Синтез, строение и биологическая активность новых функционально-замещенных бензофуроксанов и бензофуразанов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.08, кандидат химических наук Спиридонова, Маргарита Павловна

• Спиридонова, Маргарита Павловна
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Спиридонова, Маргарита Павловна

СОДЕРЖАНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1.

СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОФУРОКСАНОВ И БЕНЗОФУРАЗАНОВ (Литературный обзор)

1.1. Синтез замещенных бензофуроксанов

1.2. Синтез замещенных бензофуразанов

1.3. Химические свойства бензофуразанов и бензофуроксанов

1.3.1. Реакции электрофильного замещения в ряду бензофуразанов и бензофуроксанов

1.3.2. Реакции нуклеофильного замещения в ряду бензофуразанов

1.3.3. Реакции нуклеофильного замещения в ряду бензофуроксанов

1.4. Биологическая активность функционализированных бензофуроксанов и бензофуразанов

ГЛАВА 2.

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ БЕНЗОФУРОКСАНОВ И БЕНЗОФУРАЗАНОВ (|Обсуждение результатов)

2.1. Взаимодействие трифенилфосфина с бензофуроксанами

2.1.1. Взаимодействие трифенилфосфина с незамещенным

бензофуроксаном

2.1.2. Взаимодействие трифенилфосфина с 5-нитробензофуроксаном

2.1.3. Взаимодействие трифенилфосфина с 4,6-динитро-бензофуроксаном

2.1.4. Взаимодействие трифенилфосфина с 4,6-динитро-5-хлоробензофуроксаном

2.1.5. Взаимодействие трифенилфосфина с 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксаном

2.1.6. Взаимодействие трифенилфосфина с 5-нитро-6-метоксибензо-фуроксаном

2.2. Взаимодействие трифенилфосфина с замещенными бензофуразанами

2.2.1. Взаимодействие трифенилфосфина с 4-хлоро-5-нитробензофуразаном

2.2.2. Взаимодействие трифенилфосфина с 4-нитро-5-хлоробензофуразаном

2.2.3. Взаимодействие трифенилфосфина с 4-хлоро-7-нитробензофуразаном

2.2.4. Взаимодействие трифенилфосфина с 4-хлоро-7-сульфохлоридобензофуразаном

2.2.5. Взаимодействие трифенилфосфина с 4-метокси-6-хлоробензо-фуразаном

2.2.6. Взаимодействие трифенилфосфина с 4-нитро-5,7-дихлоробензофуразаном

2.2.7. Взаимодействие трифенилфосфина с 4-метокси-6-хлоро-5,7-динитробензофуразаном

2.3. Взаимодействие замещенных аминобензо-2,1,3-тиадиазолов с трифенилфосфином

2.4. Взаимодействие аминобензо-2,1,3-тиадиазолов и аминобензофуразанов с хлорнитрозамещенными бензофуразанами

2.4.1. Взаимодействие 4-аминобензо-2,1,3-тиаз<шов с замещенными бензофуразанами

2.4.2. Взаимодействие 4-аминобензофуразана с хлорнитрозамещенными бензофуразанами

2.5. Биологическая активность изученных соединений

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Методы анализа и установления структуры соединений

3.2. Синтез и очистка соединений

3.3. Экспериментальная часть к разделу 2.1

3.4. Экспериментальная часть к разделу 2.2

3.5. Экспериментальная часть к разделу 2.3

3.6. Экспериментальная часть к разделу 2.4

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, строение и биологическая активность новых функционально-замещенных бензофуроксанов и бензофуразанов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Отмечающееся в последние годы интенсивное развитие направленного органического и элементоорганического синтеза функционализированных азотистых гетероциклов сложного химического строения связано, в первую очередь, с широкими возможностями их практического применения в ветеринарии, медицине и сельском хозяйстве. Бензофуроксановые и -фуразановые соединения проявляют широкий спектр биологической активности. В первую очередь, это противопаразитарные, антибактериальные и фунгицидные препараты с низкой токсичностью и с простыми и недорогими методами синтеза. Несмотря на то, что бензофуроксаны и бензофуразаны являются востребованными соединениями и широко исследуются во всем мире, основные объекты данного исследования - это хлор- и нитрозамещенные бензофуроксаны, бензофуразаны и функционализированные производные на их основе - изучены явно недостаточно.

В современной медицинской пратике наибольшее распространение получили фосфорорганические лекарственные препараты, содержащие в молекуле четырехкоординированный атом фосфора, причем подавляющее большинство из них имеют фосфатное, либо фосфонатное строение. Однако, в последние годы в патентной литературе лавинообразно нарастает объем информации о высокой и, зачастую, уникальной биологической активности четвертичных фосфониевых солей. Поэтому разработка новых физиологически активных веществ на основе функционализированных фосфониевых солей является весьма актуальной.

Целью данной диссертационной работы является разработка методов синтеза и получение широкого ряда новых фосфорилированных азотистых гетероциклов, изучение их строения и биологической активности. В задачи исследования входили:

1. Разработка эффективных методов синтеза неизвестных ранее фосфорилированых азотистых гетероциклов на основе реакций широкого ряда замещенных бензофуроксанов и бензофуразанов с трифенилфосфином;

2. Изучение строения образующихся продуктов всеми современными физическими и физико-химическими методами исследования, включая метод рентгеноструктурного анализа;

3. Сравнение реакционной способности замещенных бензофуразанов с замещенными аминобензо-2,1,3-тиадиазолами в реакциях с трифенилфосфином;

4. Изучение биологической активности синтезированных соединений. Научная новизна работы. В ходе работы впервые проведено

исследование взаимодействия трифенилфосфина с широким рядом замещенных бензофуразанов и бензофуроксанов. Открыты новые реакции, приводящие к продуктам монофосфорилирования необычного строения: четвертичных фосфониевых солей, кетоилидов, стабильных свободных радикалов. Впервые получены стабильные ЫН-радикалы, которые являются новым классом фосфорорганических соединений, не описанным в литературе, что подтверждено полученным нами патентом РФ № 2465279. Структура синтезированных соединений доказана комплексом современных методов исследования, включая рентгеноструктурный анализ. В качестве сравнения изучено поведение тиоаналогов бензофуразанов в реакциях с трифенилфосфином. Показано, что при данных условия тиоаналоги не вступают в реакции с трифенилфосфином.

