Синтез и свойства 5,7-дизамещенных-4,6-динитробензофуроксана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат химических наук Спатлова, Лидия Валентиновна

• Спатлова, Лидия Валентиновна
• кандидат химических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат химических наук Спатлова, Лидия Валентиновна

ВВЕДЕНИЕ

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОФУРОКСАНОВ

1.1. ОКИСЛЕНИЕ АРОМАТИЧЕСКИХ О-НИТРОАМИНОВ

1.1.1. Окисление гипогалогенитам и

1.1.2. Окисление фенилиодозоацететом

1.2. ТЕРМОЛИЗ АРОМАТИЧЕСКИХ О-НИТРОАЗИДОВ И ЭТИЛЕНОВЫХ ВИЦ-НИТРОАЗИДОВ

1.3. ДРУГИЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА БЕНЗОФУРОКСАНОВ

2. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

2.1. РЕАКЦИИ БЕНЗОФУРОКСАНОВ

2.1.1. Нитрование

2.1.2. Нуклеофильное замещение

2.1.3. Перегруппировка Боултона-Катрицкого

3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ БЕНЗОФУРОКСАНОВ

II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Лабораторная технология получения 5,7-дихлоро-4,6-динитро-бензофуроксана

2.2. Изучение поведения 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана в реакциях нуклеофильного замещения

2.3. Кинетика взаимодействия 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с 3,5-дихлороанилином

2.4. Синтез 5,7-бисзамещенных-4,6-динитробензофуроксана

2.5. Биологическая активность функционально замещенных нитропроизводных бензофуроксанов t 2.6. Аналитическое использование5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана

III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Характеристики использованных в работе реактивов

3.2. Методика получения 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана

3.2.1. Азидирование 2,4,6-трихлоронитробензола

3.2.2. Нитрование дихлоронитрофенилазида

3.2.3. Циклизация дихлоротринитрофенилазида

3.3. Продукты взаимодействия 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с ароматическими аминами

3.3.1.5,7-Бис(2-хлорофениламино)-4,6-динитробензофуроксан

3.3.2.5,7-Бис(2,5-дихлорофениламино)-4,6-динитробензофуроксан

3.3.3.5,7-Бис(3,4-дихлорофениламино)-4,6-динитробензофуроксан

3.3.4.5,7-Бис(3,5-дихлорофениламино)-4,6-динитробензофуроксан

3.3.5.5,7-Бис(4-бромофениламино)-4,6-динитробензофуроксан

3.3.6.5,7-Бис(2-гидроксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан

3.3.7.5,7-Бис(3-гидроксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан

3.3.8.5,7-Бис(4-гидроксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан

0 3.3.9.5,7-Бис(2-метоксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан

3.3.10.5,7-Бис(3-метоксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан

3.3.11.5,7-Бис(4-метоксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан

3.3.12.5,7-Бис(2,6-диметилфениламино)-4,6-динитробензофуроксан

3.3.13. 5,7-Бис(2-метил-4-хлорофениламино)-4,6-динитробензофуроксан

3.3.14. 5,7-Бис(4-метил-3-хлорофениламино)-4,6-динитробензофуроксан

3.3.15. 5,7-Бис(4-карбоэтоксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан

3.3.16. 5,7-Бис(4-карбобутоксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан 107 3.3.17.5,7-Бис(2-аминодифенил)-4,6-динитробензофуроксан 108 3.3.18. 5,7-Бис(4-азобензолфениламино)-4,6-динитробензофуроксан 108 3.3.19.5,7-Бис(4-ацетанилидфениламино)-4,6-динитробензофуроксан 109 3.3.20.5,7-Бис(3-ацетанилидфениламино)-4,6-динитробензофуроксан 109 3.3.21. 5,7-Бис(2-метил-5-иодофениламино)-4,6-динитробензофуроксан

3.4. Методика изучения кинетики реакции

3.5. Методика изучения биологической активности соединений 5,7-дизамещенного-4,6-динитробензофуроксана

3.6. Методика эксперимента проточно-инжекционного определения 114 ВЫВОДЫ 119 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 121 ПРИЛОЖЕНИЯ

