Синтез, строение и биологическая активность фосфорсодержащих производных 4-метил-2,6-ди-трет-бутилфенола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.08, кандидат химических наук Андрияшин, Виталий Владимирович

• Андрияшин, Виталий Владимирович
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Андрияшин, Виталий Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

5

ГЛАВА

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 13 ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТРАНСТВЕННО-ЗАТРУДНЕННЫХ ФЕНОЛОВ

(Литературный обзор)

1.1. Синтез, свойства и биологическая активность четвертичных солей 13 фосфония

1.1.1. Синтез четвертичных фосфониевых солей

1.1.2. Химические свойства солей фосфония

1.1.3. Синтез четвертичных фосфониевых солей на основе 17 пространственно-затрудненных фенолов

1.1.4. Биологическая активность четвертичных солей фосфония

1.2. Синтез, свойства и биологическая активность 23 фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов и

метил енхинонов

1.2.1. Синтез, свойства и биологическая активность метиленхинонов, 23 не содержащих фосфора

1.2.2. Синтез и свойства фосфорилированных пространственно- 31 з атру д н е н н ы х фенолов

1.2.3. Синтез и свойства фосфорилированных метиленхинонов

1.2.4. Биологическая активность пространственно-затрудненных 44 фенолов и метиленхинонов

ГЛАВА

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТРАНСТВЕННО-ЗАТРУДНЕННЫХ ФЕНОЛОВ

{Обсуждение результатов)

2.1. Синтез четвертичных солей фосфония на основе

пространственно-затрудненных фенолов

2.1.1. Биологическая активность солей фосфония на основе 3,5-ди- 56 треш-бутил-4-гидроксибензилбромида и третичных фосфинов

2.1.2. Реакция анионного обмена солей фосфония на основе 3,5-ди- 60 трет-бутил-4-гидроксибензилбромида и третичных фосфинов

2.2. Синтез фосфорилированных пространственно-затрудненных 63 фенолов и фосфорилированных метиленхинонов

2.3. Фосфорилированные метиленхиноны в реакциях с фосфор- 75 органическими соединениями

2.3.1. Взаимодействие фосфорилированного метиленхинона с 75 трипропилфосфитом

2.3.2. Взаимодействие фосфорилированных метиленхинонов с 74 третичными фосфинами

2.3.3. Взаимодействие фосфорилированных метиленхинонов с 82 бисфосфинами

2.4. Синтез четвертичных солей фосфония с двумя различными 85 атомами фосфора

2.5. Изучение антиоксидантной активности синтезированных 96 соединений

ГЛАВА

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ЗЛ. Методы анализа и установления структуры синтезированных 100 соединений.

3.2. Синтез и очистка исходных соединений

3.3. Синтетические эксперименты

3.3.1. Синтез четвертичных солей фосфония на основе пространст- 101 венно-затрудненных фенолов

3.3.2. Реакция анионного обмена четвертичных фосфониевых солей

на основе 3,5-ди-т/?ега-бутил-4-гидроксибензилбромида и третичных фосфинов

3.3.3. Фосфорилированные пространственно-затрудненные фенолы и 105 фосфорилированные метиленхиноны

3.3.4. Фосфорилированные метиленхиноны в реакциях с фосфорорга-

ническими соединениями

3.3.5. Синтез четвертичных солей фосфония с двумя различными

атомами фосфора

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, строение и биологическая активность фосфорсодержащих производных 4-метил-2,6-ди-трет-бутилфенола»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В настоящее время направленный синтез биологически активных веществ является одной из фундаментальных задач современной фармацевтической, медицинской, органической и элементоорганической химии. Более того, синтезируемые препараты нового поколения должны сочетать в себе такие свойства, как высокая эффективность, широкий спектр биологической активности по отношению к основным видам патогенной микрофлоры в сочетании с низкой токсичностью, отсутствием побочных эффектов, направленный транспорт к очагу инфекции. Одним из наиболее эффективных современных подходов в этом направлении является функционализация биоактивного соединения различными фармакофорными группами. В настоящем исследовании в качестве модифицируемых соединений выбраны пространственно-затруднённые фенолы - малотоксичные, легкодоступные соединения, обладающие выраженной биологической активностью.

Выбор данного класса соединений не случаен ввиду их широкого спектра полезных свойств и долгих лет применения в различных областях промышленности.

Так, разнообразная биологическая активность пространственно-затрудненных фенолов широко используется в медицине. Например, 4-метил-2,6-ди-га/?ега-бутилфенол «Дибунол» - успешно применялся для лечения некоторых видов рака, лучевых и трофических поражений кожи и слизистых оболочек, а многофункциональный антиоксидант бис-[3,5-ди-/?7ре/?7-бутил-4-гидроксифенил)пропил]сульфид «Тиофан-М» нашел применение при лечении доброкачественных и злокачественных опухолей, заболеваний печени, лёгких, сердечнососудистой системы, разрушениях костной ткани. Группа промышленных антиоксидантов с общим

названием «Агидол» объединяет ряд пространственно-затрудненных фенолов различного строения, использующихся для стабилизации и улучшения качества полимерных материалов. Среди производных элементоорганических пространственно-затрудненных фенолов найдены соединения, обладающие бактерицидными и фунгицидными свойствами.

В последнее десятилетие большое внимание уделяется изучению синтеза и свойств производных 4-метил-2,6-ди-т/?е/?7~бутил-фенола, что связано с проявлением различных видов биологической активности, в зависимости от заместителей в а-положении пространственно-затрудненного фенола.

В то же время, приходится констатировать, что на сегодняшний день методы синтеза, а, главное, биологические свойства элементоорганических производных пространственно-затрудненных фенолов, изучены явно недостаточно.

Особенно это касается фосфорорганических производных, интерес к которым в последние годы проявляется во многих ведущих лабораториях мира. Это обусловлено, прежде всего, тем, что данные соединения представляют интерес как эффективные гермо- и цветостабилизаторы полимеров. Если учесть, что фосфорорганические производные пространственно-затрудненных фенолов, при дальнейшей функционализации, могут приобретать широкий спектр биологической активности, то резко возрастающий в последнее время интерес к этому классу соединений становится вполне понятным и актуальным.