По результатам исследования выявлено значительное число соединений с крайне высокой биологической активностью.

На защиту выносятся:

1. Реакции трифенилфосфина с замещенными бензофуразанами и бензофуроксанами, приводящие к продуктам фосфорилирования необычного строения и разработанные на этой основе методы синтеза фосфорзамещенных бензофуроксанов и бензофуразанов;

2. Строение образующихся в этих реакциях фосфорзамещенных бензофуроксанов и бензофуразанов;

3. Исследования реакций замещенных аминобензо-2,1,3-тиадиазолов с трифенилфосфином;

4. Реакции 4-аминобензофуразана и 4-аминобензо-2,1,3-тиадиазола с хлорнитрозамещенными бензофуразанами;

5. Биологическая активность синтезированных соединений.

Практическая значимость работы состоит в разработке и реализации новых методов синтеза неизвестных ранее физиологически активных фосфорорганических соединений на основе биологически активных гетероциклов. Большинство из синтезированных соединений проявили как широкую антибактериальную (антисептическую) активность, так и селективную активность в отношении наиболее распространенной условно патогенной и патогенной микрофлоры человека и животных: Staphylococcus aureus (АТСС 29213), Escherichia coli (АТСС 25922), Pseudomonas aeruginosa (АТСС 27853), Proteus mirabilis (АТСС 12453), Proteus vulgaris (АТСС 13315) и Candida albicans (АТСС 885-653), что защищено патентом РФ № 2465279.

Личный вклад автора заключается в разработке методов направленного синтеза новых биологически активных веществ на основе реакций замещенных бензофуразанов и бензофуроксанов с трифенилфосфином; идентификации новых полученных соединений и установлении их структуры; обобщении полученных результатов и анализе литературных данных. Большая часть экспериментальных результатов и выводов сделаны автором лично.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались на следующих конференциях: First Interuniversity on Modern Biology "Bio-news" (Казань, 2008); Российская конференция «Фармакология и токсикология ФОС и других биоактивных веществ» (Казань, 2008 г.); Научно-исследовательская конференция студентов Химического института им. A.M. Бутлерова (Казань, 2009); Конференция по химии нитросоединений и родственных азот-кислородных систем, (Москва, 2009); XIV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием "Молодые ученые в медицине" (Казань, 2009); IX, X научные конференции молодых ученых, аспирантов и студентов "Материалы и технологии XXI века" (Казань, 2009 г., 2010 г.); International Butlerov Congress on Organic Chemistry (Kazan, 2011); Итоговая научная конференция Казанского (Приволжского) федерального университета (Казань, 2012).

Публикации. Основные результаты диссертации изложены в 3 статьях, опубликованных в центральных российских изданиях, а также в тезисах 10 докладов на конференциях различного уровня и 1 патенте РФ на изобретение (№ 2465279 от 27.10.12). Публикации по теме диссертации написаны в соавторстве с научным руководителем д.х.н., профессором Галкиной И.В. Д.х.н., проф. Галкин В.И., д.х.н., проф. Черкасов P.A., д.х.н.,

проф. Бердников Е.А. и к.х.н. Тудрий Е.В. принимали участие в обсуждении результатов исследования. Д.ф.-м.н., проф. Тагиров М.С. и к.ф.-м.н., с.н.с. Орлинский С.Б. принимали участие в записи и интерпретации ЭПР-спектров. ТГ-ДСК анализ проведен к.х.н., науч. сотр. Герасимовым A.B. К.ф.-м.н., с.н.с. Гнездилов О.И. принимал участие в записи и интерпретации ЯМР-спектров. К.х.н. Сахибуллина В.Г. записывала и интепретировала ИК-спектры. Сотрудники ИОФХ д.х.н., проф. Катаева О.Н., д.х.н., проф. Литвинов И.А. и к.х.н. Криволапов Д.Б. выполняли рентгеноструктурные исследования. Д.х.н., проф. Юсупова JI.M. (КНИТУ) и к.х.н., доц. Левинсон Ф.С. (КНИТУ) синтезировали и предоставили для исследования соответственно замещенные бензофуроксаны и бензофуразаны. Микробиологические исследования проведены на кафедре микробиологии КГМА к.м.н., доц. Шулаевой М.П. под руководством д.м.н., проф. Поздеева O.K. Под руководством д.фарм.наук, проф. Егоровой С.Н. изготавливались конкретные лекарственные формы препаратов.

Автор выражает глубокую признательность научному руководителю проф. И.В. Галкиной и всем принимавшим участие в настоящем исследовании за интересное и плодотворное сотрудничество.

Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементо-органических соединений Химического института им. A.M. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета в рамках основного научного направления «Синтез, строение, реакционная способность и практически полезные свойства органических, элементоорганических и координационных соединений», а также при финансовой поддержке совместной российско-американской программы

«Фундаментальные исследования и высшее образование» (ВИНЕ): грант СЯБР № ВР4М07 и грант Минобрнауки РФ № 2.2.2.2/5013.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 142 страницах, содержит 5 таблиц, 55 рисунков, 12 схем и 116 библиографических ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и Приложения.

