Синтез, строение и биологическая активность четвертичных солей фосфония на основе реакций третичных фосфинов с некоторыми азотистыми гетероциклами и высшими галоидными алкилами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.08, кандидат химических наук Тудрий, Елена Вадимовна

• Тудрий, Елена Вадимовна
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Тудрий, Елена Вадимовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Синтез, химические свойства и биологическая активность замещённых бензофуроксанов и бензофуразанов (Литературный обзор)

1.1. Синтез, химические свойства и биологическая активность замещённых бензофуроксанов и бензофуразанов

1.1.1. Синтез бензофуроксанов и бензофуразанов

1.1.2. Химические свойства замещённых бензофуроксанов

1.1.3. Химические свойства замещённых бензофуразанов

1.1.4. Биологическая активность замещённых бензофуроксанов и бензофуразанов

1.2. Синтез, свойства, биологическая активность четвертичных фосфониевых солей

1.2.1. Синтез четвертичных фосфониевых солей

1.2.2. Химические свойства солей фосфония

1.2.3. Биологическая активность четвертичных солей фосфония

Глава 2. Синтез, строение и биологическая активность четвертичных солей фосфония на основе реакций третичных фосфинов с некоторыми азотистыми гетероциклами и высшими галоидными алкилами (Обсуждение результатов)

2.1 .Реакции третичных фосфинов с 5,7-дихлор -4,6-динитробензофуроксаном

2.1.1. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (I) с трифенилфосфином

2.1.2. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (I) с трициклогексилфосфином

2.1.3. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (I) с дифенилциклогексилфосфином

2.1.4. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (I) с трис-(пара-метоксифенил)фосфином

2.1.5. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (I) фторфенил)фосфином с трис-(парафторфенил)фосфином

2.1.6. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (I) с бис-(диэтиламино)фенилфосфином

2.2. Рёакции третичных фосфинов с 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуразаном

2.2.1 Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуразана (II) с трифенилфосфином в соотношени 1:

2.2.2. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуразана (II) с трифенилфосфином в соотношени 1:

2.2.3. Реакции 5,7-Дихлор-4,6-динитробензофуразана (II) с трициклогексилфосфином

2.2.4. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуразана (II) с трис-(пара-метоксифенил)фосфином

2.2.5. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуразана (II) с трис-(п-фторфенил)фосфином

2.3 .Аминирование бензофуроксана (I) и —фуразана (II) различными аминами

2.3.1. Взаимодействие дихлординитробензофуроксана (I) с рядом замещённых анилинов и сульфаниламидов

2.3.2. . Реакции дихлординитробензофуроксана (I) со вторичными аминами

2.3.3. Реакции дихлординитробензофуроксана (I) с высшими первичными аминами

2.3.4. Реакции дихлординитробензофуроксана с рядом замещённых сульфаниламидов

2.3.5. Реакции 5,7-4,6-дихлординитробензофуразана (II) со вторичными аминами

2Л. Четвертичные фосфониевые соли с высшими алкильными заместителями

2.5. Комплексы четвертичные фосфониевых солей с 5,7-дихлор-4,6д ин итробензофуроксаном и - фуразаном

2.6. Биологическая активность синтезированных соединений

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1. Реакции дихлординитробензофуроксана с фосфорными нуклеофилами

3.2. Реакции дихлординитробензофуроксана с фосфорными нуклеофилами

3.3. Аминирование бензофуроксана и -фуразана различными аминами

3.3.1. Взаимодействие бензофуроксана (I) с замещенными анилинами

3.3.2. Реакции дихлординитробензофуроксана со вторичными аминами

3.3.3. Реакции дихлординитробензофуроксана (I) с высшими первичными аминами

3.3.4. Реакции дихлординитробензофуроксана с рядом замещённых сульфаниламидов

3.3.5. Реакции дихлординитробензофуразана (II) со вторичными аминами

3.4. Четвертичные фосфониевые соли с высшими алкилами

3.5. Комплексы четвертичные фосфониевых солей с 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксаном и - фуразаном

3.6. Приборы, использованные в исследовании

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, строение и биологическая активность четвертичных солей фосфония на основе реакций третичных фосфинов с некоторыми азотистыми гетероциклами и высшими галоидными алкилами»

Актуальность работы. В настоящее время для ведущих химических лабораторий мира все более актуальной становится проблема направленного синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов нового поколения, сочетающих в себе такие свойства, как высокая эффективность, широкий спектр биологической активности по отношению к основным видам патогенной микрофлоры в сочетании с низкой токсичностью, отсутствие побочных эффектов, направленный транспорт к очагу инфекции. Одним из наиболее эффективных современных подходов в этом направлении является функционализация заведомо биоактивной каретки-носителя различными фармакофорными группами. В настоящем исследовании в качестве таких «кареток-носителей» были выбраны дихлординитробензофуроксан - и; соответствующий бензофуразан, обладающие выраженной биологической активностью и содержащие одновременно как нуклеофильные, так 1 и электрофильные реакционные центры, по которым можно проводить эффективную функционализацию потенциальными фармакофорами. Выбор данных гетероциклов не случаен ввиду их близкого структурного сходства с нуклеиновыми основаниями ДНК и РНК (аденином, гуанином). Несмотря на то, что различные замещенные бензофуроксаны и бензофуразаны представляют большой теоретический и практический интерес и широко исследуются во всём мире, объекты настоящего исследования - ' суперэлектрофильные дихлординитробензофуроксан и дихлординитробензофуразан - изучены явно недостаточно как в плане их реакционной способности по отношению к различным нуклеофильным реагентам, так и в плане биологической активности образующихся в этих реакциях продуктов. Так, например, в литературе до сих пор нет ни одного надежного факта введения в молекулы бензофуроксанов и бензофуразанов фосфорорганических заместителей — мощнейших потенциальных фармакофоров. ■ - .