Принятые сокращения

ДМСО - диметилсульфоксид

ИПС - изопропиловый спирт

ЛВ - лекарственные вещества

ПАБК - пара-аминобензойная кислота

ДХДНБФО — дихлординитробензофуроксан

БФЗ - бензофурозан

ТХУК - трихлоруксусная кислота

БАС — биологически активные соединения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства 5,7-дизамещенных-4,6-динитробензофуроксана»

Актуальность темы. Химия физиологически активных соединений прошла в своей эволюции путь от химии соединений бензола, через химию алифатических и элементоорганических соединений к химии гетероциклических соединений. В настоящее время более половины всех применяемых лекарственных средств относятся к гетероциклам, в первую очередь к N-гетероцик-лам. Потенциальные возможности гетероциклических соединений в поиске лекарственных препаратов еще не исчерпаны. В этой связи к перспективному классу для создания биологически активных соединений и лекарственных, препаратов можно отнести и мало исследованные нитробензофуроксаны.

В последние годы на кафедре Химии и технологии органических соединений азота (ХТОСА) КГТУ проводятся систематические исследования по поиску биологически активных соединений в ряду замещенных нитробен-зофуроксана. Первым шагом явился синтез биологически активной смеси 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофурок-сана. Его особенностью является широкий спектр биологической активности — акарицидной, фунгицидной, бактерицидной, спороцидной, вирулицидной. Низкая токсичность этой смеси позволило разработать на ее основе лекарственный препарат «Нитроксан». В настоящее время препарат прошел широкие испытания, на него получено ветеринарное наставление и он находит применение в ветеринарных клиниках.

В ряду бензофуроксанов особый интерес представляет 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксан — высокореакционный субстрат для синтеза различных органических соединений. На кафедре ХТОСА КГТУ впервые показана его перспективность для синтеза новых биологически активных соединений. Реакционная способность 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана такова, что позволяет надеяться на синтез целого ряда биологически активных производных 4,6-динитробензофуроксана.

Поэтому изучение реакции ариламинирования 5,7-дихлоро-4,6-дини-тробензофуроксана с различными функционально замещенными ароматическими аминами является актуальной задачей.

Цель работы. Целью настоящей работы являлось изучение поведения 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана в реакциях нуклеофильного ароматического замещения и синтеза на его основе новых биологически активных соединений.

Достижение поставленной цели включало решение следующих вопросов:

1. Отработка лабораторной технологии получения 5,7-дихлоро-4,6-ди-нитробензофуроксана.

2. Исследовать возможность ступенчатого замещения 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана функционально замещенными анилинами.

3. Исследование кинетики взаимодействия 5,7-дихлоро-4,6-динитро-бензофуроксана с 3,5-дихлороанилином.

4. Синтез новых соединений на основе 5,7-дихлоро-4,6-динитробензо-фуроксана и изучение их биологической активности.

Научная новизна работы заключается в том, что впервые:

- изучена реакционная способность 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуро-ксана с 3,5-дихлороанилином и определены кинетические параметры реакции;

- установлено строение 5,7-бис(3,5-дихлорофениаламино)-4,6-динитро-бензофуроксана методом РСА;

- систематически исследованы реакции нуклеофильного замещения 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с функционально замещенными ароматическими аминами;

- проведен скрининг новых бис-фениламинопроизводных-4,6-динитро-бензофуроксана — потенциальных биологических активных веществ и выявлены перспективные соединения.

Практическая значимость работы.

- разработана лабораторная технология получения 5,7-дихлоро-4,6-ди-нитробензофуроксана на основе доступного сырья — анилина;

- разработаны методы синтеза новых биологически активных соединений в ряду 5,7-дизамещенных-4,6-динитробензофуроксана;

- разработан метод анализа определения лекарственных препаратов новокаина, сульфадимезина, п-аминофенола в условиях проточно-инжекционного анализа со спектрофотометрическим детектированием с применением 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана;

- перспективное соединение 5,7-бис(4-гидроксифениламино)-4,6-динит-робензофуроксан рекомендовано для разработки нового лекарственного препарата.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались на Третьей молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (г. С. Петербург 2002 г.); отчетных научно-технических конференциях КГТУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 тезисов докладов, 1 статья принята к печати, принято к рассмотрению авторское свидетельство. Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 127 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы (107 ссылок). В первой главе приведен литературный обзор, в котором рассмотрены: способы получения, химические свойства бензофуроксанов и их биологическая активность.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Спатлова, Лидия Валентиновна

выводы

1. Изучено поведение 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана в реакциях нуклеофильного замещения с различными N-нуклеофилами. Установлено, что 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксан легко взаимодействует с N-нуклеофилами с заменой двух атомов хлора. Синтезирован ряд 5,7-бисарилзамещенных-4,6-динитробензофуроксана.

