-гидрокси-1-(3-этоксипропил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, А. А. Бобылева, Е. Б. Левандовская [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46, № 1.

- С. 26-28.

9. Синтез 1-(3-алкоксипропил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с гидразингидратом / В. Л. Гейн, А. А. Бобылева, Е. Б. Леван-довская, М. И. Вахрин // Бутлеровские сообщения. - 2013. - Т. 33, № 2. - С. 48-51.

10. Синтез и антигипоксическая активность 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, С. Н. Рогачев, А. А. Бобылева [и др.] // Журнал общей химии. - 2015. - Т. 85, № 11. - С. 1826-1829.

11. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Т. Ф. Одегова, С. Н. Рогачев [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49, № 3. - С. 18261829.

12. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-фурилметил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, А. П. Шишкин, Н. В. Носова, Л. Ф. Гейн // Журнал общей химии. - 2018. - Т. 88, № 3. - С. 508-511.

13. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-[2-(имидазол-3-ил)-этил]-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Н. Н. Касимова, С. В. Ча-щина [и др.] // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, № 2. - С. 218-224.

14. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-пиколил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Н. В. Носова, А. А. Черепанов [и др.] // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, № 4. - С. 508-512.

15. Синтез и антибактериальная активность 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-(4-этоксикарбонилфенил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, А. В. Шмакова, О. В. Бобровская [и др.] // Бутлеровские собщения. - 2014. - Т. 39, № 7. - С. 71-74.

16. Синтез этил-4-[5-арил-3-гидрокси-2-оксо-4-(4-хлорбензоил)-2,5-дигидро-1н-пиррол-1-ил]-бензоатов / В. Л. Гейн, Д. А. Наиф, Е. В. Пастухова, И. П. Яковлев // Журнал общей химии. - 2021. - Т. 91, № 11. - С. 1674-1678.

17. Синтез и антибактериальная активность 1 -[2-(4-аминосульфонилфенил)этил]-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, О. В. Бобровская, Р. Т. Валиев [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49, № 9. - С. 32-34.

18. Синтез 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, И. В. Ковтоногова, О. В. Бобровская, М. И. Вахрин // Журнал общей химии. - 2014. - Т. 84, № 2. - С. 271-274.

19. Синтез и анальгетическая активность 5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-1-(2-тиазолил)-3-пирролин-2-онов и их производных / В. Л. Гейн, М. А. Марьясов, Т. А. Силина, Р. Р. Махмудов // Химико-фармацевтический журнал. - 2013. - Т. 47, № 10. - С. 35-39.

20. Afsah, E. M. Pyrrolidine-2,3-diones: Synthesis, Reactions and Biological Activity / E. M. Afsah, S. M. Abdelmageed // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2020. - Vol. 57, № 11. - P. 1-21.

21. Vydzhak, R. N. Synthesis of 2-alkyl-1-aryl-1,2-dihydrochromeno[2,3-c]pyrrole-3,9-dione derivatives / R. N. Vydzhak, S. Y. Panchishin // Russian Journal of General Chemistry. - 2008. - Vol. 78, № 12. - Р. 2391-2397.

22. Vydzhak, R. N. Synthesis of 1-aryl-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,2-dihydrochromeno[2,3-c]pyrrole-3,9-diones and their analogs / R. N. Vydzhak, S. Y. Panchishyn // Russian Journal of General Chemistry. - 2010. - Vol. 80, № 2. - P. 323329.

23. Синтез 1,4-дизамещенных 5-арилтетрагидропиррлол-2,3-дионов на основе взаимодействия диэтоксалилацетона с азометинами / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, Л. О. Коньшина, Н. Н. Шапетько // Журнал органической химии. - 1989. -Т. 25, № 12. - С. 2494-2500.

24. Гейн, В. Л. Взаимодействие а-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В. Л. Гейн, А. В. Попов, Ю. С. Андрейчиков // Журнал общей химии. -1992. - Т. 62, № 12. - С. 2774-2779.