Настоящая диссертационная работа является продолжением проводимых в Казанском (Приволжском) федеральном университете исследований в области синтеза, изучения строения и реакционной способности пространственно-затрудненных фенолов. Следует отметить, что к началу данного исследования в нашей исследовательской группе уже были достигнуты определенные успехи в этой области и сформулированы

некоторые основополагающие принципы их стабильности и реакционной способности. В этой связи весьма актуальной задачей являлось продолжение начатых исследований с расширением круга исходных соединений. Не менее актуальным являлось изучение биологической и антиоксидантной активности синтезированных соединений.

Цель исследования. Основной целью диссертационной работы является направленный синтез новых биологически активных веществ посредством функционализации производных 4-метил-2,6-ди-треш-бутил-фенола биогенными фосфорными нуклеофилами, изучение строения и биологической активности синтезированных соединений, разработка на их основе новых лекарственных препаратов для ветеринарии и медицины.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

в Поиск новых классов физиологически активных ФОС на основе систематического исследования неизвестных ранее реакций фосфорилирования пространственно-затруднённых фенолов, а также фосфорилированных метиленхинонов серией третичных фосфинов и бисфосфинов. Разработка удобных методов синтеза. Изучение строения и биологической активности образующихся продуктов.

• Разработка эффективных методов синтеза четвертичных фосфониевых солей и фосфорных илидов на основе пространственно-затрудненных фенолов - потенциально биологически активных веществ. Получение широко ряда указанных соединений, изучение их строения, антибактериальной, антимикотической и антиоксидантной активности.

• На основе результатов проведенных исследований наработка лабораторных партий фармацевтических субстанций и проведение лабораторных и полевых испытаний новых отечественных лекарственных препаратов на основе синтезированных ФОС

совместно со специалистами Казанского государственного медицинского университета, Казанской государственной медицинской академии, Казанской государственной академии ветеринарной медицины.

Научная новизна работы:

• Впервые проведено комплексное экспериментальное исследование реакций третичных фосфинов и бисфосфинов с серией бромопроизводных пространственно-затрудненных фенолов и метиленхинонов. Продукты реакций - четвертичные фосфониевые соли и фосфорные илиды, содержащие в своей структуре как один, так и два различных атома фосфора выделены и охарактеризованы комплексом современных химических, физических и физико-химических методов исследования, в том числе и методом рентгеноструктурного анализа.

• Впервые синтезированы четвертичные фосфониевые соли на основе 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, противоионом в которых служит нитрат-анион, связанный сильной водородной связью с фенольным гидроксилом.

• Впервые получены стабильные фосфорные илиды на основе бисфосфинов и фосфорилированных метиленхинонов. Строение одного из них доказано методом РСА.

• Показано, что в реакции дегидрогалогенирования фосфониевой соли на основе трибутилфосфина образуется фенолятный бетаин, стабилизированный молекулой метилового спирта. Строение бетаина подтверждено методом РСА.

• Разработан удобный метод синтеза фосфорилированных пространственно-затруднённых фенолов с высшими алкильными заместителями у атома фосфора - потенциально биологически активных веществ.

• В результате изучения биологической активности полученных соединений показано, что большая часть продуктов одновременно с антиоксидантной обладает антибактериальной и антимикотической активностью в отношении патогенной микрофлоры.

• На основе некоторых из синтезированных соединений разработаны новые эффективные лекарственные препараты для ветеринарии, которые прошли лабораторные и расширенные полевые испытания. Основные положения выносимые на защиту:

1. Метод синтеза четвертичных фосфониевых солей на основе третичных фосфинов и бисфосфинов с серией бромпроизводных пространственно-затрудненных фенолов.

2. Синтез стабильных фосфорных илидов на основе бисфосфинов и фосфорилированных метиленхинонов.

3. Метод синтеза фосфорилированных пространственно-затруднённых фенолов, с высшими алкильными заместителями у атома фосфора - потенциально биологически активных веществ.

4. Строение более 30 новых синтезированных соединений.

5. Антиоксидантная, бактерицидная и фунгицидная активность синтезированных соединений.

Практическая значимость исследования состоит как в разработке методов синтеза неизвестных ранее биологически активных ФОС, так и в создании на их основе конкретных новых лекарственных препаратов для лечения заболеваний животных, что защищено положительным решением по заявке на патент РФ и еще тремя зарегистрированными в 2012 году заявками на патенты РФ.

Личный вклад автора заключается в разработке новых методов направленного синтеза новых биологически активных веществ на основе пространственно-затруднённых фенолов, метиленхинонов и фосфорорганических соединений; идентификации новых полученных

соединений и установлении их структуры; исследовании биологической активности синтезированных соединений; обобщении полученных результатов и анализе литературных данных. Большая часть экспериментальных результатов получена автором лично или при его непосредственном участии.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях: на VI, VII, IX и X Научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образователы-юго центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века» (Казань, Россия, 2006, 2007, 2009, 2011), на XV и XIX Международных конференциях по химии соединений фосфора (ICCPC-XV, Санкт-Петербург, Россия, 2008 г., ICCPC - XIX, Роттердам, Нидерланды, 2012 г.), на XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2009 г.), на Международном конгрессе по органической химии, посвященному 150 летней годовщине теории строения органических соединений Бултерова, (Казань, Россия, 2011).

По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в журналах, входящих в Перечень ВАК и тезисы 11 докладов, получено 1 положительное решение о выдаче патента на изобретение.

