Взаимодействие 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с азометинами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Горбунова, Анна Владимировна

• Горбунова, Анна Владимировна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Горбунова, Анна Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

1. Литературный обзор

1.1 Реакции оксосоединений с азометинами

1.1.1 Реакции 1,2,4-трикарбонильных систем с азометинами

1.1.2 Реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с азометинами (альдиминами и кетиминами)

1.1.3 Реакции 2-ароилметилен-5-арилфуран-3(2И)-онов с альдиминами и азинами кетонов

1.1.4 Реакции 1,2,4,6,7-пентакарбонильных соединений с азометинами

1.2 Строение продуктов взаимодействия поликарбонильных соединений с азометинами

1.2.1 Строение производных 3-гидрокси-1,5-дигидро-2И-пиррол-2-онов (II)

1.2.2 Строение соединений (IV) - продуктов взаимодействия 1,6-диарил-1,3,4,6-гексантетраонов с арилиденариламинами (V)

1.2.3 Строение 5-(2-оксоэтилиден)производных 4-гидрокси-2,5-дигидро-1И-пирролов (VI)

1.2.4 Строение 3-замещённых 4-гидрокси-5-пирролинонов (XVI), енаминоэфиров и 3,3'-бис-пирролинонов (XVIII)

1.3 Механизм реакций поликарбонильных соединений с азометинами или их предшественниками

1.4 Биологическая активность продуктов взаимодействия поликарбонильных соединений с азометинами

2. Основная часть

2.1 Взаимодействие 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с

азометинами и их предшественниками - смесью аминов и альдегидов или кетонов

2.1.1 Взаимодействие 1,6-дизамещенных 1,3,4,6-тетраоксогексаиов с арилиденариламинами (метод А) или со смесью ариламинов и ароматических альдегидов (метод Б)

2.1.2 Взаимодействие эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой кислоты с арилиденариламинами (метод А) или со смесью ариламинов и ароматических альдегидов (метод Б)

2.1.3 Взаимодействие эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот с арилиденариламинами (метод А) или со смесью аминов и ароматических альдегидов (метод Б)

2.1.4 Взаимодействие 1,6-диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексанов с ариламинами

2.1.5 Взаимодействие эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой (кетипиновой) кислоты со смесью и-толуидина и ацетона

2.2 Квантово-химические расчёты абсолютных и относительных значений энергии образования (энергии Хартри) соединений (4а, 5г, 66)

2.3 Биологическая активность полученных соединений

2.3.1 Антимикробая активность соединений (46, 5в, 7в)

2.3.2. Влияние соединений (46, 5в, 7а-в, 8а, г, е) на процессы

подавления пигментообразования

3. Экспериментальная часть

Заключение

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимодействие 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с азометинами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Разнообразные реакции 1,2,4-трикарбонильных соединений (ацилпировиноградных кислот, их эфиров или оксалилацетатов) с реагентами, содержащими азометиновую группу (альдиминами и кетиминами), подробно изучены. Наиболее значимыми продуктами таких превращений являются производные 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, проявляющие выраженное противомикробное, противовирусное, противоопухолевое, ноотропное, противовоспалительное, анальгетическое, антиоксидантное и другие виды действия. В сравнении с ацилпировиноградными кислотами и их производными реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений (ТКС: 1,6-дизамещенных 1,3,4,6-тетраоксогексанов, эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой кислоты и эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот) с азометинами или непосредственно со смесью аминов и альдегидов (кетонов) до наших исследований оставались изученными недостаточно. Достоверные сведения о взаимодействии ТКС с аминами и кетонами ограничены одним сообщением: реакция эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот с и-толуидином и ацетоном приводит к образованию двух региоизомерных продуктов - эфиров (5Е)-4-гидрокси-2,2-диметил-1-(4-метилфенил)-5-(2-оксоалкилиден)-2,5-дигидро-1И-пиррол-3-карбоновых кислот и эфиров (2Е)-[4-алканоил-3-гидрокси-5,5-диметил-1 -(4-метилфенил)-1,5-дигидро-2И-пиррол-2-илиден]уксусной кислоты.

Целью работы является изучение разнообразия превращений ТКС в реакциях с азометинами (арилиденариламинами), а также в реакциях ТКС с ариламинами и ароматическими альдегидами (алкилкетонами) и изучение особенностей строения продуктов этих реакций.

Научная новизна работы. Изучены реакции ТКС с арилиденариламинами или со смесью ариламинов и ароматических альдегидов, в результате которых получены новые производные З-гидрокси-1,5-диарилпирролов, 3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролинов и 2-гидрокси-1,5-диарил-4-пирролин-3-онов. Показано, что реакции 1,6-диалкил-1,3,4,6-

тетраоксогексанов с арилиденариламинами или в трехкомпонентных системах (со смесью ариламинов и ароматических альдегидов) приводят в обоих случаях к образованию изомерных продуктов гетероциклизации: 1-(4-ацил-3-гидрокси-1,5-диарил-1И-пиррол-2-ил)алкан-2-онов и 1 -(4-алканоил-3-гидрокси-1,5-диарил-1,5-дигидро-2И-пиррол-2-илиден)алкан-2-онов. Показано, что в реакциях 1,6-диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексанов со смесью ариламинов и ароматических альдегидов также образуются 2-гидрокси-1,5-диарил-4-пирролин-3-оны, представляющие собой кольчатую форму линейных енаминопроизводных 1,3,4,6-тетраоксогексанов. Показано, что реакции метиловых эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот с арилиденариламинами или со смесью ариламинов и ароматических альдегидов приводят либо к метиловым эфирам (4-алканоил-3-гидрокси-1,5-диарил-1И-пиррол-2-ил)уксусной кислоты, структурно близким 1-(4-ацил-3-гидрокси-1,5-диарил-1И-пиррол-2-ил)алкан-2-онам, либо к метиловым эфирам [1-арил-4-ацетил-2-гидрокси-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1И-пиррол-2-ил]уксусной кислоты, представляющим собой кольчатую форму линейных енаминопроизводных эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот. Показано, что взаимодействие 1,6-диметил-1,3,4,6-тетраоксогексана с ариламинами приводит к образованию 1-арил-3-(ариламино)-5-гидрокси-5-метил-3-пирролин-2-онов, представляющих собой кольчатую форму енаминоамидов ацетилпировиноградной кислоты. Показано, что реакции эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой кислоты со смесью и-толуидина и ацетона приводят к образованию эфиров (5Б)-4-гидрокси-5-(2-алкокси-2-оксоэтилиден)-2,2-диметил-1-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-1И-пиррол-3-карбоновых кислот, структурно близких пирролиновым системам, образующимся в реакциях эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот с п-толуидином и ацетоном. Особенности строения синтезированных соединений установлены методами РСА, ПК, ЯМР 1Н спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения (электроспрей).

Практическая значимость. Разработаны простые и удобные методы синтеза неизвестных ранее производных 3-гидрокси-1,5-диарилпирролов, 3-

гидрокси- 1,5-диарил-3-пирролинов и 2-гидрокси-1,5-диарил-4-пирролин-3-онов на основе реакций ТКС с арилиденариламинами или трехкомпонентных реакций ТКС со смесью ариламинов и ароматических альдегидов. Разработан удобный метод синтеза 1-арил-4-гидрокси-2,2-диметил-3-пирролинов на основе реакции эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой кислоты со смесью и-толуидина и ацетона. Обнаружена противомикробная активность некоторых синтезированных соединений, а также подавление пигментообразования штамма золотистого стафилококка Staphylococcus aureus P-209 под действием синтезированных 3-гидрокси-1,5-диарилпирролов или 3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролинов.