25. Гейн, В. Л. Образование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов в реакции 2-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В. Л. Гейн, А. В. Попов, Ю. С. Андрейчиков // Журнал общей химии. - 1992. - Т. 62, № 7. - С. 1675-1677.

26. Synthese und biologische Aktivität von l,5-diaryl-3-alkylamino-4-carboxymethyl-

2,5-dihydropyrrol-2-onen und 1,5-diaryl-4-carboxymethyl-2,5-dihydropyrrol-2-onen /

105

V. L. Gein, A. V. Popov, W. E. Kolla, N. A. Popova // Pharmazie. - 1993. - Bd. 48, H. 2. - S. 107-109.

27. Гейн, В. Л. Синтез и биологическая активность 1,5-диарил-З-ариламино-4-карбоксиметилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В. Л. Гейн, А. В. Попов, В. Э. Кол-ла // Химико-фармацевтический журнал. - 1993. - № 5. - С. 42-45.

28. Simon, L.-J. Action de ether oxalacetique sur les aldehydes en presense de am-monique et des amines primaries nouvelle reaction generale du aldehydes / L.-J. Simon, A. Conduche // C.r. Acad. Sci. - 1907. - Т. 12, Serie 8. - P. 5-27.

29. Merchant, J. R. Synthesis and reactions of some pyrrolidine-2,3-diones and pyr-rolidine-2,3,5-triones / J. R. Merchant, R. M. Bhandarkar // J. Indian. Chem. Soc. -1963. - Vol. 40, N 5. - P. 353-358.

30. Merchant, J. R. Synthesis and reaction of 2,3-pyrrolidinedione derivates / J. R. Merchant, V. Srinivasan // Rec. Trav. Chim. - 1962. - Vol. 81, N 2. - P. 144-155.

31. Козьминых, В. О. Синтез 3-гидрокси-2-оксоилиден-1,5-дигидро-2Н-пирролов из 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений и азометинов / В. О. Козьминых, П. П. Муковоз // 53-я Международная научно-практическая заочная конференция «Технические науки - от теории к практике»: сборник научных статей. -Новосибирск : СибАК, 2015. - № 12 (48). - С. 166-174.

32. Козьминых, В. О. Новые представления о взаимодействии 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с азометинами, краткий обзор реакций с аминами и азинами / В. О. Козьминых, П. П. Муковоз // Приволжский научный вестник. Научно-практический журнал. - Ижевск : Издательский Центр Научного Просвещения, 2015. - № 5-1 (45). - С. 33-43.

33. Козьминых, В. О. Трёхкомпонентные реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с ариламинами и кетонами или ароматическими альдегидами / В. О. Козьминых, П. П. Муковоз // Естественные и математические науки в современном мире. Сборник статей по материалам XXXVII международной заочной научно-практической конференции. - Новосибирск : СибАК, 2015. - № 11-12 (35). -С. 178-187.

34. Особенности взаимодействия 1,3,4,6-тетракетонов с п-толуидином и бен-зальдегидом / П. П. Муковоз, В. О. Козьминых, А. В. Горбунова [и др.] // Журнал органической химии. - 2016. - Т. 52, № 6. - С. 852-857.

35. Способ получения и строение эфиров (5Е)-4-гидрокси-5-(2-алкокси-2-оксоэтилиден)-2,2-диметил-1-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-Ш-пиррол-3-карбоновых кислот / П. П. Муковоз, В. О. Козьминых, В. А. Андреева [и др.] // Журнал органической химии. - 2015. - Т. 51, № 6. - С. 877-879.

36. Особенности реакции эфиров 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-алкадиеновых кислот с ацетоном и п-толуидином / П. П. Муковоз, П. А. Слепухин, В. О. Козьминых [и др.] // Журнал общей химии. - 2015. - Т. 85, № 12. - С. 1983-1988.

37. Baldwin, G. E. Lactam analogs of penicillanic and carbopenicillanic acids / G. E. Baldwin, M. F. Chan, G. Gallacher // Tetrahedron. - 1984. - Vol. 10, N 21. - P. 45134523.