Опубликованные работы по теме диссертации написаны в соавторстве с научным руководителем к.х.н., доцентом Ю.В. Бахтияровой. Д.х.н. профессор В.И. Галкин, д.х.н. профессор И.В. Галкина и д.х.н. профессор Р.А.Черкасов принимали участие в обсуждении результатов исследования. Д.х.н. О.Н. Катаева д.х.н., проф. И.А. Литвинов, д.х.н. А.Т. Губайдуллин и к.х.н. Д.Б. Криволапов проводили рентгеноструктурный анализ синтезированных соединений. Коллеги из КГМА д.м.н. O.K. Поздеев и к.м.н., доцент М.П. Шулаева проводили микробиологические исследования синтезированных образцов. Под руководством д.х.н.,

профессора КГМУ С.Н. Егоровой были разработаны и приготовлены фармацевтические субстанции для дальнейших испытаний на животных в КГАВМ. Антиоксидантная активность синтезированных соединений определена к.х.н., доцентом Химического института им. А.М.Бутлерова Г.К. Зиятдиновой. К.ф.-м.н., с.н.с. О.И. Гнездилов принимал участие в записи и интерпретации ЯМР спектров. К.х.н., н.с. В.Г. Сахибуллина записывала и интерпретировала ИК спектры синтезированных соединений.

Вся экспериментальная работа и основные выводы сделаны самим автором.

Автор выражает глубокую признательность всем принимавшим участие в настоящем исследовании за плодотворное сотрудничество.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 134 страницах компьютерного текста, содержит 13 таблиц, 34 рисунка и состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитированной литературы (119 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов). В первой главе представлен обзор литературных данных по синтезу, строению и химическим свойствам пространственно-затрудненных фенолов. Кроме того, рассмотрены синтез и реакционная способность метиленхинонов. Во второй главе обсуждаются результаты собственного исследования в области синтеза, строения, реакционной способности и биологической активности фосфорсодержащих производных пространственно-затрудненных фенолов, среди которых: четвертичные фосфониевые соли на основе пространственно-затрудненных фенолов, фосфорилированные фенолы и метиленхиноны, а также фосфорные илиды. Третья глава содержит описание проведенных синтетических экспериментов и спектральных исследований.

Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического Института им. A.M. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета в

рамках основного научного направления «Синтез, строение, реакционная способность и практическое применение органических, элементоорганических и координационных соединений».

Заключение диссертации по теме «Химия элементоорганических соединений», Андрияшин, Виталий Владимирович

Основные результаты и выводы

1. Впервые проведено комплексное экспериментальное исследование реакций третичных фосфинов и бисфосфинов с серией бромопроизводных пространственно-затрудненных фенолов и метиленхинонов. Продукты реакций - четвертичные фосфониевые соли и фосфорные илиды, содержащие в своей структуре как один, так и два различных атома фосфора выделены и охарактеризованы комплексом современных химических, физических и физико-химических методов исследования, в том числе и методом ренттеноструктурного анализа.

2. Реакцией ионного обмена впервые синтезированы четвертичные фосфониевые соли, на основе 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, противоионом в которых служит нитрогруппа, связанная сильной водородной связью с фенольным гидроксилом.

3. В реакциях третичных фосфинов и бисфосфинов с фосфорилированными метиленхинонами впервые получена широкая серия стабильных фосфорных илидов, строение которых доказано комплексом физических методов исследования, включая метод РСА.

4. Разработан метод синтеза фосфорилированных пространственно-затруднённых фенолов с высшими алкильными (гексильными и децильными) заместителями у атома фосфора - потенциально биологически активных веществ.

5. В результате изучения биологической активности полученных соединений показано, что большая часть продуктов одновременно обладает антибактериальной и антимикотической активностью в отношении патогенной микрофлоры человека и животных. На основе некоторых из синтезированных соединений разработаны эффективные лекарственные препараты для ветеринарии, что защищено положительным решением по заявке на патент РФ и еще тремя зарегистрированными в 2012 году заявками на патенты РФ.

6. Установлено влияние заместителей у фосфонатного атома фосфора и количества фрагментов пространственно-затрудненного фенола на антиоксидантную ёмкость синтезированных соединений. При наличии метоксильных заместителей у фосфонатного атома фосфора антиоксидангная активность резко снижается по сравнению с исходным антиоксидантом - ионолом (2,6-ди-трет-бутилфенолом), тогда как феноксильные заместители у атома фосфора резко увеличивают антиоксидантную активность полученных веществ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Андрияшин, Виталий Владимирович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Kosolapov, G.M. // Organophosphorus Compounds [Text] / G.M. Kosolapov //. - New York. - 1950. - Ch. 5.

2. Worall, D.E. Studies in the biphenyl dericatives of phosphorus, arsenic and antimony [Text] / D.E. Worall // J. Am. Chem. Soc. - 1940. - V. 62. -P. 2514-2515.

3. Edvards, J.O. The factors determining nucleophilic reactivities [Text] / J.O. Edvards, R.G. Pearson // J. Am. Chem. Soc. - 1962. - V. 84. - P. 16-24.

4. Bailey, W.J. J. Phosphorus compounds. II. Synthesis of unsymmetrical tertiary phosphines [Text] / W.J Bailey., S.A Buckler. // Org. Chem. - 1960. -V. 25.-P. 1996-2000.

5. Fenton, G.W. Influence of Poles and Polar Linkings on the course pursued by elimination reactions.Part V. The mechanism of thermal decomposition of Quaternary Phosphonium Hydroxides [Text] / G.W. Fenton, C.K. Ingold // J. Chem. Soc. - 1929. - P.2342-2357.

6. Hyp дел а, Д. Химия органических соединений фосфора [Текст] / Д. Пурдела, Р. Вылчану. М.: «Химия». - 1972. - С. 218-225.

7. Blount, B.K. The action of alkylmagnesium Iodides on triphenylphosphine dichloride [Text] / B.K. Blount // J. Chem. Soc. - 1932. - P.337-339.

8. Speziale, A.J. Reactions of phosphorus compounds. VII. Carbanion stabilization and resulting effects on P-Ylid reactivity [Text] / A.J. Speziale, K.W.Ratts // J. Am. Chem. Soc. - 1963. - V. 85. - P. 2790-2795.

9. Chatt, J. Tetra-aryl Phosphonium, Arsonium and Stibomium salts. Part I. A new method of preparation [Text] / J. Chatt, F.G. Mann // J. Chem. Soc. -1940. - P.1192-1197.