Апробация работы. Основные результаты и положения диссертации представлены на Международных научно-практических конференциях «Современное научное знание: теория, методология, практика» (г. Смоленск, 2016), «Инновационные процессы в области естественно-научного и социально-гуманитарного образования» (г. Оренбург, 2016), «Фундаментальные проблемы науки» (г. Уфа), «Молодой ученый: вызовы и перспективы» (г. Москва, 2016).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ. Материалы работы представлены в 4 статьях научных журналов, 3 из которых рекомендованных ВАК, а также в сборниках Международных научно-практических конференций.

Личный вклад автора состоит в формулировке целей и задач исследования, постановке химического эксперимента, интерпретации полученных результатов, формулировке выводов, подготовке публикаций по диссертационной работе.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разнообразие реакций ТКС с арилиденариламинами или с ариламинами и ароматическими альдегидами (алкилкетонами) в трёхкомпонентных системах.

2. Особенности строения 3-гидрокси-1,5-диарилпирролов, З-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролинов и 2-гидрокси-1,5-диарил-4-пирролин-3-онов, образующихся при взаимодействии ТКС с арилиденариламинами или со смесью ариламинов и ароматических альдегидов (алкилкетонов).

3. Новые методы синтеза производных 3-гидрокси-1,5-диарилпирролов, 3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролинов и 2-гидрокси-1,5-диарил-4-пирролин-3-онов на основе реакций ТКС с арилиденариламинами или трёхкомпонентных реакций ТКС с ариламинами и ароматическими альдегидами.

4. Результаты испытаний биологической активности некоторых синтезированных производных 3-гидрокси-1,5-диарилпирролов и 3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролинов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, основной части, экспериментальной части, заключения, списка цитируемой литературы, включающего 106 наименований, приложения. Работа изложена на 146 страницах, содержит 41 таблицу, 33 схемы и 44 рисунка.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Реакции оксосоединений с азометинами

Реакции 1,2,4-трикарбонильиых систем, в частности таких оксосоединений, как ацилпировиноградные кислоты (АПК), их эфиры, щавелевоуксусная кислота и ее эфиры (оксалилацетаты), а также некоторые оксогетероциклические аналоги АПК, с такими азометинами (соединениями, содержащими азометиновую группу С=№), как альдимины и кетимины (основания Шиффа) или азины альдегидов и кетонов - достаточно подробно изучены.

Сведения о реакциях более сложных оксосистем с азометинами ограничены небольшим числом работ, а структура продуктов таких реакций остается дискуссионной.

1.1.1 Реакции 1,2,4-трикарбонильиых систем с азометинами

Известно, что 1,2,4-трикарбонильные соединения (I, преобладающая енольная форма А и минорная оксоформа Б) взаимодействуют с альдиминами (способ А) или их синтетическими предшественниками (смесью аминов и альдегидов, способ Б) с образованием производных 3-гидрокси-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онов (II), обладающих выраженными видами биологической активности [1-13].

о

о о А л х—К ОН

х .. АгСН=Ж

^^ ^ А V V ^у

О ---( ОН

у _„ П П 1 в " Н^/П

О О в АгСНО + Я-ЫН, /^Х^О

о ю т . 1 О т „ О АГ N

^ т А 1 т Б - УОН I

II К

Я = Н, А1к, Аг; X = А1к, Аг, Нй, ОА1к; У = ОН, ОА1к

Наличие реакционноспособных заместителей в ацильном звене АПК в реакциях с основаниями Шиффа может приводить к образованию производных бензопирана (хроменов).

Так, реакция 2-гидроксибензоилпирувата (I), имеющего гидроксильную группу в орто-положении фенильного кольца с арилилиденариламинами заканчивается гетероциклизацией молекулы с образованием гетероаннелированных пирролонов (бензопиранов) - 1,2-диарил-1,2-дигидрохромено[2,3-с]пиррол-3,9-дионов (III) [14].

Следует отметить, что ограниченный объем работы не позволяет отразить все многообразие литературных сведений о взаимодействии соединений (I) с азометинами. Приведенные примеры отражают лишь наиболее значимые направления, расширяя представления о реакционной способности 1,2,4-трикарбонильных соединений, являющихся структурными аналогами более сложных 1,3,4,6-тетракарбонильных систем, функционализированных дополнительным карбонильным акцептором.

1.1.2 Реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с азометинами (альдиминами и кетиминами)

В сравнении с АПК и их аналогами известно гораздо меньше примеров участия других оксосоединений в реакциях с реагентами, содержащими группу >С=К, в частности с азометинами (основаниями Шиффа) или азинами альдегидов (кетонов) [2, 15-17].

В частности, сообщалось, что реакция такого 1,3,4,6-тетракарбонильного соединения (ТКС), как 2,2,9,9-тетраметил-3,5,6,8-тетраоксодекан (IV, X = 1-Ви) с арилиденаминами приводит к 4-(2,2-диметилпропаноил)-3-гидрокси-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онам (II, Я = Аг; X = 1-Ви) [18].

о

IV (X = 1-Ви) II (Я = Аг; X = 1-Ви)

В работах [17-28] сообщалось, что в результате взаимодействия 1,6-диарил-1,3,4,6-гексантетраонов (IV, X = У = Аг) с арилиденариламинами или их предшественниками (смесью аминов и альдегидов) образуются 4-гидроксипроизводные 3,4-дигидро-2Н-1,3-оксазин-4-она (V).

Аг

V

Однако в других литературных источниках сообщалось, что 1,3,4,6-тетракарбонильные системы (IV, ТКС) в реакциях с азометинами или их предшественниками образуют 5-(2-оксоэтилиден)производные 4-гидрокси-2,5-дигидро-1Н-пирролов (VI), строение которых убедительно подтверждается данными современных методов структурного анализа [29-32]. Так, в работе [32], кроме данных спектроскопии (ИК, ЯМР1Н) приводятся данные РСА, подтвержденные масс-спектрами высокого разрешения.

о

IV: X, У = А1к, Аг, ОА1к X, У = А1к, Аг, ОА1к

Следует отметить, что в работах [29, 30] изложены серьезные сомнения по поводу достоверности данных, приводимых в пользу заявленных структур -4-(2,2-диметилпропаноил)-3-гидрокси-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онов (II, Я = Аг, X = 1-Ви) [18] и 4-гидроксипроизводных 3,4-дигидро-2Н-1,3-оксазин-4-она (V) [17-28].

Так, авторы работ [29, 30] критически относятся к анализу спектральных данных, на основании которых утверждается строение заявленных пирролонов (II, R = Аг; X = t-Bu) и оксазинонов (V) [17-28], отмечая их недостаточную тщательность и неоднозначность выводов. Авторы работ [29, 30] придерживаются мнения, что продукты реакций 1,6-диарил-1,3,4,6-гексантетраонов (IV, X = Y = Аг) с арилиденариламинами, описанные в работах [17-28], являются не 3,4-дигидро-2И-1,3-оксазин-4-онами (V), а представляют собой 5-(2-оксоэтилиден)производные 4-гидрокси-2,5-дигидро-1И-пирролов (VI). Следует отметить, что, авторы работ [17-28] придают строение соединениям (II, V) либо только на основании данных ИК, ЯМР 1И

13

спектроскопии, либо только на основании ИК, ЯМР C спектроскопии, а также масс-спектрометрии низкого разрешения (ионизация электронным ударом), что оставляет структуру продуктов (II, V) дискуссионной.