38. Southwick, P. L. A study of some 2,3-dioxypyrrolidines and derivat pyrrolidines / P. L. Southwick, E. P. Previc, I. Casanova., E. H. Carlson // J. Org. Chem. - 1956. -Vol. 21, N 9. - P. 1087-1095.

39. Madhav, R. 2-Amino-4-aryl-6-(4-carboxyalkyl)-5#-pyrrolo-3,4-pyrimidin-7[6#]-ones / R. Madhav, C. A. Snyder, P. L. Southwick // Heterocycl. Chem. - 1980. -Vol. 17, N 6. - P. 1087-1095.

40. Becket, A. H. Some pyrroline derivatives as potential antiflamotory agents / A. H. Becket, C. M. Lee, J. K. Syghen // J. Pharmacy and Pharmacol. - 1965. - Vol. 17, N 8. - P. 498-503.

41. Southwick, P. L. The condensation of oxodic esters with esters of alanine and N-substituted aminopropionic / P. L. Southwick, R. T. Crouch // J. Am. Chem. Soc. -1958. - Vol. 75, N 14. - P. 3413-3417.

42. Southwick, P. L. Synthesis of compounds in the pyrrolo-3,4-indole series / P. L. Southwick, R. J. Owelenn // J. Org. Chem. - 1960. - Vol. 25, N 3. - P. 1133-1138.

43. Ends of 4-bromo- and 4-methyl-2,3-dioxopyrrolidines / P. L. Southwick, J. A. Vida, B. M. Fitzgerald, S. K. Lee // J. Org. Chem. - 1968. - Vol. 33, N 5. - P. 20512056.

44. Дубовцев, А. Ю. Взаимодействие 5-алкоксикарбонил-4-ацил-1Н-пиррол-2,3-дионов с 1,2- и 1,3-бинуклеофильными реагентами : автореферат диссертации кандидата химических наук / Дубовцев Алексей Юрьевич; Пермский государственный национальный исследовательский институт. - Пермь, 2017. - 20 с.

45. Бабкина, Н. В. Синтез, реакции циклоприсоединения и нуклеофильные превращения 1-арил-4,5-диароил-1Н-пиррол-2,3-дионов : автореферат диссертации кандидата химических наук / Бабкина Наталья Валерьевна; Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского. - Саратов, 2013. - 18 с.

46. Филимонов, В. О. Синтез, термолитические и нуклеофильные превращения 5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н-пиррол-2,3-дионов : автореферат диссертации кандидата химических наук / Филимонов Валерий Олегович; Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина. - Екатеринбург, 2014. - 18 с.

47. Силайчев, П. С. Функционально замещенные 1Н-пиррол-2,3-дионы в синтезе азагетероциклов : автореферат диссертации доктора химических наук / Силай-чев Павел Сергеевич; Пермский государственный национальный исследовательский институт. - Пермь, 2016. - 18 с.

48. Крыльский, Д. В. Гетероциклические лекарственные вещества : учебное пособие по фармацевтической химии / Д. В. Крыльский, А. И. Сливкин. - Воронеж : Воронежский государственный университет, 2007. - 234 с.

49. Анисимова, Н. А. Химия гетероциклических соединений. Ч. 1. Основы номенклатуры. Моногетероциклические соединения с одним гетероатомом : учебное пособие / Н. А. Анисимова. - Санкт-Петербург : ВШТЭ СПбГУПТД, 2017. -81 с.

50. Классификация, номенклатура органических соединений. Электронное строение химических связей в органических соединениях : учебное пособие / Е. В. Белова, К. Э. Герман, А. В. Афанасьев, Б. А. Зачернюк. - Москва : Граница, 2020. - 92 с.

51. Merchant, J. R. Heterocyclic compounds: Part V. Hydrolysis of some 2,3-pyrrolidinedionens / J. R. Merchant, V. Srinivasan, R. M. Bhandakar // Indian J. Chem. - 1963. - Vol. 1, N 4. - P. 165-167.

52. Синтез и свойства 1,5-диарил-4-бром-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов / В. Л. Гейн, О. И. Иваненко, А. Н. Масливец, Ю. С. Андейчиков // Журнал органической химии. - 1990. - Т. 26, № 12. - С. 2628-2534.