10.Gilman, IT. The metalation of triphenylphosphorus, and some observations on the formation of tetraphenylphosphonium Bromide [Text] / H.Gilman, G.Broun // J. Am. Chem. Soc., - 1945. - V. 67. - P. 824-826.

i

i

i

I

i 121

!

I

i

11.Пат. 2912466 США. Process of preparing quaternary phosphonium compounds / M. Reuter // С.A. 1959.

12.Alen, D.V. Synthesis and X-ray crystal structures of organotri(2-furyl)phosphonium salts: effects of 2-furyl substituents at phosphorus on intramolecular nitrogen to phosphorus hypervalent coordinative interactions [Text] / D.V. Alen, S.J. Coles, M.E. Light, M.B. Hursthouse // J. Inorg. Chim. Acta. - 2004. - V. 357. - P. 1558-1564.

13.Atmaca, L. Photochemically and thermally induced radical promoted cationic polymerization using allyl phosphonium salts [Text] / L. Atmaca, I. Kayiham //J. Polymer. - 2000,-V. 41.-P. 6035-6041.

14.Dodonov, J. Uber die Darstellung von Tetraphenylphosphoniumsalzen [Text] /J. Dodonov, H. Medoks // Ber. - 1928. - V. 61.-P. 907-911.

15.Michaelis, F. Cechste Abhardlung: Ueber Triphenylphosphin und einige Derivate desselben [Text] / F. Michaelis, H. Soden // Ann. - 1885. - V. 229 -P. 295-302.

16.Michaelis, A. Ueber Trimethylphosphorbenzbetain [Text] / A.Michaelis, L. Czimatis // Ber. - 1882. - V. 15.-P. 2018-2020.

17.Пурдела, Д. Химия органических соединений фосфора [Текст] / Д. Пурдела, Р. Вылчану. М.: «Химия». - 1972. - С. 246-255.

18.Петров, К.А. Реакции вторичных фосфинов с альдегидами и кетонами [Текст] / К.А. Петров, В.А. Паршина // Журн. общ. хим. - 1961. - Т. 31, вып. З.-С. 3417-3423.

19.Ершов, В. Пространственно-затрудненные фенолы [Текст] / Ершов В.В, Никифоров Г. А., Володькин А. А. М.: «Химия». - 1972. - 352 с.

20.Starnes, W. Н. Oxidation inhibitors. VII. Reaction of a quinone methide with tri-n-butylphosphine [Text] / W.H. Starnes, Jr. John, J. Lauff // J. Org. Chem.- 1970,- V. 35, N 6. - P. 1978-1986.

21.Пат. 2004/0138301 AI США. Chemical uncouplers for the treatment obesity / Hansen et. al. // C.A. 2004.

22. Пат. 6916960 США. Diol-fimctionalized antioxidant and preparation thereof / Solanky et. al. // C.A. 2003.

23. Бондарь, M. Новые карбоксилатные и фенолятные фосфабетаины на основе реакций третичных фосфинов с непредельными карбоновыми кислотами и фосфорилированными метиленхинонами [Текст]: дис. ... к-т. хим. наук: 02.00.08 / Бондарь Михаил Самуилович. - Казань, 2009. - 135 с.

24. Везер, В. Фосфор и его соединения [Текст] / В. Везер // Пер. с англ. -М.: Иностр. литер. - 1962. - 166 с.

25. Gartner, К. / К., Gartner, Z. Hug // Infektionskrankh. - 1952. - 135. - P. 47-111.

26. Пат. 2862970 США. Phenolic bis(triphenylphosphonium halides) and processes / Lawrence E. Thielen // C.A. 1955.

27. Kanazava, A. Synthesis and antimicrobial activity of dimethyl- and trimethil-substituted phosphonium salts with allcyl chains of various lengths [Text] / A. Kanazava, T. Ikeda, T. Endo // Antimicrobal agents and chemotherapy. - 1994. - V. 38, N 5. - P.945-952.

28. Popa, A. Study of quaternary onium salts grafted on polymers: antibacterial activity of quaternary phosphonium salts grafted on gel-type styrene-divinylbenzene copolymers. Reactive & functional polymers [Text] / A. Popa, C. Davidescu, R. Trif, G. Ilia. // Reactive & functional polymers. -2003.-V. 55.-P. 151-158.

29. Пат. 2005060332 Япония. Phosphonium salt compound effective as antibacterial agents [Text] / Shibata Sh. // C.A. 2005.

30. Пат. 2000263706 Япония. Antibacterial laminated film [Text] / Hayakava S., Hideto Oh. // C.A. 2000.

31. Г1ат. 2000290113 Япония. Seed disinfectant Nagatsuka [Text] / Takayoshi К. K. // C.A. 2000.

32. Пат. 1220267 Китай. Bactericidal agent modified quaternary phosphine salt and its preparation method [Text] / Yao Cheng, Wang Jintang, Zhu Hongjun // C.A. 1999.

33. Пат. 492840В Тайвань. Biocidal compositions and treatments [Text] / Jones Ch. R., Talbot R. E. // C.A. 2002.

34. Пат. 2002308713 Япония. Amoeba-killing agents, method for controlling amoeba and method for sterilizing legionellaceae bacterium [Text] // Ito Masayo, Ishima Tomoo, Kurihara Biyuuki // C.A. 2002.

35. Пат. 11222723 Япония. Antibacterial fiber Tetsushi [Text] / Oka Konagaya Juji, Ohashi Hideto // C.A. 1999.

36. Пат. 2000316701 Япония. Antimicrobial mat. [Text] / Konagaya Juji, Takeuchi Hideo // C.A. 2000.

37. Пат. 11222408 Япония. Microbicide for industrial use and industrial sterilization [Text] / Tsuji Katsuji, Tanaka Yuko // C.A. 1999.

38. Slculachev, V. How to clean the dirtiest place in the cell: cationic antioxidants as intramitochondrial ROS Scavengers [Text] / V. Skulachev // IUBMB Life, 2005.-V. 57(4/5).-P. 305-310.