2. Изучена кинетика взаимодействия 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофу-роксана с 3,5-дихлороанлином. Определены кинетические параметры реакции и показано, что реакционная способность 5,7-дихлоро-4,6-ди-нитробензофуроксана с N-нуклеофилами в 5-s-7 раз превышает реакционную способность 2,4,6-тринитрохлоробензола с этим же реагентом.

3. Исследованы закономерности и оптимизированы параметры процесса нитрования дихлорофенилазида. Разработана лабораторная технология получения 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана, позволяющая нарабатывать укрупненные опытные партии продукта.

4. Проведен скрининг продуктов конденсации 5,7-дихлоро-4,6-динитро-бензофуроксана с различными ароматическими аминами. Установлено, что производные 5,7-дизамещенных-4,6-динитробензофуроксана обладают акарицидной и бактериостатической активностью. Выявлены перспективные в плане биологической активности соединения: 5,7-бис-(2-гидроксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан, 5,7-бис(4-гидрок-сифениамино)-4,6-динитробензофуроксан, 5,7-бис(2-хлорофенилами-но)-4,6-динитробензофуроксан.

5. Наработана укрупненная партия 5,7-бис(4-гидроксифениламино)-4,6-динитробензофуроксана показавшего наилучшие результаты при испытании на биологическую активность. Это соединение в настоящее время проходит дальнейшие исследования в Казанской академии ветеринарной медицины.

6. Исследован 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксан как аналитический реагент и показана возможность использования 5,7-дихлоро-4,6-ди-нитробензофуроксана для определения содержания лекарственных веществ в условиях проточно-инжекционного анализа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Спатлова, Лидия Валентиновна, 2003 год

1. Хмельницкий Л.И., Новиков С.С., Годовикова Т.И. Химия фуроксанов: Строение и синтез.- М: Наука, 1996.-383 с.

2. Pausacker К.Н., Scroggie J.G. Oxidations with phenyl iodosoacetabe. The oxidation of substituted o-nitroanilines. // J.Chem.Soc. 1954 -vol. 58, N 12.-p. 4499-5005.

3. Jarrar A.A. Photolysis of a heterocyclic compound. // J.Chem.Educ. 1974 -vol. 58,N 11. - p. 755.

4. Ельцов A.B., Эффос Л.С. Электрохимическое восстановление фураза-нов и фуроксанов. И ЖОрХ 1968 - т.З, №1. - с. 3994-4001.

5. Green A.G., Rowe F.M. The mechanism of dimethul sulfoxide catalusis in nucleophilic displacement. // J.Chem.Soc. 1912 - vol.101. - p. 2443-2452.

6. Abe Т., Masuda T. The effect of methul- and aza-substituents on the tautomeric equilibrium in benzofuroxan. // Chem.Abstr. 1988 - vol. 109, 231030v.

7. Chapman K.J., Dyall L.K. An unusual type of aromatic substitution reaction. // Austral.J.Chem.- 1976 N 29. - p. 367-374.

8. Green A.G., Rowe F.M. Benzfuroxans. The crystal and molecular structure of 5-chlorobenzfurazan 1-oxide and 5-bromobenzfiirazan 1-oxide. // J.Chem.Soc.- 1912-vol. 101. -p. 2452-2459.

9. Champan K.J., Dyall L.K., Frith L.K. Reaction of benzofurazan oxides with sodium azide; a new synthesis of benzofiirazans. // Auctral J.Chem. — 1984 -vol. 37.-p. 341-354.

10. Gaughran R.J., Picard J. Contribution to the chemistry of benzfuroxan and benzfurazan derivatives. // J.Amer.Chem.Soc. 1954 - vol. 76, N 8. - p. 2233-2236.