Другим биомиметическим подходом, реализованным в настоящей работе, является синтез аналогов фрагментов природных клеточных мембран - в частности, четвертичных фосфониевых солей с высшими алкильными радикалами, аналогов фосфолипидов.

Цель работы. Основной целью данной диссертационной работы является направленный синтез в рамках биомиметического подхода новых биологически активных веществ посредством функционализации дихлординитробензофуроксана и аналогичного бензофуразана биогенными фосфорными и (для сравнения) азотистыми нуклеофилами, а также четвертичных солей фосфония с высшими алкильными радикалами - аналогов фосфолипидных фрагментов клеточных мембран - на основе реакций третичных фосфинов с указанными азотистыми гетероциклами и высшими галоидными алкилами; изучение строения и биологической активности синтезированных соединений, разработка на их основе новых лекарственных препаратов для ветеринарии и медицины.

Для достижения этой цели необходимо было решить следующие задачи:

• Поиск новых классов физиологически активных ФОС на основе систематического исследования неизвестных ранее реакций фосфорилирования - азотистых гетероциклов — дихлординитробензофуроксана и дихлординитробензофуразана — широкой серией третичных фосфинов.

• Изучение строения и биологической активности образующихся продуктов, разработка эффективных методов их направленного синтеза.

• Разработка эффективных методов синтеза четвертичных фосфониевых солей с высшими алкильными радикалами — аналогов компонентов клеточных мембран - на основе реакций третичных фосфинов с высшими галоидными алкилами. Получение широко ряда указанных соединений, изучение их антибактериальной и антимикотической активности в отношении наиболее распространенной патогенной микрофлоры.

• Изучение механизма биологического действия четвертичных фосфониевых солей с высшими алкильными радикалами путем количественного исследования как их взаимодействия с моделью биологической мембраны (1-пальмитоил-2-олеил-5П-глицеро-3-фосфатидилхолин, SIGMA) методом ленгмюровских монослоев, так и самоорганизации в разбавленных растворах.

• На основе результатов проведенных систематических исследований разработка и лабораторные испытания совместно, со специалистами 6

Казанского государственного технологического университета, Казанского государственного медицинского университета, Казанской государственноой медицинской академии, Казанской государственноой академии ветеринарной медицины и ОАО «Татхимфармпрепараты» новых отечественных лекарственных препаратов: антипаразитарных противонематодозных фармацевтических композиций, а также антимикотических и антибактериальных фармацевтических субстанций для глазных мазей и капель на основе синтезированных ФОС.

Научная новизна работы и выносимые на защиту положения. В ходе работы впервые проведена функционализация дихлординитробензофуроксана и соответствующего бензофуразана фосфорными нуклеофилами (третичными фосфинами). Открыты новые реакции, приводящие к продуктам фосфорилирования необычного строения. На их основе разработаны новые эффективные методы синтеза биологически активных веществ на основе дихлординитробензофуроксана, -бензофуразана и третичных фосфинов. Разработан оптимальный метод синтеза четвертичных фосфониевых солей с высшими алкильными радикалами, отличительной чертой которого является проведение реакции алкилирования третичных фосфинов высшими галоидными алкилами при существенном избытке последних в отсутствии других растворителей. Получена широкая серия высших четвертичных солей фосфония — аналогов фосфолипидных компонентов клеточных мембран, а также впервые получены комплексы этих солей с дихлординитробензофуроксаном. Структура всех ключевых соединений доказана методом рентгеноструктурного анализа. Проведено систематическое исследование всех полученных соединений на биологическую активность по отношению к наиболее распространенным видам патогенной микрофлоры и гельминтам.

На защиту выносятся: 1. Впервые открытые реакции третичных фосфинов с дихлординитробензофуроксаном и дихлординитробензофуразаном, приводящие к продуктам фосфорилирования необычного строения. Разработанные на этой основе методы синтеза фосфорзамещенных бензофуроксанов и бензофуразанов.

2. Строение образующихся в этих реакциях фосфорзамещенных бензофуроксанов и бензофуразанов.

3. Синтез и строение новых продуктов аминирования дихлординитробензофуроксана первичными и вторичными аминами и амидами - в том числе, сульфаниламидами.

4. Новый метод синтеза четвертичных фосфониевых солей с высшими алкильными радикалами и их комплексов с дихлординитробензофуроксаном и -фуразаном.

5. Биологическая активность синтезированных соединений и их композиций.

Практическая значимость работы состоит как в разработке методов синтеза неизвестных ранее биологически активных ФОС, так и в создании на их основе конкретных новых лекарственных препаратов для лечения глазных болезней и гельминтозов животных, что защищено двумя зарегистрированными в 2009 году заявками на патенты РФ.

Личный вклад автора заключается в постановке целей и задач исследования, разработке новых методов направленного синтеза новых биологически активных веществ на основе гетероциклических систем и фосфорорганических соединений; идентификации новых полученных соединений и установлении их структуры; исследовании биологической активности синтезированных соединений; обобщении полученных результатов и анализе литературных данных. Большая часть экспериментальных результатов получена автором лично или при его непосредственном участии.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались на следующих конференциях: XIV International conference on the chemistry of phosphorus compounds (ICCPC-14) (Казань, 2005); V, VI, VII, VIII, IX научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов "Материалы и технологии XXI века" (Казань 2005 г., 2006 г.,2007 г., 2008 г., 2009 г.); International conference Chemistry of nitrogen containing heterocycles (CNH) (Харьков, 2006 г.); XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. (Москва, 2007 г.); Международная научно-техническая конференция «Современные проблемы специальной технической химии» (Казань, 2007 г.); XV International conference on the chemistry of phosphorus compounds (ICCPC-15) (Санкт-Петербург, 2008 г.);

Российская конференция "Фармакология и токсикология ФОС и других биоактивных веществ» (Казань, 2008 г.); Конференция по химии нитросоединений и родственных азот-кислородных систем, «Нитро 100» ИОХ (Москва 2009 г.).

