Синтез, строение и биолοгическая активность аминированных бензофуроксанов и -фуразанов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Тахаутдинοва Гульнара Линарοвна

• Тахаутдинοва Гульнара Линарοвна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Тахаутдинοва Гульнара Линарοвна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОФУРОКСАНОВ И -ФУРАЗАНОВ (Литературный обзор)

1.1. Синтез замещенных бензофуроксанов и -фуразанов

1.1.1. Синтез замещенных бензофуроксанов

1.1.2. Синтез замещенных бензофуразанов

1.2. Химические свойства замещенных бензофуроксанов и -фуразанов

1.2.1. Бензофуроксаны в реакциях нуклеофильного замещения

1.2.2. Бензофуразаны в реакциях нуклеофильного замещения

1.2.3. Бензофуроксаны и -фуразаны в реакциях электрофильного замещения

1.2.4. Бензофуроксаны и -фуразаны в реакциях комплексообразования

1.3. Биологическая активность функционализированных бензофуроксанов и -фуразанов

Глава 2. ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ ХЛОРНИТРОЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОФУРОКСАНОВ И -ФУРАЗАНОВ АЗОТИСТЫМИ НУКЛЕОФИЛАМИ (Обсуждение результатов)

2.1. Реакции хлорнитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов с алифатическими первичными аминами

2.2. Реакции 4,6-динитробензофуроксана с высшими первичными аминами -синтез комплексов Мейзенгеймера

2.3. Реакции хлорнитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов с ароматическими первичными аминами

2.3.1. Взаимодействие дихлординитробензофуроксана с замещенными анилинами

2.3.2. Взаимодействие 6-хлор-7-нитробензофуразана с замещенными анилинами

2.4. Взаимодействие хлорнитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов с вторичными аминами

2.4.1. Реакции хлорнитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов с алифатическими вторичными аминами

2.4.2. Реакции хлорнитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов с ароматическими вторичными аминами

2.5. Реакции замещенных бензофуроксанов и -фуразанов с другими

аминами

2.5.1. Реакция дихлординитробензофуроксана с

дициклогексиламином

2.5.2. Взаимодействие 6-хлор-7-нитробензофуразана с уротропином

2.5.3. Реакции хлорнитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов с морфолином

2.5.4. Взаимодействие дихлординитробензофуроксана с диаминами

2.6. Биологическая активность синтезированных соединений

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Реакции хлорнитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов с первичными аминами

3.2. Взаимодействие хлорнитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов с

вторичными аминами

3.4. Реакции хлорнитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов с другими аминами

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, строение и биолοгическая активность аминированных бензофуроксанов и -фуразанов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. В области органической и фармацевтической химии отмечается выраженная тенденция к интенсивному развитию направленного синтеза новых биологически активных соединений. Необходимость этого продиктована возрастающей потребностью современной медицины и ветеринарии в низкотоксичных лекарственных препаратах, обладающих такими свойствами, как высокая эффективность, направленный транспорт к очагу инфекции, отсутствие побочных действий, а также снижение вероятности развития устойчивости (резистентности) к ним микроорганизмов.

Перспективным направлением синтеза новых биологически активных соединений является функционализация заведомо биологически активных молекул различными фармакофорными группами. В качестве таких молекул особый интерес представляют замещенные бензофуразаны и их ^оксиды (бензофуроксаны), многообразная и часто труднопредсказуемая реакционная способность которых обуславливает возможность введения в их структуру различных групп, а отмечающееся структурное сходство с нуклеиновыми основаниями ДНК и РНК определяет биомиметическую составляющую синтеза новых соединений. Известно, что хлор- и нитрозамещенные бензофуроксаны и бензофуразаны наряду с низкой токсичностью проявляют выраженные антимикробные, антипротозойные и антигельминтные свойства, а благодаря уникальному строению могут рассматриваться как пролекарства - экзогенные доноры оксида азота (N0), реализующие свою активность через группу посредников внутри клетки и оказывающие сосудорасширяющее действие на организм. Высвобождение оксида азота в этих соединениях может происходить как за счет нитрогрупп бензольного кольца, так и за счет скрытых нитрозогрупп пятичленного фуроксанового кольца. Благодаря этому препараты на основе бензофуроксанов и -фуразанов способны длительно проявлять терапевтическое действие без развития нитратной толерантности.

К настоящему времени установлено, что функционализация исследуемых гетероциклических соединений может осуществляться реакциями как электрофильного, так и нуклеофильного ароматического замещения. Возможность протекания таких реакций обусловлена двойственной природой фуроксанового/фуразанового ядра. Но несмотря на проведение широких исследований во всем мире, их реакционные свойства по отношению к различным нуклеофильным агентам, а также физиологическая активность образующихся в этих реакциях продуктов изучены явно недостаточно.

В связи с вышеизложенным, развитие направленного синтеза биологически активных соединений на основе замещенных бензофуроксанов и -фуразанов, а вместе с тем изучение их реакционной способности является актуальной задачей.

Степень разработанности темы исследования. В отечественной литературе отмечается недостаток сведений о реакциях нуклеофильного замещения в ряду замещенных бензофуроксанов и -фуразанов. Существуют данные об исследованиях поведения хлор- и нитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов в реакциях нуклеофильного замещения с участием фосфорсодержащих агентов, проведенных на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений Казанского университета. Для расширения и продолжения исследований в настоящей работе представлены новые реакции аминирования соответствующих бензофуразанов и их ^оксидов, представляющих интерес с точки зрения фармацевтической химии, микробиологии и медицины.

Цель настоящего исследования заключалась в синтезе новых биологически активных веществ на основе азотистых гетероциклических соединений - хлорнитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов и разнообразных первичных и вторичных алифатических и ароматических аминов.

Для достижения указанной цели в задачи исследования входили:

1. Синтез новых моно- и диаминированных азотистых гетероциклических соединений на основе реакций хлорнитрозамещенных бензофуразанов и -фуроксанов с различными аминами;

2. Синтез новых устойчивых кристаллических б-аддуктов - комплексов Мейзенгеймера - как подтверждение протекания изучаемых реакций аминирования по механизму нуклеофильного замещения в ароматическом кольце на примере 4,6-динитробензофуроксана (ДНБФО);

3. Установление структуры полученных аминированных азотистых гетероциклических соединений при помощи совокупности физических и физико-химических методов;

4. Исследование антимикробной активности полученных соединений.

Научная новизна работы. Синтезирована широкая серия (46 соединений, строение 18 из них доказано методом рентгеноструктурного анализа (РСА)) новых моно- и диаминированных хлорнитрозамещенных бензофуразанов и их ^оксидов, а также солей 7-амино-5-окси-4,6-динитробензофуроксана, 5-амино-7-окси-4,6-динитробензофуразана и 7-окси-4,6-динитробензофуразана.

Впервые проведены реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуразана (ДХДНБФА) и его ^оксида - 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (ДХДНБФО) - с различными алифатическими и ароматическими первичными и вторичными аминами, а также с дициклогексиламином и морфолином при соотношении исходных реагентов 1:4 в спиртово-эфирной среде. Во всех случаях реализуется механизм нуклеофильного ароматического замещения ЗлА двух атомов хлора бензольного кольца азотистого гетероциклического соединения с образованием продуктов дизамещения. При соотношении исходных реагентов 1:2

в тех же условиях реакции приводят к образованию либо продуктов монозамещения, либо солей соответствующих аминов с гетероциклическими соединениями, однако в случае реакции диэтиламина с ДХДНБФО даже при изменении соотношения образуется только продукт дизамещения. В реакции 7-хлор-4,6-динитробензофуразана в аналогичных условиях при соотношении исходных реагентов 1:2 с диэтиламином образуется продукт солевого строения, а с дибензиламином - монозамещения.

Впервые синтезированы продукты замещения в реакциях 4-хлор-7-нитро-, 6-хлор-7-нитро- и 7-хлор-6-нитробензофуразана с первичными алифатическими и ароматическими аминами. В результате реакции 6-хлор-7-нитробензофуразана с уротропином происходит замещение атома хлора бензольного кольца гетероциклического соединения на аминогруппу.

В реакциях ДНБФО с морфолином, н-додецил- и н-гексадециламинами впервые получены стабильные комплексы Мейзенгеймера с sp -атомом углерода в положении 7 бензольного кольца гетероциклического соединения. Строение всех б-аддуктов доказано методом рентгеноструктурного анализа.

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в разработке метода синтеза комплексов Мейзенгеймера и неизвестных ранее физиологически активных аминированных азотистых гетероциклических соединений. Большинство из синтезированных соединений проявили антибактериальные и антимикотические свойства по отношению к вирулентных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (АТСС 29213), Escherichia coli (АТСС 25922), Pseudomonas aeruginosa (АТСС 27853), Bacillus subtilis (АТСС 6633), Bacillus cereus (АТСС 10702), Candida albicans (АТСС 885-653), Proteus mirabilis (АТСС 12453). Получен патент РФ № 2452730 «Комплексы Мейзенгеймера, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью».

Методы исследования и степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведенных исследований подтверждается использованием совокупности

1 13

химических, физических и физико-химических методов:

ИК-, ЯМР и ЯМР С-спектроскопии, элементного анализа, совмещенного ТГ-ДСК анализа, РСА.

Положения, выносимые на защиту:

1. Синтез новых моно- и диаминозамещенных нитробензофуроксанов и -фуразанов в реакциях нуклеофильного замещения хлорнитропроизводных бензофуроксана и -фуразана с первичными, вторичными ароматическими и алифатическими аминами и диаминами;

2. Синтез стабильных кристаллических комплексов Мейзенгеймера в реакциях динитробензофуроксана с додециламином, гексадециламином и морфолином;

3. Доказательство строения полученных аминированных гетероциклических соединений;

4. Антибактериальная и антимикотическая активность синтезированных гетероциклических соединений, установленная с помощью штаммов различных патогенных бактерий и грибов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Изложенный материал и полученные результаты исследования соответствуют п. 1 «Выделение и очистка новых соединений» и п. 8 «Моделирование структур и свойств биологически активных веществ» паспорта научной специальности 02.00.03 - органическая химия, и решает одну из основных задач органической химии - синтез, установление структуры и исследование реакционной способности органических соединений, в данном конкретном случае - изучение реакций нуклеофильного ароматического замещения в реакциях аминирования азотистых гетероциклических соединений.

Личный вклад автора заключается в проведении направленного органического синтеза всех описанных в диссертации соединений путем функционализации хлор- и нитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов аминами различного строения, идентификации состава и структуры полученных соединений, участии в осуществлении исследований по оценке физиологических свойств синтезированных веществ, анализе литературных данных, а также обобщении результатов работы, проведенного совместно с научным руководителем. Большинство выводов по результатам исследования сделаны автором лично.

Апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 7 статей в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для размещения материалов диссертаций, 7 тезисов докладов международных и региональных конференций: IX научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2009 г.), Х научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2010 г.); International Butlerov Congress on Organic Chemistry (Kazan, 2011), X Международная конференция молодых ученых по химии «МЕНДЕЛЕЕВ-2017». II школа-конференция «Направленный дизайн веществ и материалов с заданными свойствами» (Санкт-Петербург, 2017), 3-я Российская конференция по медицинской химии (Казань, 2017).

Публикации. По результатам настоящего исследования опубликованы 15 научных трудов, из них 7 статей в ведущих рецензируемых отечественных журналах, рекомендованных ВАК, тезисы 7 докладов на международных и российских конференциях и 1 патент РФ на изобретение (№ 2465279 от 27.10.12 «Комплексы Мейзенгеймера, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью»). Научные труды по теме диссертации написаны в соавторстве с научным руководителем д.х.н. профессором Галкиной И.В. Д.х.н. проф. Галкин В.И., д.х.н. проф. Черкасов Р.А., д.х.н. проф. Бердников Е.А. и к.х.н. доцент Тудрий Е.В. принимали участие в обсуждении результатов исследования. Запись и интерпретация ЯМР-спектров

осуществлялась при участии к.ф.-м.н. с.н.с. Гнездилова О.И. и инженера Хаярова Х. Р. Регистрация ИК-спектров проводилась к.х.н. Давлетшиным Р.Р. К.х.н. ст. науч. сотр. Герасимов А.В. проводил исследования термостабильности синтезированных соединений методом совмещенного ТГ-ДСК анализа. Рентгеноструктурные исследования соединений осуществлялись д.х.н. Катаевой О.Н., д.х.н. проф. Литвиновым И.А., к.х.н. науч. сотр. Криволаповым Д.Б., мл. науч. сотр. Исламовым Д.Р. и мл. науч. сотр. Ившиным К.А. Д.х.н. проф. Юсупова Л.М. (КНИТУ) синтезировала и предоставила для проведения настоящей исследовательской работы хлор- и нитрозамещенные гетероциклические соединения. Исследования физиологических свойств соединений проведены на кафедре микробиологии КГМА к.м.н. доц. Шулаевой М.П. под руководством заведующего кафедрой, д.м.н. проф. Поздеева О.К.

Автор выражает искреннюю благодарность и глубокую признательность научному руководителю, проф. И.В. Галкиной, и всем принимавшим участие в настоящем исследовании за конструктивное и продуктивное сотрудничество.

Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического института им. А.М. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета в рамках основного научного направления «Синтез, строение, реакционная способность и практически полезные свойства органических, элементоорганических и координационных соединений» при финансовой поддержке российско-американской программы «Фундаментальные исследования и высшее образование» (ВЯНЕ): грант CRDF № ВР4М07 и грант Минобрнауки РФ № 2.2.2.2/5013.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 146 страницах, содержит 1 таблицу, 77 рисунков, 63 схемы и 192 библиографические ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов. Основными разделами диссертации являются введение, три главы, заключение, список литературы и приложение.

Первая глава включает литературный обзор, в котором описываются основные методы синтеза исследуемых гетероциклических соединений и их поведение в реакциях нуклеофильного, электрофильного замещения и комплексообразования. Подробно описаны проявляемые физиологически активные свойства, зафиксированные для замещенных бензофуроксанов и -фуразанов. Обсуждение собственных результатов исследования реакций аминирования выбранных для исследования гетероциклических соединений приведено во второй главе диссертации. В третьей главе описаны методики синтеза аминированных нитробензофуроксанов и -фуразанов с физическими, физико-химическими и спектральными характеристиками полученных соединений. В Приложении приведены акты микробиологических испытаний синтезированных соединений.

Глава 1. СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОФУРОКСАНОВ И -ФУРАЗАНОВ

(Литературный обзор)

Химия азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений таких, как бензофуроксаны и -фуразаны, интенсивно развивается в связи с их высокой биологической активностью в отношении широкого спектра микрофлоры, патогенных для млекопитающих и человека.

1.1. Синтез замещенных бензофуроксанов и -фуразанов

1.1.1. Синтез замещенных бензофуроксанов

Анализ литературы показал большое разнообразие методов синтеза бензофуроксанов и их производных, но в данном литературном обзоре будут рассмотрены лишь самые распространенные способы:

1. Окисление о-нитроаминобензола гипохлоритом натрия в присутствии щелочи [1-3] по схеме 1.1:

На сегодняшний день данный метод применяют для получения бензофуроксанов в количествах, достаточных для небольших производств [4,5]. Однако его применение для синтеза нитробензофуроксанов из соответствующих динитроанилинов невозможно. Окисление 2,3- и 2,4-динитроанилинов гипохлоритом натрия (в присутствии спирта) приводит к образованию алкоксихлорбензофуроксана [1, 6-8] по схеме 1.2:

ОгЫ

.N11,

№001, шон, яон

о

N0,

С1

N.

\

оя

о

N0

№001, №0Н, ЯРН ЯО

N0,

Я — СНз, С2Н5

Схема 1.2 - Синтез алкоксихлорбензофуроксанов окислением динитроанилинов

2. Термолиз о-нитрофенилазидов с замыканием цикла и отщеплением молекулы азота [9]. Данный метод достаточно универсален, поскольку практически все замещенные о-нитрофенилазиды под воздействием температуры образуют соответствующие бензофуроксаны (см. схему 1.3):

N0,

70-90 °С

/ \ _ ч_/ -N2!

Схема 1.3 - Синтез бензофуроксана термолизом о-нитрофенилазида

Приведенный метод применяют как одну из стадий для синтеза 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (ДХДНБФО). Исходный о-нитроанилин подвергают хлорированию, азидированию, термоциклизации образовавшегося о-нитрофенилазида и нитрованию [10, 11]. Схема 1.4 синтеза ДХДНБФО приведена ниже:

С1 С1

N11,

N0,

СН3СООН

N0,

N02

Схема 1.4 - Стадии синтеза 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана

В работах мексиканских ученых [12] приведены данные о синтезе замещенных бензофуроксанов (a-i) из о-нитрофенилазидов при воздействии микроволнового излучения, в результате которого образуются продукты с высоким выходом (см. схему 1.5).

3 hv or MW Кз

Ч> | N02 щ

4 Я!

а) ^ = R2 = R3 = Н; Ь) ^ = Ме, R2 = Rз = Н; с) ^ = R3= Н, R2 = Ме; й) ^ = R2 = Н, R3 = Ме; е) Я1 = R2 = Н, R3 = ОМе;/) ^ = R2 = Н, R3 = С1; Е) = Н, = = С1; к) = N02, = = Н; О = = Н, = N02 Схема 1.5 - Синтез замещенных бензофуроксанов из о-нитрофенилазидов при воздействии микроволнового излучения

3. Метод, основанный на реакции Ниецки-Дичи [13], разработанный недавно Ключниковым с сотрудниками [14] и позволяющий осуществить синтез замещенных бензофуроксанов при взаимодействии пикрилгидроксиламина с пикрилхлоридом или его производными через образование нестабильного комплекса эфира гидроксиламина по схеме 1.6:

я

С>2>к ^^ /N0, . /N02

^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ШОН, Ка2СОэ, МеОН

R = H, Me, OH, NH2 Схема 1.6 - Синтез замещенных бензофуроксанов при взаимодействии пикрилгидроксиламина с пикрилхлоридом

1.1.2. Синтез замещенных бензофуразанов

Что касается бензофуразанов, то известны следующие основные методы их получения: 1. Восстановление бензофуроксанов, которое приводит к дезоксигенированию фуроксанового цикла. Данная реакция впервые была упомянута в работах Цинке (Zinke) и

Шварца (Sckwarz) в 1899 году [9], где описано взаимодействие бензофуроксанов с гидроксиламином при нагревании в спиртовой щелочи (см. схему 1.7):

О

/°—-х

Хт-

>

-н2о

X = H [15]; 5(6)-CH3 [15, 16]; OCH3 [15, 17]; Cl [15, 16];

4-Cl [18]; 4,6-(CH3)2 [15]; Br [19] Схема 1.7 - Реакция дезоксигенирования бензофуроксанов при воздействии гидроксиламина

Данный метод не применим для синтеза нитробензофуразанов.

Ди Нунно (Di Nunno) с сотрудниками в 1973 году предложил способ восстановления бензофуроксанов при помощи эквимольного количества азида натрия [20,21] в среде этиленгликоля или диметилсульфоксида (ДМСО) при нагревании (см. схему 1.8):

О

/

\ NaN3 Г Т V

хч— р -1 xf- О

X = Н, Вг, а, ОСН3, 4,5- и 5,6-(OCH2CH2)2 Схема 1.8 - Реакция дезоксигенирования бензофуроксанов при воздействии гидроксиламина

Также новый способ получения бензофуразанов путем восстановления бензофуроксанов был предложен Кондюковым и Беляевым с сотрудниками в 2006 году. Здесь в качестве восстановителя предлагается применять серу [22,23] в количестве 0.5-1.0 г-атом на 1 г-моль бензофуроксана. Реакция проводится в среде этиленгликоля (см. схему 1.9):

О

х-

/

\

1= 140-155°х

>

"N

Схема 1.9 - Реакция восстановления бензофуроксанов при воздействии серы

2. Заявлен способ получения бензофуразанов из нитробензолов и их производных при воздействии избытка азида натрия [20], который дает возможность получения бензофуразанов из о-динитробензола (и его производных) без выделения промежуточных продуктов (см. схему 1.10):

N0,

N0,

х—

\

.0

/

Схема 1.10 - Синтез бензофуразана из нитробензола при действии избытка азида натрия

3. Синтез бензофуразанов на основе реакции о-нитронитрозобензола с азидом натрия в среде ДМСО [24] при комнатной температуре, в ходе которой образующиеся о-нитрозофенилазиды циклизуются в соответствующие фуразановые соединения по схеме 1.11:

X-

N0,

N0

Хт—

V

о

/

N

Схема 1.11 - Синтез бензофуразана из о-нитронитрозобензола

Образование бензофуразанов в ходе синтеза о-нитрозофенилазидов впервые описано в 1966 году Боултоном (Воикоп) с сотрудниками [25]. Использование этого метода подходит для синтеза бензофуразанов, 4- и 5-нитро-, 5-метил- и 5-метил-6-нитрозамещенных производных (см. схему 1.12).

ОЛЧ

N0

N¿N4

0-20 °С С1(Вг)

ОЛЧ

N0

СЬК

90-92 %

.N0

N0,

N¿N3 20-25*°С

(N02)

.N0

N.