53. Взаимодействие 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами / В. Л. Гейн, Н. Л. Федорова, Е. Б. Левандов-ская [и др.] // Журнал органической химии. - 2011. - Т. 47, № 1. - С. 97-100.

54. Взаимодействие 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ариламинами и бутиламином / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, В. С. Платонов, О. В. Бобровская // Журнал общей химии. - 2014. - Т. 84, № 9. - С. 1449-1453.

55. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-1 -(4-гидроксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ариламинами / М. Н. Армишева, Н. А. Корниенко, В. Л. Гейн, М. И. Вахрин // Журнал общей химии. - 2011. - Т. 81, № 9. - С. 1556-1558.

56. Взаимодействие 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ариламинами и гидразингидратом / В. Л. Гейн, О. В. Бобровская, К. А. Ткаченко [и др.] // Журнал общей химии. - 2014. - Т. 84, № 7. - С. 1154-1157.

57. Гейн, В. Л. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXXII. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-1 -метил- и 4-алкоксикарбонил- 1,5-диарилтетрагидропир-рол-2,3-дионов с этаноламином и диалкиламиноэтанолами / В. Л. Гейн, Е. В. Шумилов-ских, Э. В. Воронина [и др.] // Журнал органической химии. - 1994. - Т. 64, вып. 7. - С. 1203-1209.

58. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-1 -(4-гидроксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с бутиламином, гидроксиламином и семикарбазидом / В. Л. Гейн, М. Н. Армишева, Н. А. Корниенко [и др.] // Журнал общей химии. - 2014. -Т. 84, № 11. - С. 1912-1914.

59. Гейн, В. Л. Взаимодействие 5-арил-4-(гетерил-2-карбонил)-3-гидрокси-1-

(1,3-тиазол-2-ил)-3-пирролин-2-онов с гидразином, фенилгидразином и гидрокси-

109

ламином / В. Л. Гейн, М. А. Марьясов // Журнал органической химии. - 2015. - Т. 51, № 1. - С. 112-117.

60. Андрейчиков, Ю. С. Синтез 4-ароил-1,5-дифенилтетрагидро-пиррол-2,3-дионов и их взаимодействие с аминами и гидразингидратом / Ю. С. Андрейчиков,

B. Л. Гейн, И. Н. Аникина // Журнал органической химии. - 1986. - Т. 22, № 8. -

C. 1749-1756.

61. Воронина, Э. В. Синтез и химические свойства 1,5-диарил-3-гидрокси-4-трет.-бутоксикарбонил-2,5-дигидро-2-пирролонов : автореферат диссертации кандидата химических наук / Воронина Эмма Васильевна; Пермская государственная фармацевтическая академия. - Пермь, 1993. - 32 с.

62. Термолитические превращения 1Н-пиррол-2,3-дионов, аннелированных стороной [е] с различными гетероциклами : обзорная статья / А. Н. Масливец, И. Г. Мокрушин, К. С. Боздырева [и др.] // Вестник Пермского университета. Серия: Химия. - 2012. - № 4 (8). - С. 4-25.

63. Гейн, Л. Ф. Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-акрил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов : автореферат диссертации доктора фармацевтических наук / Гейн Людмила Федоровна; Пермская государственная фармацевтическая академия. - Пермь, 2009. - 51 с.

64. Phenopyrrozin, a New Radical Scavenger Produced by Penicilliumsp. F0-2047 / K. Shiomi, H. Yang, Q. Xu [et. at.] // The Journal of Antibiotics (Tokyo). - 1995. - Vol. 48, № 12. - P. 1413-1418.

65. Metabolites from the marine-derived fungus Chromocleista sp. isolated from a deep-water sediment sample collected in the Gulf of Mexico / Y. C. Park, S. P. Gun-asekera, J. V. Lopez [et. al.] // Journal of Natural Products. - 2006. - Vol. 69, № 4. - P. 580-584.