39. Ross, M.F. Lipophilic triphenylphosphonium cations as tools in mitochondrial bioenergetics and free radical biology [Text] / M.F. Ross, G.F. Kelso, M.P. Murphy // Biochemistry. - 2005. - V. 70. - P. 222-230.

40. Korshunov, S.S. Fligh protonic potentional actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria [Text] / S.S. Korshunov, V.P. Skulachev, A.A. Starkov // FEBS Lett. - 1997. - V. 416. -P. 15-18.

41. Murphy, M.P. Drag delivery to mitochondria: the key to mitochondrial medicine [Text] / M.P. Murphy, R.A. Smith // Adv. Drug Deliv. Rev. -2000.-V.-41.-P. 235-250.

42. Liberman, E.A. Mechanisms of coupling of oxidative phosphorylation and the membrane potential of mitochondria [Text] / E.A. Liberman, V.P.

Topali, L.M. Tsofina, A.A. Jasaitis, V.P. Skulachev // Nature. - 1969. - V. 222.-P. 1069-1078.

43. Володькин, A.A. Стабильные метиленхиноны [Текст] / A.A. Володькин, В.В. Ершов // Усп. химии. - 1988.- Т LVII, №4, - С. 595 -624.

44. Buchan, G. М. Applications of high-potential quinones. Part 14. Oxidation of 4-hydroxy-3-methoxyphenylpropan-2-one and related compounds by dichlorodicyanobenzoquinone [Text] / G.M. Buchan and A.B. Turner. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1979. - N 14. - P. 1326 - 1332.

45. Brown, W. Dehydrogenation of steroidal phenols via quinone methides [Text] / W. Brown, J. W. A. Findlay and A. B. Turner // Chem. Commun. (London). - 1968. - P. 10-11.

46. Monache, F. D. New triterpene quinone-methides from hippocrateaceae [Text] / F.D. Monache, G.B. Marini-Bettölo, M. Pomponi, J.F. de Mello, O. G. de Lima and R. H. Thomson // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1979.-P. 3127-3131.

47. Ершов, B.B. Реакции пространственно-затрудненных фенолов и их производных с переносом одного электрона [Текст] /В.В. Ершов, A.A. Володькин, А.И. Прокофьев, С.П. Солодовников // Успехи химии. -1973. - Т. 42.-С. 1622-1649.

48. Cook, C.D. Oxidation of hindered phenols. I. Oxidation of and oxidation inhibition by 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol [Text] / C.D. Cook // J. Org. Chem. - 1953. - V. 18, N 3. - P. 261-266.

49. Cook, C.D. Oxidation of Hindered Phenols. V. The 2,6-Di-tert-butyl-4-isopropyl and-4-sec-Butylphenoxy Radicals [Text] / C.D. Cook, B.E. Norcross //J. Amer. Chem. Soc. - 1956. - V.78, N 15. - P. 3797-3799.

50. Cook, C.D. Oxidation of Hindered Phenols. III. The Rearrangement of the 2,6-Di-t-butyl-4-methylphenoxy Radical [Text] / C.D. Cook, N.G. Nash, H. R. Flanagan //J. Amer. Chem. Soc. - 1955,- V. 77, N 7. - P. 1783-1785.

51. Cook, C.D. Oxidation of Hindered Phenols. IV. Stable Phenoxy Radicals [Text] / C.D. Cook, D.A. Kuhn, P. Fianu // J. Amer. Chem. Soc. - 1956. -V. 78, N 9. - P. 2002-2005.

52. Ершов, В. В. Пространственно-затрудненные фенолы [Текст] / В.В. Ершов, Г.А. Никифоров, A.A. Володькин. - М.: Химия.- 1972. - 352 с.

53. Горбунов, Б.Н. Химия и технология стабилизации полимерных материалов [Текст] / Б.Н. Горбунов, Я.А.Гурвич, И.П. Маслова. - М.: Химия. - 1981,- 368 с.

54. Рачинский, Ф. Ю. Синтез и антиокислительные свойства некоторых серу- и азотсодержащих производных ионола [Текст] / Ф.Ю. Рачинский, Ю.А. Брук, Т.Г. Потапенко, Н.И. Славчевская, М.З. Кремень, JI.B. Павлова // Сб.: Химия сероорганических соединений, содержащихся в нефтепродуктах и нефтях. - М.: Химия. - 1964. - Т. 7. -С. 26- 30.

55. Пат. 3644539 США. Starnes W/C.A. 1972. -Р. 140191.

56. Брук, Ю.А. Влияние некоторых производных ионола на термоокислительную стабильность сернистых реактивных топлив [Текст] / Ю.А. Брук, Ф.Ю. Рачинский // Сб.: Химия сероорганических соединений, содержащихся в нефтях и нефтепродуктах. - М.: Высшая школа. -1968. - Т. 8. С. 48 - 56.

57. Schmidt, А. Hydroxybenzylierung von Carbanionen mit Chinonmethid-liefernden Verbindungen [Text] / A. Schmidt, U. Brunetti // Helv.Chim.Acta. - 1976. - V .59. - P. 522 - 532.

58. Пат. 3950382 США. / Eggensperger H., Franzen V., Diehl К. C.A. 1974. -V. 65. -P. 34062.

59. AC. 825501 СССР Володькин, A.A. / A.A. Володькин, В.Г. Ершов, Л.И. Куданова//Бюлл. изобр. - 1978. - №16. - С.95.

60. Woolhouse, A.D. 1,3-Dipolar cycloaddition to a 1,4-quinone methide: 2,6-Di-t-butyl-4-methylenecyclohexa-2,5-dienone [Text] / A.D. Woolhouse // Aus. J. Chem. - 1977. - V. 30, N 5. - P.l 145 - 1152.

61. Starnes, W.H. Reaction of a quinone methide with triethyl phosphite [Text] / W.H. Starnes Jr., J. A. Myers, J. J. Lauff// J. Org. Chem. - 1969. - V. 34, N 11. - P. 3404-3410.