Тем не менее, в работах [17, 21, 23, 25-28] приводятся сведения о биологической активности продуктов реакции ТКС (IV: X = Y = Аг) с арилиденариламинами заявленной структуры (V), но являющихся, по мнению авторов работ [29, 30] - гидроксипирролинами (VI, R/R = Аг/И). Как следует из работы [17], соединения (V) мало токсичны, не обладают цитотоксическими свойствами in vitro [28] и проявляют противомикробное действие [27], анальгетическую [17], антигипоксическую [25, 26], антиоксидантную [21, 23, 28] активность.

По мнению авторов работ [29, 30], высокие показатели биологического действия продуктов реакции ТКС (IV) с арилиденариламинами характеризуют активность не оксазинонов (V), а гидроксипирролинов (VI), что отражает перспективность дальнейших исследований по синтезу и биоскринингу этих пирролиновых структур.

Следует отметить, что в работах [2, 15, 17] приводятся также сведения о неудачных попытках вовлечь во взаимодействие 1,6-диарил-1,3,4,6-гексантетраоны с монофункциональными аминами, как предшественниками азометинов. В результате действия ариламинов и бензиламина на 1,6-дифенил-

1,3,4,6-гексантетраон (IV, X = У = РИ) из смолы с низким выходом удалось

выделить только продукты расщепления - соответствующие оксамиды.

м О О

о о

о

П I Л о о (Я = Аг, РЬСН2 ) \\

о ^о IV А IV Б о

Н IV (X = У = Аг)

Однако, имеются сведения о реакциях функционализованных соединений (VII) с первичными арил- или гетериламинами. Так, реакции функционализованных амидной группой триоксоэфиров (VII) с (гет)ариламинами приводят к образованию у-иминопроизводных ТКС - эфиров 2-(аминокарбонил)-6-арил-4-(гет)ариламино-3-гидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот (VIII) [15, 17].

Аг

о о он о

Аг /^Х! АГ(Нб1)МН2

оЕ1 -^ -

о о ж лгтт о ^о

о^^Н VII Н' о^

оН о

Аг

чоЕ1

Н \ о'

VIII Аг(Не1)

Литературные данные о реакциях ТКС (IV) с азинами альдегидов или кетонов нам не известны.

- Н2о

1.1.3 Реакции 2-ароилметилен-5-арилфуран-3(2И)-онов с альдиминами и

азинами кетонов

В работах [2, 15, 33] сообщалось, что продукты дегидратации 1,6-диарил-1,3,4,6-гексантетраонов (IV, X = У = Аг) - 2-ароилметилен-5-арилфуран-3(2Н)-оны (IX) в реакциях с ароматическими азометинами или ариламинами дециклизуются в недоступные иным путём а-иминопроизводные ТКС - 6-ариламино-3-гидрокси-1,6-диарил-2,5-гексадиен-1,4-дионы (X).

о^ о

о о

X.

X.

У

о ^о н

У

оо

IV (X = У = Аг)

о

/Н

о о

X-

^ АгСН=ЫАг

IX

о

У

5 АгЫН2 АгСно

X.

Аг

У

о х н х

Отметим, что структурные аналоги соединений (X) - 1-ариламино-4-гидрокси-1,6-диарил-1,4-гексадиен-3,6-дионы проявляют выраженную биологическую активность [17].

Литературные данные о реакциях 3-оксофуранонов (IX) с азинами альдегидов или кетонов нам не известны, за исключением одного частного сообщения.

Так, в работе [15] сообщается о действии азина ацетона на 5-арил-2-(2-оксо-2-и-хлорфенилэтилиден)фуран-3(2Н)-оны (IX, Аг = РИ, 4-С1С6Н5), проявляющие себя в реакциях как кольчатый аналог ТКС (IV). В результате реакции образуются 6-арил-3-гидрокси-3-(2-арил-2-оксоэтил-)-2,3-

дигидропиридазин-4(1Н)-оны (XI), вероятно, проходящие через стадию а-гидразонопроизводного ТКС (XII, структурно подобного ранее выделенным енаминокетонам X) и выступающего в роли активного интермедиата в этой реакции [15].

В той же работе [15] отмечена также реакционная способность илиденфуранонов (IX), содержащих сложноэфирную группу в ацилметиленовом звене. Соединения (IX) отличаются значительным разнообразием поведения в нуклеофильных превращениях и реакциях циклоприсоединения с участием азина ацетона, однако реакции с азинами альдегидов и других кетонов - нам не известны.

Следует отметить, что структурно близкие пиридазинонам (X) енгидразинокарбонильные системы (XIII) и (XIV), также полученные косвенным путём из илиденфуранонов (IX) и гидразонов кетонов [15],

Ас2о

- н2о

расширяют круг представлений о реакционной способности иминопроизводных ТКС.

Отметим, что взаимодействие 1,3,4,6-тетракарбонильных систем (IV) и их оксофурановых аналогов (IX) с азометинами и азинами приводит к разнообразным и, в том числе, практически значимым азотистым линейным и гетероциклическим продуктам - енамино- и енгидразинокарбонильным структурам, биологически активным производным пиррола и пиридазина.

1.1.4 Реакции 1,2,4,6,7-пентакарбонильных соединений с азометинами

Известные литературные сведения о реакциях 1,2,4,6,7-пентакарбонильных соединений с азометинами - немногочисленны и ограничены совсем небольшим числом работ. Так, в работах [1, 17] представлены данные о реакциях диэтоксалилацетона (XV, преобладающая диоксодиенольная форма А и минорная оксоформа Б) с арилиденариламинами (или смесью ароматических альдегидов и ариламинов), в результате которых образуется, в зависимости от соотношения реагентов, либо 3-замещённые 4-гидрокси-5-пирролиноны - эфиры (XVI), либо енаминоэфиры (XVII), либо 3,3'-бис-пирролиноны (XVIII), которые обладают выраженным противовирусным действием.

„н н^ о о о

о о

о

оБ1

XV А

оБ1

о

XV

оБ1

XV Б

оБ1

+ АгСн=ЫАг (АгСн=о + АгЫн2)

но

о

1 : 2

АгСн=о

1 : 1

- 2БЮн

I

Аг XVI

о

оБ1 но о

о ^^

но

о

он

N I

Аг

Аг XVII

оБ1

N Аг Аг N

I I

Аг Аг XVIII

Отметим, что дальнейшая кислотно-катализируемая циклизация эфиров (XVI) при длительном кипячении в концентрированной соляной кислоте приводит к 2-карбоновым кислотам 5,6-дизамещенным 4,7-диоксо-5,7-дигидропиррол[3,4-Ь]пиранов (XIX), которые при попытке перекристаллизации в этаноле этерифицируются с образованием эфиров соответствующих кислот (XX).

н^

о о

Аг

о

Аг

о

но

о

нС1, 1 Аг-

+ БЮн

N I

Аг XVI

БЮн

Аг-Ы

о

о

XIX

он

о

XX

оБ1

Енаминоэфиры (XVII) при длительном кипячении в концентрированной соляной кислоте образуют кислоты (XIX), в то время как термолиз соединений (XVII) заканчивается гетероциклизацией с образованием 3-ариламино-5-(1,5-диарил-2,3-диоксотетрагидропиррол-4-илиден)-2,5-дигидрофуран-2-онов (XXI).

Енаминоэфиры (XVII), также как и фураноны (XXI) взаимодействуют с 1,2-диаминобензолом с образованием еще одного гетероциклического продукта - хиноксалона (XXII), что отражает химические свойства продуктов реакций оксосоединений с азометинами.