Публикации. Основные результаты диссертации изложены в 11 статьях, опубликованных в зарубежных и центральных российских изданиях, а также в тезисах 17 докладов па конференциях различного уровня (региональных, всероссийских, международных) и 2 зарегистрированных заявках на патенты РФ. Публикации по теме диссертации написаны в соавторстве с научным руководителем к.х.н. доцентом Галкиной И.В. Д.х.н. проф. Галкин В.И. и д.х.н. проф. Бердников Е.А. принимали участие в обсуждении результатов исследования. Д.ф.-м.н. проф. Тагиров М.С., к.ф.-м.н. с.н.с. Розенцвайг Ю.К. и к.ф.-м.н. с.н.с. Орлинский С.Б. принимали участие в записи и интерпретации ЭПР-спектров. Д.ф.-м.н. проф Ильясов А.В. и к.ф.-м.н. с.н.с. Гнездилов О.И. принимали участие в записи и интерпретации ЯМР-спектров. К.х.н. Сахибуллина В.Г. записывала и интепретировала ИК-спектры. PhD, научный сотрудник университета Мюнстера (ФРГ) Г.Люфтманн записывал и интепретировал масс-спектры. Д.х.н. Катаева О.Н., д.х.н. Литвинов И.А. и к.х.н. Криволапов Д.Б. выполняли рентгеноструктурные исследования. Д.х.н. проф. Юсупова Л.М. и к.х.н. Левинсон Ф.С. синтезировали и предоставили для исследования соответственно дихлординитробензофуроксан и дихлординитробензофуразан, а также принимали участие в обсуждении полученных результатов. Д.фарм. наук проф. Егорова С.Н. и доктора ветеринарных наук профессора Шакуров М.Ш. и Лутфуллин М.Х. принимали участие в разработке и лабораторных испытаниях глазных мазей и капель «Астра-16» и антигельминтного препарата «Дегельм». Зав. каф. фармакологии Нижегородского государственного медицинского университета д.х.н. проф. Мельникова Н.Б. с сотрудниками изучали механизм взаимодействия синтезированных фосфониевых солей с моделями клеточных мембран. Другие соавторы участвовали в медико-биологических экспериментах, изготовлении и лабораторных испытаниях лекарственных препаратов.

Автор выражает глубокую признательность всем принимавшим участие в настоящем исследовании за плодотворное сотрудничество.

Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического института им. A.M. Бутлерова Казанского государственного университета в рамках основного научного направления «Синтез, строение, реакционная способность и практическое применение органических, элементоорганических и координационных соединений», а также при финансовой поддержке совместной российско-американской программы «Фундаментальные исследования и высшее образование» (BRHE): грант CRDF № ВР4М07 и грант Минобрнауки РФ № 2.2.2.2/5013.

Объем и структура работы. Работа изложена на 173 страницах, содержит 5 таблиц, 67 рисунков, 12 схем и 158 библиографических ссылок. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения.

Заключение диссертации по теме «Химия элементоорганических соединений», Тудрий, Елена Вадимовна

Основные результаты и выводы

1. Впервые проведено систематическое исследование взаимодействия 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана и -фуразана с серией третичных фосфинов. В этих реакциях получена широкая гамма разнообразных продуктов как моно-, так и дифосфорилирования - часто необычного строения: ЧФС, фосфоилиды, дифосфодиилиды, стабильные свободные радикалы. Показано, что направление реакций наиболее существенным образом зависит от природы конкретного третичного фосфина. Строение всех ключевых продуктов фосфорилирования подтверждено методом рентгеноструктурного анализа.

2. Сравнительное исследование взаимодействия 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана и -фуразана с ближайшими аналогами фосфинов -аминами показало, что третичные амины в отличие от третичных фосфинов вообще не вступают в подобные реакции - вероятно, вследствие их существенно меньшей нуклеофильности. В то же время, с первичными и вторичными аминами, способными замещать атомы хлора с элиминированием хлороводорода, реакции аминирования протекают легко. При этом в случае дихлординитробензофуроксана независимо от соотношения реагентов образуются только продукты > диаминирования с замещением обоих атомов хлора в ароматическом кольце бензофуроксана, тогда как в случае дихлординитробензофуразана при соотношении реагентов 1:2 возможно образование и продуктов монозамещения.

3. Разработан эффективный метод синтеза ЧФС с высшими алкильными радикалами — аналогов компонентов биологических мембран. Отличительной чертой этого метода является проведение реакции алкилирования третичных фосфинов высшими галоидными алкилами при существенном избытке последних в отсутствие других растворителей, что позволяет получать целевые продукты с практически количественным выходом. Получена широкая серия высших ЧФС, а также впервые получены комплексы этих солей с дихлординитробензофуроксаном и -фуразаном.

4. Все синтезированные в настоящей работе соединения прошли испытания на биологическую активность по отношению к наиболее распространенной патогенной микрофлоре человека и животных (бактериям и грибам), а также гельминтам. Установлено, что подавляющее большинство из них обладает от выраженной до крайне высокой антибактериальной, антимикотической и антигельминтной активностью, часто намного превосходящей активность соответствующих коммерческих препаратов. По результатам исследования разработаны и успешно прошли лабораторные и полевые испытания конкретные фармацевтические композиции: глазные капли и мази «Астра» для лечения глазных заболеваний сельскохозяйственных и домашних животных, а также антигельминтный препарат «Дегельм», что защищено двумя зарегистрированными в 2009 году заявками на патенты РФ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Тудрий, Елена Вадимовна, 2010 год

1.Kekule, A. Ueber die s.g. gepaarten Verbindungen and die Theorie der mehratomigen Radicale Text. / A Kekule // Liebigs Ann. Chem. - 1857. - Vol.101. - P. 129-150.