(N02)

65-70 %

\

о

/

N

(N02)

N3^3

20-25*°С

н,с

^02(Вг)

н,с

45-47 %

Н,С

Схема 1.12 - Синтез нитропроизводных бензофуразана из о-нитронитрозобензола

В случае о-нитрозогалогенбензолов реакция протекает при температуре 100-120°С в среде ДМСО. Образующиеся соединения в условиях синтеза претерпевают циклизацию (см. схему 1.13):

Х1 = С1, Х2 = Н; Х1 = СНз, Х2 = Вг; Хи = С1, Вг Схема 1.13 - Азидирование о-нитрозохлорбензола

В заключение опишем некоторые варианты синтеза бензофуразанов, представляющие теоретический интерес.

Образование бензофуразанов было отмечено при пиролизе алкил-Ы-(о-нитрофенил)карбаматов [26, 27]. Однако, несмотря на относительную простоту, применение данного метода ограничено недоступностью исходных соединений.

При нагревании №(о-нитроарил)-1,2,5-трифенилфосфолиминов наблюдается перегруппировка с образованием бензофуразанов [28, 29].

В литературе описан пример образования бензофуразанов в незначительном количестве при восстановлении о-динитробензола боргидридом натрия в водном ДМСО при комнатной температуре [30].

Приведены сведения об успешной попытке совершенствования технологии и увеличении выхода 4,6-дихлорбензофуразана в лабораторных условиях по реакции азидодехлорирования 2,4,6-трихлорнитрозобензола в среде смеси ДМСО с этиленгликолем [31]. Ранее получение бензофуразана таким методом осложнялось замещением атома хлора на азидогруппу в положении 4, что приводило к образованию, помимо 4,6-дихлорбензофуразана, еще нескольких продуктов.

1.2. Химические свойства замещенных бензофуроксанов и -фуразанов

К настоящему времени установлено, что замещенные бензофуроксаны и -фуразаны достаточно легко вступают в реакции электрофильного и нуклеофильного замещения, а также комплексообразования [32]. Фуроксановое/фуразановое ядро в структуре исследуемых соединений играет двоякую роль - облегчает не только электрофильное, но и нуклеофильное замещение групп в бензольном кольце. В настоящем литературном обзоре будут рассмотрены наиболее значимые особенности реакционной способности бензофуроксанов и -фуразанов.

1.2.1. Бензофуроксаны в реакциях нуклеофильного замещения

В литературе [33-37] приведено описание реакций 7-хлор-4-нитробензофуроксана, в ходе которых происходит замещение атома хлора на нуклеофильную группу по схеме 1.14. Для связывания хлористого водорода использовался триэтиламин или карбонат натрия [35, 38].

N0

N0,

КН

1Ша

>

N

\

Я

О

К= ЫНРИ; ЫНС6Н40Ме-п; ЫМеРк; Ы(СН2)5; КНСН2РИ Схема 1.14 - 7-Хлор-4-нитробензофуроксан в реакции нуклеофильного замещения

Достаточно легкое замещение атома хлора нуклеофильными группами обусловлено активацией положения 4 нитрогруппой. При введении фениламиногруппы реакцию осуществляют при комнатной температуре, для того, чтобы снизить вероятность перегруппировки Боултона-Катрицкого (по схеме 1.15), в результате чего фениламиногруппа оказывается в положении 5, а не в положении 7.

Схема 1.15 - Перегруппировка Боултона-Катрицкого

Впервые эта перегруппировка была открыта в 1962 году. Механизм ее основан на рекомбинации связей между фуроксановым фрагментом гетероцикла и NO2-группой, находящейся в соседнем положении. В результате данного процесса в комплексе с нитрогруппой формируется новое фуроксановое ядро и нитрогруппа согласно схеме 1.15 [3941]. Особенно легко перегруппировка происходит при наличии заместителей, являющихся орто-пара-ориентантами (Х= КНЛс, ОМе, Ме [32]).

При взаимодействии 7-хлор-4-нитробензофуроксана с АТФ митохондрии бычьего сердца замещение атома хлора осуществляется по механизму нуклеофильного ароматического замещения, что приводит к дезактивации АТФ [42].

При воздействии бензолсульфоната натрия на 7-хлор-4-нитробензофуроксан (см. схему 1.16) наблюдается замещение обоих заместителей [43, 44]:

N0,

О

ЯБОгКа

хо

N

\

С1

О

N

\

ЫвО,

О

R = Ph

Схема 1.16 - Замещение хлор- и нитрогрупп при действии бензолсульфоната

При азидировании 4-нитро-5-хлорбензофуроксана происходит циклизация между нитрогруппой и введенной азидогруппой с образованием второго фуроксанового кольца [36].

В 7-хлор-4,6-динитробензофуроксане атомы хлора легко замещаются на КН2-группы при действии КН3 в СН2С12. То же наблюдается и для ДХДНБФО [10]. 7-хлор-4,6-динитробензофуроксан в присутствии гидрокарбоната калия способен реагировать с водой, обменивая хлор на гидроксильный фрагмент, а в случае реакции с метанолом - на метоксигруппу [45].

Взаимодействие анилина и 5,6-динитробензофуроксана [46, 47] сопровождается замещением одной из нитрогрупп на фениламиногруппу (см. схему 1.17):

СШ

АгШ

СШ

АгШ,

о о

Схема 1.17 - Замещение одной нитрогруппы в 5,6-динитробензофуроксане

В случае 4,6-динитробензофуроксана наблюдается раскрытие фуроксанового цикла, а в случае 5-хлор-4,6-динитробензофуроксана - замещение только атома хлора с сохранением бензофуроксанового цикла [48]. Кроме того, установлено, что в ходе реакции отмечается образование смеси двух изомеров - 5- и 7-фениламинозамещенных динитробензофуроксанов с преобладанием второго [49]. Аналогичный результат наблюдается и в реакции 7-хлорпроизводного [45] (схема 1.18). Образование смеси продуктов в данных случаях связано с явлением перегруппировки Боултона-Катрицкого. При использовании других первичных и вторичных анилинов (например, о-метиламинобензола, о-нитроаминобензола, п-метоксиаминобензола, 2-нитро-4-метоксианилина, метилфениламина) реакции приводят к аналогичному результату [49].

сыч

2 РЖН2; СНС13; 25°

ГШРЬ

N02

Схема 1.18 - Образование смеси продуктов в реакциях хлорнитробензофуроксанов с анилином

Интересно, что ^№дизамещенный анилин в данной реакции реагирует, замещая атом хлора углеродом фенильного кольца, находящемся в пара-положении [32]. Данное явление наблюдается в связи с обратимостью реакции из-за отсутствия протона в атакующем аминном фрагменте, поэтому происходит атака менее активным фенильным кольцом. Процесс в таком случае сопровождается отщеплением протона и атома хлора, способствуя необратимости реакции (см. схему 1.19).

N02

N0

02№

\о РШ(СН3)2

О

(Н3С)2Н.

Ы(СН3)2

Схема 1.19 - Атака атома хлора 5-хлор-4,6-динитробензофуроксана фенильным кольцом ^№диметиланилина

В случае если в п-положении анилина присутствует заместитель, то взаимодействие происходит в о-положение, с образованием, преимущественно, 7-замещенного производного.

Салаховой [50] найдено, что замещение обоих атомов хлора наблюдается в реакции 5,7-дихлор-4-нитробензофуроксана с аминами. Интересно, что в случае 5,7-дихлор-6-нитробензофуроксана замещение происходит только лишь по одному атому хлора.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тахаутдинοва Гульнара Линарοвна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Green, A.G. Existence of Quinoid Salts of o-Nitroamines and their conversion into Oxadiazole Oxides / A.G. Green, P.M. Rowe // J. Chem. Soc. - 1912. - V. 101. - P. 2452-2459.

2. Jarrar, A.A. Photolysis of a heterocyclic compound. An advanced undergraduate experiment / A.A. Jarrar // J. Chem. Educ. - 1974. - V. 51. - № 1. - Р. 755.

3. Хмельницкий, Л.И. Химия фуроксанов. Строение и синтез / Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.И. Годовикова. - М.: Наука, 1981. - 328 с.

4. Lojka, J. Synteze benzofurazan-1-oxidu / J. Lojka, L. Novacek, K. Prispevek // Chem. Prum. -1983. - V. 33. - № 8. - P. 435-437.

5. Франц. заявка, № 2433518. Procede de preparation de benzofurazan-oxides-1 / Заявл. 9.11.79. Опубл. 14.03.80. (Fah Hansjakok) - РЖХим. - 1981. - 40132П.

6. Dyall, L.K. Oxidations with iodosobenzene diacetate. X. The Oxidation of 3 (or 6)-Substituted-2-nitroanilines / L.K. Dyall, K.H. Pausacker // Aust. J. Chem. - 1958. - V. 11. - № 4. - Р. 491-508.

7. Mallory, F.B. Furazan Oxides. III. An Unusual Type of Aromatic Substitution Reaction / F.B. Mallory, S.P. Varimbi // J. Org. Chem. - 1963. - V. 28. - № 6. - P. 1656-1662.

8. Mallory, F.B. Furazan Oxides. IV. Extensions of the Scope of the Haloalkoxy Substitution Reaction / F.B. Mallory, C.S. Wood, B.M. Hurwitz // J. Org. Chem. - 1964. - V. 29. - № 9. - Р. 2605-2609.

9. Zinke, T. Ueber o-Dinitrosoverbindungen der Benzolreihe / T. Zinke, P. Sckwarz // J. Liebigs Ann. Chem. - 1899. - B. 307. - S. 28-49.

10. Пат. 4754040 США. Method of preparing an explosive compound / Chafin A.P., Atkins R.L. // C. A. Appl. US 06/731,074; 1985; 1988.

11. Пат. 2051913 РФ, МПК C07D271/12. Способ получения смеси 4-нитро- и 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксанов, обладающей фунгицидной, вирулицидной бактерицидной и спороцидной активностью / Юсупова Л.М., Бузыкин Б.И., Молодых Ж.В., Фаляхов И.Ф., Абдрахманов И.Ш., Хисамутдинов Г.Х., Беляев П.Г., Угрюмова В.С., Равилов А.З., Юсупова Г.Р., Шарнин Г.П., Булидоров В.В., Свиридов С.И., Анисимова Н.Н.; заявитель и патентообладатель Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского филиала РАН - № 5039504/04; заявл. 22.04.1992; опубл. 10.01.1996, Бюл. - 1998. - 24 с.

12. Leyva, E. Fast preparation of benzofuroxans by microwave-assisted pyrolysis of o-nitrophenylazides / E. Leyva, S. Leyva, R.M. Gonzalez-Balderas, D. de Loera, R. Jimenez-Catano // Mendeleev Commun. - 2013. - V. 23. - P. 217-218.

13. Nietzki, R. Ueber Tetranitrobenzol, Dinitrosodinitrobenzol und Trinitrophenylhydroxylamin / R. Nietzki, R. Dietschy // Ber. - 1901. - B. 34. - S. 55-60.