62. Starnes, W.H. Reaction of triphenylphosphine with peroxycyclohexadienones [Text] / W.H. Starnes, Jr.N.P. Neureiter // J. Org. Chem.- 1967,- V. 32, N 2. - P. 333-339.

63. Starnes, W. H. Novel dimeric products from 10-methyleneanthrone [Text] / W.H. Starnes // J. Org. Chem. - 1970. - V. 35, N 6. - P. 1974-1978.

64. Пат. 3310575 США. Metal derivatives of dialkylhydroxy-phenylalkylphosphonic acids and phosphonic acid half-esters / Spivack J.D. // РЖ Хим. 1976. 19 Ж 374П.

65. Пат. 3155704 США. 0,0-dialkyl-3,5-dialkyl-4-hydroxyphenylalkyl phosphonates and process for preparing // Knapp A, Gordon G. // РЖ Хим. 1966. 15 H 148П.

66. Пат. 2312910 ФРГ. Verfahren zur herstellung von phenylogen alpha-hydroxy-methanphosphonsaeuredialkylestern bzw. deren abkoemmlingen // C.A. 1975. Vol. 82. N 1059012.

67. Пат. 4263232 США. Process for the manufacture of selected phosphonates // Mansukh G. // РЖ Хим. 1982. 5 H 150П.

68. Мукменева, H.A. Синтез диалкил(арил)-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)фосфонатов [Текст] / H.A. Мукменева, В.Х. Кадырова, В.М. Жаркова // Журн общ.хим. - 1992. -Т.62, - вып. 7. - С. 1670-1671.

69. Gross, Н. a-Substituierte Phosphonate, XVIII. Mono- und Bisphosphono-Derivate des 2.6-Di-tert.-butyl-p-kresols [Text] / H. Gross, H. Seibt, I. Keitel // J. Prakt. Chem. - 1975. - V. 317, N 6. - P.890 - 896.

70. Пат. 542248 Швеция // РЖ Хим. 1974 15 Н 209 П.

71. Пат. 2203937 ФРГ// С.А. 1972 Vol. 77. 152347.

72. Пат. 4263232 США// РЖХим. 1982 5 Н 150 П.

73. Мукменева, H.A. О взаимодействии 3,5-ди-т/?ега-бутил-4-гидокси-бензилацетата стриалкилфосфитами [Текст] / H.A. Мукменева, E.H. Черезова, P.C. Жукова//ЖОХ. -1994.-Т.64,-вып. 6. - С. 1049-1055.

74. Исмагилов, Р.К. Синтез и свойства фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиенонов [Текст] / Р.К. Исмагилов,

B.В. Москва, В.П. Архипов, А.Е. Иванцов, Л.Ю. Копылова // Ж. общ. хим. - 1991. - Т. 61, вып. 2. - С. 387-391.

75. Исмагилов, Р.К. О взаимодействии диэтилфосфоната и триэтилфосфита с 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегидом [Текст] / Р.К. Исмагилов, В.В. Москва, Д.Б. Багаутдинова, В.П. Архипов, Л.Ю. Копылова // Журн.общ.хим,- 1992. - Т.62,- вып. 11. - С. 2488-2489.

76. Газизов, М. Б. Синтез и окисление (4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-метанбис[диэтил(дифенил)фосфин оксидов [Text] / М.Б. Газизов, Р.К. Исмагилов, Л.П. Шамсутдинова, Р.З. Мусин, Р.Ф. Каримова, A.A. Башкирцев, О.Г. Синяшин// ЖОХ. - 2010,- Т. 80, N 3,-

C.533-535.

77. Прищенко A.A. Синтез фосфорзамещенных производных 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола [Text] / Прищенко A.A., Ливаниов М.В., Новикова О.П., Ливанцова Л.И., Шпаковский Д.Б., Милаева Е.Р.// ЖОХ. Т. 76, N 11,- С. 1834-1838.

78. Прищенко A.A. Присоединение триметилсилиловых эфиров кислот трехвалентного фосфора к 3,5-ди-третбутил-4-гидроксибензальдегиду [Text] / Прищенко A.A., Ливанцов М.В., Новикова О.П., Ливанцова Л.И., Шпаковский Д.Б., Милаева Е.Р.// ЖОХ. - 2005. - Т. 75, N. 12. - С. 2058-2060.

79. Прищенко, A.A. Присоединение бис(триметилсилокси)фосфина к арилзамещенным ацетиленам [Text] / Прищенко A.A., Ливанцов М.В., Новикова О.П., Ливанцова Л.И., Полыциков Д.Г., Крутько Д.П.// ЖОХ. - 2004. - Т. 74, N. 12. - С. 1943-1944.

80. Прищенко A.A., Синтез арилзамещенных о-триметилсилил(Триметилсилоксиметил)фосфонитов [Text] / A.A. Прищенко, М.В. Ливанцов, О.П. Новикова Л.И., Livantsova // ЖОХ. -2005. - Т. 75, N. 10. - С. 1748-1750.

81. В.Ю. Тюрин, Ю.А. Грачева, Е.Р. Милаева, A.A. Прищенко, М.В. Ливанцов, О.П. Новикова, Л.И. Ливанцова, A.B. Маряшкин, М.П. Бубнов, К.А. Кожанов, В.К. Черкасов. Фосфорсодержащие производные 2,6-ди(трет-бутил)фенола: антиоксидантная активность и свойства соответствующих феноксильных радикалов // Изв. Акад. Наук Сер. Хим, 2007, №4, С. 744-750.

82. Prishchenko, A.A. Synthesis of mono- and bisorganophosphorus substituted amides of unsaturated carboxylic acids with PCHNC(O) and antioxidant fragments [Text] / A.A. Prishchenko, M.V. Livantsov , O.P. Novikova, L.I. Livantsova, V.S. Petrosyan // Heteroatom Chem. - 2012. -V. 23, N 1. - P. 27-31.