Первая глава состоит из литературного обзора, посвященного методам синтеза, химическим свойствам и биологической активности замещенных бензофуроксанов и бензофуразанов. Во второй главе обсуждаются собственные результаты исследования реакций фосфорилирования и аминирования данных объектов. В третьей главе (экспериментальная часть) приведены физико-химические и спектральные характеристики синтезированных соединений и методики их синтеза. В Приложении приведены акты микробиологических испытаний синтезированных соединений.

Заключение диссертации по теме «Химия элементоорганических соединений», Спиридонова, Маргарита Павловна

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Впервые проведено фосфорилирование трифенилфосфином нитрохлорзамещенных бензофуразанов и бензофуроксанов, состав и строение полученных продуктов подтверждено комплексом физических и физико-химических методов исследования, включая метод РСА.

2. Методом ЭПР установлено образование стабильных ЫН-радикалов в реакциях фосфорилирования трифенилфосфином 4,6-динитробензо-фуроксана и 4-хлор-5-нитробензофуразана. Методами ТГ-ДСК, РСА и ЭПР-спектроскопии показано, что полученные ЫН-радикалы сохраняются в неизменном виде около трех лет, после чего элиминируют молекулу N0 из нитрозаместителя с образованием новых стабильных КН-радикалов. Строение стабильных радикалов подтверждено методом рентгеноструктурного анализа.

3. Проведено сравнительное исследование реакций трифенилфосфина с 4-аминобензо-2,1,3-тиадиазолами - структурными аналогами 4-аминобензо-фуразанов, содержащие атом серы вместо атома кислорода. Установлено, что тиоаналоги бензофуразанов при данных условиях не вступают в реакции фосфорилирования.

4. По реакции нуклеофильного замещения атома хлора на аминогруппу из 4-аминобензофуразана и хлорнитрозамещенных бензофуразанов впервые синтезированы бензофуразаниламинобензофуразаны. Структура полученных соединений доказана современными физико-химическими и физическими методами. Для одной из ключевых структур она подтверждена методом РСА (продукт 39).

5. Впервые получены замещенные бензофуразаниламинобензо-2,1,3-тиадиазолы по реакции хлорнитрозамещенных бензофуразанов с 4-аминобензо-2,1,3-тиадиазолом. Структура полученных соединений доказана современ-ными физическими и физико-химическими методами, включая метод РСА.

6. Все синтезированные соединения прошли испытания на биологическую активность по отношению к патогенной микрофлоре: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Salmonella paratyphi В. и Candida Albicans. Установлено, что подавляющее большинство соединений обладает от выраженной до крайне высокой антибактериальной и антимикотической активностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Спиридонова, Маргарита Павловна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Хмельницкий, Л.И. Химия фуроксанов. Строение и синтез / Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.И. Годовикова // М.: Наука. - 1981. - 328 с.

2. Хмельницкий, Л.И. Химия фуроксанов: Реакции и применение. - 2-е изд., перераб. и доп. / Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.И. Годовикова // М.: Наука. - 1996. - 430 с.

3. Green, A.G. Existence of Quinoid Salts of o-Nitroamines and their Conversion into Oxadiozole Oxides / A.G. Green, F.M. Rowe // J. Chem. Soc.- 1912.-V.101.-P. 2452-2459.

4. Lojka, J. Synteze benzofurazan-l-oxidu / J. Lojka, L. Novacek, K. Prispevek // Chem. Prum. - 1983. - V.33, №8. - P. 435-437.

5. Франц. заявка, №2433518. Procede de preparation de benzofurazanne-oxides-1 / Заявл. 9.11.79. Опубл. 14.03.80. (Fah Hansjakok) - РЖХим. -1981,- 40132П.

6. Mallory, F.B. Furazan Oxides. III. An Unusual Type of Aromatic Substitution Reaction / F.B. Mallory, S.P. Varimbi // J. Org. Chem. - 1963. -V.28, № 6. - P. 1656-1662.

7. Zinke, T. Ueber o-Dinitrosoverbindungen der Benzolreihe / T. Zinke, P. Sckwarz // J. Liebigs Ann. Chem. - 1899 - B.307 - S. 28-49.

8. Ключников, O.P. Механизм образования фуроксанового цикла в реакции Ниецки-Дичи / О.Р. Ключников, В.И. Старовойтов, Ф.Г. Хайрутдинов, В.В. Головин // ХГС. - 1996. - №3. - С. 428-437.

9. Nietzki, R. Ueber Tetranitrobenzol, Dinitrosodinitrobenzol und Trinitrophenylhydroxylamin / R. Nietzki, R. Dietschy // Ber. - 1901. - B. 34. -S. 55-61.

10. Gaughran, R.J. Contribution to the Chemistry of Benzofuroxan and Benzofurazan Derivatives / R.J. Gaughran, J.P. Picard, J.V.R. Kaufman // J. Amer. Chem. Soc. - 1954. - V.76, №8. - P.2233-2236.

11. Green, A.G. CCXIV. Conversion of Orthonitroamines into iso-Oxadiazol Oxides (Furoxans) / A.G. Green, F.M. Rowe // J. Chem. Soc. - 1913. -V.103. -P.2023-2029.

12. Пат. 660379 Бельгия. Substituted Benzofurazans / Dal Monte D., E . Sandri // C. A. - 1966. - V.64. - P. 2098a.

13. Dal Monte, D. Benzo-tia-, Benzo-selena-, Benzo-oxadiazoli 2-1-3. - Nota 1. Reagibilita nycleofila di Chloroderivati / D. Dal Monte, E. Sandri // Ann. Chim. (Ital.). - 1963. - V.53, №11. - P. 1697-1703.