о

о

о

о

о

о

Лг

н

Лг

н

XXII I

Лг

Превращения, приводящие к соединениям (Х1Х-ХХ11) не являются непосредственно реакциями оксосоединений с азометинами, но расширяют представления о возможности синтеза биологически активных гетероциклических систем, не доступных другими способами.

Литературные данные о реакциях других оксосистем (пента-, гекса-, гептакарбонильных соединений) с азометинами - нам не известны.

1.2 Строение продуктов взаимодействия поликарбонильных соединений с

азометинами

1.2.1 Строение производных 3-гидрокси-1,5-дигидро-2И-пиррол-2-онов (II)

Соединения (II - продукты взаимодействия 1,2,4-трикарбонильных соединений с азометинами) являются хорошо изученными структурами, а их строение надежно установлено с привлечением таких методов исследования,

1 13

как ПК, ЯМР Н и ЯМР С спектроскопия, масс-спектрометрия высокого разрешения, а также данные РСА [34-42].

Согласно литературным данным соединения (II) существуют в виде 3-гидроксипиррол-2онов (пятичленных лактамов), представляющих собой енольную форму (форма А) 4-ацилзамещенных 2,3-диоксопирролидинов (форма Б).

о

о

В ИК спектрах соединений (II) присутствуют сравнительно низкочастотная (и в большинстве случаев уширенная) полоса поглощения енольной гидроксильной группы 3200-3000 см-1, сравнительно высокочастотная полоса поглощения лактамной карбонильной группы 17201660 см-1, а также сравнительно низкочастотная полоса карбонильной группы ацильного звена 1670-1590 см-1. Уширение полосы и снижение частоты поглощения гидроксигруппы связано с ее енольным характером и обусловлено сопряжением с кратной связью пирролиновой системы. Следует отметить, что по литературным данным соединения (II) в большинстве случаев дают положительную пробу на енольный гидроксил (вишневое окрашивание со спиртовым раствором Бе+3).

Сопряжение двойной связи гетероцикла с карбонильной группой ацильного звена приводит к снижению ее частоты поглощения в ИК спектрах. Следует отметить, что ацильная оксогруппа соединений (II) часто образует с енольным гидроксилом шестичленный -ОН... 0=С-хелатный фрагмент, стабилизированный внутримолекулярной водородной связью (ВВС), что может снижать частоту карбонильного поглощения в ИК спектрах до 1600-1570 см-1.

Сопряжение лактамной карбонильной группы с кетоенольной системой молекулы выражено в меньшей степени (что характерно для внутренних пятичленных циклических амидов) и подтверждается ее сравнительно высокой частотой. Тем не менее, сопряжение в таких системах все же существует (в том числе и с не поделенной электронной парой атома азота), поэтому лактамная оксогруппа имеет более низкую частоту, по сравнению с частотой карбонильных групп в альдегидах, кетонах и сложных эфирах (1750-1720 см-1).

В растворах как полярных, так и не полярных растворителей соединения (II) существуют в преобладающей форме А, что подтверждается данными ЯМР спектроскопии. Так, в спектрах ЯМР 1н соединений (II) присутствуют маркерные сигналы 5 5,20-4,90 м.д., соответствующие метановому протону в положении 5 гетероцикла, а также сигналы енольной гидроксигруппы 5 9,0012,50 м.д.

Сравнительно слабопольное положение сигналов С5Н протонов в спектрах объясняется их пространственным положением в непосредственной близости к ароматическому заместителю пирролинового цикла.

Слабопольный сдвиг протонов гидроксильной группы обусловлен ее енольным строением и хорошо согласуется со спектральными данными о структурно подобных хелатных или енольных системах.

1.2.2 Строение соединений (IV) - продуктов взаимодействия 1,6-диарил-1,3,4,6-гексантетраонов с арилиденариламинами (V)

В работах [17-28] авторы высказывают мнение, что продуктами взаимодействия 1,6-диарил-1,3,4,6-гексантетраонов (IV) с

арилиденариламинами являются 4-гидроксипроизводные 3,4-дигидро-2Н-1,3-оксазин-4-онами (V, форма А) и представленными в растворе двумя таутомерными формами - преобладающей оксоформой Б (65-63 %) и минорной енольной формой А (37-35 %).

В качестве условий проведения реакции авторами работ [17-28] указывается 2-х часовое нагревание реакционной смеси в среде кипящего этанола.

Лг

Лг

о:

Лг О V А

Лг

Н

Лг

Лг о V Б

Лг

Н

Лг

Для доказательства структуры соединений (V) авторы приводят данные

1 13

ИК и ЯМР Н, ЯМР С спектроскопии и масс-спектрометрии низкого разрешения (ионизация электронным ударом).

В частности, в работе [28] утверждается, что в ИК спектрах оксазинонов (V) присутствуют полосы поглощения валентных колебаний =СН и ОН групп 3080-3050 см-1, а также полосы 1620-1580 см-1, соответствующие поглощению

хелата. Снижение частоты поглощения гидроксильной и кетонных карбонильных групп авторы объясняют образованием внутримолекулярной водородной связи в хелате.

Согласно известным литературным сведениям енолизация C-C связи в Р-положении к оксогруппе бензоильного звена соединений (V) действительно может приводить к снижению частоты поглощения C=O и енольных OH групп в ИК спектрах.

Однако, кроме енольной гидроксигруппы, в заявленной структуре (V) присутствует также полуацетальный (полуаминальный) гидроксил, частота поглощении которого в соединениях, имеющих полуацетальный (полуаминальный) фрагмент, обычно не снижается до таких значений [43, 44]. Частоты, соответствующие данной гидроксильной группе в ИК спектрах соединений (V) авторы работ [16, 22-28] вообще не указывают.

В работе [28] приводятся спектры ЯМР 1H шести соединений (V), в которых полностью отсутствует сигнал енольной гидроксильной группы, а сигнал ацетальной гидроксильной группы 5 8,72-8,70 м.д. приводится только для двух структур из шести заявленных.

Следует отметить, что слабопольные сигналы гидроксигруппы в области 5 8,00-13,00 м.д. являются характеристическими для енолизованных систем [31, 32, 45, 46] и их отсутствие во всех шести спектрах соединений (V) должно вызывать вопросы у авторов относительно отнесения сигналов, их правильной интерпретации и достоверности строения заявленных оксазинонов.

Для примера приводим спектры ЯМР 1H исходного 1,6-дифенил-1,3,4,6-тетраоксогексана (IV, рисунок 1) и двух оснований Шиффа (N-[(4-бромфенил)метилиден]-4-метиланилина и №[(4-бромфенил)метилиден]-4-метоксианилина, рисунок 2 и рисунок 3), аналогичных тем, с которыми авторы работ [17-28] проводили соответствующие реакции.

Спектры записаны в ДМСО-ё6, на ЯМР Фурье-спектрометре Bruker AVANCE II при рабочей частоте 400 МГц. Приведенные в работе [28] спектры ЯМР 1H соединений (V) записаны на ЯМР спектрометре Bruker AC-300 при

рабочей частоте 300 МГц.

Рисунок 1. Спектр ЯМР 1Н (ПМСО-с^) 1,6-дифенил-1,3,4,6-тетраоксогексана (IV)

Рисунок 2. Спектр ЯМР 1Н (ПМСО-с^) Щ(4-бромфенил)метилиден]-4-метиланилина

Рисунок 3. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-с1б) Щ(4-бромфенил)метилиден]-4-мегоксианилина

Как видно из приведенных спектров (рисунки 2-3), сигналы 5 8,66-8,64 м.д. соответствуют метиновым протонам альдиминов, что хорошо согласуется с сигналами 5 8,72-8,70 м.д., представленными в работе [28], как сигналы ацетальной гидроксильной группы.