14. Ключников, О.Р. Механизм образования фуроксанового цикла в реакции Ниецки-Дичи / О.Р. Ключников, В.И. Старовойтов, Ф.Г. Хайрутдинов, В.В. Головин // ХГС. - 1996. - № 3. - С. 428-437.

15. Gaughran, R.J. Contribution to the Chemistry of Benzofuroxan and Benzofurazan Derivatives / R.J. Gaughran, J.P. Picard, J.V.R. Kaufman // J. Amer. Chem. Soc. - 1954. - V. 76. - № 8. - P. 22332236.

16. Green, A.G. CCXIV. Conversion of Orthonitroamines into iso-Oxadiazol Oxides (Furoxans) / A G. Green, F. M. Rowe // J. Chem. Soc. - 1913. - V.103. - P. 2023-2029.

17. Пат. 660379 Бельгия. Substituted Benzofurazans / Dal Monte D., Sandri E.// C. A. - 1966. - V.64. - P. 2098a.

18. Dal Monte, D. Benzo-tia-, Benzo-selena-, Benzo-oxadiazoli 2-1-3. - Nota 1. Reagibilita nycleofila di Chloroderivati / D. Dal Monte, E. Sandri // Ann. Chim. (Rome). - 1963. - V. 53. - № 11. - P. 16971703.

19. Hammick, D.L. CCCCLVIII. The Constitution of Benzofurazan and Benzofurazan Oxide / D.L. Hammick, W.A.M. Edwardes, E.R. Steiner // J. Chem. Soc. - 1931. - P. 3308-3313.

20. Di Nunno, L. Reaction of Benzofurazan Oxides with Sodium Azide. New Synthesis of Benzofurazans / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc., "Perkin Trans.", pt.1. - 1973. -№ 18. - P. 1954-1955.

21. Takakis, I.M. Preparation of benzofuroxans and benzofurazans of 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]-[1,4]dioxocin and related compounds / Takakis I.M., Hadjimihalakis P.M. // J. Heterocycl. Chem. -1990. - V. 27. - Р. 177-181.

22. Пат. 2284998 РФ, МПК C07D271/12. Способ получения бензофуразана восстановлением бензофуроксана / Кондюков И.З., Беляев П.Г., Карпычев Ю.В., Хисамутдинов Г.Х., Валешний С.И., Лайшев В.З., Кроткова О.В. // РЖХим. - 2007. - № 2. - 0.109П.

23. Кондюков, И.З. Сера - новый дешевый и селективный восстановитель бензофуроксанов в бензофуразаны / И.З. Кондюков, П.Г. Беляев, Ю.В. Карпылев, Г.Х. Хисамутдинов // Ж. орг. хим. - 2007. - Т. 43. - Вып. 4. - С. 636-637.

24. А.С. 576316 (СССР). Способ получения бензофуразана / Шарнин Г.П., Левинсон Ф.С., Акимова С.А. // - Опубл. в Б.И., 1977, № 38.

25. Boulton, A.J. A New Benzofurazan Synthesis / A.J. Boulton, P.B. Ghosh, A.R. Katritzky // Tetrahedron Lett. - 1966. - № 25. - P. 2887-2888.

26. Prokipcak, J.M. Thermal Decomposition of Alkil N-(o-nitrophenyl) carbamates: A Novel Synthesis of Benzofurazan / J.M. Prokipcak, P.A. Forte, D.D. Lennox // Can. J. Chem. - 1969. - V. 47. - № 13. - P. 2482-2484.

27. Prokipcak, J.M. New Preparation of Benzo-2,1,3-oxadiazoles (Benzofurazans) / J.M. Prokipcak, P.A. Forte // Can. J. Chem. - 1970. - V. 48. - № 19. - P. 3059-3063.

28. Cadogan, J.I.G. Formation of phospholimine and novel preparation of benzofurazans by thermolytic rearrangement of N-(o-nitroaryl)-1,2,5- triphenylphospholimines / J.I.G. Cadogan, R.D. Gee, R.J. Scott // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1972. - № 22. - P. 1242.

29. Cadogan, J.I.G. The reactivity of organophosphorus compounds. Part XXX. Iminophospholes and a new synthesis of benzofurazans via intramolecular rearrangement of 1-o-nitroarylimino-1,2,5-triphenylphospholes / J.I.G. Cadogan, R.J. Scott., R.D. Gee, I. Gosney // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1974. - Part 1. - № 14. - P. 1694-1702.

30. Bird, K.J. The reaction of ortho-dinitrobenzenes with sodium borohydride / K.J. Bird, I.D. Rae, A.M. White // Austr. J. Chem. - 1973. - V. 26. - № 8. -P. 1683-1688.

31. Левинсон, Ф.В. Отработка лабораторной методики получения 4,6-дихлор-бензофуразана высокой чистоты / Ф.В. Левинсон, А.В. Нестеров, С.А. Акимова, Е.А. Ермолаева // Современные проблемы технической химии. Материалы докладов Всероссийской научно-технической конференции (26-28 сентября 2002 года) - Казань, 2002. - C. 208-209.

32. Хмельницкий, Л.И. Химия фуроксанов: Реакции и применение. - 2-е изд., перераб. и доп. / Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.И. Годовикова. - M.: Наука, 1996. - 430 c.

33. Ghosh, P.B. Preparation and Study of Some 5- and 7-Substituted 4-Nitro-benzofurazans and their N-Oxides; Retro-Boulton-Katritzky rearrangement / P.B. Ghosh // J. Chem. Soc. - 1968. - V. 3. - P. 334-338.

34. Ghosh, P.B. Potential Antileukemic and Immunosuppressive Drags. Preparation and in vitro pharmacological Activity of some Benzo-2,1,3-oxadiazoles (Benzofurazans) and their N-Oxides (Benzofuroxans) / P.B. Ghosh, M.W. Whitehouse // J. Med. Chem. - 1968. - V. 11. - № 1. - P. 305311.

35. Belton, J.G. Anticancer agents. XI. Antitumour activity of 4-amino-7-nitrobenzofuroxans and related compounds / J.G. Belton, M L. Conalty, I F. O'Sullivan // Proc. R. Ir. Acad., Sect B. - 1976. -V. 76. - P. 133-149.

36. Boulton, A.J. Furoxano- and furozano-benzofuroxan / A.J. Boulton, A.C. Gripper Gray, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc. - 1965. - № 11. - P. 5958-5964.

37. Ah-Kow, G. Spiro Meisenheimer complexes from 7-(2-hydroxyethoxy)-4-nitrobenzofurazan and 7-(2-hydroxyethoxy)-4-nitrobenzofuroxan. A kinetic study in aqueous solution / G. Ah-Kow, F. Terrier, F. Lessard // J. Org. Chem. - 1978. - V. 43. - № 18. - P. 357-3584.

38. Terrier, F. Nucleophilic aromatic displacement / F. Terrier, H. Feuer Ed. - VCH: New York, 1991. - 460 p.

39. Boulton, A.J. N-Oxides and related compounds. Part XXII. The rearrangement of 4-Nitrobenzofurozans to 7-Nitrobenzofuroxanes / A.J. Boulton, A.R. Katritzky // Rev. Chim. - 1962. -V. 7. - P. 691-697.

40. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangements.VIII. Attempted Intermolecular Oxygen Transfer in Chlorofurazanobenzofuroxane / A.J. Boulton, G.A.C. Cripper, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc. (B). -1967. - V. 1. - P. 909-911.

41. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangements. XIII. The formation of formyl-benzofurazan oxide from Nitroanthranil / A.J. Boulton, R.C. Brown // J. Org. Chem. - 1970. - V. 35. - P. 1662.

42. Takakis, I.M. Influence of the heterocyclic side ring during the Boulton-Katritzky rearrangement of 1,2-alkylenedioxy-nitrobenzofuroxans / Takakis I.M., Hadjimihalakis P.M., Tsantali G.G. // Tetrahedron. - 1991. - V. 47. - Р. 7151-7170.

43. Belton, I.G. Nucleophilic attack an 4,7-disubstituted benzofuroxans and benzofurazans: synthesis of tetrazolo-1,5-azipines / I.G. Belton, R.S. McElhinney // J. Chem. Soc., Perkin Trans.1. - 1988. - P. 145-150.

44. Belton, N. The study the tautomerism of a number of naphtha- and quinolino-furoxans / N. Belton // Chem. Abstr. - 1974 - 81, 152118e.

45. Norris, W.P. Synthesis and Thermal Rearrangement of 5-Chloro-4,6-dinitrobenzofuroxan / W.P. Norris, A. Chafin, R.J. Spear, R.W. Read // Heterocycles. - V. 22. - № 2. - 1984. - Р. 271-274.

46. Bailey, A.S. 4.6-Dinitrobenzofuroxan and benzonitrofurozan a new series of complex forming reagents for aromatic hydrocarbons / A.S. Bailey, J.R. Case // Tetrahedron. - 1958. - V. 3. - P. 113131.

47. Drost, P. Ueber Nitroderivate des o-Dinitrosobenzols / P. Drost // Liebigs Ann. Chem. - 1899. - B. 307. - S. 49-69.

48. Шарнин, Г.П. Исследование реакционной способности 5-хлоро-4,6-динитробензофуроксана / Г.П. Шарнин, Р.И. Мухарлямов, В.В. Головин // Ж. орг. хим. - 1983. - Т. 19. - № 11. - С. 23582360.

49. Read, F.A. An unusual type of nitrobenzofuroxan / F.A. Read // Aust. J. Chem. - 1985. - V. 38 -P. 435-445.

50. Салахова, А.С. Разработка рационального способа получения высокоэффективного лекарственного препарата «Нитроксан»: дис. ... канд. хим. наук: 05.17.05 / Салахова Альфия Султановна. - Казань, 1999. - 156 с.

51. Юсупова, Л.М. Синтез взрывчатых веществ на основе нитропроизводных 5,7-дихлорбензофуроксана: дис. . д-ра хим. наук: 15.00.02 / Юсупова Луиза Магдануровна. -Казань, 1996. - 370 с.

52. Спатлова, Л.В. Синтез и свойства 5,7-замещенных-4,6-динитробензофуроксана: дис. . канд. хим. наук: 15.00.02 / Спатлова Лидия Валентиновна. - Казань, 2003. - 133 с.

53. Касымовa, Э.М. 4,6-динитробензофуроксаны, содержащие аминоацетальные фрагменты / Э.М. Касымова, Е.А. Чугунова, А.Р. Бурилов, Л.М. Юсупова, М.А. Пудовик // Ж. Общ. Хим. -2007. - Т. 77. - Вып. 7. - С. 1229-1230.

54. Канчурина, Э.Э. Реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с гетероциклическими аминами пиридинового ряда / Э.Э. Канчурина, Л.М. Юсупова, В.Ф. Сопин, И.В. Галкина, В.И. Галкин // Вестник Казанского Технологического Университета. - 2006. - № 4. - С. 31-36.

