Направленный синтез физиологически активных веществ в ряду функционализированных четвертичных фосфониевых солей и их металлокомплексов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор химических наук Галкина, Ирина Васильевна

• Галкина, Ирина Васильевна
• доктор химических наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор химических наук Галкина, Ирина Васильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ФОСФОНИЕВЫХ СОЛЕЙ И КОМПЛЕКСОВ НА ИХ ОСНОВЕ

Синтез, свойства и биологическая активность четвертичных фосфониевых солей

Литературный обзор)

1.1.1. Синтез четвертичных солей фосфония

1.1.2. Синтез фосфабетаинов

1.1.3. Химические свойства четвертичных солей фосфония

1.1.4. Четвертичные соли фосфония в качестве катализаторов межфазных реакций

1.1.5. Биологическая активность четвертичных солей фосфония 38 Синтез, свойства и биологическая активность

1.2. четвертичных фосфониевых солей с высшими алкильными заместителями

Обсуждение результатов)

1.2.1. Синтез, свойства и биологическая активность четвертичных солей фосфония с высшими алкильными заместителями и перспективы их применения

1.2.2. Синтез и биологическая активность комплексов четвертичных солей фосфония с 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуроксаном и -фуразаном

1.2.3. Синтез, свойства и биологическая активность алкилированных карбоксилатных фосфабетаинов

1.2.3.1. Реакции карбоксилатных фосфабетаинов с высшими галоидными алкилами

1.2.3.2. Антимикробное и антимикотическое действие 2-карбалкоксиэтилтрифенилфосфоний бромидов на патогенную микрофлору

1.2.4. Синтез, структура и биологическая активность металло-комплексов на основе фосфорных аналогов бетаинов аминокислот

1.2.4.1. Синтез и структура металлокомплексов на основе

Тх^ и фосфабетаинов

1.2.4.2. Синтез и строение гомометаллических моно- и биядерных металлокомплексов на основе Cd2+, Cu2+ nHg и фосфорных аналогов бетаинов аминокислот

1.2.4.3. Синтез и строение гетерометаллических полиядерных комплексов на основе фосфорных аналогов бетаинов аминокислот

1.2.4.4. Синтез и структура металлокомплексных макроциклов на основе дикарбоксилатного дифосфа-бетаина с хлоридами Zn2+и Hg2+

1.2.4.5. Антимикробное и фунгицидное действие комплексов на основе карбоксилатных фосфабетаинов на патогенную микрофлору

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ

АКТИВНОСТЬ ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ И АМИ

НИРОВАННЫХ БЕНЗОФУРОКСАНОВ И БЕНЗО

ФУРАЗАНОВ

Синтез, свойства и биологическая активность

2.1. замещенных бензофуроксанов и бензофуразанов {Литературный обзор)

2.1.1. Синтез бензофуроксанов и бензофуразанов

2.1.2. Химические свойства замещенных бензофуроксанов

2.1.3. Химические свойства замещенных бензофуразанов ^^

2.1.4. Биологическая активность замещенных бензофуроксанов и бензофуразанов 160 Реакции фосфорилирования и аминирования

2.2. замещенных бензофуроксанов и бензофуразанов {Обсуждение результатов)

2.2.1. Реакции замещенных бензофуроксанов с третичными фосфинами

2.2.1.1. Реакция 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуроксана с трифенилфосфином

2.2.1.2. Реакция 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуроксана с трициклогексилфосфином

2.2.1.3. Реакция 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуроксана с дифенилциклогексилфосфином

2.2.1.4. Реакция 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуроксана с трис-(«ара-метоксифенил)фосфином

2.2.1.5. Реакция 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуроксана с трис-(иара-фторфенил)фосфином

2.2.1.6. Реакция 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуроксана с бис-(диэтиламино)фенилфосфином

2.2.1.7. Реакции 5.7-динитробензофуроксана с трифенилфосфином

2.2.2. Реакции замещенных бензофуразанов с третичными фосфинами

2.2.2.1. Реакция 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуразана с трифенилфосфином в соотношении 1:

2.2.2.2. Реакция 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуразана с трифенилфосфином в соотношении 1:

2.2.2.3. Реакция 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуразана с трициклогексилфосфином

2.2.2.4. Реакция 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуразана с трис-(иа/?а-метоксифенил)фосфином

2.2.2.5. Реакция 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуразана с трис-(яя£><2-фторфенил)фосфином

2.2.2.6. Реакции 4-нитро-5.7-дихлорбензофуразана с трифенилфосфином

2.2.2.7. Реакции 4-метокси-6-хлор-5.7-динитробензофуразана с трифенилфосфином

2.2.2.8. Реакции 4-хлор-5-нитробензофуразана с трифенилфосфином

2.2.3. Реакции аминирования замещенных бензофурок-санов различными аминами

2.2.3.1. Реакции 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуроксана с замещенными анилинами

2.2.3.2. Реакции 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуроксана с вторичными аминами

2.2.3.3. Реакции 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуроксана с высшими первичными аминами

2.2.3.4. Реакции 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуроксана с сульфаниламидами

2.2.3.5. Реакция 4.6-динитробензофуроксана с додецил-амином — выделение комплексов Мейзенгеймера

2.2.4. Реакции аминирования замещенных бензофуразанов различными аминами

2.2.4.1. Реакция 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуразана с диэтиламином при соотношении 1:

2.2.4.2. Реакция 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуразана с диэтиламином при соотношении 1:

2.2.4.3. Реакция 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуразана с дибензиламином при соотношении 1:

2.2.4.4. Реакция 4-хлор-5.7-динитробензофуразана с диэтиламином при соотношении 1:

2.2.5. Реакции 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуроксана с аминами в присутствии воды

2.2.5.1. Биологическая активность аминопроизводных бензофуроксанов

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ, АНТИМИКОТИЧЕСКИХ, АНТИПРОТОЗОЙНЫХ, И АНТИГЕЛЬМИНТНЫХ КОМПОЗИЦИЙ НА ОСНОВЕ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

3.1. Модификация молекулы «Фенасала» и синтез его водорастворимых производных

3.2. Синтез и апробация антигельминтной, противо-нематодозной композиции «Дегельм», изучение токсичности препарата

3.2.1. Изучение острой токсичности препарата «Дегельм»

3.2.2. Изучение хронической токсичности препарата «Дегельм»

3.2.3. Местное действие препарата «Дегельм» на кожу и слизистые

3.2.4. Изучение эмбриотоксического действия препарата «Дегельм»

3.3. Синтез антипротозойной фармацевтической композиции «Депрот» при лечении эймериозов и пироплазмидозов

3.3.1. Изучение эффективности фармацевтической композиции «Депрот» при лечении эймериоза у сельскохозяйственных, домашних животных и птиц

3.3.2. Изучение эффективности композиции «Депрот» при лечении пироплазмоза собак

3.4. Разработка и экспериментальное изучение глазных лекарственных форм соли четвертичного фосфония (Препарат «Астра»)

3.4.1. Изучение местнораздражающего действия н-гексадецилтрифенилфосфоний бромида на кожу и слизистую оболочку глаз кроликов

3.4.2. Лечение экспериментального поверхностно-диффузного катарального кератита и катарального конъюнктивита у кроликов глазными каплями и мазью на основе и-гексадецилтрифенилфосфоний бромида («Астра»)

3.4.3. Лечение экспериментального поверхностно-диффузного катарального кератита и катарального конъюнктивита у овец глазными каплями и мазью «Астра» (расширенная методика лечения и результаты)

3.4.4. Расширенные полевые испытания глазной мази и капель «Астра» на животных ООО «Асанбаш»

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1. Методы анализа и установления структур соединений

4.2. Синтез и очистка исходных соединений

4.3. Экспериментальная часть к главе

4.3.1. Экспериментальная часть к разделу 1.2.1.