14. Hammick, D.L. CCCCLVIII. The Constitution of Benzofurazan and Benzofurazan Oxide / D.L. Hammick, W.A.M. Edwardes, E.R. Stener // J. Chem. Soc. - 1931. - P.3308-3313.

15. A.C. 576316 (СССР). Способ получения бензофуразана / Г.П. Шарнин, Ф.С. Левинсон, С.А. Акимова // - Опубл. в Б.И., 1977, № 38.

16. Пат. России 2284998. Способ получения бензофуразана восстановлением бензофуроксана / И.З. Кондюков, П.Г. Беляев, Ю.В. Карпылев // РЖХим. - 2007. - №2. - О.Ю9П.

17. Кондюков, И.З. Сера - новый дешевый и селективный восстановитель бензофуроксанов в бензофуразаны / И.З. Кондюков, П.Г. Беляев, Ю.В. Карпылев, Г.Х. Хисамутдинов // Журн.орг.химии. - 2007. - Т.43, вып. 4. - С. 636-637.

18. Prokipcak, J.M. Thermal Decomposition of Alkil N-(o-nitrophenyl) carbamates: A Novel Synthesis of Benzofurazan / J.M. Prokipcak, P.A. Forte, D.D. Lennox // Canad. J. Chem. - 1969. - V.47, №13. - P. 2482-2484.

19. Prokipcak, J.M. New Preparation of Benzo-2,l,3-oxadiazoles (Benzofurazans) / J.M. Prokipcak, P.A. Forte // Canad. J. Chem. - 1970. -V.48, №19. - P. 3059-3063.

20. Cadogan, J.I.G. Formation of phospholimine and novel preparation of benzofurazans by thermolytic rearrangement of N-(o-nitroaryl)- 1,2,5-triphenylphospholimines / J.I.G. Cadogan, R.D. Gee, R.J. Scott // J. Chem. Soc., "Chem. Comm." - 1972. - № 22. - P. 1242.

21. Cadogan, J.I.G. The reactivity of organophosphorus compounds. Part XXX. Iminophospholes and a new synthesis of benzofurazans via intramolecular rearrangement of l-o-nitroarylimino-l,2,5-triphenylphospholes / J.I.G. Cadogan, R.J Scott., R.D. Gee, I. Gosney // J. Chem. Soc., "Perkin Trans.". -1974.-Part 1, №14. -P.1694-1702.

22. Bird, K.J. The reaction of ortho-dinitrobenzenes with sodium borohydride / K.J. Bird, I.D. Rae, A.M. White // Austr. J. Chem. - 1973. - V.26, №8. -P.1683-1688.

23. Левинсон, Ф.В. Отработка лабораторной методики получения 4,6-дихлорбензофуразана высокой чистоты / Ф.В. Левинсон, А.В. Нестеров, С.А. Акимова, Е.А. Ермолаева // Современные проблемы технической химии. Материалы докладов Всероссийской научно-технической конференции (26-28 сентября 2002 года) - Казань, 2002. -С. 208-209.

24. Князев, Д.Н. Анионные ст-комплексы в органическом синтезе / Д.Н. Князев, В.Н. Дрозд // Журн.орг.химии. - 1995. - Т.31, вып.1. - С.3-23.

25. Ferre, J. №119. Structure électronique et etudes spectrales d'heterocycles pentaganaux comportant les atomes d'azote et dxoxygéné / J. Ferre, R. Faure, E.J. Vincent // J. Chem. Phys. - chim. Bioloque. - 1972. - V.69, №5. -P.860-867.

26. Гюмалиев, A.M. Исследования в области ароматических гетероциклов. XIX. Расчет л- электронной структуры бензо- и нафтопроизводных

1,2,5-окса-,тио- и селендиазолов / A.M. Гюмалиев, И.В. Станкевич, З.В. Тодрес // ХГС. - 1973. - №11. - С. 1473-1478.

27. Ghosh, Р.В. Preparation and Study of Some 5- and 7-Substituted 4-Nitrobenzofurazans and their N-Oxides; Retro-Boulton-Katritzky rearrangement / P.B. Ghosh // J. Chem. Soc. - 1968. - V.3. - P.334-338.

28. Drost, P. Ueber Nitroderivate des o-Dinitrosobenzols / P Drost // J. Liebigs Ann. Chem. - 1899. - B.307. - S.49-69.

29. Boulton, A.J. Heterocyclic rearrangements. Part V. Rearrangement of 4-Arylazo- and 4-Nitrosobenzofuroxans: New Syntesis of the Benzotriazole and Benzofurazan Ring Systems / A.J. Boulton, P.B. Ghosh, A.R Katritzky.// J. Chem. Soc. - 1966.-№10.-P. 1004-1011.

30. Di Nunno, L. Oxidation of Substituted Anilines to Nitroso-compounds /, L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc. - 1970. - №10 - P. 14331434.

31. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangements. VIII. Attempted Intramolecular Oxygen-Transfer in Chlorofurazanobenzofuroxan / A.J. Boulton, A.C.G. Gray, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc. - 1967. - №9. - P. 909-911.

32. Ghosh, P.B. Furazanobenzofuroxan, Furazanobenzothiadiazole and their NOxides. A New Class of Vasodilatir Drugs / P.B. Ghosh, B.J. Everitt // J. Med. Chem. - 1974,-V. 17, №2.-P. 203-206.

33. Hobin, T.P. Some Amino-dinitro Derivatives of Benzofurazan and Benzofiirazan-oxide / T.P. Hobin // Tetrahedron. - 1968. - V.24, №19. - P. 6145-6148.