11. Dyall L.K., Pausacker K.H. P. The action of sec-aliphatic amines on benzo-furoxans. // Austral.J.Chem. 1958 - N 11. - p. 491-508.

12. Tappi G., Forni P.V. attivita antibatterica di derivati elerociclici dello-benzochinone. // Ann.Chem.applicata 1949 - vol. 39. - p. 338-343.

13. Green A.G., Rowe F.M. Reactions of furoxans with phosphorus ylides. // J.Chem.Soc. 1913 - vol. 103. - p. 2023-2029.

14. Anderson R.J., Leippne M.M. 4,6-Dinitrobenzofuroxan. Covalent hydration // Chem.Abstr. 1986 - vol. 104, 104430x.

15. Dyall L.K., Pausacker K.H. Deoxygenation of aromatic o-dinitroso derivatives by phosphines. // Austral.J.Chem. 1958 - N 11. - p. 491-508.

16. Mallory F.B., Varimbi S.P. An unusual type of aromatic substitution reaction. //J.Org.Chem.- 1963 vol. 28, N6. - p. 1656-1662.

17. Mallory F.B., Clella S.W., Hurwitz B.M. Extensions of the scope of the haloalkoxy substitution reaction. // J.Org.Chem. 1964 — vol. 28, N9 - p. 2605-2609.

18. Pertera R.C., Smalley P. K., Rogerson L.G. Synthesis of polynuclear het-erocycles. // J.Chem.Soc. 1971 - G, N7. - p. 1348-1354.

19. Altaf-ur-Rahman M., Boulton A.J., Clifford D.B., Tiddy G.J. The tauto-merism of some naphtha- and ouinolino-furoxans. // J.Chem.Soc. — 1968 -N12.-p. 1516-1523.

20. Pausacker K.H. The oxidation of primary aromatic amines // J.Chem.Soc. -1953-N2.-p. 1989-1990.

21. Pausacker K.H., Scroggie J.G. The oxidation of aromatic amines. // J.Chem.Soc. 1954 - N12. - p. 4499-4502.

22. Boulton A.J., Gripper A.C., Katritzky A.R. Attempted intramolecular oxygen-transfer in chlorofurazanobenzofuroxans. // J.Chem.Soc. 1967 - B, N9.-p. 909-911.

23. Dayll L.K., Harvey J.J., Jarman T.B. Cyclization of 2-azidobenzophenones to 3-phenilanthranils. An example of an intramolecular 1,3-dipolar addition. // Austral.J.Chem. 1992 - vol. 45. - p. 371-384.

24. Barlin G.B., Pausacker K.H., Riggs N.V. Primary aromatic amines in aceti-cacid. // J.Chem.Soc. 1954 - N9. - p. 3122-3125.

25. Dayll L.K., Kemp J.E. Reactions place with each of the benzofurazans oxides. // Austral.J.Chem. 1967 - vol. 20. - p. 1625-1633.

26. Dayll L.K., Kemp J.E. Kinetic studies of the oxidation of 2,4-dinitroaniline and 2-benzoylaniline with (diacetoxyiodo) benzene. // Austral.J.Chem. -1973 vol. 26, N9. - p. 1969-1976.

27. Forster M.O., Barker M.F. The preparatio of some derivatives of 4-aminobenzofuroxan. // J.Chem.Soc. 1913 - vol. 103. - p. 1918-1923.

28. Smith P.A.S., Hall J.H. Kinetic evidence for the formation of azene (electron-deficient nitrogen) intermediates from aryl azides. // J.Amer.Chem.Soc. 1962 - vol. 84, N3. - p. 480-485.

29. Katrizky A.R., Keogh H.J., ohlenrott S., Topsom R.D. Infrared intensities as a quantitative measure of intramolecular interactions. Groups with donor-acceptor character. // J.Amer.Chem.Soc. — 1970 — vol. 92, N23. p. 68556860.

30. Boulton A.J., Gray G.A.C., Katritzky A.R. Furoxano- and furozano-benzofuroxan. // J.Chem.Soc. 1965 - N11. - p. 5958-5964.

31. Abramovitch R.A., Davis B.A. Preparation and properties of imido intermediates. // Chem.Rews. 1964 - vol. 64, N2. - p. 159.