66. Cusumano, A. Q. Direct Access to Highly Functionalized Heterocycles through the Condensation of Cyclic Imines and a-Oxoesters / A. Q. Cusumano, M. W. Bou-dreau, J. G. Pierce // The Journal of Organic Chemistry. - 2017. - Vol. 82, № 24. - P. 13714-13721.

67. Induction of new metabolites from the endophytic fungus Bionectria sp. through bacterial co-culture / R. S. Kamdem, H. Wang, P. Wafo [et. al.] // Fitoterapia. - 2018. -Vol. 124. - P. 132-136.

68. Mylari, B. L. A highly specific aldose reductase inhibitor, ethyl 1-benzyl-3-hydroxy-2(5H)-oxopyrrole-4-carboxylate, and its congeners / B. L. Mylari, T. A. Beyer, T. W. Siegel // Journal of Medicinal Chemistry. - 1991. - Vol. 34, № 3. - P. 10111018.

69. Lee, E. K. Inhibition of aldose reductase enhances HeLa cell sensitivity to chemotherapeutic drugs and involves activation of extracellular signal-regulated kinases / E. K. Lee, W. T. Regenold, P. Shapiro // Anticancer Drugs. - 2002. - Vol. 13, № 8. -P. 859-868.

70. Design, Synthesis, and Structure-Activity Relationship Exploration of 1-Substituted 4-Aroyl-3-hydroxy-5-phenyl-1H-pyrrol-2(5H)-one Analogues as Inhibitors of the Annexin A2-S100A10 Protein Interaction / T. R. Reddy, C. Li, X. Guo [et. al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 54. - P. 2080-2094.

71. Discovery of 3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one-based mPGES-1 inhibitors using a multi-step virtual screening protocol / G. Lauro, V. Cantone, M. Potenza [et. al.] // Medicinal Chemistry Communication. - 2018. - Vol. 9, № 12. - P. 2028-2036.

72. Edwards, B. S. Integration of Virtual Screening with High-Throughput Flow Cytometry to Identify Novel Small Molecule Formylpeptide Receptor Antagonists / B. S. Edwards, C. Bologa, S. M. Young // Molecular Pharmacology. - 2005. - Vol. 68, № 5. - P. 1301-1310.

73. Young, S. M. Duplex high-throughput flow cytometry screen identifies two novel formylpeptide receptor family probes / S. M. Young, C. M. Bologa, D. Fara // Cytometry Part A. - 2009. - Vol. 75 A, № 3. - P. 253-263.

74. 4-Aroyl-3-hydroxy-5-phenyl-1 H-pyrrol-2(5 H)-ones as N-formyl peptide receptor 1 (FPR1) antagonists / L. N. Kirpotina, I. A. Schepetkin, A. I. Khlebnikov [et. al.] // Biochemical Pharmacology. - 2017. - Vol. 142, № 3. - P. 120-132.

75. Синтез и противомикробная активность 1-(4-гидроксифенил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, М. Н. Армишева, Н. А. Рассуди-хина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, № 3. - С. 33-35.

76. Взаимодействие 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ариламинами и их противомикробная активность / В. А. Михалев, Э. В. Воронина, М. И. Вахрин, В. А. Гейн // Фармация и здоровье: материалы Международной научно-практической конференции, 9-12 ноября, 2005 г. - Пермь : ПГФА, 2005. - С. 75.

77. Патент № 2259369С2 Российская Федерация, МПК C07D 405/06, 409/06, А61К 31/4025, А61Р 31/04. 5-Арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, проявляющие противомикробную активность : № 2003132225/04 : заявл. 04.11.2003 : опубл. 07.10.2005 / Гейн В. Л., Гейн Л. Ф., Платонов В. С., Воронина Э. В. - 1 с.

78. Синтез и противомикробная активность 1 -алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, В. А. Михалев, Н. Н. Касимова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41, № 4. - С. 30-32.

79. Гейн, В. Л. Синтез и противомикробная активность 5-арил(гетерил)-3-гидрокси-1-гидроксиэтил-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Д. Д. Рубцова, А. А. Бобылева // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, № 5. - С. 702-707.