4.3.2. Экспериментальная часть к разделу 1.2.2.

4.3.3. Экспериментальная часть к разделу 1.2.3.

4.3.4. Экспериментальная часть к разделу 1.2.4.

4.4. Экспериментальная часть к главе 2 319 4.4.1. Экспериментальная часть к разделу 2.2.1. 319 4.4.2 Экспериментальная часть к разделу 2.2.2.

4.4.3. Экспериментальная часть к разделу 2.2.3.

4.4.4. Экспериментальная часть к разделу 2.2.4.

4.4.5. Экспериментальная часть к разделу 2.2.5.

4.5. Экспериментальная часть к главе

4.5.1. Экспериментальная часть к разделу 3.1.

4.5.2. Экспериментальная часть к разделу 3.2.

4.5.3. Экспериментальная часть к разделу 3.3.

4.5.4. Экспериментальная часть к разделу 3.4.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Направленный синтез физиологически активных веществ в ряду функционализированных четвертичных фосфониевых солей и их металлокомплексов»

Актуальность исследования. Разработка новых отечественных лекарственных препаратов в настоящее время поставлена государством в ранг основных приоритетных направлений социально-экономического развития и национальной безопасности страны.

Фундаментальной задачей биомолекулярной и медицинской химии является разработка новых эффективных методов синтеза, позволяющих целенаправленно конструировать новые эффективные лекарственные препараты, обладающие высокой физиологической активностью и минимальной токсичностью. Для успешного осуществления данной задачи необходимо решать вопросы, находящиеся на стыке многих областей науки -органической, элементоорганической, физической, фармацевтической химии и медицины. Однако, отсутствие на сегодняшний день единой удовлетворительной теории, связывающей химическое строение с биологической активностью, и пока еще слабые в нашей стране междисциплинарные связи существенно замедляют появление новых отечественных лекарственных препаратов, способных заменить импортные аналоги.

Это, в свою очередь, ставит проблему выбора наиболее оптимальной стратегии поиска и направленного синтеза физиологически активных веществ (ФАВ) нового поколения. Доминировавшая до недавнего прошлого в мировой практике стратегия тотального скрининга всех вновь синтезированных соединений в силу ее чрезвычайной затратности и малой эффективности в настоящее время практически полностью уступила место методам комбинаторной химии, предусматривающим уже направленный синтез и биологические испытания широких рядов потенциально биоактивных соединений одного химического класса с последующим выбором наилучшего образца в данном конкретном классе. Такой подход, безусловно, является намного более эффективным и, возможно, наиболее совершенным на сегодняшний день. Но поскольку он также требует весьма существенных капиталовложений и чрезвычайно развитой инфраструктуры, в современных условиях он доступен лишь для ограниченного числа экономически развитых стран и наиболее успешных фармацевтических фирм.

С этой точки зрения все более актуальным становится совершенствование методов направленного органического синтеза в рамках биомиметического подхода, то есть путем подражания структуре или функции более сложных природных биологических молекул и, в конечном итоге, создания на этой основе искусственных биоподобных молекул-моделей. Поэтому понятен все возрастающий интерес химиков-органиков к синтезу органических молекул, имитирующих или блокирующих работу природных соединений. Необходимо отметить, что природа затратила миллионы лет на разработку химических процессов высокой сложности, в то время как технический прогресс в этой области, а главное понимание этих процессов на теоретическом, молекулярном, электронном уровнях пока находятся на несравнимо более низкой ступени. В этой связи разработка методов направленного синтеза структурных и функциональных моделей - аналогов биологических молекул является весьма актуальным и крайне востребованным направлением современной химической науки.

Важнейшее положение в арсенале синтетических биологически активных веществ занимают фосфорорганические соединения (ФОС), которые нашли широкое применение в сельском хозяйстве в качестве пестицидов, гербицидов и рострегуляторов, а также в медицине - в качестве лекарственных препаратов.

В современной медицинской практике наибольшее распространение получили фосфорорганические лекарственные препараты, содержащие в молекуле четырехкоординированный атом фосфора, причем подавляющее большинство из них имеют фосфатное, либо фосфонатное строение. В последние годы в патентной литературе лавинообразно нарастает объем информации об их высокой и, зачастую, уникальной биологической активности. Поэтому разработка новых лекарственных препаратов на основе функционализированных фосфониевых солей является весьма актуальной.

Цель работы. В рамках биомиметического подхода оптимизация известных и разработка новых методов направленного синтеза эффективных и малотоксичных физиологически активных ФОС: четвертичных фосфониевых солей (ЧФС) с высшими алкильными радикалами - аналогов фрагментов биомембран; металлокомплексов карбоксилатных фосфабетаинов -функциональных аналогов ферментативных металлобиоцентров; фосфорилированных и аминированных азотистых гетероциклов - аналогов нуклеооснований ДНК и РНК. Получение на этой основе широких рядов указанных классов соединений, изучение их строения, реакционной способности и биологической активности с целью разработки и внедрения новых отечественных лекарственных препаратов для ветеринарии и медицины.

Задачи исследования.

1. Разработка эффективных методов синтеза четвертичных солей фосфония с высшими алкильными радикалами - аналогов компонентов клеточных мембран - на основе третичных фосфинов и карбоксилатных фосфабетаинов. Получение широко ряда указанных соединений и изучение их антибактериальной и антимикотической активности по отношению к патогенной микрофлоре.

2. Поиск новых классов физиологически активных соединений на основе исследования неизвестных ранее реакций фосфорилирования и аминирования азотистых гетероциклов — хлорнитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов третичными фосфинами и различными аминами. Изучение строения, реакционной способности и биоактивности образующихся продуктов, разработка эффективных методов их направленного синтеза.

3. Синтез, изучение строения и биологической активности комплексов карбоксилатных фосфабетаинов (фосфорных аналогов бетаинов аминокислот) с широким рядом биогенных металлов с целью получения структурных моделей биоцентров природных металлоферментов.

4. Модификация молекул известных лекарственных препаратов (сульфаниламидов и антипаразитарного препарата фенасала) фармакофорными группами с целью усиления и расширения их биодействия.

5. Изучение механизма биологического действия четвертичных солей фосфония с высшими алкильными радикалами путем количественного исследования как их взаимодействия с моделью биологической мембраны (1-пальмитоил-2-олеил-зп-глицеро-3-фосфатидилхолин, SIGMA) методом ленгмюровских монослоев, так и самоорганизации в разбавленных растворах.

6. Разработка, лабораторные и полевые испытания новых отечественных лекарственных препаратов: антипаразитарных противонематодозных фармацевтических композиций, а также антимикотических и антибактериальных фосфорсодержащих фармацевтических субстанций для глазных мазей и капель на основе результатов проведенных систематических исследований совместно со специалистами Казанского государственного технологического университета, Казанского государственного медицинского университета, Казанской государственноой медицинской академии, Казанской государственной академии ветеринарной медицины и ОАО «Татхимфармпрепараты».