Сигналы метанового протона 5 6,40 м.д. в спектре тетракетона (IV) (рисунк 1) хорошо согласуется с сигналами 5 6,40 м.д., 6,45 м.д., 6,46 м.д. и 6,47 м.д., представленными в работе [28], как сигналы двух форм (А и Б) метановых С Н протонов оксазинового гетероцикла или метанового =СН протона ацильного звена формы А.

Сигналы протона енольной гидроксигруппы 5 8,16 м.д. в спектре тетракетона (IV) (рисунк 1) хорошо согласуется с сигналами 5 5 8,16 м.д. 8,18 м.д., 8,21 м.д. и 8,24 м.д., представленными в работе [28], как часть группы сигналов неразрешенной мультиплетности, соответствующая ароматическим протонам.

Таким образом, приведенные в работе [28] спектры ЯМР 1Н соединений

(V) вероятнее всего являются спектрами неразделенной смеси неочищенных соединений - исходных тетракетонов (IV) и альдиминов, не вошедших в реакцию.

Следует отметить, что масс-спектры соединений (V) вообще не представлены в работе [28]. Имеется лишь краткое замечание авторов, согласно которому в масс-спектрах соединений (V) присутствуют сигналы молекулярных ионов и фрагменты оксазинового цикла.

Другой особенностью работ [17-28], выполненных в период с 2002 года до 2014 года является почти полное отсутствие спектральной части (за редким исключением) и многочисленные ссылки на спектральные данные в ранее опубликованных работах (выполненных более 8-10 лет назад), что выглядит странно для соединений, заявленных, как новые.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Горбунова, Анна Владимировна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, В.В. Залесов и др. / Под ред. Ю.С. Андрейчикова. .- Пермь: изд-во Пермского гос. ун-та, 1994. - С. 166-188.

2. Козьминых, Е.Н. Химия 2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов. Сообщение 16. Взаимодействие 5-арил-2-ацилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов с ароматическими аминами и N-арилиденаминами / Е.Н. Козьминых, Н.М. Игидов, Г.А. Шавкунова, В.О. Козьминых // Известия Академии Наук. Серия химическая. - 1997. - № 7. - С. 1340-1345.

3. Карпова, Л.Н. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с азометинами, гидразонами, азинами: автореф. дис. ... канд. хим. наук. - Пермь. - 1997. - 16 с.

4. Корзун, А.Е. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот с азинами ароматических альдегидов и кетонов / А.Е. Корзун // Проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. VIII Всероссийской студ. науч. конф., посвящённой 100-летию со дня рождения акад. И.Я. Постовского. -Екатеринбург. - 1998. - С. 110-111.

5. Перевалов, С.Г. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные "строительные блоки" для органического синтеза / С.Г. Перевалов, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин, О.Н. Чупахин // Успехи химии. - 2001. - Т. 70. - № 11. - С. 1039-1058.

6. Козьминых, В.О. Синтез и фармакологическая активность 3-гидрокси-1,5-диарил-4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролонов / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, С.С. Зыкова, В.Э. Колла, Н.С. Шуклина, Т.Ф. Одегова // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36. - № 4. - С. 23-26.

7. Выджак, Р.Н. Простой синтез 1,2-диарил-1,2-дигидрохромено[2,3-с]пиррол-3,9-дионов / Р.Н. Выджак , С.Я. Панчишин // Журнал общей химии. -2006. - Т. 76. - № 10. - С. 1753-1754.

8. Dawood, K.M. Utility of 2,4-dioxoesters in the synthesis of new heterocycles / K.M. Dawood, H. Abdel-Gawad, H.A. Mohamed, B.F. Abdel-Wahab // Heterocycles. - 2010. - Vol. 81. - N 1. - P. 1-55.

9. Гейн, В.Л. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева, И.Г. Щурова, С.Н. Шуров, М.И. Вахрин, Э.В. Воронина, Л.Г. Марданова, В.Э. Колла // Химико-фармацевтический журнал. - 1997. - Т. 31. -№ 5. - С. 33-36.

10. Гейн, В. Л. Синтез 4-замещённых 1-метил-5-арил- и 1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их противовирусное действие / В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских, Ю.С. Андрейчиков, Р.Ф. Сараева, Л.В. Коробченко, Г.В. Владыко, Е.И. Бореко // Химико-фармацевтический журнал. - 1991. - Т. 25. - № 12. - С. 37-40.

11. Зыкова, С.С. 3-Гидрокси-1,5-диарил-4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролоны нарушают процессы митоза и индуцируют гибель опухолевых клеток in vitro / С.С. Зыкова , С.В. Бойчук, А.Р. Галембикова, Б.Р. Рамазанов, И.Г. Мустафин, Н.М. Игидов, Т.Ф. Одегова // Цитология. - 2014. - Т. 56. - № 6.

- С. 439-442.

12. Гейн, В.Л. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 1-(2-аминоэтил)-5-арил-4-ацил-3-окси-3-пирролин-2-онов // В.Л. Гейн , В.В. Юшков, Н.Н. Касимова, Н.С. Шуклина, М.Ю. Васильева, М.В. Губанова // Химико-фармацевтический журнал. 2005. - Т. 39. - № 9. - С. 33-36.

13. Зыкова, С.С. Синтез и биологическая активность некоторых 3-гидрокси-1,5-диарил-4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролонов / С.С. Зыкова, В.Н. Любосеев, Т.Ф. Одегова, А.Р. Галембикова // Бутлеровские сообщения. - 2014.

- Т. 38. - № 6. С. - 153-158.

14. Vydzhak, R.N. Synthesis of 1,2-Diaryl-1,2-dihydro-chromeno[2,3-c]pyrrole-3,9-diones / R.N. Vydzhak, S.Ya. PanchishinSimple // Russian Journal of General Chemistry. - 2006. - Vol. 76. - N 10. - P 1681-1682.

15. Козьминых, Е.Н. Синтез, строение, нуклеофильные превращения и биологическая активность пятичленных 2,3-дигидро-2-метилен-3-оксогетероциклов и близких по структуре соединений: автореф. дис. ... докт. фарм. наук. - Пермь. - 1999. - 44 с.

16. Зыкова, С.С. Реакции некоторых 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с аминами и арилиденаминами в синтезе биологически активных веществ: автореф. дис. ... канд. фарм. наук. - Пермь. -2002. - 22 с.

17. Игидов, Н.М. Синтез биологически активных веществ на основе взаимодействия 1,3,4,6-тетракарбонильных и некоторых 1,2,4-трикарбонильных систем с нуклеофильными реагентами: автореф. дис. ... докт. фарм. наук. -Пермь. - 2003. - 46 с.

18. Скрыльник, С.А. Взаимодействие 2,2,9,9-тетраметил-3,5,6,8-тетраоксодекана с арилиденаминами в синтезе новых биологически активных соединений / С.А. Скрыльник, С.С. Ширинкина, Н.М. Игидов, Е.С. Березина, В.О. Козьминых // Материалы 56-й итоговой науч. студ. конф. - Хабаровск. -1999. - С. 98.

19. Ширинкина, С.С. Взаимодействие 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с арилиденаминами / С.С. Ширинкина, Н.М. Игидов, В.О. Козьминых // 80 лет фармацев. образованию и науке на Урале: итоги и перспективы: Материалы межвуз. науч. - практ. конф. проф.-препод.состава, посвящ. 275-летию города Перми и 80-летию фармац. образования на Урале. Пермь. - 1998. - С. 62-63.