83. Gross, IT. a-Substituierte phosphonate. Ein neues trisphosphonat aus bispho-sphono-chinonmethid und dialkylphosphit [Text] / H. Gross, S. Ozegowski, B. Costisella // Phosph. Sulfur. Silicon and Rel. Elem. - 1990. -V.47, Nl.-P. 7 - 13.

84. Gross, H. a-Substituierte phosphonate. Eine direkte kernphosphorylierung 7,7- bis-phosphorylierter chinonmethide mit trivalenten P-H-verbindungen unter C-C-spaltung [Text] / H. Gross, I. Keitel, B. Costisella // Phosph. Sulfur. Silicon and Relat. Elem. -1991. - V. 62, N 1. - P. 35 - 45.

85. Gross, H. a-Substituierte phosphonate. Triethoxyphosphonium-ylide bzw.-betaine aus triethylphosphit und 7-phosphorylchinonmethiden, synthese

und reaktivitt [Text] / H. Gross, I. Keitel, B. Costisella // Phosph. Sulfur. Silicon and Relat. Elem. -1992. -V. 70, N 1. - P. 331 -337.

86. Gross, H. Reaction of Phosphorylated Quinone Methides with Trivalent Phosphoryl Compounds [Text] / H. Gross, I. Keitel, B. Costisella // Phosph. Sulfur. Silicon and Relat. Elem. -1993. - V. 75, N 1. - P. 83 - 86.

87. Мосунова, JI.IO. Синтез и свойства фосфорилированных метиленхинонов и продуктов их превращений: автореф. дис. ...к-т. хим. наук: 02.00.08 / Л. Ю. Мосунова. - Казань. - 2000. - 121 с.

88. Исмагилов, Р.К. О реакциии 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензил-иденхлорида и 4-хлорметилен-2,4-ди-га/?ет-бутилциклогексадиен-2,5-она с соединениями трехкоординированного фосфора [Текст] / Р.К. Исмагилов, М.Б. Газизов, Л.П. Шамсутдинова, Р.Ф. Каримова, Р.Б. Замалетдинов, О.Г. Синяшин // XV Межд. Конф. по химии соед. фосфора (ICCPC). Санкт-Петербург. - 2008,- С.59.

89. Петрыкина, З.М Антимикробная и мембранолитическая активность экранированных фенолов [Текст] / З.М. Петрыкина, А.Н. Полин, И.С. Белостоцкая, Н.Л. Комиссарова, В.Б. Вольева, Л.Г. Плеханова, В.В. Ершов // Антибиотики и химиотерапия - 1998 - N 8, С. 11-15.

90. Эмануэль, Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов [Текст] / Н.М. Эмануэль. - М.: Наука. 1977. - 327 с.

91. Иванов, И.С. Нейропротекторная и антитромбогенная активность 4-метил-2,6-диизоборнилфенола [Текст]: дис. ...к-т биол. наук: 14.00.25 / Иванов И.С. - Томск, 2009 - 131 с.

92. Интернет ресурс «Активное долголетие». Ионол. http://www.no-aging.ru/ionol.

93. Зенков, Н. К. Фенольные биоантиоксиданты [Текст] / Н.К. Зенков, Н.В. Кандалинцева, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова, А.Е. Просенко -Новосибирск: СО РАМН, 2003. - 328 с.

94. Овчинникова, JI.П. Антиокислительная активность тиофана [бис(3-(3,5-ди-га/?ега-бутил-4-гидроксифенил)пропил)сульфида] [Текст] / Л.П. Овчинни-кова, У.Н. Роцкая, Е.А. Васюнина, О.И. Синицина, Н.В. Кандалинцева, А.Е. Просенко, Г.А. Невинский // Биоорг. хим. - 2009. -Т. 35, №3,-С. 417-423.

95. Peter, M.G. Chemical modifications of biopolymers by quinone methide [Text] / M.G. Peter // Angew Chem. Int. Ed. Engl.- 1989,- V. 28., N 5. - P. 555-570.

96. McCracken, P.G. Toxicology of 2,4,6-Trialkylphenol Oxidation Products: Reactivity & Selectivity in Covalent Modification at Nitrogen of Proteins, Peptides and Amino Acids by a Quinone Methide [Text] / P.G. McCracken, J.L. Bolton , D.Thomson, G.R.J. Thatcher // J. Org. Chem.- 1997,- V. 62, N 6. -P.1820-1825.

97. Bakke, B.A. Improved Alkylation and Product Stability in Phosphotriester Formation through Quinone Methide Reactions with Dialkyl Phosphates [Text] / B. A.Bakke, M.C.Mcintosh, K.D.Turnbull // J. Org. Chem.- 2005. -V. 70, N 14. - P. 5771-5771.

98. Zhou, Q. Phosphodiester Alkylation with a Quinone Methide [Text] /Q. Zhou, K. D.Turnbull //J. Org. Chem. - 1999. - V.64, N 8. - P. 2847-2851.

99. Zhou, Q. Quinone Methide Phosphodiester Alkylations under Aqueous Conditions [Text] /Q. Zhou, K. D.Turnbull // J. Org. Chem.- 2001,- V. 66, N21. -P. 7072-7077.

100. Zhou, Q. Trapping Phosphodiester-Quinone Methide Adducts through in Situ Lactonization [Text] / Q. Zhou, K. D.Turnbull // J. Org. Chem.- 2000. -V. 65, N7. -P. 2022-2029.

101. Lewis, M. A. Alkylation of 2'-Deoxynucleosides and DNA by Quinone Methides Derived from 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol [Text] / M.A.Lewis, D.G. Yoerg, J.L. Bolton, J.A. Thompson // Chem. Res. Toxicol. - 1996. - V. 9, N 8. - P. 1368-1374.

102. Kupfer, R. Lung Toxicity and Tumor Promotion by Hydroxylated Derivatives of 2,6-di-tert-Butyl-4-methylphenol (BHT) and 2-tert-Butyl-4-methyl-6-iso-propylphenol: Correlation with Quinone Methide Reactivity [Text] / R.Kupfer, L. D.Dwyer-Nield, A.M. Malkinson, J.A. Thompson // Chem. Res. Toxicol.- 2002. - V. 15, N 8. - P. 1106-1112.