Научная новизна. Разработан и успешно реализован комплексный стратегический подход к направленному синтезу физиологически активных веществ (ФАВ), основными элементами которого являются: функционализация биоактивной каретки-носителя фармакофорными группами; направленный синтез структурных и функциональных аналогов фрагментов природных биомембран и ферментов на принципах биомиметики; изучение различных видов биологической активности синтезированных соединений с целью установления зависимостей «химическая структура - биологическое действие»; изучение механизма биологического действия синтезированных соединений комплексом современных физических и физико-химических методов с целью дальнейшего моделирования химической структуры конкретных ФАВ. На основе этого подхода синтезировано более 130 новых ФАВ как широкого, так и селективного действия, многие из которых по своему фармакологическому эффекту значительно превосходят известные препараты.

Разработаны новые эффективные методы алкилирования третичных фосфинов и карбоксилатных фосфабетаинов высшими галоидными алкилами, позволяющие с практически количественным выходом получать соответствующие четвертичные фосфониевые соли с широким спектром биологической активности. Впервые изучен механизм взаимодействия синтезированных солей фосфония с биологическими мембранами на модели ленгмюровских монослоев. Установлено, что полученные соли, являясь синтетическими аналогами фрагментов биомембран, взаимодействуют с лецитином и включаются в липидные слои биомембран, приводя к их разрушению. Это, вероятно, и является основной причиной их чрезвычайно высокого антибактериального и фунгицидного действия даже в сверхмалых концентрациях.

Впервые проведено систематическое исследование процессов фосфорилирования биоактивных хлорнитрозамещенных бензофуроксанов и -фуразанов третичными фосфинами. При этом обнаружены принципиально новые, неизвестные ранее в литературе реакции, приводящие к образованию фосфорилированных азотистых гетероциклов, которые в зависимости от природы исходных реагентов и условий проведения реакций могут иметь структуру ЧФС, кетоилидов фосфора, а также стабильных ОН и N1-1 радикалов. Последние являются совершенно новым классом соединений, не имеющим аналогов в литературе. Строение синтезированных соединений установлено комплексом физических и физико-химических методов, включая метод РСА.

В сравнительном плане изучены также реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана и -фуразана с ближайшими аналогами фосфинов — аминами. Показано, что третичные амины в отличие от третичных фосфинов вообще не вступают в подобные реакции — вероятно, вследствие их существенно меньшей нуклеофильности. В то же время, с первичными и вторичными аминами, способными замещать атомы хлора с элиминированием хлороводорода, реакции аминирования протекают легко. При этом в случае дихлординитробензофуроксана независимо от соотношения реагентов образуются только продукты диаминирования с замещением обоих атомов хлора в ароматическом кольце бензофуроксана, тогда как в случае дихлординитробензофуразана при соотношении реагентов 1:2 возможно образование и продуктов монозамещения. В реакции 4,6-динитробензофуроксана с додециламином выделены продукты типа комплексов Мейзенгеймера с Бр -атомом углерода в бензофуроксановом цикле. Строение ключевых продуктов аминирования подтверждено методом рентгеноструктурного анализа. В рамках этого же подхода проведена модификация уже известных лекарственных препаратов (сульфаниламидов и антипаразитарного препарата «фенасал») фармакофорными группами (высшими алифатическими и гетероциклическими аминами) с целью усиления и расширения их биодействия. При этом получена серия новых ФАВ, строение которых установлено комплексом современных методов, включая рентгеноструктурный анализ.

В реакциях карбоксилатных фосфабетаинов (фосфорных аналогов бетаинов аминокислот) с солями различных металлов — Zn (II), Си (И), ^ (II), Сё (II) и вс! (III) - впервые синтезирована серия биоактивных металлокомплексов - моделей биоцентров природных ферментов. При этом показано, что в зависимости от природы металла и фосфабетаинового лиганда могут образовываться моно-, би- и полиядерные гомо- и гетерометаллические комплексы, в которых дентатность фосфабетаинового лиганда может варьировать от 1 до 3. Строение всех соединений доказано методом PC А.

Подавляющее большинство из синтезированных в работе соединений проявили выраженную антибактериальную, антимикотическую и антипаразитарную активность, что свидетельствует о плодотворности и перспективности предложенного комплексного метода направленного синтеза ФАВ на основе функционализированных фосфониевых солей. Некоторые из синтезированных соединений по своей активности многократно превышают известные коммерческие препараты, на их основе разработаны и успешно прошли расширенные лабораторные испытания конкретные антибактериальные и антипаразитарные композиции «Астра-16», «Дегельм-16» и «Депрот-14», что защищено 6 положительными решениями по заявкам на патенты РФ. Еще 3 заявки на патенты РФ находятся в стадии рассмотрения.

Практическая значимость работы состоит в разработке и реализации новых подходов к синтезу ФАВ. Большинство из более 130 синтезированных соединений проявили как общую широкую антибактериальную антисептическую активность (четвертичные соли фосфония с высшими алкильными радикалами, алкилированные бетаины), так и, наоборот, высокоселективную активность (металлокомплексы карбоксилатных фосфабетаинов, фосфорилированные и аминированные замещенные бензофуроксаны и -фуразаны) в отношении наиболее распространенной патогенной микрофлоры человека и животных: Candida Albicans, Aspergillus niger, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella p. В., Klebsiella, Y. Enterocolitica, Helicobacter pylori. Кроме того, в ряду синтезированных соединений и их композиций были выявлены эффективные потенциальные антигельминтные — антинематодозные препараты.

На этой основе были разработаны, изготовлены в Центральном лабораторном отделе ОАО «Татхимфармпрепараты» и успешно прошли расширенные лабораторные и полевые испытания фармацевтические композиции «Астра» (антибактериальные капли и мази на ланолиновой основе для лечения острого кератоконъюнктивита сельскохозяйственных животных -коров, свиней и овец). Разработаны и апробированы на животных антипаразитарные препараты «Дегельм» и «Депрот» - новые по механизму действия антигельминтная и антипротозойная композиции на основе четвертичных солей фосфония с высшими алкильными радикалами в качестве мембранного якоря и нитрозамещенного бензофуроксана в качестве генератора N0.

При фосфорилировании динитробензофуроксана и хлорнитробензофуразана трифенилфосфином были получены стабильные N13-радикалы со временем жизни более года, которые могут найти применение в качестве метки при распределении и метаболизме лекарственных препаратов в жидкостях организма.

Материалы работы включены также в разработанные автором 3 учебных пособия (2 из них с грифом УМО, одно из которых на английском языке).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Новый метод синтеза четвертичных фосфониевых солей с высшими алкильными радикалами и их комплексов с замещенными фуроксанами и -фуразанами.

2. Направленный синтез структурных и функциональных аналогов фрагментов природных биомембран — алкилированных карбоксилатных фосфабетаинов.

3. Синтез металлокомплексов на основе карбоксилатных фосфабетаинов -функциональных аналогов бетаинов аминокислот.

4. Реакции третичных фосфинов с замещенными бензофуроксанами и -фуразанами, приводящие к продуктам фосфорилирования необычного строения. Разработанные на этой основе методы синтеза фосфорилированных гетероциклов.

5. Синтез и строение новых продуктов диаминирования замещенных бензофуроксанов и -фуразанов первичными и вторичными аминами, в том числе, сульфаниламидами.

6. Синтез и структура новых солеобразных аддуктов 5.7-дихлор-4.6-динитробензофуроксана с функционально замещенными пиридинами, имидазолами и ЫД^-диэтиланилином и молекулярных комплексов с пиримидинами.

7. Строение новых синтезированных соединений.