2. Kekule, A. Ueber die Constitution des Knallquecksilbers Text. / A. Kekule // Liebigs Ann. Chem. 1858. - Vol. 105. - P.279-286.

3. Gren, A.G. Existence of Quinoid Salts of o-Nitroamines and their conversion into Oxadiazole Oxides. 33 Text. / A.G. Gren, P.M. Rowe // J.Chem. Soc. 1912. -Vol. 101. - P. 2452-2459.

4. Хмельницкий, JT.И. Химия фуроксанов: Реакции и применение. 2-е изд., перераб. и доп. Текст. / Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.Н. Годовикова // М.: Наука. - 1996.-430с.

5. Пат.4.754.040 США. Method of preparing an explosive compound / Chafin A.P., Atkins R.L. // C.A. Appl. № 731.074. 1985. 1988.

6. AC. 2051913 РФ. Способ получения смеси 4-нитро- и 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксанов, обладающей фунгицидной, вирулицидной бактерицидной и спороцидной активностью / Л.М. Юсупова, Б.И. Бузыкин, Ж.В. Молодых, И.Ф. Фаляхов // Бюл. изобр.- 1998. 24с.

7. Ключников, О.Р. Механизм образования фуроксанового цикла в реакции Ниецки-Дичи Текст. / О.Р. Ключников, В.И. Старовойтов, Ф.Г. Хайрутдинов, В.В. Головин // Химия Гетероциклических соединений. 1996. - №3. - С.428.

8. Nietzki, R. Ueber Tetranitrobenzol, Dinitrosodinitrobenzol und Trinitrophenylhydroxylamin Text. / R. Nietzki, R. Dietschy // Ber. 1901. - Bd. 34. -S.55-60.

9. Zinke, T. Ueber o-Dinitrosoverbindungen der Benzolreihe Text. / T. Zinke, P. Sckwarz // J. Liebigs Ann. Chem. 1899. - b.307. - S.28-49.

10. Gaughran, R.J. Contribution to the Chemistry of Benzofiiroxan and Benzofurazan Derivatives Text. / R.J. Gaughran, J.P. Picard, J.V.R. Kaufman // J. Amer. Chem. Soc. -1954. V.76, №8. - P.2233-2236.

11. Green, A.G. CCXIV. Conversion of Orthonitroamines into iso-Oxadiazol Oxides (Furoxans) Text. / A.G. Green, F.M. Rowe // J. Chem. Soc. 1913. - Vol.103. -P.2023-2029.

12. Пат. 660379. Бельгия. Substituted Benzofurazans / Dal Monte D., Sandri E. // C. A. 1965. V.64.

13. Dal Monte, D. Benzo-tia-, Benzo-selena-, Benzo-oxadiazoli 2-1-3. Nota 1. Reagibilita nycleofila di Chloroderivati Text. / D. Dal Monte, E. Sandri // Ann. Chim. (Ital.). - 1963. - Vol.53, №11. -P.1697-1703.

14. Hammick, D.L. CCCCLVIII. The Constitution of Benzofurazan and Benzofurazan Oxide Text. / D.L. Hammick , W.A.M. Edwardes, E.R. Stener // J. Chem. Soc. 1931. -P.3308-3313.

15. Di Nunno, L. Reaction of Benzofurazan Oxides with Sodium Azide. New Synthesis of Benzofurazans Text. / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc., "Perkin Trans.", pt.l. 1973. -№18. - P. 1954-1955.

16. Boulton, A.J., A New Benzofurazan Synthesis Text. / A.J. Boulton, P.B. Ghosh, A.R. Katritzky // Tetrahedron Letters. 1966. - №25. - P.2887-2888.

17. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangements. VIII. Attempted Intramolecular Oxygen-Transfer in Chlorofurazanobenzofuroxan Text. / A.J. Boulton, A.C.G. Gray, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc., B. 1967. - Vol.9. - P. 909-911.

18. Ghosh, P.B. Furazanobenzofiiroxan, Furazanobenzothiadiazole and their N-Oxides. A New Class of Vasodilatir Drugs Text. / P.B., Ghosh, B.J. Everitt // J. Med. Chem. 1974. - Vol.17, №2. - P. 203-206.

19. Sheremetev, A.B. Monocyclic furazans and furoxans Text. / A.B. Sheremetev, N.N.Makhova, W. Friedrichsen // Adv.Heterocycl. Chem. 2001. - Vol.78 - P. 65-188.

20. Князев, Д.Н. Анионные а-комплексы в органическом синтезе Текст. / Д.Н. Князев, В.Н. Дрозд//Журн.орг.химии. 1995.-Т.31, вып.1. -.С.3-23.

21. Boulton, A.J. N-Oxides and related compounds. Part XXII. The rearrangement of 4-Nitrobenzofurozans to 7-Nitrobenzofuroxanes Text. / A.J. Boulton, A.R. Katritzky // Rev. de Chim. 1962. - Vol. 7. - P.691.

22. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangements.VIII. Attempted Intermolecular Oxygen Transfer in Chlorofurazanobenzofuroxane Text. / A.J. Boulton, G.A.C. Cripper, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc. (B). 1967. - Vol. 1. - P. 909-911.

23. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangements. XIII. The formation of formylbenzofurazan oxide from Nitroanthranil Text. / A.J. Boulton, R.C. Brown // J. Org. Chem.- 1970. — Vol.35. P. 1662.

24. Boyer, J.H. Deoxygenation of aromatic o-dinitrosoderivatives by phosphines Text. / J.H. Boyer, S.E Elizey // J.Org.Chem. 1961 - Vol. 26 -P.4684-4685.

25. Mallory, F.B. Furazan Oxides.III. An unusual Type of Aromatic Substitution Reaction Text. / F.B. Mallory, S.P. Varimbi // J.Org.Chem. 1963. - Vol. 28. - P. 16561662.