32. L'Abbe G. Decomposition and addition reactions of orgavic azides. // Chem.Rews. 1969 - vol. 69, N3. - p. 345-363.

33. Hall J.H., Behr F.E., Reed R.L. Cyclization of 2-azidobenzophenones to 3-phenylanthranils. an example of an intramolecular 2,3-dipolar addition. // J.Amer.Chem.Soc. 1972 - vol. 94, N14. - p. 4952-4958.

34. Fagley T.F., Sutter J.R., Oglukian R.L. Kinetics of therminal decomposition of o-nitrophenyl azide. // J.Amer.Chem.Soc. 1956 - vol. 78, N21.- p. 5567-5570.

35. Patai B.S., Gotshal Y. Organic reactions in melts and solids. Part II. Decomposition of dissolved and neat 4-substituted 2-nitrophenyl azides. // J.Chem.Soc. 1966 - B, N6. - p. 489-492.

36. Корсунский Б.Д., Апина Т.А. Кинетика термического распада 1,3,5-триазидо-2,4,6-тринитробензола в растворе. // Изв. АНСССР: Серия Химия 1971 - №9. - с. 2080-2082.

37. Smith P.A.S., Hall J.H., Kan R.O. The electronic character of the azido group attached to benzene rings. // J.Amer.Chem.Soc. 1962, - vol.84, N3. -p. 485-487.

38. Dyall L.K. Attempts to interconvert the two isomers furazanobenzofuroxan. // Austral J.Chem. 1975 - vol. 28. - p. 2147-2159.

39. Fagley Т.Е., Sutter J.R., Oglurian R.L. Thermal decomposition of amino-dinitrobenzoferoxan. // J.Amer.Chem.Soc. 1956 - vol. 78. - p. 5567-5570.

40. Patai S., Gotshal Y. Rearnangements of 4-acyl and 4-iminoalkyl-benzofuroxans. New syntheses of the antranil and indazole ring systems. // J.Chem.Soc. 1966 -B, N6. - p. 489-492.

41. Grieco P.A., Mason J.P. Synthesis of substituted mono- and diazidoben-zenes. // J.Chem. and Eng.data 1967 - N4. - p. 623-624.

42. Хмельницкий Л.И., Новиков C.C., Годовикова Т.И. Химия фурокса-нов: Реакция и применение. М: Наука, 1983. - 311 с.

43. Will W. The mechanism of reaction benzofuroxans. // Ber. 1914 — vol. 47. -p. 704-717.

44. Borsche W. 7-Anilino-4-nitrobenzofuroxan rearranges on heating to the sterically more hindered 5-anilino-4-nitrobenzofuroxan. // Ber. 1923 — vol. 56.-p. 1939-1943.

45. Cadogan J.J. reduction of nitro-compouds by triethyl phosphite: a convenient new route to carbazoles, indoles, indazoles, triazoles, and related compounds. // J.Chem.Soc. 1965 - N9. - p. 4831-4837.

46. Katritzky A.R., Ladowski J.M. Chemistry of heterocyclic N-oxides. London, 1971.-588 p.

47. Bryont J.R., Dyall L.K. Improved conditions are given for the reduction of benzofurazan oxides. // Austral. J.Chem. 1989. - vol. 42. - p. 2275-2288.

48. Hammick E. Pyrolysis of the nitroazides gave the corresponding imi-dazo4,5-f.furazans. //J.Chem.Soc. 1931. - p. 3308-3313.

49. Gehr B. Crystallographic 5-chlorobenzfuroxan. // Acta crystallogr. — B. — 1972-vol. 28.-p. 1126-1130.

50. Хмельницкий Л.И., Новиков С.С., Годовикова Т.Н. Химия фурокса-нов: Реакции и применение. М.: Наука, 1996. - 384 с.

51. Hobin Т.Р. Some aminodinitro derivatives of benzofurazan and benzofura-zanoxide. // Tetrahedron. 1968 - vol. 24, N19. - p. 6145-6148.

52. Chafin E. Synthesis of substituted mono- and diazidobenzofuroxan. // Chem.Abstr. 1989 - 110, 10723s.

53. Takakis H. 4,6-dinitrobenzofuroxan reacts with basses. // J.Heterocycl.Chem. 1992 - vol. 29. - p. 121-122.

54. Chosh P.B. Preparation and study of some 5- and 7-substituted 4-ni-trobenzofurazans and their N-oxides. // J.Chem.Soc. 1968 - B, N3. — p. 334-338.