34. Ghosh, P.B. Potential Antilenkemic and Immuno-suppressive Drugs. 2. Further Studies with Benz-2,l,3-oxadiazoles (Benzofurazans) and their NOxides (Benzofuroxans) / P.B. Ghosh, M.W. Whitehouse // J. Med. Chem. -1969.- №12- P.505-507.

35. Cere, V. The a,ß-insaturated 1,2,5-oxa- and thiadiazole derivatives / V. Cere, D. Dal Monte, S. Pollicino, E. Sandri // Gazz Chim. Ital. - 1975. -V.105, №7-8. - P.723-735.

36. Angeloni, A.S. Interconversion of Benzofurazandion Monoximes / A.S. Angeloni, D. Dal Monte, E. Sandri, G. Scapini // Tetrahedron. - 1974. -V.30, №21. - P. 3849-3851.

37. Pilgram, K. Syntesis of Benzofurazano-carbonitriles / K. Pilgram, M. Zupan //J. Hetero- cycles Chem. - 1974. - V.ll, № 5. - P. 813-814.

38. Пат. США 3577427. Bromination of 2,1,3-Benzothiazoles and Benzofurazens / K.H. Pilgram // C.A. - 1971. - V. 75, P36050d.

39. Пат. ФРГ 1620250. Verfahren Zur Herstellung Substituirter Benzofurazanver bindungen / D. Dal Monte, E. Sandri // C.A. - 1966. -V.64, 2098a.

40. Димухаметов, M.H. Аминобензофуразаны в реакции Кабачника-Филдса / M.H. Димухаметов, Л.Ф. Галиева, О.В. Шлямина, Ф.С. Левинсон, В.А. Альфонсов // Журн. орг. химии. - 1998. - Т.68, вып. 9. - С. 1554-1556.

41. Charushin, V.N. New Methodologies on Organic Synthesis / V.N. Charushin, O.N. Chupakhin // Herald of the Russian Academy of Sciences. -2007. - V.77, №3. - P. 227-231.

42. Dal Monte, D. Benzo-2,l,3-ossa-e tiadiazoli: Constanti di ionizzazione di derivati acidi / D. Dal Monte, E. Sandri, V. Cere // Ann. Chim. - 1972. - V. 60, № 12.-P. 801-814.

43. Di Nunno, L. Cine-Substitution in Methoxyde- halogenation of Halobenzofurazans / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1974. -Part 2, № 10.-P. 1171-1175.

44. Di Nunno, L. «Normal» and «Cine» Substitution in Thiomethoxydehalogenation of Halobenzofurazans / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Tetrahedron. - 1974. - V. 30, N 7. - P. 863-865.

45. Di Nunno, L. «Normal» and «Cine» Substitution in the Thioalkoxydehalogenation of Halobenzofurazans. II. Sensibility of each Pathway to the Change of Alkantiolate / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Tetrahedron. - 1976. - V.32, N 9. - P. 1037-1040.

46. Di Nunno, L. «Normal» and «Cine» Substitution in the Thioalkoxydehalogenation of Halobenzofurazans. III. Investigation on the Solvent Effect / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Tetrahedron. - 1977. -V. 33, N 12.- P. 1523-1525.

47. Dal Monte, D. The Reactivity of Halogenbenzofurazans and Halogennitobenzofurazans with Nucleophiles. I. Metoxy-dehalogenation / D. Dal Monte, E. Sandri, L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc.(B). - 1971. - N 11. - P. 2209-2213.

48. Dal Monte, D. Chimica del 2-1-3-benzooxadiazolo / D. Dal Monte, E. Sandri. // Boll. Sei. Fac. Chim. Ind. Bologna. - 1966. - V. 24, N 1. - P. 4143.

49. Акимова, С. А. Синтез и изучение свойств нитропроизводных бензофуразана [Текст]: дис. ... к-т. хим. наук:/ Акимова Светлана Александровна. - Казань, 1982. - 203 с.

50. Di Nunno, L. Reaction of Benzofiirazan Oxides with Sodium Azide. New Synthesis of Benzofurazans / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc., "Perkin Trans.", pt. 1. - 1973. - № 18. - P. 1954-1955.

51.Левинсон, Ф.С. Электрофильные свойства 4-хлор-5,7-динитробензофуразана / Ф.С. Левинсон, Е.А. Ермолаева, С.А. Акимова, М.И. Евгеньев // XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, сборник тезисов, 2003. - С. 21.

52. Лакомова, H.A. Реакция аминирования динитросоединений ароматического ряда с помощью гидроксиламина. Автореф. дис.

...канд. хим. наук. / Лакомова Наталья Александровна - Ленинград, 1975.- 20 с.

53. Лакомова, Н.А. Реакции ароматических нитросоединений. XLI. Взаимодействие 2,4- и 2,6-динитроанилинов с гидроксиламином в щелочной среде / Н.А. Лакомова, Ю.Д. Грудцын, С.С. Гиттис // Журн. орг. хим. - 1974. - Т. 10, № 5. - С. 1046-1049.

54. Левинсон, Ф.С. Бромнитробензофуразаны в реакции Ульмана / Ф.С. Левинсон, Р.Х. Хасанов, Г.П. Шарнин, А.Н. Гафаров // Журн. орг. хим. -1995. - Т. 3, № 7. - С. 1027-1031.

55. Левинсон, Ф.С. 4,6-Дихлор-5,7-динитро- и 4-метокси-6-хлор-5,7-динитробензофуразаны - новые двухпозиционные электрофилы / Ф.С. Левинсон, Е.А. Ермолаева, С.И. Ефимов, М.И. Евгеньев, Р.В. Варганов, Е.А. Васютина, И.М. Шакирова // Современные проблемы технической химии. Материалы докладов Всероссийской научно-технической конференции (26-28 сентября 2002 года). - Казань, 2002. - С. 189-190.