20. Игидов, Н.М. Хемоселективные реакции К,Н-нуклеофилов с 1,3,4,6-тетракарбонильными соединениями и оксосистемами, содержащими кратные связи, в синтезе биологически активных веществ / Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, Н.В. Колотова, Е.С. Березина O.A. Софьина, Т.М. Широнина, С.С. Ширинкина, Ю.С. Касаткина, Н.Н. Трапезникова, В.О. Козьминых // Фармация в XXI веке: инновации и традиции. Тез. докл. междунар. науч. конф. - Санкт-Петербург. - 1999. - С. 17-18.

21. Любосеев, В.Н. Изучение антиоксидантной активности соединений на основе некоторых реакций тетракетонов с основаниями Шиффа / В.Н. Любосеев, С.М. Неселевский, С.С. Зыкова // Успехи современного естествознания. - 2013. - № 8. - С. 19.

22. Zykova, S. Research on biological activity of products synthesized by tetraketones and arylidene-arylamines / S. Zykova // World Applied Sciences Journal. - 2013. - Vol. 24. - № 4. - P. 476-480.

23. Зыкова, С.С. Изучение биологической активности продуктов синтеза тетракетонов с арилиденариламинами / С.С. Зыкова // GISAP: Physics, Mathematics and Chemistry. London: IASHE. - August, 2014. - № 3. - P. 3-4.

24. Зыкова, С.С. Синтез и биологическая активность некоторых продуктов реакций 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с арилиденариламинами / С.С. Зыкова, А.Р. Галембикова // Научное обозрение. -2014. - № 7-1. - С. 301-305.

25. Зыкова, С.С. Исследование антигипоксической активности замещённых 6-apил-4-бeнзoилaцeтил-4-гидpoкcи-5,6-дигидpo-4H-1,3-оксазинов / С.С. Зыкова // Фармакологическая наука - от теории к практике. Февраль 2014. Всероссийская науч. Интернет-конф. с международным участием. -Казань: ИП Синяев Д.Н. - 2014. - С. 32-35.

26. Зыкова, С.С. Антигипоксическая активность 6-арил-4-гидрокси-5,6-дигидpo-4H-1,3-oкcaзинoв / С.С. Зыкова // Вестник современной клинической медицины. - 2014. - Т. 7. - № 2. - С. 70-73.

27. Зыкова, С.С. Микробиологические характеристики новых продуктов синтеза 1,6-диарил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-диона с арилиденариламинами / С.С. Зыкова, Т.Ф. Одегова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2014. - Т. 12. - № 2. - С. 37-41.

28. Зыкова, С.С. Синтез и фармако-токсикологические характеристики 3-замещённых 3-гидpoкcи-6-фeнил-3,4-дигидpo-2H-1,3-oкcaзинoв / С.С. Зыкова, Т.Ф. Одегова, С.В. Бойчук, А.Р. Галембикова // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48. - № 11. - С. 10-14.

29. Козьминых, В.О. Новые представления о взаимодействии 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с азометинами, краткий обзор реакций с аминами и азинами / В.О. Козьминых, П.П. Муковоз // Приволжский научный вестник. -

2015. - № 5-1(45). - С. 33-43.

30. Козьминых, В.О. Трехкомпонентные реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с ариламинами и кетонами или ароматическими альдегидами / В.О. Козьминых, П.П. Муковоз // Естественные и математические науки в современном мире. - 2015. - № 36-37. - С. 178-187.

31. Андреева, В.А. Синтез, строение и свойства эфиров 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-алкадиеновых кислот: автореф. дис. ... канд. хим. наук. - Иваново. -

2016. - 16 с.

32. Муковоз, П. П. Особенности реакции эфиров 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-алкадиеновых кислот с ацетоном и п-толуидином / П.П. Муковоз, П.А. Слепухин, В.О. Козьминых, В.А. Андреева, О.С. Ельцов, И.Н. Ганебных, Е.Н. Козьминых // Журнал общей химии. - 2015. - Т. 85. - № 12. - С. 1983-1988.

33. Шавкунова, Г.А. Синтез, химические свойства и биологическая активность 2-ароилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов и их производных: автореф. дис. ... канд. фарм. наук. - Пермь. - 1998. - 18 с.

34. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. Синтез 4-ароил-1,5-дифенилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их взаимодействие с аминами и гидразингидратом / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина // Журнал органической химии. химии. - 1986. - Т. 22. - № 8. - С. 1749-1756.

35. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез 4-арилсульфонил-1-арил-5-фенилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их взаимодействие с аминосоединениями и гидразином / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, И. Н. Аникина // Журнал органической химии. - 1988. - Т. 24, № 4. - С. 875-881.

36. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез 1,4-дизамещенных 5-арилтетрагидропиррол-2,3-дионов на основе взаимодействия диэтоксалилацетона с азометинами / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, Л.О.

Коньшина и др. // Журнал органической химии. - 1989. - Т. 25, № 12. - С. 2494-2500.

38. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и 1,3-сигматропная перегруппировка 1,5-диарил-3-фенилметокси-4-этоксикарбонил-2,5-дигидропиррол-2-онов / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, Е. В. Шумиловских // Химия гетероциклических соединений. - 1990. - № 6. - С. 753- 757.

39. Southwick, P.L. Ends of 4-bromo- and 4-methyl-2,3-dioxopyrrolidines / P.L. Southwick, J.A. Vida // Journ. Org. Chem. - 1962. - Vol. 27. - № 9. - P. 30753079.

40. Sano Т., Tsuda Y., Horiguchi Y. // Heterocycles. - 1976. - Vol. 4, № 7. - P. 1229 - 1239.

41. Гейн В.Л. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 1997. - Т. 31. - № 5. - С. 33-36.

42. Ziegler, Е. Reaktionen von 4-benzoyl-5-phenyl-2,3-dihydrofuran-2,3-dionen mit / Е. Ziegler, G. Kollenz, G. Kriwetz, W. Ott // Ann. - 1977. - S. 19641968.

43. Муковоз, П.П. Синтез и особенности строения эфиров 2,2'-(2-гидрокси-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил-3-илиден)диуксусной кислоты / П.П. Муковоз, В.О. Козьминых, В.А. Андреева, Е.Н. Козьминых, О.С. Ельцов // Журнал органической химии. - 2015. - Т. 51. - № 10. - С. 1483-1486.

44. Муковоз, П.П. Особенности реакции метиловых эфиров 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-алкадиеновых кислот с 2-аминофенолом / П.П. Муковоз, В.А. Андреева, О.С. Ельцов, Е.Н. Козьминых, В.О. Козьминых // Журнал общей химии. - 2015. - Т. 85. - № 6. - С. 918-922.

45. Мозгунова, Е.М. Синтез и строение эфиров 2,6,7-тригидрокси-4,9-диоксо-2,5,7-декатриеновой кислоты / Е.М. Мозгунова, В.О. Козьминых, П.П.

Муковоз, Е.Н. Козьминых // Журнал органической химии. - 2015. - Т. 51. - № 1. - С. 21-28.

46. Муковоз, П.П. Синтез и особенности строения метиловых эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот / П.П. Муковоз, В.А. Тарасова, В.О. Козьминых // Журнал органической химии. - 2014. - Т. 50. - № 11. - С. 1698-1700.

47. Андрейчиков, Ю.С. Синтез 1,4-дизамещённых 5-арилтетрагидропиррол-2,3-дионов на основе взаимодействия диэтоксалилацетона с азометинами / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, Л.О. Коньшина, Н.Н. Шапетько // Журнал органической химии. - 1989. - Т. 25. - № 12. - С. 2494-2500.