26. Grundmann, C. Uber die spezifische Reduktion von Furoxanen zu Furazanen Text. / C. Grundmann // Chem. Ber. 1964. - Vol.97 - P.575-578.

27. Boulton, A.J. Heterocyclic rearrangements. Part VIII. Attempted intramolecular oxygen-transfer in chlorolurazanobenzofuroxans Text. / A.J. Boulton,*' A.C. Gripper Grey, A.R. Katritzky//J. Chem. Soc., B. 1967. -N. 9.-P. 909-911.

28. Read, R.W. Synthesis of 4,6-dinitrobenzofurazan, a new electron-deficient aromatic Text. / R.W.Read, R.J. Spear, W.R. Norris // Austr. J. Chem. 1983. - Vol. 36.-P. 1227-1237.

29. Bailey, A.S. The Triphenilphosphine-Benzotrifuroxan Reaction Text. / A.S. Bailley, J.M. Peach, C.K. Prout, T.S. Cameron //J. Chem. Soc. 1969. - Vol.17. - P. 2277-2281.

30. Argyropoulos, N.G. Reactions of fiiroxans with phosphorus ylides Text. / N.G. Argyropoulos, J.K. Callas, D.N. Nikolaides // Tetrahedron. 1986. - Vol.42. - P.3631-3636.

31. Ghosh, P.B. Preparation and study of some 5- and 7-substituted 4-Nitrobenzofurazans and their N-oxides; a Retro-Boulton- Katritzkiy Rearrangement Text. / P.B. Ghosh // J.Chem. Soc. (B). 1968. - P. 334-338.

32. Bailey, A.S. 4,6-Dinitrodenzofuroxan and benzonitrofuroxan a new series of complex forming reagents for aromatic hydrocarbons Text. / A.S. Bailley, J.R. Case // Tetrahedron. 1958. -Vol.3. - P.l 13-131.

33. Шарнин, Т.П. Исследование реакционной способности 5-хлоро-4,6-динитробензофуроксана Текст. / Т.П. Шарнин, Р.И. Мухарлямов, В.В. Головин // Журн. орг. химии. 1983. — т.19, №11. — С.2358-2360.

34. Read, R.W. An unusual type of nitrobenzofuroxan Text. / R.W. Read, W.P. Norris // Austr. J. Chem., -1985. Vol.3 8-№3 - P.435-445.

35. Halle, J.-C. NMR characterization of zwitterionic nitrogen-bonded o-complexes: the imidazole/4,6-dinitrobenzofuroxan system Text. / J.-C.Halle, M.-J.Pouet, M.P. Simonnin, F.Terrier// Tetrahedron Lett. 1983. - Vol.24. - P.493-494.

36. Морозов, П.Г. Синтез первых биполярных спиро- а -комплексов динитробензофуроксана с 2-(2'-аминофенил)бензимидазолом Текст. / П.Г. Морозов, С.В. Курбатов, Л.П. Олехнович // Химия гетероциклических соединений 2002.-№11(425). - С.1611-1613.

37. Gaughran, R. Contribution to the chemistry of Benzofuraxan and Benzofurazan Text. / R. Gaughran, J.P. Picard, J.V.R. Kaufman // J.Amer.Chem.Soc. 1954. -Vol.76.-P.2233-2236.

38. Юсупова, Л.М. Синтез взрывчатых веществ на основе нитропроизводных 5,7-дихлорбензофуроксана Текст.: дис. . д-р. хим. наук: 15.00.02 / Юсупова Луиза Магдануровна. Казань, 1996. - 370 с.

39. Спатлова, Л.В. Синтез и свойства 5,7-замещенных-4,6-динитробензофуроксана Текст.: дис. . к-т хим. наук: 15.00.02 / Спатлова Лидия Валентиновна. Казань, 2003. - 133 с.

40. Касымова, Э.М. 4,6-динитробензофуроксаны, содержащие аминоацетальные фрагменты Текст. / Э.М. Касымова, Е.А. Чугунова, А.Р. Бурилов, JI.M. Юсупова, М.А. Пудовик // Ж. Общ. Химии. 2007. - т.77, вып. 7. - с.1229-1230.

41. Dal Monte, D. Benzo-2,l,3-ossa-e tiadiazoli: Constanti di ionizzazione di derivati acidi Text. / D. Dal Monte, E. Sandri, V. Cere // Ann. Chim. 1972. - Vol.60, №12. -P. 801-814.

42. Dal Monte, D. Reattiva con i nucleofili dei 4-alogeno-7-nitrobenzofurazani Text. / D. Dal Monte, E. Sandri, L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Chim. Ind. -1971.-V. 53, №10.-P. 940-942.

43. Di Nunno, L. Cine-Substitution in Methoxyde- halogenation of Halobenzofurazans Text. / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1974. - P. 2, №10. - P.l 171-1175.

44. Di Nunno, L. "Normal" and "Cine" Substitution in Thiomethoxydehalogenation of Halobenzofurazans Text. / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Tetrahedron. 1974. - V.30, №7. - P. 863-865.

45. Di Nunno, L. "Normal" and "Cine" Substitution in the Thioalkoxydehalogenation of Halobenzofurazans. III. Investigation on the Solvent Effect Text. / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Tetrahedron. 1977. - V.33, №12. - P. 1523-1525.

46. Dal Monte, D. The Reactivity of Halogenbenzofurazans and Halogennitrobenzofurazans with Nucleophiles. I. Metoxy-dehalogenation Text. / D. Dal Monte, E. Sandri, L. Di Nunno, S. Florio, P.E.Todesco // J. Chem. Soc.(B). — 1971. — V.ll.-P. 2209-2213.