55. Harris R.K., Katritzky A.R. N-oxides and related compounds. Part XIX. Proton resonance spectra and the structure of benzofuroxan and its nitro-derivatives. //J.Chem.Soc. 1963 -N1 -p. 197-203.

56. Belton N. The study the tautomerism of a number of naphtha- and quin-olino-furoxans. // Chem.Abstr. 1974 - 81, 152118e.

57. Bailey B. The triterpenoids. The chemistry of the souasa pogenols. // Tetrahedron 1958 - vol. 3. - p. 113-131.

58. Шарнин Г.П., Мухарлямов Р.И., Головин B.B. Исследование реакционной способности 5-хлоро-4,6-динитробензофуроксана. // Журнал Органической химии. 1983 - т. 19, № 11. - с. 2358-2360.

59. Read F.A. An unusual type of nitrobenzofuroxan. // Austral.J.Chem. 1985 -vol. 38-p. 435-445.

60. Gaughran R.J., Picard J.P., Kaufman J.N.R. Contribution to the chemistry of benzfuroxan and benzfurazan derivatives. //J.Amer.Chem.Soc. — 1954. -vol. 76, N8.-p. 223-2236.

61. Tappi G., Forni P.V. The bactericidal activity of hetorocyclic derivatives of o-quinone. // Chem.Abstr. 1951 - 45, 9804f.

62. Tappi G., Forni P.V. Fungistatic and fungicidal action of heterocyclic derivatives of o-benzoquinone. // Chem.Abstr. 1950 - 44, 9103i.

63. Tappi G., Forni P.V. Action of heterocyclic o-qionone derivatives against fungi. // Chem.Abstr. 1951 - 45, 9804c.

64. Ter Horst W.P. Bactericides, fungicides and insecticides. // Chem.Abstr. -1943-37,2507.

65. Philips' N.V. Agricultural fungicides. // Chem.Abstr. 1965 - 63, 17071c.

66. Cannon W.N. Controlling growth of algal with benzofurozans and benzofu-razan 1-oxides. // Chem.Abstr. 1969 - 70, 87819q.

67. Maatschappig N.V. Insecticidal benzofurazans. // Chem.Abstr. 1966 - 64, 11216h.

68. Haynes J.W. Bactericides benzofuroxans. // Chem.Abstr. 1977 - 86, 151443y.

69. Macgavack Т.Н., Boyd L.J., Lehr D., Terranova R. Acute toxicity studies with spergonex, a fungicide. // Chem.Abstr. 1944 - 38, 1286.

70. Piechowiez G. New priming exposves and their space applications. // Chem.Abstr. 1970 - 73,100617g.

71. Kessel F. Fungistatic and fungicidal action benzofuroxans. // Chem.Abstr. — 1975-84, 53782k.

72. Maphel D. Fungistatic benzofuroxans. // Chem.Abstr. 1978- 88, 58253t.

73. Самсонов В.Д., Володарский Л.Б. Синтез производных бензофурозана и бензофуроксана на основе 1,4-диоксаспиро4,5. декан-8-она и 4-гидроксициклогексанона. // ХГС 2000 - №8. — с. 1135-1142.

74. Grampton M.R., Delaney J., Rabbitt L.C.J. The effect of a 5(6)-methyl group benzofuroxans. // Chem.Soc.perkintrans. 1999. - vol. 2, N11. — p. 2473-2480.

75. Граник В.Г., Калинка М.Э., Григорьев Н.Б. Фуроксанопиримидины как экзогенные доноры оксида азота. // Хим.-фарм. Журнал. — 2002. №10 -с. 7-11.

76. Пат. 2051913 РФ. Способ получения смеси 4-нитро- и 6-нитро-5,7-дихлоробензофуроксанов, обладающей фунгицидной, вирулицидной,бактерицидной и спороцидной активностью. Юсупова Л.М., Бузыкин Б.И., Молодых Ж.В., Фаляхов И.Ф. 1998. - с. 3.

77. Duall L.K. Pyrolysis of aril azides. III. Steric and electronic effects upon reaction rate. //AustrJ.Chem. 1975 - vol. 28. - p. 2147.