56. Boulton, A.J. Furoxano- and furozano-benzofuroxan / A.J. Boulton, G.A.C. Gray, A.R. Katritzky // J.Chem.Soc. - 1965. -N 11. - P. 5958-5964

57. Belton, N. The study the tautomerism of a number of naphtha- and quinolino-furoxans / N. Belton // Chem.Abstr. - 1974 - 81, 152118e.

58. Bailey, A.S. 4.6-Dinitrobenzofuroxan and benzonitrofurozan a new series of complex forming reagents for aromatic hydrocarbons /A.S. Bailey, J.R. Case //Tetrahedron - 1958.- V. 3.-P. 113-131.

59. Шарнин, Г.П. Исследование реакционной способности 5-хлоро-4,6-динитробензофуроксана / Г.П. Шарнин, Р.И. Мухарлямов, В.В. Головин // Журн. орг. хим. - 1983. - Т. 19, № 11. - С. 2358-2360.

60. Read, F.A. An unusual type of nitrobenzofuroxan / F.A. Read // Austral.J.Chem. - 1985. - V. 38 - P. 435-445.

61. Gaughran, R.J. Contribution to the chemistry of benzfuroxan and benzfurazan derivatives / R.J. Gaughran, J.P. Picard, J.N.R. Kaufman // J.Amer.Chem.Soc. - 1954. - V. 76, N 8. - P. 223-2236.

62. Салахова, A.C. Разработка рационального способа получения высокоэффективного лекарственного препарата «Нитроксан»: дис. канд. хим. наук / А.С. Салахова // Казань, 1999. - 126 с.

63. Спатлова, JI.B. Синтез и свойства 5,7-замещенных-4,6-динитробензофуроксана: дис. ... к-т. хим. наук / Спатлова Лидия Валентиновна // Казань, 2003. - 161 с.

64. Канчурин, Э.Э. Особенности реакции замещения 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана гетероциклическими аминами пиримидинового ряда / Э.Э. Канчурин, Л.М. Юсупова, В.Ф. Сопин, П.А. Гуревич // Современные проблемы специальной технической химии. Материалы докладов Международной научно-технической конференции, 6-8 декабря 2006 год. - Казань, 2006. - С. 193-194.

65. Хусаинов, P.M. Технология получения калиевой соли 4,6-динитробензофуроксана / P.M. Хусаинов, Р.З. Гильманов, И.Ф. Фаляхов, О.В. Федоров, Н.А. Покалюхин // Современные проблемы специальной технической химии. Материалы докладов Международной научно-технической конференции, 6-8 декабря 2006 год. - Казань, 2006. - С. 183-185.

66. Tappi, G. The bactericidal activity of hetorocyclic derivatives of o-quinone / G. Tappi, P.V. Forni // Chem.Abstr. - 1951.-45, 9804f.

67. Tappi, G. Fungistatic and fungicidal action of heterocyclic derivatives of o-benzoquinone / G. Tappi, P.V. Forni // Chem.Abstr. - 1950. - 44, 9103i.

68. Tappi, G. Action of heterocyclic o-qionone derivatives against fungi / G. Tappi, P.V. Forni // Chem.Abstr. - 1951. - 45, 9804c.

69. Ter Horst, W.P. Bactericides, fungicides and insecticides / W.P. Ter Horst // Chem.Abstr. - 1943.-37, 2507.

70. Philips', N.V. Agricultural fungicides / N.V. Philips' // Chem.Abstr. - 1965. -63, 17071c.

71. Cannon W.N. Controlling growth of algal with benzofuroxans and benzofurazan 1-oxides / W.N. Cannon // Chem.Abstr. - 1969. - 70, 87819q.

72. Maatschappig, N.V. Insecticidal benzofurazans / N.V. Maatschappig // Chem.Abstr. - 1966. - 64, 11216h.

73. Haynes, J.W. Bactericides benzofuroxans / J.W. Haynes // Chem.Abstr. -1977.-86, 151443y

74. Macgavack, T.H. Acute toxicity studies with spergonex, a fungicide / T.H. Macgavack, L.J. Boyd, D. Lehr, R. Terranova // Chem. Abstr. - 1944. - 38, 1286t.

75. Chosh, P.B. Furazanobenzofuroxan, furazanobenzotriadiazole and their Noxides. A new class vasodilatator Druges / P.B. Chosh, B.J. Everitt //J. Med. Chem. - 1974. - Vol. 17. - № 2. - P. 203-206.

76. Boulton, A.J. Benzofuroxane / A.J. Boulton, P.B. Ghosh// Advanes in Heterocycl. Chem. -1969. - Vol. 10. - P. 1-41.

77. Ghosh, P.B. Potential Antileukemic and Immunosuppressive Drags. Preparation and in vitro pharmacological Activity of some Benzo-2,1,3-oxadiazoles (Benzofurazans) and their N-Oxides (Benzofuroxans) / P.B. Ghosh, M.W. Whitehouse // J. Med. Chem. - 1968. - Vol. 11. - N 1. - P.305 -311.

78. Kessel, F. Fungistatic and fungicidal action benzofuroxans / F. Kessel // Chem.Abstr. - 1975. - 84, 53782k.

79. Belton, I.G. Nucleophilic attack an 4,7-disubstituted benzofuroxans and benzofurazans: synthesis of tetrazolo-1.5-azipines / I.G. Belton, R.S. McElhinney // I.C.S. Perkin Trans. 1. - 1988. - P. 145-150.

80. Maphel, D. Fungistatic benzofuroxans / D. Maphel // Chem.Abstr. - 1978. -88, 58253t.

81.Граник, В.Г. Фуроксанопиримидины как экзогенные доноры оксида азота / В.Г. Граник, М.Э. Калинка, Н.Б. Григорьев // Хим.-фарм. Журнал. -2002. -№10.-С. 7-11.