8. Биологическая активность синтезированных соединений и их композиций.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на V Всесоюзной конференции по металлоорганической химии (Рига, 1991); XIII -XVII Международных конференциях по химии фосфора - ICPC (Jerusalem, Israel, 1995; Cincinnati, USA, 1998; Sendai, Japan, 2001; Birniingem, UK, 2005); XIII европейском симпозиуме по органической химии (Dubrovnik, Croatia, 2003); XVII и XVIII Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (Казань, 2003; Москва, 2007); Международной конференции «Reaction Mechanisms and Organic Intermediates - 140 Years of Organic Structural Theory» (Saint-Petersburg, 2001); IX Международном симпозиуме по химии фосфора (Санкт-Петербург, 1993); XI - XV Международных конференциях по химии фосфорорганических соединений - ICCPC (Kazan, 1996; Kiev, Ukraine, 1999; Saint-Petersburg, 2002; Kazan, 2005; Saint-Petersburg, 2008); Международной научной конференции «Органический синтез и комбинаторная химия» (Москва, 1999); Международной конференции «Металлоорганические соединения - материалы будущего тысячелетия» (Н. Новгород, 2000);. Международный симпозиум, посвященный памяти Марка Вольпина «Modern trends in organometallic and catalytic chemistry» (Moscow, 2003); Международной конференции «Химия азотсодержащих гетероциклов» (Kharkov, 2006); IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006); Международной конференции «Органической химия от Бутлерова до наших дней» (Санкт-Петербург, 2006); XIX Симпозиуме «Современная химическая физика» (Туапсе, 2007); Российской конференции "Фармакология и токсикология ФОС и др. биоактивных веществ» (Казань, 2008); II съезде ветеринарных фармакологов и токсикологов (Казань, 2009); VI Всероссийской конференции по химии полиядерных соединений и кластеров (Казань, 2009). V Международном симпозиуме «Design and Synthesis of Supramolecular Architectures» (Kazan, 2009).

Публикации. Основные результаты диссертации изложены в 24 статьях, опубликованных в зарубежных и центральных российских изданиях, а также в тезисах 71 доклада на конференциях различного уровня (региональных, всероссийских, международных) и 6 положительных решениях по заявкам на патенты РФ. Общее число публикаций 189, из них 65 статей в реферируемых научных журналах. Материалы работы включены также в 3 учебных пособия (2 из них с грифом УМО, одно из которых на английском языке). Опубликованные по теме диссертации работы написаны в соавторстве с научным консультантом д.х.н. проф. Черкасовым P.A. Д.х.н. проф. Галкин В.И. и д.х.н. проф. Бердников Е.А. принимали участие в обсуждении результатов исследования. К.х.н. с.н.с. Бахтиярова Ю.В. принимала участие в разработке методов синтеза и получении карбоксилатных фосфабетаинов. Д.ф.-м.н. проф. Тагиров М.С., к.ф.-м.н. с.н.с. Розенцвайг Ю.К. и к.ф.-м.н. с.н.с. Орлинский С.Б. принимали участие в записи и интерпретации ЭПР-спектров. Д.ф.-м.н. проф Ильясов A.B. и к.ф.-м.н. с.н.с. Гнездилов О.И. принимали участие в записи и интерпретации ЯМР-спектров. К.х.н. Сахибуллина В.Г. записывала и интепретировала ИК-спектры. PhD, научный сотрудник университета Мюнстера (ФРГ) Г. Люфтманн записывал и интепретировал масс-спектры. Сотрудники ИОФХ д.х.н. Катаева О.Н., д.х.н. Литвинов И.А. и к.х.н.

Криволапов Д.Б. выполняли рентгеноструктурные исследования. Коллеги из КГТУ д.х.н. проф. Юсупова JI.M. и к.х.н. доц. Левинсон Ф.С. предоставили для исследования замещенные бензофуроксаны и бензофуразаны. Д.фарм.наук проф. Егорова С.Н. (КГМУ) руководила разработкой лекарственных форм препаратов, доктора ветеринарных наук КГАВМ проф. Шакуров М.Ш. и проф. Лутфуллин М.Х. руководили лабораторными и полевыми испытаниями на животных глазных мазей и капель «Астра», антипаразитарных препаратов «Дегельм» и «Депрот». Заведующий кафедрой фармакологии Нижегородского медицинского университета д.х.н. проф. Мельникова Н.Б. с сотрудниками изучали механизм взаимодействия синтезированных фосфониевых солей с моделями клеточных мембран. Совместно с д.х.н. проф. Захаровой Л.Я. (ИОФХ) изучалась самоорганизация солей фосфония. Бакеевой Р.Ф. (КГТУ) исследованы лиотропные жидкокристаллические фазы солей фосфония. Микробиологические исследования проведены доцентом кафедры микробиологии КГМА к.м.н. Шулаевой М.П. под руководством заведующего кафедрой д.м.н. проф. Поздеева O.K. Аспиранты Канчурина Э.Э., Тудрий Е.В., Стахеев В.В., Спиридонова М.П., Тахаутдинова Г.Л. и Сахабутдинова H.A., у которых автор является научным руководителем, принимали непосредственное участие в экспериментальной части исследования.

Автор выражает глубокую признательность научному консультанту профессору P.A. Черкасову и всем принимавшим участие в настоящем исследовании за плодотворное сотрудничество.

Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического института им. A.M. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета в рамках основного научного направления «Синтез, строение, реакционная способность и практическое применение органических, элементоорганических и координационных соединений», а также при финансовой поддержке совместной российскоамериканской программы «Фундаментальные исследования и высшее образование» (ВИНЕ): грант СКОБ № ВР4М07 и грант Минобрнауки РФ № 2.2.2.2/5013.

Личный вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, состоял в формировании направления, активном участии во всех этапах исследования, постановке конкретных задач и их экспериментальном решении, обсуждении и интерпретации экспериментальных данных. Большая часть экспериментальных результатов получена автором лично или при его непосредственном участии.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 383 страницах компьютерного текста, содержит 147 рисунков и 28 таблиц и состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы (243 ссылка на публикации отечественных и зарубежных авторов) и приложения. Первая глава состоит из литературного обзора, посвященного анализу основных тенденций развития в области синтеза, свойств и реакционной способности четвертичных солей фосфония и фосфабетаиновых металлокомплексов, и обсуждению собственных результатов по этой теме. Во второй главе, которая также начинается с литературного обзора, посвященного химии и биологическим свойствам замещенных бензофуроксанов и -бензофуразанов, обсуждаются результаты проведенного исследования по фосфорилированию и аминированию азотистых гетероциклов. В третьей главе приведены результаты разработки антибактериальных, антимикотических, антипротозойных и антигельминтных фармацевтических композиций на основе синтезированных соединений и их апробация. В четвертой главе (экспериментальная часть) приведены физико-химические и спектральные характеристики синтезированных соединений и методики их синтеза. В приложении приведены акты испытаний синтезированных соединений.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Галкина, Ирина Васильевна

выводы

1. Разработан и успешно реализован комплексный стратегический подход к направленному синтезу физиологически активных веществ (ФАВ), основными элементами которого являются: функционализация заведомо биоактивных соединений дополнительными фармакофорными группами; направленный синтез структурных и функциональных аналогов фрагментов природных биомембран и металлоферментов на принципах биомиметики; изучение различных видов биологической активности синтезированных соединений с целью установления зависимостей «химическая структура — биологическое действие»; изучение механизма биологического действия синтезированных соединений комплексом современных физических и физико-химических методов с целью дальнейшего моделирования химической структуры конкретных ФАВ. На основе этого подхода синтезировано более 130 новых ФАВ как широкого, так и селективного действия, многие из которых по своему фармакологическому эффекту значительно превосходят известные препараты.