55. Канчурина, Э.Э. Реакции нуклеофильного замещения 5,7-дихлор-4,6-динитро-бензофуроксана с ^№диэтиланилином / Э.Э. Канчурина, Л.В. Спатлова, Л.М. Юсупова, В.Ф. Сопин, И.В. Галкина, В.И. Галкин // Вестник Казанского Технологического Университета. -2006. - № 4. - С. 41-45.

56. Мухаматдинова, Р.Э. Синтез новых производных аминокислот, содержащих бензофуроксановый фрагмент / Р.Э. Мухаматдинова, Е.А. Чугунова, Э.М. Гибадуллина, Р.Ф. Амиров, А.Р. Бурилов, С.В. Бухаров // Вестник Казанского Технологического Университета. -2014. - № 17. - С. 59-60.

57. Мухаматдинова, Р.Э. Синтез новых соединений на основе электрофильных бензофуроксанов и N-нуклеофилов, содержащих фармакофорный фрагмент: дис. ...канд. хим. наук / Р.Э. Мухаматдинова // Казань, 2015. - 152 с.

58. Chaykowsky M. Substituent effects in the conversion of azido- and diazidotrinitrobenzenes to benzofuroxans and difuroxans / M. Chaykovsky, H.G. Adolph // J. Heterocycl. Chem. - 1991. - V. 28. - P. 1491-1496.

59. Latham, D.W.S. The action of sec-aliphatic amines on benzofuroxans / D.W.S. Latham, O. Meth-Cohn, H. Suschitzky // Tetrahedron Lett. - V. 13. - № 52. - 1972. - P. 5365-5368.

60. Latham, D.W.S. Reaction of benzofurazan N-oxide with secondary aliphatic amines; preparation of N,N-dialkyl-N'-(o-nitrophenyl)hydrazines / D.W.S. Latham, O. Meth-Cohn, H. Suschitzky // J. Chem. Soc., Perkin Trans.1. - V. 1. - 1976. - Р. 2216-2221.

61. Nazer, M.Z. Reactions of benzofurazan oxide with amines - I: Reduction with diethylamine // M.Z. Nazer, C.H. Issidorides, M.J. Haddadin // Tetrahedron. - V. 35. - № 5. - 1979. - Р. 681-685.

62. Dal Monte, D. Reattiva con i nucleofili dei 4-alogeno-7-nitrobenzofurazani / D. Dal Monte, E. Sandri, L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Chim. Ind. - 1971. - V. 53. - № 10. - P. 940-942.

63. Boulton, A.J. Heterocyclic rearrangements. Part V. Rearrangement of 4-Arylazo- and 4-Nitrosobenzofuroxans: New Syntesis of the Benzotriazole and Benzofurazan Ring Systems / A.J. Boulton, P.B. Ghosh, A.R Katritzky // J. Chem. Soc. - 1966. - № 10. - P. 1004-1011.

64. Ghosh, P.B. Furazanobenzofuroxan, Furazanobenzothiadiazole and their N-Oxides. A New Class of Vasodilatir Drugs / P.B. Ghosh, B.J. Everitt // J. Med. Chem. - 1974. - V. 17. - № 2. - P. 203-206.

65. Левинсон, Ф.С. Электрофильные свойства 4-хлор-5,7-динитробензофуразана / Ф.С. Левинсон, Е.А. Ермолаева, С.А. Акимова, М.И. Евгеньев // XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, сборник тезисов. - Казань, 2003. - С. 21.

66. Dal Monte, D. The Reactivity of Halogenbenzofurazans and Halogennitrobenzofurazans with Nucleophiles. I. Metoxy-dehalogenation / D. Dal Monte, E. Sandri, L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc. - 1971. - № 11. - P. 2209-2213.

67. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangements. VIII. Attempted Intramolecular Oxygen-Transfer in Chlorofurazanobenzofuroxan / A.J. Boulton, A.C.G. Gray, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc. - 1967. -№ 9. - P. 909-911.

68. Лакомова, Н.А. Реакция аминирования динитросоединений ароматического ряда с помощью гидроксиламина: автореф. дис. .канд. хим. наук: номер специальности / Лакомова Наталья Александровна. - Ленинград, 1975. - 20 с.

69. Лакомова, Н.А. Реакции ароматических нитросоединений. XLI. Взаимодействие 2,4- и 2,6-динитроанилинов с гидроксиламином в щелочной среде / Н.А. Лакомова, Ю.Д. Грудцын, С.С. Гиттис // Ж. орг. хим. - 1974. - Т. 10. - № 5. - С. 1046-1049.

70. Акимова, С.А. Синтез и изучение свойств нитропроизводных бензофуразана: дис. .канд. хим. наук: Акимова Светлана Александровна. - Казань, 1982. - 203 с.

71. Hobin, T.P. Some Amino-dinitro Derivatives of Benzofurazan and Benzofurazan-oxide / T.P. Hobin // Tetrahedron. - 1968. - V. 24. - № 19. - P. 6145-6148.

72. Самсонов, В.А. Раскрытие фуразанового цикла в бензофуразанах при взаимодействии с этаноламином с образованием хиноксалинов / В.А. Самсонов // Известия АН. Серия Химия. -2007. - № 12 - С. 2424.

73. Левинсон, Ф.С Синтез и химическая активность 5- и 7-замещенных 4-амино-бензофуразанов / Ф.С Левинсон, Н.И. Калимулина, Р.В. Варганов // Современные проблемы специальной технической химии. Материалы докладов Международной научно-технической конференции. - Казань, 2006. - С. 187-189.

74. Levinson, F.S. Unusual reaction of 4-nitrobenzofurazan with amines / F.S. Levinson, R.V. Varganov, M.M. Zakiev, I.M. Shakirova, A.B. Sheremetev, D.E. Dmitriev, D.B. Krivolapov, I.A. Litvinov, D R. Sharafutdinova, Y.Ya. Efremov // Mendeleev Commun. - 2008. - V. 18. - P. 329-331.

75. Di Nunno, L. Cine-Substitution in Methoxydehalogenation of Halobenzofurazans / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc., Perkin Trans.2. - 1974. - Part 2. - № 10. - P. 1171-1175.

76. Di Nunno, L. «Normal» and «Cine» Substitution in Thiomethoxydehalogenation of Halobenzofurazans / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Tetrahedron. - 1974. - V. 30. - № 7. - P. 863-865.

77. Di Nunno, L. «Normal» and «Cine» Substitution in the Thioalkoxydehalogenation of Halobenzofurazans. II. Sensibility of each Pathway to the Change of Alkantiolate / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Tetrahedron. - 1976. - V. 32. - № 9. - P. 1037-1040.

78. Di Nunno, L. «Normal» and «Cine» Substitution in the Thioalkoxydehalogenation of Halobenzofurazans. III. Investigation on the Solvent Effect / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Tetrahedron. - 1977. - V. 33. - № 12. - P. 1523-1525.

79. Dal Monte, D. Chimica del 2-1-3-benzooxadiazolo / D. Dal Monte, E. Sandri. // Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna. - 1966. - V. 24. - № 1. - P. 41-43.

80. Левинсон, Ф.С. Бромнитробензофуразаны в реакции Ульмана / Ф.С. Левинсон, Р.Х. Хасанов, Г.П. Шарнин, А Н. Гафаров // Ж. орг. хим. - 1995. - Т. 3. - № 7. - С. 1027-1031.

81. Левинсон, Ф.С. 4,6-Дихлор-5,7-динитро- и 4-метокси-6-хлор-5,7-динитробензо-фуразаны -новые двухпозиционные электрофилы / Ф.С. Левинсон, Е.А. Ермолаева, С.И. Ефимов, М.И. Евгеньев, Р.В. Варганов, Е.А. Васютина, И.М. Шакирова // Современные проблемы технической химии. Материалы докладов Всероссийской научно-технической конференции (26-28 сентября 2002 года). - Казань, 2002. - С. 189-190.

82. Ferre, J. Structure electronique et etudes spectrales d'heterocycles pentaganaux comportant les atomes d'azote et d'oxygene / J. Ferre, R. Faure, E.J. Vincent // J. Chem. Phys. - Œim. Bioloque. -1972. - V. 69. - № 5. - P. 860-867.

83. Гюмалиев, А.М. Исследования в области ароматических гетероциклов. XIX. Расчет л-электронной структуры бензо- и нафтопроизводных 1,2,5-окса-,тио- и селендиазолов / А.М. Гюмалиев, И.В. Станкевич, З.В. Тодрес // ХГС. - 1973. - № 11. - С. 1473-1478.

84. Di Nunno, L. Oxidation of Substituted Anilines to Nitroso-compounds / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc. - 1970. - № 10 - P. 1433-1434.

85. Drost, P. II. Ueber Nitroderivate von o-Dinitrosotoluol und o-Dinitrosoxylol / P. Drost // Liebigs Ann. Chem. - 1900. - V. 313. - № 3. - Р. 299-316.

86. Angeloni, A.S. Interconversion of Benzofurazandion Monoximes / A.S. Angeloni, D. Dal Monte, E. Sandri, G. Scapini // Tetrahedron. - 1974. - V. 30. - № 21. - P. 3849-3851.

87. Pilgram, K. Syntesis of Benzofurazano-carbonitriles / K. Pilgram, M. Zupan // J. Heterocycl. Chem. - 1974. - V. 11. - № 5. - P. 813-814.

88. Пат. 3577427 США. Bromination of 2,1,3-Benzothiazoles and Benzofurazens / Pilgram K.H. // C.A. - 1971. - V. 75, P36050d.

89. Пат. 1620250 ФРГ. Verfahren Zur Herstellung Substituirter Benzofurazanver bindungen / Dal Monte D., Sandri E. // C.A. - 1966. - V. 64, 2098a.

90. Богданов, C.B. Нафтофуроксаны. V. Сульфирование и хлорирование нафтофуроксанов / C.B. Богданов, И.Н. Королева // Ж. Общ. Хим. - 1956. - Вып. 26. - С. 264-267.

91. Димухаметов, М.Н. Аминобензофуразаны в реакции Кабачника-Филдса / М.Н. Димухаметов, Л.Ф. Галиева, О.В. Шлямина, Ф.С. Левинсон, В.А. Альфонсов // Ж. орг. хим. -1998. - Т.68, вып.9. - С.1554-1556.

92. Halle, J.-C. NMR characterization of zwitterionic nitrogen-bonded o-complexes: the imidazole/4,6-dinitrobenzofuroxan system / J.-C. Halle, M.-J. Pouet, M.P. Simonnin, F. Terrier // Tetrahedron Lett. - 1983. - V. 24. - P. 493-494.