48. Перевалов, С.Г. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные "строительные блоки" для органического синтеза / С.Г. Перевалов, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин, О.Н. Чупахин // Успехи химии. - 2001. - Т. 70. - № 11. - С. 1039-1058.

49. Merchant, J.R. Synthesis and reactions of some 2,3-pyrrolidinediones / J.R. Merchant, R.J .Shan, R.M. Bhandarkar // Rec. Trav. Chim. - 1962. - Vol. 81. - № 2. - P. 131-143.

50. Merchant, J.R. Synthesis and reactions of some pyrrolidine-2,3-diones and pyrrolidine-2,3,5-triones / J.R. Merchant, R.M. Bhandarkar// Journ Indian. Chem. Soc. - 1963. - Vol. 40. - № 5. - P. 353-358.

51. Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-4-карбоновых кислот и их производных / В.Л. Гейн, Э.В. Воронина, Т.Е. Рюмина и др. // Химико-фармацевтический журнал. -1996. - № 2. - С. 25-26.

52. Положительное решение по заявке №4 951422/04 1-п-толил-5-фенил-3-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-4-пирролкарбоновая кислота, проявляющая противостафилококковую и анальгетическую активность / В.Л. Гейн, Э.В. Воронина, Ю.С. Андрейчиков.

53. Сидоров, K.K. О классификации токсичных ядов при парентеральных способах введения / К.К. Сидоров // Фармакология новых промышленных химических веществ. - 1973. - № 13. - С. 47-51.

54. Гейн, В. Л. Синтез и антибактериальная активность 1-замещенных 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, С.Г. Питиримова, Э. В. Воронина и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 1997. - № 11. - С. 35-36.

55. Гейн, В.Л. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-[2-(диэтиламино)этил]-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, Н.Н. Касимова, Н.С. Ракшина, М.В. Губанова, Э.В. Воронина // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - Т. 40. - № 5. - С. 14-16.

56. A.c. 1267753 СССР. 1,5-Диарилтетрагидро-2,3-пирролдионы как промежуточные продукты для синтеза 4-бром-3-окси-1,5-диарил-2,5-дигидро-2-пирролонов, обладающих противостафилококковой активностью, и способ их получения / Ю.С. Андрейчиков, О.И. Иваненко, В.Л. Гейн [и др.] - ДСП.

57. Гейн, В.Л. Взаимодействие замещенных 4-ацилпирролин-2-онов с первичными аминами и противомикробная активность полученных соединений / В.Л. Гейн, В.А. Михалев, Э.В. Воронина, М.И. Вахрин, Е.Б. Бабушкина // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43. - № 7. - С. 19-21.

58. Гейн, В.Л. Синтез, антибактериальная и анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.Н. Вычегжанина, Е.Б. Левандовская, Б.Я. Сыропятов, М.И. Вахрин, Э.В. Воронина, Н.В Данилова // Химико-фармацевтический журнал. 2010. - Т. 44. - № 7. - С. 30-33.

59. Гейн, В.Л. Синтез 4-замещенных 1-метил-5-арил- и 1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их противовирусное действие / В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских, Ю.С. Андрейчиков и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 1991. - № 12. - С. 37 - 40.

60. A.c. 1573813 СССР. 5-(п-Бромфенил)-1-фенил-4-этоксикарбонил-тетрагидропиррол-2,3-дион, проявляющий противовирусную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских [и др.] - ДСП.

61. A.c. 1690346 СССР. 5-Нитрофенил-1-м-толил-3-м-толиламино-2,5-дигидро-2-пирролон, проявляющий противовирусную активность в отношении вируса гриппа А / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, О.И. Иваненко [и др.] - ДСП.

62. A.c. 1419111 СССР. Способы получения этилового эфира 2-ариламино-4-(3-гидрокси-1,5-диарил-2,5-дигидропиррол-2-он-4-ил)-4-оксо-2-бутеновых кислот / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, Л.О. Коньшина - ДСП.

63. Гейн, В.Л. Синтез и биологическая активность 1,4,5-триарил-2,6-диоксо-3-арилметилен-2,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-6]пирролов / В.Л. Гейн, A.B. Попов, В.Е. Колла и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 1995. - № 9. - С. 35-36.

64. A.c. 1267754 СССР. 4-Бром-3-окси-1,5-диарил-2,5-дигидро-2-пирролоны, проявляющие противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, О.И. Иваненко, В.Л. Гейн [и др.] - ДСП.

65. A.c. 1115428 СССР. 1,5-Дифенил-4-фенил(дифенилметокси)-метилидентетрагидропиррол-2,3-дион, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина [и др.] - ДСП.

66. Касимова, Н.Н. Синтез, свойства и биологическая активность 1-аминоалкил- и 1 -диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: дис. ... канд. фарм. наук. / Н. Н. Касимова. - Пермь, 2002. - 174 с.

Король, А.Н. Синтез, свойства и биологическая активность 1-гидроксиалкилл-4-ацил-5-арил(2-гетерил)-Згидрокси-3-пирролин-2-онов: автореф. дис. ... канд. фарм. наук. - Пермь. - 2015. - 23 с.

67. A.c. 1809603 РФ. №2-Карбоксифенил-1-п-бромфенил-5-фенил-Згидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-4-пирролкарбоксамид, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / В.Л. Гейн, Э.В. Воронина, Ю.С. Андрейчиков [и др.] - ДСП.

68. A.c. 1210373 (СССР). 1-Фенил-3-фениламино-5-(п-хлорфенил)-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, О.И. Иваненко и др - ДСП.

69. A.c. 1197418 (СССР). 6-Оксо-3-п-толил-4,5-дифенил-4-пирроло[3,4-с]пиразол, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Ю. С. Андрейчиков, B. Л. Гейн, И. Н. Аникина A.C. Закс, Е М. Чукишев - ДСП.

70. A.c. 1210372 (СССР). 1,5-Дифенил-3-гидразино-4-(п-толил-сульфонил)-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю. С. Андрейчиков, B. Л. Гейн, И. Н. Аникина A.C. Закс, Е.А. Усачев - ДСП.

71. A.c. 1193986 (СССР). 1,5-Дифенил-3-гидразино-4-(п-толил-сульфонил)-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина и др. - ДСП.

72. A.c. 1115429 (СССР). 4-(п-Бромбензол)-3-дифенилметокси-1,5-дифенил-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина, A.C. Закс, Е.А. Усачев - ДСП.

73. Патент 2067575 (Рос. Федерация). 4-Ацетил-5-(п-йодфенил)-1-карбокси-метил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Л.Г. Марданова, Н.Ю. Порсева - заявка № 94028194, 27.07.94; опубликовано 10.10.96.

74. Методы определения токсичности химических веществ / Под. ред. И.В. Саноцкого. - Москва: Медицина, 1970. - С. 343

75. Singh, М. Developments in indicators / М. Singh, J. K. Sugden // Chem. Ind. - 1968. - № 25. - P. 845-846.

76. Sugden, J.K. A new rang pH-indicators / J.K. Sugden // Chem. Ind. - 1967. - № 3. - P. 115-116.

77. Singh, M. New multi purpose indicators / M. Singh, J.K. Sugden // Chem. Ind. - 1967. - № 31. - P. 1322-1333.

78. Завильгельский, Г.Б. "Quorum sensing", или как бактерии "разговаривают" друг с другом / Г.Б. Завильгельский, И.В. Манухов // Молекулярная биология. - 2001. - Т. 35. - № 2. - С. 268-277.