103. Lemercier, J.-N. Inhibition of Glutathione S-Transferase Pl-1 in Mouse Lung Epithelial Cells by the Tumor Promoter 2,6-Di-tert-butyl-4-methylene-2,5-cyclohexadienone (BHT-Quinone Methide): Protein Adducts Investigated by Electrospray Mass Spectrometry [Text] / J.-N.Lemercier, B.W. Meier, J.D. Gomez, J.A. Thompson // Chem. Res. Toxicol. - 2004. - V. 17, N 12,- P. 1675-1683.

104. Meier, B. W. Immunochemical and Proteomic Analysis of Covalent Adducts Formed by Quinone Methide Tumor Promoters in Mouse Lung Epithelial Cell Lines [Text] / B.W. Meier, J.D. Gomez, A. Zhou, J.A. Thompson // Chem. Res. Toxicol. - 2005. -V.18, N 10. - P. 1575-1585.

105.1nagaki, M. Synthesis and activities of oxidative metabolites of the anti-arthritic drug candidate S-2474 [Text] / M. Inagaki, H. Jyoyama, T. Ono , K. Yamada, M. Kobayashi, T. Baba, A. Touchi, K. Iwatani, T. Ohkawa, S. Matsumoto, T. Tsuri // Bioorg. Med. Chem. - 2003.-N 11,- P. 2415-2419.

106. Inagaki, M. Short synthesis of tert-butyl-hydroxylated 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyde: Synthesis of tert-butyl-hydroxylated S-2474 [Text] / M. Inagaki, S. Matsumoto, T. Tsuri // J. Org. Chem. - 2003. - V. 68, N 3. -P. 1128-1131.

107. Inagaki, M. Highly E-selective and effective synthesis of antiarthritic drug candidate S-2474 using quinone methide derivatives [Text] / M. Inagaki, N. Haga, M. Kobayashi, N. Ohta, S. Kamata, T.Tsuri // J Org Chem. - 2002,-V. 67, N 1. - P. 125-128.

108. Общий практикум по органической химии [Текст] / Под ред. Коста А.Н. // М. : Мир. - 1965. - 678 с.

109. Вайсбергер, А. Органические растворители [Текст] / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Д. Риддик, Э. Тупс. - М. : Иностр. Лит. - 1958. - 518 с.

110. Kim, D.H. The antioxidant activity of 3,5-di-teri-butyl-4-hydroxybenzyl derivatives [Text] / D.H. Kim, F.A. Kumerow // J. Amer. Oil Chem. Soc. -1961,-V. 39, P. 150-155.

Ш.Галкина И.В. Синтез и строение четвертичных фосфониевых солей на основе 4-метил-2,6-ди-трет-бутилфенола [Текст] / В.В. Андрияшин, Ю.В. Бахтиярова, Р.А. Черкасов, В.И. Галкин, И.В. Галкина // Ж. орг. химии. - 2012. - Т.48, вып. 5. - С. 1605-1606.

112. Andriyashin V.V. Synthesis, structure and biological activity of quaterniary phosphonium salts on the basis of steric substituted phenols [Техт] / V.V. Andriyashin, Yu.V. Bakhtiyarova, I.V. Galkina, V.I. Gallcin// International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical Structure of Organic Compounds. - Kazan, 2011.-p. 363.

113.Галкина, И.В. Новый подход к созданию антигельминтных средств: изучение антигельминтной активности фармацевтической композиции соли фосфония и нитрозамещенного бензофуроксана [текст] / И.В. Галкина, М.Х. Лутфуллин, С.Н. Егорова, Р.Ф. Мавлиханов, Н.А. Лутфуллина, TLB. Воробьева, Е.В. Тудрий, Л.В. Спатлова, Л.М. Юсупова, В.И. Галкин // Уч. Зап. Казан. Ун-та, сер. Естеств. Науки.-2010.-т.152, № 2,- с.227-236.

114. Галкина, И.В. Биологическая активность четвертичных солей фосфония и перспективы их медицинского применения [текст] / И.В. Галкина, С.Н. Егорова // Медицинский альманах. Раздел Фармация. 2009.- №3(8).-с.142-145.

115. Галкина И.В. Синтез, строение и исследование биологической активности солей фосфония [Текст] /Галкина И.В., Тудрий Е.В., Бахтиярова Ю.В., Егорова С.Н., Галкин В.И.// Материалы Росс. Конф.

Фармакология и токсикология фос и др. Биологически активных веществ.- Казань,-2008.-в.4,- с.23.

116. Cherkasov R.A. Synthesis and antibacterial activities of phosphonium salts on basis of triphenylphosphine and 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl bromide [Техт]/ Cherkasov R.A., Bakhtiarova Y.V., Andriashin V.V., Galkina I.Y., Galkin V.I. // Phosphorus, Sulfur, Silicon and Related Elements. - 2012,- Registered Number: 1072954

117. Bachtiyarova Yu.V. New phosphorus ylides in reactions of tertiary phosphines with phosphorylated quinine methide [Техт]/ Yu.V. Bachtiyarova, M.S. Bondar, V.V. Andriyashin, O.N. Kataeva, I.V. Galkina, V.I. Galkin// Mendeleev Communications. - 2009,- V.19, N1,- P. 37-38.

118. Галкина И.В. Синтез и строение четвертичных фосфониевых солей на основе фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов [Текст]/ В.В. Андрияшин, Ю.В. Бахтиярова, Р.А. Черкасов, В.И. Галкин, И.В. Галкина // Ж. орг. химии. - 2012. - Т.48, вып. 5. - С. 1603-1604.

119. Ziyatdinova G.K. The application of coulometry for total antioxidant capacity determination of human blood [TexT]/Ziyatdinova G.K., Budnikov G.K., Pogorel'tzev V.I., Ganeev T.S.// Talanta. 2006. V.68. No. 3. P.800-805