93. Морозов, П.Г. Синтез первых биполярных спиро-о-комплексов динитробензофуроксана с 2-(2'-аминофенил)бензимидазолом / П.Г. Морозов, С.В. Курбатов, Л.П. Олехнович // Химия гетероциклических соединений - 2002. - № 11 (425). - С. 1611-1613.

94. Хусаинов, Р.М. Технология получения калиевой соли 4,6-динитро-бензофуроксана / Р.М. Хусаинов, Р.З. Гильманов, И.Ф. Фаляхов, О.В. Федоров, Н.А. Покалюхин // Современные проблемы специальной технической химии. Материалы докладов Международной научно-технической конференции, 6-8 декабря 2006 год. - Казань, 2006. - С. 183-185.

95. Dal Monte, D. Benzo-2,1,3-ossa-e tiadiazoli: Constanti di ionizzazione di derivati acidi / D. Dal Monte, E. Sandri, V. Cere // Ann. Chim. - 1972. - V. 60. - № 12. - P. 801-814.

96. Князев, Д.Н. Анионные a-комплексы в органическом синтезе / Д.Н. Князев, В.Н. Дрозд // Ж.орг.хим. - 1995. - Т. 31. - Вып.1. - С. 3-23.

97. Kurbatov, S.V. Superelectrophilic heterocycles: facile SNAr-SEAr coupling involving very weak carbon nucleophiles / S.V. Kurbatov, P. Rodriguez-Dafonte, R. Goumont, F. Terrier // Chem. Commun. - 2003. - P. 2150-2151.

98. Tappi, G. The bactericidal activity of heterocyclic derivatives of o-quinone / G. Tappi, P.V. Forri //Ann. chim. applikata. 1948. - V. 38. - P. 602-613.

99. Tappi, G. Fungistatic and fungicidal action of heterocyclic derivatives of o-benzoquinone / G. Tappi, P.V. Forri // Farm. Sci. etec. - 1950. - V. 5. - P. 241-250.

100. Tappi, G. Action of heterocyclic fungicides. II / G. Tappi, P.V. Forri // Chimica e industria. -1951. - V. 33. - P. 135-137.

101. Пат. 2076803 РФ. Фунгицидный состав / Юсупова Л.М., Бузыкин Б.И., Молодых Ж.В., Фаляхов И.Ф. // Опубл. 10.04.1997 - 1997. - 4 c.

102. Пат. 2032678 РФ, МПК С07D271/12; A01N43/82. 4-Нитро- или 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксан, обладающий фунгицидной активностью / Юсупова Л.М., Молодых Ж.В., Бузыкин Б.И., Фаляхов И.Ф., Анисимова Н.Н., Шарнин Г.П., Булидоров В.В., Свиридов С.И., Левинсон Ф.С.; заявитель Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова, Казанский химико-технологический институт им. С. М. Кирова; патентообладатель Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского филиала РАН. - № 4951896/04; заявл. 28.06.1991; опубл. 10.04.1995. - 7 с.

103. Пат. 2067863 РФ, МПК А61К31/34, А61К31/00. Акарицидный состав для лечения чесотки домашних животных / Юсупова Л.М., Бузыкин Б.И., Молодых Ж.В., Фаляхов И.Ф., Гарипов Т.В., Королев Б.А., Гарипова К.Г., Давлетшин А.Н.: заявитель и патентообладатель Казанский

государственный технологический университет. Учебно-научно-производственный центр «Азот». - № 94019075/15; заявлен 25.05.1994; опубликован 20.10.1996. - с. 5.

104. Пат. 2058141 РФ, МПК A61K31/34, A61K31/34, A61K31/00. Фунгицидный состав / Фаляхов И.Ф., Юсупова Л.М., Бузыкин Б.И., Гарипов Т.В., Молодых Ж.В. // Опубл. 20.04.1996

- 1996. - 24 с.

105. Пат. 2076803 РФ, МПК B27K3/50, C07D271/12. Фунгицидный состав / Юсупова Л.М., Бузыкин Б.И., Молодых Ж. В., Фаляхов И. Ф. // Опубл. 10.04.1997. - 1997. - 4 с.

106. Пат. 2051913 РФ, МПК C07D271/12. Способ получения смеси 4-нитро- и 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксанов, обладающей фунгицидной, вирулицидной, бактерицидной и спороцидной активностью / Юсупова Л.М., Бузыкин Б.И., Молодых Ж.В., Фаляхов И.Ф.// Опубл. 10.01.1996. - 1996. - 3 с.

107. Юсупова, Л.М. Средства биологической защиты многоцелевого назначения на основе хлорпроизводных нитробензофуроксанов / Л.М. Юсупова, С.Ю. Гармонов, И.М. Захаров, А.Р. Быков, Т.В. Гарипов, И.В. Фаляхов // Вестник Казанского технологического университета. -2005. - № 1. - С. 103-111.

108. Пат. 2302384 США. Bactericides and insecticides / Ter Horst Wm.P. / C.A. 1942.

109. Пат. 2424199 США. 1,3-epoxyarylofurozanes as parasiticidal preparations / Ter Horst Wm.P. // Serial № 465,629. 1942.

110. Пат. 70.104.120 Япония. Control of Piricularia oryzae infection by benzofuroxan derivatives / Iwamoto R., Sakata H., Okumura K., Hongo A., Sekiguchi S. // C.A. 1970.

111. Philips, N.V. Agricultural fungicides / N.V. Philips // Chem. Abstr. - 1965. - № 63. - P. 17071.

112. Cerecetto, H. Synthesis and herbicidal activity of N-oxide derivatives / H. Cerecetto, E. Dias, R. Di Maio, M. Gonzales, S. Pacce, P. Saenz, G. Seoane // J. Agric. Food. Chem. - 2000. - V. 48. - P. 2995-3002.

113. Cannon, W.N. Controlling growth of algal with benzofuroxans and benzofurazan 1-oxides / Cannon W.N. // Chem. Abstr. - 1969. - 70, 87819q.

114. Пат. 6.510.031 Insecticidal benzofurazans / Was D. A. // C.A. 1965.

115. Haynes, J.W. Bactericides benzofuroxans / J.W. Haynes // Chem. Abstr. - 1977. - 86, 151443y.

116. Пат. 2255935 РФ, МПК С07D271/12, А0Ш043/832. 5,7-дизамещенный-4,6-динитробензофуроксан, обладающий акарицидной и бактерицидной активностью / Юсупова Л.М., Фаляхов И.Ф., Спатлова Л.В., Гарипов Т.В., Шиндада Махамад Кхамид Т.А., Ишкаева Д.Р.; заявитель и патентообладатель Казанский государственный технологический университет.

- № 2003119046/04; заявлен 24.06.2003; опубликован 27.12.2004.

117. Haddadin, M.J. Application Oxide to the synthesis of Heteroaromatic N-Oxides / M.J. Haddadin, C.H. Issidorides // Heterocycles. - V. 4. - P. 767-816.

118. Haddadin, M.J. Benzofuroxan Oxide. II. Reactions with enolate anions / M.J. Haddadin, C.H. Issidorides // J. Org. Chem. - 1966. - V. 31. - P. 4067-4068.

119. McFarland, J.W. 2,3-dihydroquinoxaline 1,4-dioxides as Intermediates in the reaction between Benzofuroxan 1-oxide and enamines / J.W. McFarland // J. Org. Chem. - 1970. - V. 35. - P. 18421843.

120. Панасюк, П.М. О взаимодействии бензофуроксана с барбитуровой кислотой / П.М. Панасюк, С.Ф. Мельникова, И.В. Целинский // Матер. I Международной конф. «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов. - 2001. - Т. 1 - C. 228.

121. Dahbi, S. First Synthesis of 2-phosphonylated quinoxaline 1,4-dioxides: an extension to the Beirut reaction / S. Dahbi, E. Methnani, P. Bisseret // Tetrahedron Lett. - 2010. - V. 51. - P. 55165520.

122. Lima, L.M. Unexpected Reduction of Ethyl 3-Phenylquinoxaline-2-carboxylate 1,4-Di-N-oxide Derivatives by Amines / L.M. Lima, E. Vicente, B. Solano, S. Perez-Silanes, I. Aldana, A. Monge // Molecules. - 2008. - V. 13. - P. 78-85.

123. Vicente, E. Substitutions of Fluorine Atoms and Phenoxy Groups in the Synthesis of Quinoxaline 1,4-di-N-oxide Derivatives / E. Vicente, R. Villar, A. Burguete, B. Solano, S. Ancizu, S. Perez-Silanes, I. Aldana, A. Monge // Molecules. - 2008. - V. 13. - P. 86-95.

124. Чугунова, Е.А. Разработка рационального способа получения димиксана - субстанции лекарственного препарата / Е.А. Чугунова, Л.М. Юсупова // Научно-техническое творчество студентов ВУЗов: материалы Всероссийского смотра-конкурса научно-технического творчества студентов высших учебных заведений «Эврика-2005» (5-6 декабря 2005года). - Новочеркасск, 2005 - Ч. 2. - С. 132-137.

125. Левинсон, Ф.С. Синтез и биологическая активность замещенных дибензофуразанов / Ф.С. Левинсон, И.Ф. Фаляхов, М.И. Евгеньев // Хим. Фарм. Журнал. - 2003. - Т. 37. - С. 12.

126. Zarranz, B. Synthesis and antimycobacterial activity of new quinoxaline-2-carboxamide 1,4-di-N-oxide derivatives / B. Zarranz, A. Jaso, I. Aldano, A. Monge // Bioorg. Med. Chem. - 2003. - V. 11. -P. 2149-2156.

127. Jorge, S.D. Design, synthesis, antimicrobial activity and molecular modeling studies of novel benzofuroxan derivatives against Staphylococcus aureus // S.D. Jorge, A. Masunari, C. Oliveira Rangel-Yagui, K.F. Mesquita Pasqualoto, L. Costa Tavares // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - V. 17. -P. 3028-3036.

128. Jorge, S.D. Novel benzofuroxan derivatives against multidrug-resistant Staphylococcus aureus: design using topliss' decision tree, synthesis and biological assay // S.D. Jorge, F. Palace-Berl, A. Masunari, C.A. Cechinel, M. Ishii, K.F. Mesquita Pasqualoto, L. Costa Tavares // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - V. 19. - P. 5031-5038.

129. Aguirre, G. Benzo[1,2-c]1,2,5-oxadiazole N-oxide derivatives as potential antitrypanosomal drugs. Part 3: Substituents-clustering methodology in the search for new active compounds / G. Aguirre, L. Boiani, H. Cerecetto, R. Di Maio, M. Gonzalez, W. Porcal, A. Denikola, M. Moller, L. Thomson, V. Tortora // Bioorg. Med. Chem. - 2005. - V. 13 - P. 6324-6335.