80. Жаропонижающая активность 1-алкоксиарилзамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их аминопроизводных / Е. Б. Левандовская, Н. Л. Федорова, В. Л. Гейн [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2011. - № 8. - С. 12-15.

81. Патент № 2644161С2 Российская Федерация, МПК С07Б 207/38, А61К 31/402, А61Р 29/00. Анальгетические средства на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов : № 2016110223 : заявл. 21.03.2016 : опубл. 08.02.2018 / Гейн В. Л., Бобровская О. В., Ковтоногова И. В., Чащина С. В., Яковлев И. Б. - 7 с.

82. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Н. Ю. Порсева [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1998. - Т. 32, № 9. - С. 23-25.

83. Поиск соединений, обладающих гипогликемической активностью, среди 1-алкоксиалкил(алкоксиарил)замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их ами-нопроизводных / Е. Б. Левандовская, Н. Л. Федорова, А. А. Бобылева [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 6. - С. 935-938.

84. Патент № SШП4676A1 СССР, МПК C07D 207/38. 1,5-Дифенил-3-оксиэтиламино-4-метил-сульфонил-2,5-дигидропиррол-2-он, обладающий антиа-грегантной активностью против тромбоцитов : № 3606631 : заявл. 03.31.1983 : опубл. 23.09.1984 / Андрейчиков Ю. С., Гейн В. Л., Аникина И. Н., Сыропятов Б. Я. - 3 с.

85. Касимова, Н. Н. Синтез и влияние на свертывающую систему крови 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-пиперазиноэтил)-3-пирролин-2-онов и их производных / Н. Н. Касимова, Н. В. Дозморова, Н. Г. Исмайлова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. - Пятигорск : ПГФА, 2005. - С. 351-352.

86. Гейн, В. Л. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-3-гидрокси-

2-оксо-3-пирролин-4-карбоновых кислот и их производных / В. Л. Гейн // Химико-фармацевтический журнал. - 1996. - № 2. - С. 25-26.

87. Гейн, В. Л. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн // Химико-фармацевтический журнал. - 1998. - № 9. - С. 23-25.

88. Синтез и противомикробная активность 3-гидрокси и 3-ариламино-5-арил-4-ацил-1-(пиридил)-3-пирролин-2-онов / Т. А. Силина, В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Э. В. Воронина // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, № 11. - С. 2022.

89. Гейн, В. Л. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-4-гетероил-

3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, В. С. Платонов, Э. В. Воронина // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - Т. 38, № 6. - С. 31-32.

113

90. Гейн, В. Л. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-морфолиноалкил-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, В. В. Юшков, Н. Н. Касимова // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41, № 5. - С. 25-31.

91. Бобылева, А. А. Синтез, свойства и биологическая активность 1 -(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов : автореферат диссертации кандидата фармацевтических наук / Бобылева Александра Александровна; Пермская государственная фармацевтическая академия. - Пермь, 2012. - 23 с.

92. Синтез 4-замещенных 1-метил-5-арил- и 1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их противовирусное действие / В. Л. Гейн, Е. В. Шумиловских, Ю. С. Андрейчиков [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1991. - № 12. - С. 37-40.

93. А.с. 1573813 СССР. 5-(п-Бромфенил)-1-фенил-4-этокси-карбонилтетрагидропиррол-2,3-дион, проявляющий противовирусную активность / Андрейчиков Ю. С., Гейн В. Л., Шумиловских Е. В. - Публикация в открытой печати запрещена.

94. Гейн, В. Л. Синтез и биологическая активность 1,4,5-триарил-2,6-диоксо-3-арилметилен-2,3,4,6-тетрагидропирроло-[3,4-в]-пирролов / В. Л. Гейн, А. В. Попов, В. Э. Колла // Химико-фармацевтический журнал. - 1995. - № 9. - С. 35-36.

95. Машковский, М. Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М. Д. Машковский. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва : Новая волна, 2005. -1200 с.

96. Гейн, В. Л. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Н. Н. Касимова, А. Л. Моисеев // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41, № 9. - С. 22-25.