79. Гинцбург, А.Л. "Quorum sensing" или социальное поведение бактерий / А.Л. Гинцбург, Т.С. Ильина, Ю.М. Романова // Микробиология. - 2003. - № 5. - С. 86-93.

80. Смольская, C.B. Механизмы межклеточных взаимодействий у прокариот / C.B. Смольская, А.Г. Песнякевич // Труды Белорусского государственного университета. Физиологические, биохимические и молекулярные основы функционирования биосистем. Выпуск 1. - 2006. - С. 42-55.

81. Хмель, И.А. Quorum-sensing регуляция экспрессии генов: фундаментальные и прикладные аспекты, роль в коммуникации бактерий / И.А. Хмель // Микробиология. - 2006. - Т. 75. - №4. - С. 457-464.

82. Хмель, И.А. Quorum Sensing регуляция экспрессии генов -перспективная мешень для создания лекарств против патогенности бактерий / И.А. Хмель, А.З. Метлицкая // Молекулярная биология. - 2006. - Т. 40. - С. 195-210.

83. Ильина, Т.С. Биопленки как способ существования бактерий в окружающей среде и организме хозяина: феномен, генетический контроль и системы регуляции их развития / Т.С. Ильина, Ю.М. Романова, А.Л. Гинцбург // Генетика. - 2004. - Т. 40. - № 11. - С. 1-12.

84. Шапиро, Дж. А.Бактерии как многоклеточные организмы / Дж.А. Шапиро // В мире науки. - 1998. - № 8. - С. 46-54.

85. Широнина, Т.М. 1,3,4,6-Тетракарбонильные соединения. Взаимодействие 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов с гидразином и арилгидразинами / Т.М. Широнина, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, Л.О.

Коньшина, Ю.С. Касаткина, В.О. Козьминых // Журнал органической химии. -2001. - Т. 37. - № 10. - С. 1555-1563.

56. Козьминых, В.О. Конденсация эфиров метиленактивных карбоновых кислот с диалкилоксалатами: обзор / В.О. Козьминых, В.И. Гончаров, E.H. Козьминых, П.П. Муковоз // Вестник Оренбургского гос. ун-та. - 2007. - № 9(73). - С. 134-149.

57. Козьминых, В.О. Металлопроизводные p-л-электроноизбыточных поликарбонильных систем с сочленёнными а- и ß-диоксофрагментами. Сообщение 1. / В.О. Козьминых, E.A. Кириллова, Ю.В. Щербаков, П.П. Муковоз, A.H. Виноградов, О.Г. Карманова, E.H. Козьминых // Вестник Оренбургского гос. ун-та. - 2008. - №. 9 (91). - С. 185-198.

88. Козьминых, В.О. 1,3,4,6-Тетракарбонильные системы. Сообщение 9. Диэтилкетипинат: синтез, особенности строения и взаимодействие с 1,2-диаминобензолом / В. О. Козьминых, П. П. Муковоз, E. А. Кириллова // Вестник Оренбургского гос. ун-та. - 2009. - № 5(111). - С. 155-166.

S9. Balenovic, K. Reaktion der a,y,5,^-Tetraketone mit Selentetrachlorid und Schwefeldichlorid. Synthese von 2,5-Diacyl-3,4-dihydroxy-selenophenen und thiophenen / K. Balenovic, A. Deljac, B. Gaspert, Z. Stefanac // Monatsh. Chem. 1967. - Bd 98. - N 4. - S. 1344-1351.

90. Balenovic, K. Self-condensation of 1,3,4,6-tetraketones. The electrocyclic reaction of a dienone system derived from the dienolic form / K. Balenovic, M. Poje // Tetrahedrom Letters. - 1979. - N 23. - S. 2175-2178.

91. Муковоз, П.П. Синтез, строение и свойства эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой кислоты: автореф. дис. ... канд. хим. наук. - Ярославль. - 2010. -23 с.

92. Муковоз, П.П. Синтез и особенности строения метиловых эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот / П.П. Муковоз, В.А. Тарасова, В.О. Козьминых // Журнал органической химии. - 2014. - Т. 50. - № 11. - С. 169S-1700.

93. Тарасова, В.А. Синтез метиловых эфиров 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-алкадиеновых кислот / В.А. Тарасова, П.П. Муковоз, В.О. Козьминых //

Вестник Южно-Уральского гос. ун-та. Серия "Химия". - 2014. - Т. 6. - № 3. - С. 11-16.

94. Муковоз, П.П. Синтез и особенности строения эфиров 3,4-дигидрокси-1,6-гександиовой кислоты / П.П. Муковоз, О.Н. Дворская, В.О. Козьминых // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. Иваново: ИГХТУ. - 2011. - Т. 54. - № 5. - С. 96-100.

95. Löw, N. Polynukleare Metall(II)-Chelatkomplexe durch spontane Selbstorganisation: metalla-Kronenether und ihre Einschluß-Komplexe, tetranukleare und octanukleare Metall-Chelate: Dissertation Erlangen-Nürnberg: Institut für Organische Chemie der Friedrich-Alexander-Universität. - 1997. - 102 S.

96. Шуров С.Н., Павлова Е.Ю., Ливанцова Л.И., Зайцева Г.С., Андрейчиков Ю.С. / Шуров С.Н., Павлова Е.Ю., Ливанцова Л.И., Зайцева Г.С., Андрейчиков Ю.С./ Журнал органической химии. - 1993. - Т. 29. № 11. - С. 2275.

97. Король, А.Н. Синтез, свойства и биологическая активность 1-гидроксиалкилл-4-ацил-5-арил(2-гетерил)-Згидрокси-3-пирролин-2-онов: автореф. дис. ... канд. фарм. наук. - Пермь. - 2015. - 23 с.

98. Беллами, Л. Инфракрасные спектры сложных молекул / Л. Беллами. -М.: Мир, 1963. - 590 с.

99. Granovsky, A.A., Firefly version 8. URL: http://classic. chem. msu. su/gran/firefly/index. html, 2014.

100. Payzant, J.D. Hydration of CN-, NO2-, NO3-, and OH- in the Gas Phase / J.D. Payzant, , R. Yamdagni, P. Kebarle // Canadian Journal of Chemistry. - 1971. -N 49(20). - P. 3308-3314.

101. Märk, T.D. and A.W. Castleman, Experimental Studies on Cluster Ions, in Advances in Atomic and Molecular Physics, B. David and B. Benjamin, Editors. 1985, Academic Press. p. 65-172.

102. Першин, Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии / Г.Н. Першин. - М.: Изд-во медицинской литературы, 1971. - С. 100, 109-117.

103. Страчунский, Л. С. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов. - М.: Изд-во ЗАО «Боргес», 2002. - С. 17, 73-78.

104. Фельдман, Ю.М. Количественное определение бактерий в клинических материалах. / Ю.М. Фельдман, Л.Г. Маханева, A.B. Шапиро, В.Д. Кузьменко // Лабораторное дело. - 1984 - № 10. - С. 616-618.

105. Хмель, И.А. Quorum sensing и коммуникация бактерий / И.А. Хмель, A.C. Белик, Ю.В. Зайцева, Н.Н. Данилова // Вестник Московского ун-та. Серия 16: Биология. - 2008. - № 1. - С. 28-35.

106. Dolomanov, O.V. A complete structure solution, refinement and analysis program / O.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea, J.A.K. Howard, H. Puschmann // J. Appl. Cryst. - 2009. - A 42. - P. 339.