82. Пат. № 2076803 РФ. Фунгицидный состав / J1.M. Юсупова, Б.И. Бузыкин, Ж.В. Молодых, И.Ф. Фаляхов // Опубл. 10.04.1997 - 1997. - 4 с.

83. Пат. № 2032678 РФ. Юсупова, JI.M. 4-Нитро- или 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксан, обладающий фунгицидной активностью / JI.M Юсупова, Ж.В Молодых, Б.И.Бузыкин, И.Ф. Фаляхов // Опубл. 10.04.1995.-1995.-12 с.

84. Пат. № 2067863 РФ. Фаляхов, И.Ф. Акарицидный состав для лечения чесотки домашних животных / И.Ф. Фаляхов, JI.M. Юсупова, Б.И. Бузыкин, Т.В. Гарипов, Ж.В. Молодых // Опубл. 20.10.1996. - 1996. - 24 с.

85. Пат. № 2058141 РФ. Фаляхов, И.Ф. Фунгицидный состав / И.Ф. Фаляхов, J1.M. Юсупова, Бузыкин Б.И., Т.В. Гарипов, Ж.В. Молодых // Опубл. 20.04.1996,- 1996. - 24 с.

86. Пат. № 2076803 РФ. Фунгицидный состав / JI.M. Юсупова, Б.И.Бузыкин, Ж.В.Молодых, И.Ф.Фаляхов // Опубл. 10.04.1997. - 1997. -4 с.

87. Пат. № 2051913 РФ. Способ получения смеси 4-нитро- и 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксанов, обладающей фунгицидной, вирулицидной, бактерицидной и спороцидной активностью / Л.М.Юсупова, Б.И.Бузыкин, Ж.В. Молодых, И.Ф.Фаляхов // Опубл. 10.01.1996. - 1996.

-3 с.

88. Заявка 200132206/14 РФ. Иванов, A.A. Применение производных бензофуроксанов при лечении стенокардии / A.A. Иванов, A.A. Сидоров // Заявл. 04.07.2002. - 2002. - 17 с.

89. Пат. № 2255935 РФ. 5,7-дизамещенные-4,6-динитробензофуроксаны, обладающие акарицидной и бактерицидной активностью / Фаляхов И.Ф., Спатлова JI.B., Юсупова JI.M. // Заявл. 24.06.2003. Опубл. 10.07.2005.

90. Чугунова, Е.А. Разработка рационального способа получения димиксана - субстанции лекарственного препарата / Е.А. Чугунова, JI.M. Юсупова // Научно-техническое творчество студентов ВУЗов: материалы Всероссийского смотра-конкурса научно-технического творчества студентов высших учебных заведений «Эврика-2005», Новочеркасск, 5-6 дек., 2005. - 4.2. - С. 132-137.

91. Юсупова, JI.M. Нитробензофуроксаны - биологически активные и энергоемкие материалы / JI.M. Юсупова, И.Ф. Фаляхов, Г.П. Шарнин, Т.В. Гарипов // Химия и технология синтетических биологически активных веществ: сборник трудов Всероссийской научно-технической конференции «Успехи в специальной химии и химической технологии». - Москва, 8-10 июня, 2005. - С. 176-181.

92. Левинсон, Ф.С. Синтез и биологическая активность замещенных дибензофуразанов / Ф.С. Левинсон, И.Ф. Фаляхов, М.И. Евгеньев // Хим. Фарм. Журнал. - 2003. - Т.37. - С. 12.

93. Zarranz, В. Synthesis and antimycobacterial activity of new quinoxaline-2-carboxamide 1,4-di-N-oxide derivatives / B. Zarranz, A. Jaso, I. Aldano, A. Monge // Bioorganic & medical chemistry. - 2003. - V. 11. - P. 2149-2156.

94. Галкина, И.В. Направленный синтез физиологически активных веществ в ряду функционализированных четвертичных фосфониевых

солей и их металлокомплексов: дис. д. хим. наук:/ Галкина Ирина Васильевна. - Казань, 2010. - 383 с.

95. Galkina, I.V. An Unusual Phopsphorylation of Dichlorodinitrobenzofuroxane by Triphenylphosphine / I.V. Galkina, E.V. Tudriy, O.N. Kataeva, H.Luftmann, V.l. Galkin // Phosphorus, Sulfur and Silicon and Relat. Elem. - 2009. - V. 184, N 4. - P. 987-989.

96. Галкина, И.В. Синтез и строение четвертичных солей фосфония на основе бензофуроксанов и бензофуразанов / И.В. Галкина, М.П. Спиридонова, Е.В. Тудрий, JIM. Юсупова, Ф.С. Левинсон, В.Г. Сахибуллина, О.И. Гнездилов, A.B. Ильясов, О.Н. Катаева, Д.Б. Криволапов, В.И. Галкин // Уч. Зап. Казан, ун-та. Сер. Естеств. науки. -2012. - Т.154, кн. 1.-С. 53-65.

97. Патент № 2452730 РФ. Комплексы Мейзенгеймера, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью. / И.В. Галкина, Е.В. Тудрий, Г.Л. Тахаутдинова, С.Н. Егорова, Л.М. Юсупова, В.И. Галкин // Заявл. 08.04.2011. Опубл. 10.06.12. - 2012. - 5 с.

98. Галкина, И.В. Реакция 5,7-динитробензофуроксана с трифенилфосфином / М.П. Спиридонова, Е.В. Тудрий, Е.А. Бердников, Л.М. Юсупова, P.A. Черкасов, В.И. Галкин // Журн. орг. хим. - 2012. -Т.48, № 8. - С. 1133-1134.