47. Dal Monte, D. Chimica del 2-1-3-benzo-oxadiazolo Text. / D. Dal Monte, E. Sandri // Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna. 1966. - V.24, №1. - P. 41-43

48. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangement. Part IV. Furoxano and Furazanobenzofuroxan Text. / A.J. Boulton, A.C.G. Gray, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc. - 1965. - V.l 1. - P.5958-5964.

49. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangements. VIII. Attempted Intramolecular Oxygen-Transfer in Chlorofurazanobenzofuroxan Text. / A.J. Boulton, A.C.G. Gray, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc.(B) 1967. - V.9. - P. 909-911.

50. Ghosh, P.B. Furazanobenzofuroxan, Furazanobenzothiadiazole and their N-Oxides. A New Class of Vasodilatir Drugs Text. / P.B. Ghosh, B.J. Everitt // J. Med. Chem. 1974. V.l7, №2. - P. 203-206.

51. Акимова, C.A. Синтез и изучение свойств нитропроизводных бензофуразана Текст.: дис. . к-т. хим. наук: / Акимова Светлана Александровна. Казань, 1982. -203с.

52. Лакомова, Н.А. Реакция аминирования динитросоединений ароматического ряда с помощью гидроксиламина Текст.: Автореф. дис. . к-т. хим. наук. / Лакомова Наталья Александровна .- Ленинград, 1975. 20с.

53. Самсонов, В.А. Раскрытие фуразанового цикла в бензофуразанах при взаимодействии с этаноламином с образованием хиноксалинов Текст. / В.А. Самсонов // Извести АН. Серия Химия. 2007. - №12 - С.24£4.

54. Hobin, Т.Р. Some Amino-dinitro Derivatives of Benzofurazan and Benzofurazan-oxide Text. / T.P. Hobin // Tetrahedron. 1968. - V.24, №19. - P. 6145-6148.

55. Tappi, G. The bactericidal activity of heterocyclic derivatives of o-quinone Text. / G. Tappi, P.V. Forri //Ann. chim. applikata. 1948. Vol.38. - P.602-613.

56. Tappi, G. Fungistatic and fungicidal action of heterocyclic derivatives of o-benzoquinone Text. / G. Tappi, P.V. Forri // Farm. Sci. etec. 1950. - Vol.5. -P.241-250.

57. Tappi, G. Action of heterocyclic fungicides. II Text. / G. Tappi, P.V. Forri //Chimica e industria. 1951.-Vol.33.-P. 135-137.

58. Пат. 2.302.384 США. Bactericides and insecticides / Horst Wm.P. / C.A. 1942.

59. Philips, N. V. Agricultural fungicides / N. V. Philips.// Chem.Abstr. 1965. - № 63/— P. 17071. .

60. Пат. 6.510.031 Insecticidal benzofurazans / D. A. Was // C.A. 1965.

61. Панасюк, ПМ. О взаимодействии бензофуроксана с барбитуровой кислотой Текст. / ИМ. Панасюк,. С.Ф. Мельникова, ИБ. Целинский // Maiep. I Международной конф. «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов. 2001. - T.I- С.228.

62. Suzuki, Н. A Convenient synthesis of 3-amino- 1,2,4-benzotriazine-1,4-dioxide (SR 4233) and related compounds via nucleophilic aromatic substitution between nitroarenes and guanidine base Text. / H Suzuki, T.Kawakami//Synthesis- 1977.-V.8.- P.855.

63. Bolt, A.G. 1,2,3-Benzooxadiazoles. Novel class of heterocyclic monoamine oxidase inhibitors Text. / A.G. Bolt, P.B. Ghosh, MJ. Sleich // Biochem. Pharmacol. 1974.-Vol. 23. -P.1963-1968.

64. Kessel, D. Effects of 4-nitrobenzofurazans and their N-oxides on synthesis of protein and nucleic acid by murine leukemia cells Text. / D. Kessel, J.G. Belton // Cancer Res. 1975.-Vol. 12. P.3735-3740.

65. Belton, J.G. Anticancer agents. XI. Antitumour activity of 4-amino-7-nitrobenzofuroxans and related compounds Text. / J.G. Belton, M.L. Conolty, I.F. O'Sullivan // Proc. R. Ir. Acad., Sect B. 1976. -Vol. 76.-P. 133-149.

66. Thompson, S. Mutagenicity of anti-cancer nitrobenzofuroxans Text. / S. Thompson, L. Kellicutt // Mutat. Res. 1977. - Vol. 48. - P. 145-153.

67. Zarranz, B. Synthesis and antimycobacterial activity of new quinoxaline-2-carboxamide 1,4-di-N-oxide derivatives Text. / B. Zarranz, A. Jaso, I. Aldano, A. Monge // Bioorganic & medical chemistry. -2003. Vol. 11.- P. 2149-2156.

68. Medana, C. NO Donor and Biological Properties of Different Benzofuroxans Text. / C. Medana, Antonella Di Stilo, Sonja Visentin, Roberta Fruttero, Alberto Gasco ,Dario Ghigo and A. Bosia // Pharm Res. 1999. - V 16. - P.956.

69. Ghosh, P.B. Furazanobenzofuroxan, furazanobenzothiadiazole, and their N-oxides. New class of vasodilator drugs Text. / P.B. Ghosh, J. Everit // J.Med.Chem. -1974.-Vol.17-P.203-206.

70. Macphee, D.G. Mutagenesis of 4-nitro-benzofurazans and furoxans Text. / D.G. Macphee, G.P. Robert, B. Ternai, P. Ghosh // Chem. Biol. Interact. - 1977. -Vol. 19. - P.77-90.

71. Граник, BP. Ингибиторы синтеза оксида азота биология и химия Текст. / ВТ. Гранин, ИБ. Григорьев//Изв. АН. Сер. Хим.- 2002. -№11.- Р.1819-1841.

72. А.С. 2076803 РФ. Молодых, Ж.В. Фунгицидный состав / Ж.В.Молодых, Б.И. Бузыкин, J1.M. Юсупова, И.Ф. Фаляхов // Бюл. изобр -1998. 8 с.