78. Ключников O.P., Старовойтов В.И., Хайрутдинов Ф.Г., Головин В.В. Механизм образования фуроксанового цикла в реакции Ниецки-Дичи. // Химия гетероциклических соединений. — 1996 №3. — с. 428-429.

79. Салахова А.С. Разработка рационального способа получения высокоэффективного лекарственного препарата Нитроксан. — Дисс. кан. хим. наук. Казань: КГТУ- 1999. с.126.

80. Пат. 2076803 РФ. Фунгицидный состав. Юсупова JI.M., Бузыкин Б.И., Молодых Ж.В., Фаляхов И.Ф. 1998. - с. 4.

81. Пат. 2032678 РФ. 4-Нитро- или 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксан, обладающий фунгицидной активностью. Юсупова Л.М., Бузыкин Б.И., Молодых Ж.В., Фаляхов И.Ф. 1998. - с. 3.

82. Пат. 2067863 РФ. Акарицидный состав для лечения чесотки домашних животных. Юсупова Л.М., Бузыкин Б.И., Молодых Ж.В., Фаляхов И.Ф., Гарипов Т.В. 1999. - с. 5.

83. Пат. 2058141 РФ. Фунгицидный состав. Юсупова Л.М., Бузыкин Б.И., Молодых Ж.В., Фаляхов И.Ф., Гарипов Т.В. 1999. - с. 3.

84. Юсупова Л.М., Спатлова Л.В., Фаляхов И.Ф., Гарипов Т.В., Шиндала М. Биологическая активность функциональнозамещенных нитропроиз-водных бензофуроксанов. // Тезис.докл. 2003.

85. Юсупова Л.М. Автореф.канд.хим.наук. Казань: КГТУ. - 1990 - с.20.

86. Chattoway I. Rearrangements of 4-chlorobenzofuroxan. // J.Chem.Soc. — 1933.-p. 142.

87. Ross S.D. Rearrangements of 4-methoxybenzofuroxan. // Progr phys.org.chem. 1963 - vol. 1. - p. 31.

88. Ингольд К. Теоретические основы органической химии. М.: Мир, 1973.- 1055 с.

89. Моррисон Р., Бид Р. Органическая химия. М.: Мир, 1974. - 1125 с.

90. Химия нитро- и нитрозогрупп. Под ред. Г. Фойера. М.: Мир, Т1, 1972.-536 с.

91. Asinger J. Rearrangements of 4-methylbenzofiiroxan. // J.Prakt.Chem. — 1933.-N142.-p. 299.

92. Мухарлямов Р.И. Автореф. канд. хим. наук. — Казань: КГТУ. — 1975 — с.24.

93. Norris W.P., Chafm A., Spear R.W., Read R.W. Sinthesis and termal rearrangement of 5-cloro-4,6-dinitrobenzofuroxan. // Heterocycles. 1984 - vol. 22, N2.-p. 271-274.

94. Эмануэль H.M., Кнорре Д.Г. Курс химической кинетики. М.: Высшая школа, 1969.-431 с.

95. Визгерт Р.В., Оздровская И.М., Оздровский Е.Н. Кинетика взаимодействия динитрофенилбензолсульфоната с алифатическими аминами. // ЖОХ. 1968 - T.IV, №10. - с. 1812-1817.

96. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. -М.: Медицина, 1963. 262 с.

97. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. М.: Медицина, 1971.-245 с.

98. Коренман Н.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений. М.: Химия, 1970. - 343 с.

99. Хирц Ж. Аналитические методы исследования метаболизма лекарственных веществ. М.: Медицина, 1975. — 270 с.

100. Koupparis М.А., Anagnostopoulou P.I. // Anal.Chim.Acta. 1988 -vol. 204.-p. 271-279.

101. Holmes R., Baver R. Sodium borohydride reduction of nitroso groups and furoxan rings. // J.Amer.Chem.Soc. 1960 — vol. 82. - p. 3554.

102. Holleman van Halfteh Dimethyl sulfoxide catalysis. // Rec.trav.chim. -1921-vol. 40.-p. 74.

103. Гордон А. Спутник химика. M.: Мир, 1976. - 541 с.

104. Вайсберг А.В. Проскауэр Э. Риддин Дж., Тупс Э. Органические растворители. М.: JI, 1958. — 519 с.