130. Porcal, W.P. Second generation of 5-ethenylbenzofuroxan derivatives as inhibitors of Trypanosoma cruzi growth: synthesis, biological evaluation, and structure-activity relationships / W.P. Porcal, P. Hernandes, G. Aguirre, L. Boiani, M. Boiani, A. Merlino, A. Ferreira, R. Di Maio, A. Castro, M. Gonzales, H. Cerecetto // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - V. 15. - P. 2768-2781.

131. Zarranz, B. Synthesis and antimycobacterial activity of new quinoxaline-2-carboxamide 1,4-di-N-oxide derivatives / B. Zarranz, A. Jaso, I. Aldano, A. Monge // Bioorg. Med. Chem. - 2003. - V. 11. -P. 2149-2156.

132. Cerecetto, H. 1,2,5-Oxadiazole N-Oxide Derivatives and Related Compounds as Potential Antitrypanosomal Drugs: Structure-Activity Relationships / H. Cerecetto, R. Di Maio, M. González, M. Risso, P. Saenz, G. Seoane, A. Denicola, G. Peluffo, C. Quijano, C. Olea-Azar // J. Med. Chem. -1999. - V. 42. - P. 1941-1950.

133. Boiani, M. Modeling anti-Trypanosoma cruzi activity of N-oxide containing heterocycles / M. Boiani, H. Cerecetto, M. Gonzalez, J. Gasteiger // J. Chem. Inf. Model. - 2008. - V. 48. - P. 213-219.

134. Porcal, W.P. In vivo Anti-Chagas vinylthio-, vinylsulfinyl- and vinylsulfonyl-benzofuroxan derivatives / W.P. Porcal, P. Hernandes, G. Aguirre, L. Boiani, M. Boiani, A. Chidichimo, J.J. Cazzulo, N.E. Campillo, J.A. Paez, A. Castro, R.L. Krauth-Siegel, C. Davies, M.A. Basombrio, M. Gonzales, H.J. Cerecetto // J. Med. Chem. - 2007. - V. 50. - P. 6004-6015.

135. Porcal, W.P. New trypanocidal hybrid compounds from the association of hydrazone moieties and benzofuroxan heterocycle / W.P. Porcal, P. Hernandes, L. Boiani, M. Boiani, A. Ferreira, A. Chidichimo, et. al. // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - V. 16. - P. 6995-7004.

136. Rivera, G. New therapeutic targets for drug design against Trypanosoma cruzi, advanced and perspectives / G. Rivera, V. Bocanegra-Garsia, C. Ordaz-Pichardo, B. Nogueda-Norres, A. Monge // Curr. Med. Chem. - 2009. - V. 16. - P. 3286-3293.

137. Castro, D. Antitrypanosomatid benzofuroxans and deoxygenated analogues: synthesis using polymer supported triphenylphosphine, biological evaluation and mechanism of mechanism of action studies / D. Castro, L. Boiani, D. Benitez, P. Hernandes, A. Merlino, C. Gil, C. Olea-Azar, M. Gonzales, H.J. Cerecetto // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - V. 44. - P. 5055-5065.

138. Martins, F.T. Structural relationships in the solid state of the antichagas agent (E)-phenylethenylbenzofuroxans. / F.T. Martins, A.P. Ayala, W. Porcal, M. Gonzales, H. Cerecetto, J. Ellena // Mol. Divers. - 2010. - V. 14. - P. 643-652.

139. Aguirre, G. New potent 5-substituted benzofuroxans as inhibitors of Trypanosoma cruzi growth: quantitative structure-activity relationship studies / G. Aguirre, L. Boiani, H. Cerecetto, R. Di Maio, M. Gonzalez, et. al. // Bioorg. Med. Chem. - 2005. - V. 13 - P. 6336-6346.

140. Merlino, A. Development of second generation amidinohydrazones, thio- and semicarbazones as Trypanosoma cruzi-inhibitors bearing benzofuroxan and benzimidazole 1,3-dioxide scaffolds / A. Merlino, D. Benitez, S. Chaves, J. Da Cunha, P. Hernandez, L.W. Tinoco, N.E. Campillo, J.A. Paez, H. Cerecetto, M. Gonzales // Med. Chem. Commun. - 2010. - V. 1. - P. 216-228.

141. Merlino, A. Amidines bearing benzofuroxan or benzimidazole 1,3-dioxide core scaffolds as Trypanosoma cruzi inhibitors: structural basis for their interactions with cruzipain / A. Merlino, D. Benitez, N.E. Campillo, J.A. Paez, L.W. Tinoco, M. Gonzales, H. Cerecetto // Med. Chem. Commun. - 2012. - V. 3. - P. 90-101.

142. Jorge, S.D. Preliminary in vitro evalutions of N'-(benzofuroxan-5-yl)methylene benzohydride derivatives as potential Trypanosoma cruzi agents / S.D. Jorge, M. Ishii, F. Palace-Berl, A.K. Ferreira, P.L. de Sa, A.A. de Oliveira, I.Y. Sonehara, K.F. Mesquita Pasqualoto, L.C. Tavares // Med. Chem. Commun. - 2012. - V. 3. - P. 824-828.

143. Porcal, W.P. Arylethenylbenzofuroxan derivatives as drugs for Chagas diseases: multigram batch synthesis using a Wuttig-Boden process / W.P. Porcal, A. Merlino, M. Boiani, A. Gerpe, M. Gonzales, H.J. Cerecetto // Org. Process Res. Dev. - 2008. - № 12. - P. 156-162.

144. Cabrera, M. Cytotoxic, mutagenic and genotoxic effects of new anti-Г. cruzi 5-phenylethenylbenzofuroxans. Contribution of phase I metabolites on the mutagenicity induction / M. Cabrera, M.L. Lavaggi, P. Hernandez, A. Merlino, A. Gerpe, W. Porcal, M. Boiani, A. Ferreira, A. Monge, A. Lopez de Cerain, M. Gonzalez, H. Cerecetto // Toxicol. Lett. - 2009. - V. 190. - P. 140149.

145. Галкина, И.В. Направленный синтез физиологически активных веществ в ряду функционализированных четвертичных фосфониевых солей и их металлокомплексов: дис. ... д-ра хим. наук: 02.00.03, 14.04.02 / Галкина Ирина Васильевна. - Казань, 2010. - 400 с.

146. Galkina, I.V. An Unusual Phopsphorylation of Dichlorodinitrobenzofuroxane by Triphenylphosphine / I.V. Galkina, E.V. Tudriy, O.N. Kataeva, H. Luftmann, V.I. Galkin // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. - 2009. - V. 184. - № 4. - P. 987-989.

147. Soliman, D.H. Synthesis, Characterization, Anti-Bacterial and Anti-Fungal Activities of New Quinoxaline 1,4-di-N-Oxide Derivatives / D.H. Soliman // Internat. J. Org. Chem. - 2013. - V. 3. - P. 65-72.

148. Boulton, A.J. Benzofuroxane / A.J. Boulton, P.B. Ghosh // Adv. Heterocycl. Chem. - 1969. - V. 10. - P. 1-41.

149. Whitehouse, M.W. 4-nitrobenzofurarzans and 4-nitrobenzofuroxans: a new class of thiol-neutrasing agents and potent inhibitors of nucleic acid synthesis in leucocytes / M.W. Whitehouse, P B. Ghosh // Biochem. Pharmacol. - 1968. - V. 17. - P. 158-161.

150. Kessel, D. Effects of 4-nitrobenzofurazans and their N-oxides on synthesis of protein and nucleic acid by murine leukemia cells / D. Kessel, J.G. Belton // Cancer Res. - 1975. - V. 35. - P. 3735-3740.

151. Thompson, S. Mutagenicity of anti-cancer nitrobenzofuroxans / S. Thompson, L. Kellicutt // Mutation Res. - 1977. - V. 48. - P. 145-154.

152. Maphel, D. Fungistatic benzofuroxans / D. Maphel // Chem. Abstr. - 1978. - 88, 58253t.

153. Macphee, D.G. Mutagenesis of 4-nitro-benzofurazans and furoxans / D.G. Macphee, G.P. Robert, B. Ternai, P. Ghosh, R. Stephens // Chem. Biol. Interact. - 1977. - V. 19. - P. 77-90.

154. Voogd, C.E. The mutagenic action of quindoxin, carbadox, olaquindox and some other N-oxides on bacteria and yeast / C.E. Voogd, J.J. Van der Stel, J.A. Jacobs // Mutation Res. - 1980. - V. 78. - P. 233-242.

155. Королев, С.П. Разработка подходов для изучения механизма действия и поиска новых ингибиторов интегразы ВИЧ-1: автореферат дис. ...канд. хим. наук: 02.00.10 / Королев Сергей Павлович. - М. 2010. - С. 36.

156. Medana, C. NO donor and biological properties of different benzofuroxans / C. Medana, Antonella Di Stilo, S. Visentin, R. Fruttero, A. Gasco, D. Ghigo, A. Bosia // Pharm. Res. - 1999. - V. 16. - P. 956-960.

157. Severing I.S. Non selective inhibition of monoamine oxidases A and B by activators of soluble guanilate cyclase / I.S. Severina, L. N. Axenova, A.V. Veselovsky, N.V. Pyatakova, O.A. Buneeva, A.S. Ivanov, A.E. Medvedev // Biochemistry (Moscow). - 2003. - V. 68. - P. 1048-1054.

158. Bussygina, O.G. Benzodifuroxan as NO-dependent activator of soluble gyanilate cyclase ad a novel highly effective inhibitor of platelet aggregation / O.G. Bussygina, N.V. Pyatakova, Y.V. Khropov, I.V. Ovchinnikov, N.N. Makhova, I.S. Severina // Biochemystry (Moscow). - 2000. - V. 65. - P. 457-462.

159. Граник, В.Г. Фуроксанопиримидины как экзогенные доноры оксида азота / В.Г. Граник, М.Э. Калинка, Н.Б. Григорьев // Хим.-фарм. Журнал. - 2002. - № 10. - С. 7-11.

160. Граник, В.Г. Ингибиторы синтеза оксида азота - биология и химия / В.Г. Граник, И.Б. Григорьев // Известия АН. Сер. Хим. - 2002. - № 11. - P. 1819-1841.

161. Wang, P.G. Nitric oxide donors: chemical activities and biological applicatons / P.G. Wang, M. Xian, X. Tang, X. Wu, Z. Wen, T. Cai, A.J. Jauczuk // Chem. Rev. - 2002. - V. 102. - P. 1091-1134.

162. Garsia-Ferris, C. Redox regulation of enzymatic activity and proteolyc susceptibility of ribulose-1,5-bisphosphate carboxylase/oxygenase from Euglena gracilis / C. Garsia-Ferris, J. Moreno // Photosynth. Res. - 1993. - V. 35. - P. 55-66.

163. Sako, M. Facile synthesis and NO-generating property of 4H-1,2,5-oxadiazolo[3,4-i]pyrimidine-5,7-dione 1 oxides / M. Sako, S. Oda, S. Ohara, K. Hirota, Y. Maki // J. Org. Chem. - 1998. - V. 64. -P. 6947-6951.