97. Синтез, антибактериальная и анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, В. Н. Вычегжа-нина, Е. Б. Левандовская // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44, № 7. - С. 30-33.

98. Дозморова, Н.В. Синтез, свойства и биологическая активность 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук / Дозморова Наталья Викторовна; Пермская государственная фармацевтическая академия. - Пермь, 2009. - 163 с. - Библиогр.: с. 143-163.

99. А.с. 1118026 СССР. 1,5-Дифенил-3-оксиэтиламино-4-метилсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-он, обладающий антиагрегационной активностью против тромбоцитов / Андрейчиков Ю. С., Гейн В. Л., Аникина И. Н., Солодников С. Ю., Васильев В. П., Сыропятов Б. Я. - Публикация в открытой печати запрещена.

100. Гейн, В. Л. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 1,3-диаминопропана и фармакологическая активность полученных соединений / В. Л. Гейн, В. В. Юшков, Н. Н. Касимова // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41, № 7. - С. 20-29.

101. Гейн, В. Л. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Н. Ю. Пор-сева [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1997. - Т. 31, № 5. - С. 33-36.

102. Гейн, В. Л. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Е. В. Пастухова // Бутлеровские собщения. - 2020. - Т. 64, № 11. - С. 9-12.

103. Гейн, В. Л. Синтез, анальгетическая и противовоспалительная активности 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Е. В. Пастухова, С. В. Чащина // Химико-фармацевтический журнал. - 2022. - Т. 56, № 3. - С. 21-24.

104. Анальгетическая и противовоспалительная активность 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов / Е. В. Пастухова, С. В. Чащина, А. С. Иванова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2022. - Т. 56, № 9. - С. 33-36.

105. Гейн, В. Л. Синтез 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Е. В. Пастухова // Журнал общей химии. - 2021. -Т. 91, № 7. - С. 987-991.

106. Синтез 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Е. А. Булдакова, А. Н. Король [и др.] // Журнал общей химии. - 2018. - Т. 88, № 5. - С. 764-768.

107. Синтез и антибактериальная активность 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-оннов / В. Л. Гейн, Е. А. Булдакова, В. В. Новикова [и др.] // Бутлеровские сообщения. - 2021. - Т. 68, № 11. - С. 11-12.

108. Синтез и свойства 5-арил-4(-4-галогенароил)-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Е. В. Пастухова, А. Н. Король [и др.] // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, № 12. - С. 1814-1818.

109. Гейн, В. Л. Синтез и свойства 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Е. В. Пастухова // Бутлеровские сообщения. - 2020. - Т. 64, № 10. - С. 28-32.

110. Гейн, В. Л. Синтез 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Е. В. Пастухова // Журнал общей химии. - 2021. -Т. 91, № 1. - С. 49-53.

111. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами / В. Л. Гейн, Е. А. Булдакова, М. В. Дмитриев [и др.] // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, № 1. - С. 50-56.

112. Беллами, Л. Дж. Инфракрасные спектры сложных молекул / Л. Дж. Беллами ; под редакцией Ю. А. Пентина. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Изд-во иностранная литература, 1963. - С. 381.

113. CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.37.33 (release 27-03-2014 CrysAlis171.NET).

114. Sheldrick, G. M. A short history of SHELX / G. M. Sheldrick // Acta Crystallo-graphica Section A: Foundations of Crystallography. - 2007. - Vol. 64 (1). - P. 112122.

115. Sheldrick, G. M. Crystal structure refinement with SHELX / G. M. Sheldrick // Acta Crystallographica Section C: Structural Chemistry. - 2015. - Vol. 71 (1). - P. 3-8.

116. Dolomanov, O. V. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program / O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea [et al.] // Journal of Applied Crystallography. - 2009. - Vol. 42 (2). - P. 339-341.

117. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации. Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики : № 199н : принят 1 апреля 2016 года : зарегистрирован в Минюсте России 15 августа 2016 года, N 43232. -Москва.

118. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств: руководство / А. Н. Миронов, Н. Д. Бунятян, А. Н. Васильева [и др.]. -Москва : Гриф и К, 2012. - 944 с.