2. Разработан эффективный метод синтеза четвертичных фосфониевых солей с высшими алкильными радикалами — аналогов компонентов биологических мембран. Отличительной чертой этого метода является проведение реакции алкилирования третичных фосфинов высшими галоидными алкилами при существенном избытке последних в отсутствие других растворителей, что позволяет получать целевые продукты с практически количественным выходом. Получена широкая серия высших четвертичных солей фосфония, а также впервые получены комплексы этих солей с дихлординитробензофуроксаном и -фуразаном. Большинство полученных соединений обладает высокой биологической активностью в отношении патогенной микрофлоры человека и животных.

3. Впервые проведено алкилирование карбоксилатных фосфабетаинов высшими галоидными алкилами. Получена широкая серия биологически активных сложных эфиров карбоксилатных фосфабетаинов - четвертичных фосфониевых солей с высшими алкильными заместителями. Строение всех ключевых продуктов подтверждено методом рентгеноструктурного анализа.

4. В реакциях карбоксилатных фосфабетаинов (фосфорных аналогов бетаинов аминокислот) с солями различных металлов — Zn (II), Cu (II), Hg (II), Cd (II) и Gd (III) впервые синтезирована серия биоактивных металлокомплексов - моделей биоцентров природных ферментов. Показано, что фосфабетаиновые структуры являются чрезвычайно перспективными лигандами, способными образовывать стабильные комплексы с самыми разнообразными металлами. При этом в зависимости от строения конкретного лиганда и природы металла могут образовываться моно- и полиядерные гомо- и гетерометаллические комплексы (в том числе, макроциклические), в которых карбоксилатные фосфабетаины могут быть как moho-, так и бидентатными лигандами, а также выступать в виде мостиковых групп между двумя металлоцентрами. Строение всех полученных металлокомплексов подтверждено методом рентгеноструктурного анализа.

5. Впервые проведено систематическое исследование взаимодействия замещенных бензофуроксанов и -фуразанов с серией третичных фосфинов. В этих реакциях получена широкая гамма разнообразных продуктов как moho-, так и дифосфорилирования - часто необычного строения: четвертичные фосфониевые соли, фосфоилиды, дифосфодиилиды, стабильные свободные радикалы. Показано, что направление реакций наиболее существенным образом зависит от природы конкретного третичного фосфина. Строение всех ключевых продуктов фосфорилирования подтверждено методом рентгеноструктурного анализа.

Большинство полученных соединений обладает высокой биологической активностью в отношении патогенной микрофлоры человека и животных.

6. Сравнительное исследование взаимодействия 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана и -фуразана с ближайшими аналогами фосфинов -аминами показало, что третичные амины в отличие от третичных фосфинов вообще не вступают в подобные реакции вследствие их существенно меньшей нуклеофильности. С первичными и вторичными аминами, способными замещать атомы хлора с элиминированием хлороводорода, реакции аминирования протекают легко. При этом в случае дихлординитробензофуроксана независимо от соотношения реагентов образуются только продукты диаминирования с замещением обоих атомов хлора в ароматическом кольце бензофуроксана, тогда как в случае дихлординитробензофуразана при соотношении реагентов 1:2 возможно образование и продуктов монозамещения. Строение ключевых продуктов аминирования подтверждено методом рентгеноструктурного анализа. Проведена модификация уже известных лекарственных препаратов (сульфаниламидов и антипаразитарного препарата «фенасал») фармакофорными группами (дихлординитробензофуроксаном и высшими алифатическими аминами) с целью усиления и расширения их биодействия. При этом получена серия новых физиологически активных веществ, строение которых установлено комплексом современных методов, включая рентгеноструктурный анализ.

7. В реакции 4,6-динитробензофуроксана с додециламином впервые для реакций нуклеофильного ароматического замещения с участием аминов выделены и охарактеризованы комплексы Мейзенгеймера с ¿/Латомом углерода в бензофуроксановом цикле, строение которых подтверждено методом рентгеноструктурного анализа.

8. Все синтезированные соединения прошли испытания на биологическую активность по отношению к патогенной микрофлоре человека и животных.

Установлено, что подавляющее большинство из них обладает от выраженной до крайне высокой антибактериальной, антимикотической, антипротозойной и антигельминтной активностью, часто намного превосходящей активность соответствующих коммерческих препаратов. По результатам исследования разработаны и успешно прошли лабораторные и расширенные полевые испытания конкретные фармацевтические композиции с низкой токсичностью: глазные капли и мази «Астра», антигельминтный препарат «Дегельм», антиэймериозный и антипироплазмидозный препарат «Депрот» для лечения протозойных заболеваний, а также водорастворимая форма противопаразитарного препарата «Фенасал». На основе полученных данных по биологической активности синтезированных соединений и их композиций в 2010 году получены 5 положительных решений по заявкам на патенты РФ.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Галкина, Ирина Васильевна, 2010 год

1. Kosolapov, G.M. Organophosphorus Compounds 1950. - Ch. 5. New York.

2. Worall, D.E. Studies in the biphenyl dericatives of phosphorus, arsenic and antimony Text. / D.E. Worall // J.Am.Chem. Soc. 1940. - Vol. 62. -P. 2514 -2532.

3. Edvards, J.O. The factors determining nucleophilic reactivities Text. / J.O. Edvards, R.G. Pearson // J.Am.Chem. Soc. 1962. - Vol. 84. - P. 16 - 23.

4. Bailey, W.J. J. Phosphorus compounds. II. Synthesis of unsymmetrical tertiary phosphines Text. / W.J Bailey, S.A Buckler. // Org. Chem. 1960. - Vol. 25. -P. 1996-2001.

5. Chatt, J. Tetra-aryl Phosphonium, Arsonium and Stibomium salts. Part I. A new method of preparation Text. / J. Chatt, F.G. Mann // J.Chem. Soc. 1940. -P. 1192- 1197.

6. Пурдела, Д. Химия органических соединений фосфора Текст. / Д. Пурдела, Р. Вылчану // Издательство «Химия» М. 1972. — С. 218-225.

7. Blount, В.К. The action of alkylmagnesium Iodides on triphenylphosphine dichloride Text. / B.K. Blount // J. Chem. Soc. 1932. - P. 337- 345.

8. Speziale, A.J. Reactions of phosphorus compounds. VII. Carbanion stabilization and resulting effects on P-Ylid reactivity Text. / A.J. Speziale, K.W. Ratts // J.Am.Chem.Soc. 1963. - Vol.85. - P. 2790 -2795.

9. Gilman, H. The metalation of triphenylphosphorus, and some observations on the formation of tetraphenylphosphonium Bromide Text. / H. Gilman, G. Broun // J. Am. Chem. Soc. 1945. - Vol.67 - P. 824 -829.

10. Пат. N 2912466 США. / Reuter М. Process of prepairing quaternary phosphonium compounds // C.A. 1957 - N 50.- P. 9127.

11. Atmaca, L. Photochemically and thermally induced radical promoted cationic polymerization using allyl phosphonium salts Text. / L.Atmaca, I. Kayiham // J. Polymer 2000. - V. 41. - P. 6035-6041.

12. Пурдела, Д. Химия органических соединений фосфора Текст. / Д. Пурдела, Р. Вылчану. М.: Химия.- 1972. С. 243-262.

13. Michaelis, A. Veber Triphenylphosphine und einige Derivate desselben Text. / A. Michaelis, H.V. Soden // Ann. 1885. - Bd. 229. - S. 295-340.

14. Margulis, T.N. Crystal and molecular structure of the compound of the triethylphosphine and disulfide Text. / T.N. Margulis, D.H. Templeton // J. Am. Chem. Soc. 1961. - V.83, N 4. - P. 995-996.