73. А.С. 2032678 РФ. Юсупова, Л.М. 4-Нитро- или 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксан, обладающий фунгицидной активностью / Л.М Юсупова., Ж.В Молодых., Б.И.Бузыкин, И.Ф. Фаляхов //Бюл.изобр. 1998. - 12с.

74. А.С. 2067863 РФ. Фаляхов, И.Ф. Акарицидный состав для лечения чесотки домашних животных / И.Ф.Фаляхов, Л.М.Юсупова, Б.И. Бузыкин, Т.В.Гарипов, Ж.В. Молодых // Бюл. изобр. 1999. - 24с.

75. А.С. 2058141 РФ. Фаляхов, И.Ф. Фунгицидный состав / И.Ф.Фаляхов, Л.М. Юсупова, Бузыкин Б.И., Т.В. Гарипов, Ж.В. Молодых // Бюл. изобр. -1999.-24с.

76. Левинсон, Ф.С. Синтез и биологическая активность замещённых дибензофуразанов Текст. / Ф.С. Левинсон, И.Ф. Фаляхов, М.И. Евгеньев // Хим. Фарм. Журнал. 2003. - Т.37. - С. 12.

77. А.С. 200132206/14 РФ. Применение производных бензофуроксанов при лечении стенокардии. 2002.

78. Cannon, W.N. Controlling growth of algal with benzofuroxans and benzofurazan 1-oxides Text. / W.N. Cannon // Chem.Abstr. 1969. - V.70. - 87819q.

79. Kosolapov, G.M. // Organophosphorus Compounds. G.M. Kosolapov- New York. 1950.-Ch. 5.

80. Worall, D.E. Studies in the biphenyl dericatives of phosphorus, arsenic and antimony Text. / D.E. Worall // J.Am.Chem. Soc. 1940. - Vol. 62. -P. 2514-2515.

81. Edvards, J.O. The factors determining nucleophilic reactivities Text. / J.O. Edvards, R.G. Pearson // J.Am.Chem. Soc. 1962. - Vol. 84. - P. 16-24.

82. Bailey, W.J. J. Phosphorus compounds. II. Synthesis of unsymmetrical tertiary phosphines Text. / W.J Bailey., S.A Buckler. // Org. Chem. 1960. - Vol. 25. - P. 1996-2000.

83. Fenton, G.W. Influence of Poles and Polar Linkings on the course pursued by elimination reactions.Part V. The mechanism of thermal decomposition of Quaternary Phosphonium Hydroxides Text. / G.W. Fenton, C.K. Ingold // J.Chem. Soc. 1929. -P.2342-2357.

84. Пурдела, Д. Химия органических соединений фосфора Текст. / Д. Пурдела, Р. Вылчану. М.: Изд. «Химия». 1972. - С. 218-225.

85. Blount, В.К. The action of alkylmagnesium Iodides on triphenylphosphine dichloride Text. / B.K. Blount // J. Chem. Soc. 1932. - P.337-339.

86. Speziale, A.J. Reactions of phosphorus compounds. VII. Carbanion stabilization and resulting effects on P-Ylid reactivity Text. / A.J.Speziale, K.W.Ratts // J.Am.Chem.Soc. 1963. - Vol.85. - P.2790-2795.

87. Chatt, J. Tetra-aryl Phosphonium, Arsonium and Stibomium salts. Part 1. A new method of preparation Text. / J.Chatt, F.G. Mann // J.Chem. Soc. 1940. - P.l 192.

88. Gilman, H. The metalation of triphenylphosphorus, and some observations on the formation of tetraphenylphosphonium Bromide Text. / H.Gilman, G.Broun // J. Am. Chem. Soc., 1945. - Vol.67. - P.824-826.

89. Пат. 2.912.466 США. Process of preparing quaternary phosphonium compounds / M. Reuter // C.A. 1959.

90. Atmaca, L. Photochemically and thermally induced radical promoted cationic polymerization using allyl phosphonium salts Text. / L. Atmaca, I. Kayiham // J. Polymer, 2000. -V. 41. P. 6035-6041.

91. Dodonov, J. Uber die Darstellung von Tetraphenyl-phosphoniumsalzen Text. / J. Dodonov, H. Medoks // Ber. 1928. - Vol.61. - P.907-911.

92. Michaelis, F. Ceehste Abhardlung: Ueber Triphenylphosphin und einige Derivate desselben Text. / F. Michaelis, H. Soden // Ann. 1885. - V.229 - P.295.

93. Michaelis, A. Ueber Trimethyl-phosphorbenzbetain .Text. / A.Michaelis, L.Czimatis // Ber. 1882. - V. 15. -P.2018-2020.

94. Пурдела, Д. Химия органических соединений фосфора Текст. / Д. Пурдела, Р. Вылчану. М.: Издательство «Химия». 1972. - С. 246-255.

95. Петров, К.А. Реакции вторичных фосфинов с альдегидами и кетонами Текст. / К.А. Петров, В.А. Паршина // ЖОХ. 1961. - V.31. - Р.3417.

96. Межфазный катализ: Химия, катализаторы и применение Текст. / Ред. Ч.М. Старке. М.: Химия. 1991. - 157 с.

97. Кабачник, М.И., Мастрюкова Т. А. Межфазный катализ в фосфорорганической химии Текст. / М.И. Кабачник, Т.А. Мастрюкова. М.: Эдиториал УРСС. 2002. - 320 с.

98. Makosza, М. Two-Phase Reactions in Organic Chemistry. Survey of Progress in Chemistry Text. / M. Makosza. New York.: Academic Press. 1979.

99. Brandstorm, A., Gustavii K. A convenient method for the preparation of Salts of amines Text. / A. Brandstorm, K. Gustavii // Acta Chem. Scand. 1969. - V.23, № 110. -P.1215-1218.