164. Low, S.Y. Applications of pharmaceuticals to nitric oxide / S.Y. Low // Mol. Aspect Med. -2005. - V. 26. - P. 97-138.

165. Schiefer, I.T. Furoxans (1,2,5-oxadiazole-N-oxides) as Novel NO mimetic Neuroprotective and precognitive agents / I.T. Schiefer, L. Vande-Vrede, M. Fa, O. Arancio, G.R.J. Thatcher // J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - P. 3076-3087.

166. Заявка 200132206/14 РФ. Иванов, А.А. Применение производных бензофуроксанов при лечении стенокардии / А.А. Иванов, А.А. Сидоров // Заявл. 04.07.2002. - 2002. - 17 с.

167. Gasco, A.M. Benzofurazanyl- and benzofuroxanyl-1,4-dihydropyridines: synthesis, structure and calcium entry blocker activity / A.M. Gasco, G. Ermondi, R. Fruttero, A. Gasco // Eur. J. Med. Chem. - 1996. - V. 31. - P. 3-10.

168. Hof, R.P. Isropidine / R.P. Hof, A. Vogel // Drugs of the Future. - 1985. - V. 10. - P. 746-747.

169. Vo, D. Synthesis, calcium channel modulation effects, and nitric oxide release studies of [3-(benzenesulfonyl)furooxan-4-yloxy]alkyl 1,4-pyridyl-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluoromethyl-phenyl, benzofurazan-4-yl, 2-, 3- or 4-pyridyl)-3-pyridin-5-carbo-xylates / D. Vo, J.T. Nguyen, C.A. McEwen, R. Shan, E E. Knaus // Drug Dev. Res. - 2002. - V. 56. - P. 1-16.

170. De Carvalho, P.S. Synthesis and pharmacological characterization of a novel nitric oxide-releasing diclofenac derivative containing a benzofuroxan moiety / P.S. De Carvalho, M. Marostica, A. Gambero, J. Pedrazzoli // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - V. 45. - P. 2489-2493.

171. Sartini, S. Benzofuroxane derivatives as multi-effective agents for the treatment of cardiovascular diabetic complications. Synthesis, functhional evaluation, and molecular modeling studies / S. Sartini, S. Cosconati, L. Marinelli, E. Barresi, S. Di Maro, F. Simorini, S. Taliani. S. Salerno, A.M. Marini, F. Da Settimo, E. Novellino, C. La Motta // J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - P. 10523-10531.

172. Chugunova, E.A. Synthesis, genotoxicity and UV-protective activity of new benzofuroxans substituted byaromatic amines / E.A. Chugunova, M.A. Sazykina, E.M. Gibadullina, A.R. Burilov, L.S. Sazykin, R.E. Timasheva, D.V. Krivolapov, R. Goumont // Lett. Drug Des. Discov. - 2013. - V. 10. - P. 145-154.

173. Юсупова, Л.М. Нитробензофуроксаны - биологически активные и энергоемкие материалы / Л.М. Юсупова, И.Ф. Фаляхов, Г.П. Шарнин, Т.В. Гарипов // Химия и технология синтетических биологически активных веществ: сборник трудов Всероссийской научно-технической конференции «Успехи в специальной химии и химической технологии» (8-10 июня 2005 года). - Москва, 2005. - С. 176-181.

174. Галкина, И. В. Синтез, строение и биологическая активность антимикробных соединений на основе дихлординитробензофуроксана и ароматических аминов / И. В. Галкина, Г. Л.

Тахаутдинова, А. Т. Губайдуллин, О. И. Гнездилов, Л. М. Юсупова, В. Г. Сахибуллина, А. В. Ильясов, В. И. Галкин // Ученые записки Казанского университета, Сер. Естеств. науки. - 2014. - Т. 156. кн.2. - С. 24-36.

175. Тахаутдинова, Г.Л. Синтез аминозамещенных бензофуроксанов / Г.Л. Тахаутдинова, Е.В. Тудрий, Л.М. Юсупова, В.Г. Сахибуллина, Д.Б. Криволапов, И.А. Литвинов, О.И. Гнездилов, А.В. Ильясов, И.В. Галкина // IX. Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КГУ «Материалы и технологии XXI века». - Казань. - 2009. - С. 84.

176. Галкина, И.В. Синтез и структура комплексов Мейзенгеймера при нуклеофильном ароматическом аминировании 4,6-динитробензофуроксана / И.В. Галкина, Г.Л. Тахаутдинова, Е.В. Тудрий, Л.М. Юсупова, Д.Б. Криволапов, И.А. Литвинов, Р.А. Черкасов, В.И. Галкин // ЖОрХ. - 2013. - Т. 49. - Вып. 4. - С. 614-618.

177. Тахаутдинова, Г.Л. Синтез Солей Мейзенгеймера в ряду замещенных бензофуроксанов и -фуразанов / Г.Л. Тахаутдинова, Е.В. Тудрий, И.В. Галкина, Л.М. Юсупова, Ф.С. Левинсон, Д.Б. Криволапов // X. Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КГУ «Материалы и технологии XXI века». - Казань. - 2011. - С.96.

178. Галкина, И.В. Синтез стабильных аддуктов в реакциях аминирования 4,6-динитробензофуроксана / И.В. Галкина, Г.Л. Тахаутдинова, Е.В. Тудрий, Л.М. Юсупова, Д.Б. Криволапов // X. Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КГУ «Материалы и технологии XXI века». - Казань. - 2011. - С.97.

179. Galkina, I.V. Stable crystalline G-complexes of 5.7-dichloro-4.6-dinitrobenzofuroxan and amines / I.V. Galkina, E.V. Tudriy, G.L. Takhautdinova, L.M. Usupova, D.B. Krivolapov, I.A. Litvinov // Int. Butlerov Congress. - Kazan:KFU. - 2011. - P. 451.

180. Комплексы Мейзенгеймера, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью. Патент РФ № 2452730 от 10.06.12. Бюлл. №16. / Галкин В.И., Егорова С. Н., Тахаутдинова Г.Л., Тудрий Е.В., Юсупова Л.М., Галкина И.В.

181. Galkina, I.V. In Vitro antibacterial and antifungal studies of phosphorylated and aminated 4.6-dinitrobenzofuroxans / I.V. Galkina, E.V. Tudriy, M.P. Spiridonova, G.L. Takhautdinova, L.M. Usupova, M.P. Shulaeva, O.K. Pozdeev, S.N. Egorova // Int. Butlerov Congress. - Kazan:KFU. -2011. - P. 368.

182. Галкина, И. В. Реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана и 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуразана с вторичными аминами / И. В. Галкина, Г. Л. Тахаутдинова, Е. В. Тудрий, Л. М. Юсупова, В. Г. Сахибуллина, О. И. Гнездилов, Д. Б. Криволапов, В. И. Галкин // Ученые записки Казанского университета, Сер. Естеств. науки. - 2013. - Т. 155. кн.1. - С. 61-77.

183. Галкина, И.В. Синтез, строение и антибактериальная активность аминобензофуроксана и -бензофуразана / И.В. Галкина, Г.Л. Тахаутдинова, Е.В. Тудрий, Л.М. Юсупова, И.Ф. Фаляхов,

О.К. Поздеев, М.П. Шулаева, Л.В. Кипенская, В.Г. Сахибуллина, Д.Б. Криволапов, И.А. Литвинов, В.И. Галкин, Р.А. Черкасов // ЖОрХ. - 2013. - Т. 49. - Вып. 4. - С. 607-613.

184. Takhautdinova, G.L. Chloronitrosubstituted benzofuroxans and -furazans in reactions of phosphorilation and amination / G.L. Takhautdinova, L.M. Yusupova, S.N. Egorova, Yu.V. Bakhtiyarova, V.I. Galkin, I.V. Galkina // X Международная конференция молодых ученых по химии «МЕНДЕЛЕЕВ-2017». II школа-конференция «Направленный дизайн веществ и материалов с заданными свойствами» (4-7 апреля 2017 г.). - Санкт-Петербург, 2017. - С.257.

185. Takhautdinova, G. Synthesis and structure of antimicrobial Meisenheimer adducts / G. Takhautdinova, I. Galkina, L. Yusupova, O. Kataeva, V. Galkin // 3rd RUSSIAN CONFERENCE ON MEDICINAL CHEMISTRY. - Kazan. - 2017. - P. 256.

186. Галкина, И.В. Синтез, строение и антимикробная активность продуктов аминирования 5-хлор-6-нитробензофуразана замещенными анилинами / И.В. Галкина, Г.Л. Тахаутдинова, Х.Р. Хаяров, Л.М. Юсупова, О.И. Гнездилов, А.В. Ильясов, В.И. Галкин // Ученые записки Казанского университета, Сер. Естеств. науки. - 2017. - Т. 159. кн.4. - С. 564-574.

187. Галкина, И. В. Синтез, структура и антимикробная активность продуктов реакций хлорнитрозамещенных бензофуразанов и -фуроксанов с морфолином / И.В. Галкина, Г.Л. Тахаутдинова, К.А. Ившин, Л.М. Юсупова, И.И. Краснюк, С.Н. Егорова, М.П. Шулаева, О.К. Поздеев, О.Н. Катаева, В.И. Галкин // ЖОХ. - 2017. - Т. 87. - Вып. 12. - С. 1993-1998.

188. Галкина, И.В. 5-аминозамещенные производные 4-нитробензофуразана. Синтез, строение и биологическая активность / И. В. Галкина, Г. Л. Тахаутдинова, К.А. Ившин, Х. Р. Хаяров, Д. Р. Исламов, Ю. В. Бахтиярова, Л. Н. Ямалиева, О. Н. Катаева, В. И. Галкин // ЖОХ. - 2018. - Т. 88. - Вып. 5. - С. 754-758.

189. Джоуль, Дж. Химия гетероциклических соединений / Дж. Джоуль, К. Миллс // 2-е переработанное издание - М.: Мир. - 2004. - 728 с.

190. Ли, Дж. Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Дж. Дж Ли // М.: БИНОМ. Лаборатория знаний - 2006. - 456 с.

191. Kizilian, E. Electrofilic heteroatomic substitutions: the coupling of 4,6-dinitrobenzofuroxan with 3-methoxythiopheneм / E.Kizilian, F.Terrier, A.-P.Chatrousse, K.Gzouli, J.-C.Halle // J.Chem.Soc., Perkin Trans. 2. - 1997. - P.2667-2671.

192. Crampton, M.R. Kinetic and equilibrium studies of the ambident reactivity of aniline, and some derivatives, towards 4,6-dinitrobenzofuroxan / M.R. Crampton, L.C.Rabbitt. // J.Chem.Soc., Perkin Trans. 2. - 1999. - P.1669-1674.