15. Ramirez, F. The Structure of Quinone-Donor Adduct. I. The Action of triethylphosphine on /?-Benzoquinone 2,5-Dichloro-P-benzequinone and Chloranil Text. / F.Ramirez, S.Dershowits // J. Am. Chem. Soc. 1956. - V. 78, N5-P. 5614-5622.

16. Denney, D.B. Synthesis and structure of some phosphabetaines Text. / D.B. Denney, L.C. Smith // J. Org. Chem. 1962. - V. 27, N 10. - P. 2214-2217

17. A.C. 537081 СССР Бердников Е.А. Способ получения производных фосфабетаина транс-2-трибутилфосфониоэтен-1-0-алкилфосфоновой кислоты Текст. / Е.А.Бердников, Катаев Е.Г., Маргулис Б.Я., Танташева Ф.Р. // Бюл. изобр.- 1976. № 44.

18. Бердников, Е.А. Взаимодействие трибутилфосфина с диэтиловым эфиром а-бромвинилфосфоновой кислоты Текст. / Е.А. Бердников, Б.Я. Маргулис, Ф.Р. Танташева, Е.Г. Катаев // Журн.общ.хим. 1978.- Т. 48, вып. 2.- С. 466467.

19. Бердников, Е.А. Непредельные фосфорорганические соединения с двумя атомами фосфора при двойной углерод-углеродной связи Текст. / Е.А. Бердников, Ф.Р. Танташева, Е.Г. Катаев. Синтез и спектры ЯМР. Химия и применение ФОС. М.: Наука. 1987. - С. 241-248.

20. Horner, L. Zur anionotropen polimerisationsauslosung bei olefinen. Tetriare Phosphine Text. / L.Homer, K.Klupfel // Ann.Chem. 1955. - 591, N2. - P. 6998.

21. Гололобов, Ю.Г. Новая химия 2-цианакрилатов Текст. / Ю.Г. Гололобов, Г.Д. Коломникова, Т.О. Крылова // Журн.общ.хим. 1994. - Т. 64, вып. 3. -С. 411-419.

22. Крылова, Т.О. Стабильные цвиттер-ионы на основе этил-2-цианоакрилата и третичных фосфинов Текст. / Т.О. Крылова, Г.Д. Коломникова, И.А.

23. Гарбузова, Ю.Г. Гололобов // Журн.общ.хим. 1994 - Т. 64, вып. 3. - С. 409-410.

24. Крылова, Т.О. Алкилирование Р-содержащих цвиттер-ионов на основе 2-цианакрилатов Текст. /Т.О. Крылова, Г.Д. Коломникова, П.В. Петровский, Ю.Г. Гололобов // Изв. АН. Серия химическая. 1994. - № 9. - С. 16411643.

25. Гололобов, Ю.Г. Новая реакция внедрения фенилизоцианата Текст. / Ю.Г. Гололобов Г.Д. Коломникова Т.О. Крылова // Изв. АН. Серия химическая. 1995.-№ 1.-С. 186-187.

26. Seyferth, D. Studies in Phosphinemethylene Chemistry. II. Adduct of Triphenylphosphinemethylene with Boron Compounds Text. / D. Seyferth, S.O. Grim//J. Am. Chem. Soc. 1961. - V.83, N2.-P. 1613-1616.

27. Гуревич, И.Е. Бетаинизация 2-пропен-2-(диметоксифосфорил)фосфоний хлоридов Текст. / И.Е. Гуревич, А. Тебби, A.B. Догадина, Б.И. Ионин // Журн. общ.хим. 1997. - Т. 67, вып. 2. - С. 345-346.

28. Michaelis, F. Cechste Abhardlung: Ueber Triphenylphosphin und einige Derivate desselben Text. / F. Michaelis, H. Soden // Ann. 1885. - V. 229 - P. 295-301.

29. Michaelis, A. Ueber Trimethyl-phosphorbenzbetain Text. / A.Michaelis, L. Czimatis // Ber. 1882. - V. 15-P. 2018-2025

30. Пурдела, Д. Химия органических соединений фосфора Текст. / Д. Пурдела, Р. Вылчану // М.: Химия. 1972. - С. 246-255.

31. Петров, К.А. Реакции вторичных фосфинов с альдегидами и кетонами Текст. / К.А. Петров, В.А. Паршина // Журн.общ.хим. 1961. - Т. 31 - С. 417-421.

32. Багдасарян, Г.Б. Взаимодействие трифенил-(фенилэтинил)-фосфоний бромида с а-аминоэфирами Текст. / П.С. Погосян, Г.А. Паносян, М.Г. Инджикян // Журн.общ.хим. 2007. - Т.77, в. 5. - С. 769-772.

33. Боресков, Г.К. Гетерогенный катализ Текст. М.: Наука. 1988. - 304 с.

34. Межфазный катализ: Химия, катализаторы и применение Текст. / Ред. Ч.М. Старке. М.: Химия. 1991.- 157 с.

35. Кабачник, М.И. Межфазный катализ в фосфорорганической химии Текст. / М.И. Кабачник, Мастрюкова Т.А. М.: Эдиториал УРСС.- 2002.320 с.

36. Makosza, М. Two-Phase Reactions in Organic Chemistry. Survey of Progress in Chemistry Text. / New York. Academic Press. 1979. - 683 p.

37. Brandstorm, A. Convenient method for the preparation of salts of amines Text. / A. Brandstorm, K. A.Gustavii. // Acta Chem. Scand.- 1969.-V.23, N 110. P. 1215-1218, 2202-2204.

38. Starks, С. M. Phase — transfer catalysis. 1. Heterogeneous reactions involving anion transfer by quaternary ammonium and phosphonium salts Text. // J. Am. Chem. Soc.-1971.-V. 93, N 1-26.- P. 195-199.

39. Starks, С. M. Phase transfer catalysis. II. Kinetic details of cyanide displacement on 1-halooctanes Text. / C.M. Starks, R.M. Owens. // J. Am. Chem. Soc. - 1973.- V.95. - P. 3613-3617.

40. Островский, В.А. Межфазный катализ органических реакций Текст. // Соросовский образовательный журнал. 2000. - Т.6. - № 11. - С. 30-34.

41. Landini, D. A convenient synthesis of primary and secondary dialkyl and aryl alkyl sulfides in the presence of phase-transfer catalysts Text. / D.A. Landini, F. Rolla. // Synthesis. 1974. - N 8. - P. 565-566.

42. Landini, D. A. Conversion of primary alcohols to alkyl chlorides using aqueous hydrochloric acid in the presence of phase-transfer catalysts Text. / D.A. Landini, F. Montanari, F. Rolla // Synthesis. 1974. - N 1. - P. 37-40.

43. Bargogno, G. Reaction of organic sulfur compounds by formamidinesulfinic acid under phase-transfer conditions Text. / G. Bargogno, S. Colonna, R. Fornasier// Synthesis. 1975. - N 8.- P. 529-531.

44. Landini, D. Reaction of alkyl halides and methanesulfonates with aqueous-potassium fluoride in the presence of phase-transfer catalysts Text. / D. Landini, A.M. Maia, F. Montanari // J. Chem. Soc.Comm. 1975. - P. 950-951.

45. Landini, D. Cleavage of dialkyl and aryl alkyl ethers with hydrobromic acid in the presence of phase-transfer catalysts Text. / D. Landini, F Montanari., F Rolla // Synthesis. 1978. - N 10.- P. 771-773.