100. Starks, С. M., Phase transfer catalysis. 1. Heterogeneous reactions involving anion transfer by quaternary ammonium and phosphonium salts Text. / C. M.Starks // J. Am. Chem. Soc. - 1971. - V. 93, № 1-26. - P.195-199.

101. Starks, C. M.Phase transfer catalysis. II. Kinetic details of cyanide displacement on 1-halooctanes Text. / С. M. Starks, R.M. Owens // J. Am. Chem. Soc. - 1973. -V.95. -P.3613-3617.

102. Островский, B.A. Межфазный катализ органических реакций Текст. / В.А. Островский // Соросовский образовательный журнал 2000. Т.6., №11. - С.30-34

103. Landini, D. A convenient synthesis of primary and secondary dialkyl and aryl alkyl sulfides in the presence of phase-transfer catalysts Text. / D. Landini, F. Rolla // Synthesis.- 1974.-№ 8.-P.565-566. :

104. Landini, D. Conversion of primary alcohols to alkyl chlorides using aqueous hydrochloric acid in the presence of phase-transfer catalysts Text. / D.Landini, F.Montanari, F. Rolla // Synthesis. 1974. - № 1. - P.37-40.

105. Bargogno, G. Reaction of organic sulfur compounds by formamidinesulfinic acid under phase-transfer conditions Text. / G. Bargogno, S. Colonna, R. Fornasier // Synthesis. 1975. - № 8. - P.529-531.

106. Landini, D. Reaction of alkyl halides and methanesulfonates with aqueous-potassium fluoride in the presence of phase-transfer catalysts Text. / D. Landini, A.M. Maia, F. Montanari // J. Chem. Soc., Comm. 1975. - P. 950-951.

107. Landini, D. Cleavage of dialkyl and aryl alkyl ethers with hydrobromic acid in the presence of phase-transfer catalysts Text. / D. Landini, F. Montanari, F. Rolla // Synthesis.- 1978.-№ 10.-P.771-773.

108. Landini, D. Addition of hydrohalogenic acids to alkenes in aqueous organic, two - phase systems in the presens of catalytic amounts of onium salts Text. / D. Landini, F. Rolla//J. Org. Chem. - 1980,-V.45, №1-26.-P.3527-3529.

109. Dehmlow, E. V. Fortchritte der phasentransfer-katalyse Text. / E. V. Dehmlow // Angew. Chem. Intern. Ed. 1977. - V.16. - P.493-505.128. .Везер, В. Фосфор и его соединения Текст. / В. Везер. М.: Изд-во Иностранной литературы. 1962. — 166 с.

110. Gartner, К. / К.,Gartner, Z. Hug // Infektionskrankh. 1952. - 135. - Р.47.

111. Pat. 2862970 США. Phenolic bis(triphenylphosphonium halides) and processes / Lawrence E. Thielen // Serial number 533.529. 1955.

112. Пат. 2005060332 Япония. Phosphonium salt compound effective as antibacterial agents / Shibata Sh. // C.A. 2005.

113. Пат. 2000263706 Япония. Antibacterial laminated film / Hayakava S., Hideto Oh. // C.A. 2000.

114. Пат. 2000290113 Япония. Seed disinfectant Nagatsuka / Takayoshi К. K. // C.A. 2000.

115. Пат. 2002308713 Япония. Amoeba-killing agents, method for controlling amoeba and method for sterilizing legionellaceae bacterium // Ito Masayo, Ishima Tomoo, Kurihara Biyuuki // C.A. 2002.

116. Пат. 11222723 Япония. Antibacterial fiber Tetsushi / Oka Konagaya Juji, Ohashi Hideto IIC.A. 1999. \

117. Пат. 2000316701Япония. Antimicrobial mat. / Konagaya Juji, Takeuchi Hideo // 2000.

118. Пат. 11222408 Япония. Microbicide for industrial use and industrial sterilization / Tsuji Katsuji, Tanaka Yuko // C.A. 1999.

119. Skulachev, V. How to clean the dirtiest place in the cell: cationic antioxidants as intramitochondrial ROS Scavengers Text. / V. Skulachev // IUBMB Life, 2005. V. 57(4/5).-P. 305-310.i

120. Ross, M.F. Lipophilic triphenylphosphonium cations as tools in mitochondrial bioenergetics and free radical biology Text. / M.F.Ross, G.F.Kelso, M.P. Murphy // Biochemistry. 2005. - V. 70. - P. 222-230.

121. Korshunov, S.S. High protonic potentional actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria Text. / S.S. Korshunov, V.P. Skulachev, A.A. Starkov//FEBS Lett. 1997. - V.4l6. - P.15-18.171• V

122. Murphy, M.P. Drag delivery to mitochondria: the key to mitochondrial medicine Text. / M.P. Murphy, R.A. Smith // Adv. Drug Deliv. Rev. 2000. - V,- 41. - P. 235250.

123. Liberman, E.A. Mechanisms of coupling of oxidative phosphorylation and the membrane potential of mitochondria Text. / E.A. Liberman, V.P. Topali, L.M. Tsofina, A.A. Jasaitis, V.P. Skulachev // 1969. Nature. - V. 222. - P. 1069-1078.

124. Samuel, D. The mechanism of the reaction of nitrosyl chloride with dialkyl phosponates (the Michalski-Zwiezak reaction) Text. / D. Samuel, B. Silver // J. Chem. Soc.- 1963. V.28 - P. 3582-3589.

125. Общий практикум по органической химии Текст./ Под ред. Коста А.Н.// М. : Мир, 1965.-678 с.

126. Вайдсберг, А. Органические растворители Текст. / А. Вайдсберг, Э. Проскауэр, Д. Риддик, Э. Тупс. М. : Иностр. Лит., 1958. - 518 с.