99. Патент № 2465279 РФ. Стабильные радикалы, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью / И.В. Галкина, М.П. Спиридонова, Л.М. Юсупова, Ф.С. Левинсон, С.Н. Егорова, В.И. Галкин // Опубл. 27.10.12. Бюлл. №30.

100. Спиридонова, М.П. Фосфорилирование хлорнитрозамещенных бензофуразанов и бензофуроксанов трифенилфосфином / М.П. Спиридонова, И.В. Галкина, Ф.С. Левинсон, Л.М. Юсупова, Д.Б. Криволапов, В.И. Галкин // IX Научная конф молодых ученых,

аспирантов и студентов НОЦ КГУ «Материалы и технологии XXI века» -Казань, 2009.-С.73.

101. Galkina, I.V. In Vitro antibacterial and antifungal studies of phosphorylated and aminated 4,6-dinitrobenzofuroxans / I.V. Galkina, E.V. Tudriy, M.P. Spiridonova, G.L. Takhautdinova, L.M. Usupova, M.P. Shulaeva, O.K. Pozdeev, S.N. Egorova, V.l. Galkin // Int. Butlerov Congress. - Kazan: KFU. 2011. - P.368.

102. Spiridonova, M.P. The investigation of biological activity of phosphorylated benzofuroxans and benzofurazans / M.P. Spiridonova, I.V. Galkina // First Interuniversity on Modern Biology "Bio-news". Kazan. -2008.-P. 55.

103. Галкина, И.В. Синтез, строение и исследование биологической активности фосфорилированных бензофуразанов и бензофуроксанов / И.В. Галкина, М.П. Спиридонова, Е.В. Тудрий, Ф.С. Левинсон, Л.М. Юсупова, В.Г. Сахибуллина, С.Н. Егорова, В.И. Галкин // Российская конф. "Фармакология и токсикология ФОС и др. биоактивных веществ», в. 4, Казань, 2008. - С.21.

104. Галкина, И.В. Реакция 4-хлор-5-нитробензофуразана с трифенилфосфином / И.В. Галкина, М.П. Спиридонова, Ф.С. Левинсон, Е.А. Бердников, P.A. Черкасов, В.И.Галкин // Журн. общ. хим. — 2012. — Т.82.-С. 1601-1602.

105. Спиридонова, М.П. Фосфорилирование 4-хлор-7-сульфонилхлоридобензофуразана трифенилфосфином / М.П. Спиридонова, Д.Б. Криволапов, И.А. Литвинов, Р.В. Варганов, Ф.С. Левинсон, И.Ф. Фаляхов, И.В. Галкина, В.И. Галкин // X Научная конф. молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КГУ «Материалы и технологии XXI века» - Казань, 2011. - С. 94.

106. Галкина, И.В. Биологически активные продукты фосфорилирования азотистых гетероциклов / И.В. Галкина, М.П. Спиридонова, С.В.Егорова // XIV Всерос. научно-практ. конф. Молодые ученые в медицине -Казань, 2009.-С. 151.

107. Галкина, И.В. Реакция трифенилфосфина с 4-нитро-5,7-дихлорбензо-фуразаном / И.В.Галкина, М.П. Спиридонова, Е.А.Бердников, Ф.С. Левинсон, В.Г. Сахибуллина, Д.Б. Криволапов, И.А. Литвинов, В.И. Галкин // Конф. по химии нитросоединений и родственных азот-кислородных систем - Москва, 2009. - С.97.

108. Галкина, И.В. Реакция трифенилфосфина с 4-метокси-6-хлор-5,7-динитробензофуразаном / И.В. Галкина, М.П. Спиридонова, Е.А. Бердников, Ф.С. Левинсон, В.Г. Сахибуллина, Д.Б. Криволапов, И.А. Литвинов, В.И. Галкин // Конф. по химии нитросоединений и родственных азот-кислородных систем. - Москва, 2009. - С.98.

109. Спиридонова, М.П. Фосфорилирование замещенных бензофуразанов и их тиоаналогов / М.П. Спиридонова, Д.Б. Криволапов, И.А. Литвинов, Ф.С. Левинсон, И.В. Галкина, В.И. Галкин // X Научная конф. молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КГУ «Материалы и технологии XXI века». - Казань, 2011. - С. 93.

110. Патент № 2203277 РФ. Способ получения 5-хлор-2,1,3-бензотиадиазола / К.А. Боченкова, В.И. Гудзенко, Б.В. Салов // Заявл. 04.07.2001. Опубл. 27.04.2003. - 2003. - 5 с.

111. Патент № 2393860 РФ. Использование тизанидина в качестве корректора лекарственного паркинсонизма / Т.М. Полозова // Заявл. 10.12.2009. Опубл. 10.07.2010.

112. Вышковская, Г. Л. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств /Г.Л. Вышковская // Группа компаний РЛС. -2011. - выпуск 19.

113. Спиридонова, М.П. Биологически активные продукты фосфорилирования азотистых гетероциклов / М.П. Спиридонова, В.И. Галкин, C.B. Егорова, И.В. Галкина // Научно-теорет. и практ. журнал. Городское здраво-охранение. Молодые ученые в медицине. - Казань. Спецвыпуск 2009. - С. 151.

114. Общий практикум по органической химии / Под ред. Коста А.Н. // М. : Мир.-1965.-678 с.

115. Вайсбергер, А. Органические растворители / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Д. Риддик, Э. Тупс // М. : Иностр. Лит. - 1958. - 518 с.

116. Гордон, А. Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография / А. Гордон, Р. Форд // М. : Мир. - 1976. - 541 с.