46. Landini, D. Addition of hydrohalogenic acids to alkenes in aqueous organic, two - phase systems in the presens of catalytic amounts of onium salts Text. / D. Landini, F. Rolla // J. Org. Chem. - 1980. - V. 45, N 1-26. - P. 3527-3529.

47. Dehmlow, E. V. Fortchritte der phasentransfer-katalyse Text. // Angew. Chem. Intern. Ed. 1977. - V. 16. - P. 493-505.

48. Clark, J. H., The Synthesis of organofluorine compounds using potassium fluoridetetraphenylphosphonium bromide systems Text. / J. H. Clark, D.J. Macquarrie. // Tetrahedron Lett. 1987.- V. 28, N 1-52. - P. 111-114.

49. Демлов, Э. Межфазный катализ Текст. Пер. с англ. М.: Мир. 1987. — 457с.

50. Cristau, H.J. Reaction hydrolyse basique des sels de phosphonium dans conditions de transfer! de phase Text. / H.J. Cristau, A. Long, H. Cchristol // Tetrahedron Lett. 1979. - N 1-52.- P. 349-352.

51. Везер, В. Фосфор и его соединения Текст. В. Везер. М.: Иностранная литература. - 1962. - С. 166.

52. Gartner, К. / К. Gartner, Z. Hug // Infektionskrankh Текст. 1952. - V. 135. -P. 47.

53. Kanazava, A. Synthesis and antimicrobial activity of dimethyl- and trimethil-substituted phosphonium salts with alkyl chains of various lengths Text. / A.

54. Kanazava, Т. Ikeda, Т. Endo // Antimicrobal agents and chemotherapy. 1994. -V. 38.- N5. -P. 945-952.

55. Пат. 2005060332 Япония. Phosphonium salt compound effective as antibacterial agents Text. / Shibata S. //. C.A. 2005.

56. Пат. 2000263706 Япония. Antibacterial laminated film Text. / Satoshi H., Hideto O. // C.A. 2000.

57. Пат. 2000290113 Япония. Seed disinfectant Text. / Takayoshi N., Katsumasa K. // C.A. 2000.

58. Пат. 1220267 Китай. Hongjun. Bactericidal agent modified quaternary phosphine salt and its preparation method Text. / Cheng Y., Jintang W. // C.A.1999.

59. Пат. 492840B TW. Biocidal compositions and treatments Text. / Raymond J. C., Eric T.R. // C.A. 2002.

60. Пат. 2002308713 Япония. Amoeba-killing agents, method for controlling amoeba and method for sterilizing legionellaceae bacterium Text. / Masayo I., Tomoo I., Biyuuki К. II C.A. 2002.

61. Пат. 11222723. Япония. Antibacterial fiber Text. / O. Tetsushi, K. Juji, O. Hideto. // C.A. 1999.

62. Пат. 2000316701 Япония. Antimicrobial mat Text. / Juji K., Hideo T. // C.A.2000.

63. Пат. 11222408 Япония. Microbicide for industrial use and industrial sterilization Text. / Katsuji Т., Yuko T.// C.A. 1999.

64. Чистяков, В.A. SKQ, они же ионы Скулачева Текст. / В.А. Чистяков // Химия и жизнь. 2007.- № 5.- С. 11 - 17.

65. Skulachev, V. How to clean the dirtiest place in the cell: cationic antioxidants as intramitochondrial ROS Scavengers Text. / V. Skulachev // IUBMB Life. -2005. V. - 57(4/5). - P. 305 - 310.

66. Ross, M.F. Lipophilic triphenylphosphonium cations as tools in mitochondrial bioenergetics and free radical biology Text. / M.F. Ross, G.F. Kelso, M.P. Murphy // Biochemistry. 2005.- V. 70. - P. 222-230.

67. Korshunov, S.S. High protonic potentional actuates of production of reactive oxygen species in mitochondria Text. / A.S. Korshunov // FEBS Lett. 1997. — V.416.-P. 15-18.

68. Murphy, M.P. Drag delivery to mitochondria: the key to mitochondrial medicine Text. / M.P. Murphy, R.A. Smith // Adv. Drug Deliv. Rev. 2000. - V. -41.-P. 235-250.

69. Liberman, E.A. Mechanisms of coupling of oxidative phosphorylation and the membrane potential of mitochondria Text. / E.A. Liberman, V.P. Topali, L.M. Tsofina, A.A. Jasaitis, V.P. Skulachev // Nature. 1969. - V. - 222. - P. 1069 -1078.

70. Cram, D.I. The design of molecular hosts, guests and their complexes (Nobel Lecture) Text. / D.I. Cram // Angew. Chem., Int.Ed. Engl. 1988. Vol. 27.- P. 1009-1020.

71. Машковский М.Д. Лекарственные средства Текст. / М.Д. Машковский. — М.: Новая волна. 2010. - 1216 с.

72. Гудзь, О.В. Итоги и перспективы клинического применения дезинфекционных средств из группы четвертичных аммониевых соединений Текст. / О.В. Гудзь // Провизор. 1998. Вып. 12. - С. 27-39.

73. Измайлова, В.Н. Поверхностные явления в белковых системах Текст. / В.Н. Измайлова, Г.П. Ямпольская, Б.Д. Сумм. М.: Химия. - 1988. - 240 с.

74. Адамсон, А. Физическая химия поверхностей. Текст. / А.Адамсон. М.: Мир. 1979. - 586 с.

75. Граник, В.Г. Метаболизм экзогенных соединений. Лекарственные средства и другие ксенобиотики Текст. / В.Г. Граник. М.: Вузовская книга. -2006.-528 с.

76. Граник, В.Г. Основы медицинской химии Текст. / В.Г. Граник. М.: Вузовская книга. 2001. - 384 с.

77. Веденов, А.А. Физика растворов Текст. / А.А. Веденов. М.: Наука. Главная редакция физико-математической литературы. - 1984. С. 110-117.

78. Jakli, A. One- and Twodimensional Fluids Properties of Smectic, Lamellar and Columnar Liquid Crystals A Saupe Text. / A. Jakli. CRC Press Taylor & Francis Group - 2006. - 340 p.

79. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Изд. 14 / М.Д. Машковский. М.: ООО Новая Волна. - 2004, Т.2. - С.460-462.

80. Rosevear F.B. Liquid Crystals Text. / F.B. Rosevear // J. American Oil Chemists Society. -1954. V. 34.- P. 628-639.

81. Галкина, И.В. Синтез и перспективы медицинского применения четвертичных солей фосфония и их производных. Текст. / И.В.Галкина // Всероссийская конф. Фармация и общественное здоровье. Екатеринбург. -2010.- С. 149-152.

82. Газизова, Е.И. Синтез, строение и свойства комплексных соединений с катионами металлов на основе 4.6-динитро-1-оксобенз-6.5-С.-2.1.3-оксадиазолдиола-5.7 [Текст]: дисс. К-т. хим. наук: 02.00.01 / Газизова Елена Ивановна. Казань, 2008. - 131с.

83. Issleib К., Kümmel R. Alkali-Phosphorverbindungen und ihr reaktives Verhalten, LIII. Zur Reaktivität der Phosphinocarbonsäuren H2PRCOOH Text. //Chem. Ber. 1967. — Bd. 100.-S. 3331-3337.

84. Благой, Ю.П. Металлокомплексы нуклеиновых кислот в растворах Текст. / Ю.П. Благой, В.Л. Галкин, Г.О. Гладченко. Киев: Наукова Думка. -1991.-327с.

85. Lippard, S.J. Principles of bioinorganic chemistry Text. / Lippard S.J., Berg J.M. // University Science Books. Mill Valey. - 1994. - 478p.