119. In vivo модели для изучения анальгетической активности / Д. А. Бондарен-ко, И. А. Дьяченко, Д. И. Скобцов [и др.] // Биомедицина. - 2011. - № 2. - С. 8494.

120. Падейская, Е. Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции / Е. Н. Падейская // Инфекции и антимикробная терапия. - 2011. - Т. 3, № 5. -С. 150-155.

121. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов / Е. В. Пастухова, В. Л. Гейн, В. В. Новикова, С. С. Дубровина // Современные проблемы естественных наук и фармации. -2022. - Вып. 11. - С. 335-337.

122. Прозоровский, В. Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В. Б. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В. М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41, № 4. - С. 497-502.

123. Прозоровский, В. Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В. Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - № 7. - С. 2090-2120.

124. Кукушкин, М. Л. Болевой синдром, патофизиология, клиника, лечение: клинические рекомендации / М. Л. Кукушкин, Г. Р. Табеева, Е. В. Подчуфарова ; под редакцией Н. Н. Яхно. - Москва : ИМА-ПРЕСС, 2011. - 72 с.

117

125. Воронина, Н. В. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов - ингибиторов и не ингибиторов ЦОГ - на состояние почек у больных оксалатной нефропатией, коморбидных по остеоартрозу / Н. В. Воронина, Д. Д. Гельмутди-нов, О. И. Маркина // Дальневосточный медицинский журнал. - 2016. - № 1. - С. 14-19.

126. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В. Э. Колла, Б. Я. Сыропятов. - Москва: Медицина, 1998. - С. 30.

127. PubChem: база данных национальной медицинской библиотеки США (United States National Library of Medicine, NLM) : [сайт]. - Роквилл. - URL: https: //pubchem. ncbi. nlm. nih. gov/compound/Nimesulide/

Акты внедрения

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия»

УТВЕРЖДАЮ

Ректор федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Пермская .^еудащтвенная фармацевтическая академия» V МинйстёрЦра здравоохранения Российской

/!,¥ ■ .Федерации \ ,

кщш^Фл т /

.....

Владимир Геннадьевич се* 2023 г.

внедрения в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры общей и органической химии результатов диссертационной работы Пастуховой Евгении Валерьевны на

тему «Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных», представленной на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 3.4.2 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Комиссия в составе сотрудников кафедры общей и органической химии: профессора, доктора фармацевтических наук А.Г. Михайловского, доцента, кандидата химических наук Н.В. Носовой подтверждает использование материалов диссертационного исследования Е.В. Пастуховой в лекционном и практическом курсе учебной дисциплины «Органическая химия», а также в научно-исследовательской работе студентов, бакалавров, аспирантов, соискателей кафедры обшей и органической химии в синтезе новых биологически активных 1,4.5-тризамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

Профессор кафедры общей и органической химии ФГБОУ ВО

ПГФА Минздрава России, доктор фармацевтических наук^/^^ А.Г. Михайловский

Доцент кафедры общей и органической химии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, кандидат химических наук

/¿Ьс/ Н.В.

Носова

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия»

внедрения в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры физиологии результатов диссертационной работы Пастуховой Евгении Валерьевны на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных», представленной на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 3.4.2 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Комиссия в составе сотрудников кафедры физиологии: заведующего кафедрой, доктора медицинских наук Рудаковой И.П., профессора кафедры, доктора медицинских наук Старковой A.B. подтверждает использование материалов диссертационного исследования Пастуховой Е.В. в практическом курсе учебной дисциплины «физиология», а также в научно-исследовательской работе студентов и аспирантов кафедры физиологии для поиска биологически активных соединений в ряду 1,4,5-тризамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их производных.

Заведующий кафедрой физиологии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России,

УТВЕРЖДАЮ

Ректор федерального государственного бюджетного образовательного учреждения ■йщешего образования «Пермская

АКТ

доктор медицинских наук

Профессор кафедры физиологии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, доктор медицинских наук

И.П. Рудакова

A.B. Старкова