86. Frausto da Silva, J.J.R. The biological chemistry of the elements: the inorganic chemistry of life Text. / Frausto da Silva J.J.R., Williams R.J.P. // Oxford University Press. 1991. - 455p.

87. Ibers, J.A. Synthetic metal complexes can closely approach the properties of metal ions in proteins and yield useful information concerning biological structure and function Text. / Ibers J.A., Holm R.H // Science 1980.- V.209.-P. 223.

88. Abrams, M.J. Metal compounds in therapy and diagnosis Text. / M.J. Abrams, B.A. Murrer // Science. 1993.- V. 261.- P. 725-727.

89. Sadler, P.J. Inorganic chemistry and drug design Text. // Adv. Inorg. Chem. -1991.-V.36.-P. 1-17.

90. Амельченкова, Э.В. Синтетическое моделирование активной части природных металлоферментов триметилацетатными комплексами цинка / Э.В. Амельченкова, Т.О. Денисова, С.Е. Нефедов. // Журн. неорган, хим. 2006. Т.51,№ 8.-С. 1304- 1317.

91. Kekule, А. Ueber die s. g. Gepaarten Verbindungen and die Theorie der mehratomigen Radicale Text. / A Kekule // Liebigs Ann. Chem. 1857 - Bd. 101-S. 129-150.

92. Kekule, A. Ueber die Constitution des Knallquecksilbers Text. / A. Kekule // Liebigs Ann. Chem. 1858. - Bd. 105 - S. 279-286.

93. Gren, A.G. Existence of Quinoid Salts of o-Nitroamines and their conversion into Oxadiazole Oxides Text. / A.G. Gren, P.M. Rowe // J.Chem. Soc. 1912. - Vol. 101 - P. 2452-2457.

94. Хмельницкий, Л.И. Химия фуроксанов: Реакции и применение. 2-е изд., перераб. и доп. Текст. / Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.И. Годовикова // М.: Наука - 1996. - 430 с.

95. Пат.4754040 US. Method of preparing an explosive compound Text. / A.P. Chafin, R.L. Atkins-Appl. // № 731,074; filed 25.02. 1985; published 28.6.1988.

96. Ключников, О.Р. Механизм образования фуроксанового цикла в реакции Ниецки-Дичи Текст. / О.Р. Ключников, В.И. Старовойтов, Ф.Г. Хайрутдинов, В.В. Головин // Химия Гетероциклических соединений, 1996. -№3.-С. 428-437.

97. Nietzki, R. Ueber Tetranitrobenzol, Dinitrosodinitrobenzol und Trinitrophenylhydroxylamin Text. / R. Nietzki, R. Dietschy // Ber. 1901. — Bd. 34.-S. 55-61.

98. Zinke, T. Ueber o-Dinitrosoverbindungen der Benzolreihe Text. / T. Zinke, P. Sckwarz // J. Liebigs Ann. Chem. 1899 - b.307 - S. 28-49.

99. Gaughran, R.J. Contribution to the Chemistry of Benzofuroxan and Benzofurazan Derivatives Text. / R.J. Gaughran, J.P. Picard, J.V. Kaufman // J. Amer. Chem. Soc. 1954. - V.76, №8. - P. 2233-2236.

100. Green, A.G. CCXIV. Conversion of Orthonitroamines into iso-Oxadiazol Oxides (Furoxans) Text. / A.G. Green, F.M. Rowe // J. Chem. Soc. 1913. -V.103.-P. 2023-2029.

101. Пат. 660379 Бельгия. Substituted Benzofiirazans Text. / Dal Monte D., E . Sandri // C. A. 1966. V.64. - P 2098a.

102. Dal Monte, D. Benzo-tia-, Benzo-selena-, Benzo-oxadiazoli 2-1-3. Nota 1. Reagibilita nycleofila di Chloroderivati Text. / D. Dal Monte, E. Sandri // Ann. Chim. (Ital.). - 1963. - V.53, №11. - P. 1697-1703.

103. Hammick, D.L. CCCCLVIII. The Constitution of Benzofurazan and Benzofurazan Oxide Text. / Hammick D.L., W.A.M. Edwardes, E.R. Stener // J. Chem. Soc. 1931. - P. 3308-3313.

104. Di Nunno, L. Reaction of Benzofurazan Oxides with Sodium Azide. New Synthesis of Benzofiirazans Text. / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc. "Perkin Trans". 1973, №18. - P. 1954-1955.

105. Boulton, A.J. New Benzofiirazan Synthesis Text. / A.J. Boulton, P.B. Ghosh, A.R. Katritzky // Tetrahedron Letters. 1966. - № 25. - P. 2887-2888.

106. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangements. VIII. Attempted Intramolecular Oxygen-Transfer in Chlorofurazanobenzofuroxan Text. / A.J. Boulton, A.C.G. Gray, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc. (B). 1967. - N 9. - P. 909-911.

107. Ghosh, P.B. Furazanobenzofuroxan, Furazanobenzothiadiazole and their NOxides. A New Class of Vasodilate Drugs Text. / P.B. Ghosh, B.J. Everitt // J. Med. Chem. 1974. - V. 17, N 2. - P. 203-206.

108. Sheremetev, A.B. Monocyclic furazans and furoxans Text. / A.B. Sheremetev, N.N. Makhova, W. Friedrichsen // Adv.Heterocycl. Chem. 2001. -Vol. 78-P. 66-73.

109. Князев, Д.Н. Анионные а-комплексы в органическом синтезе Текст. / Д.Н. Князев, В.Н. Дрозд // Журн.орг.хим. 1995. - Т. 31, вып.1. - С. 3-23.

110. Boulton, A.J. N-Oxides and related compounds. Part XXII. The rearrangement of 4-Nitrobenzofurozans to 7-Nitrobenzofuroxanes Text. / A.J. Boulton, A.R. Katritzky // Rev. de Chim. 1962. - Vol. 7. - P. 691-714.

111. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangements.VIII. Attempted Intermolecular Oxygen Transfer in Chlorofiirazanobenzofuroxane Text. / A.J. Boulton, G.A.C. Cripper, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc. (B). 1967. - Vol. 1. - P. 909-911.

112. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangements. XIII. The formation of formylbenzofiirazan oxide from Nitroanthranil Text. / A.J. Boulton, R.C. Brown // J. Org. Chem. 1970. -V. 35. - P. 1662-1665.

113. Boyer, J.H. Deoxygenation of aromatic o-dinitrosoderivatives by phosphines Text. / J.H. Boyer, S.E Elizey // J.Org.Chem. 1961. - Vol. 26.-P. 4684-4685.

114. Grundmann, C. Uber die spezifische Reduktion von Furoxanen zu Furazanen Text. / C. Grundmann // Chem. Ber. 1964. - Bd. 97 - S.575-578.

115. Mallory, F.B. Furazan Oxides.III. An unusual Type of Aromatic Substitution Reaction Text. / F.B. Mallory, S.P. Varimbi // J.Org.Chem. 1963. - V. 28. - P. 1656-1662.

116. Bailey, A.S. The Triphenilphosphine-Benzotrifuroxan Reaction Text. / A.S. Bailley, J.M. Peach, C.K. Prout, T.S. Cameron // J. Chem. Soc. 1969. - V. 17. -P. 2277-2281.

117. Read, R.W. Synthesis of 4,6-dinitrobenzofurazan, a new electron-deficient aromatic Text. / R.W.Read, R.J. Spear, W.R. Norris // Austr. J. Chem. 1983. -V.36.-P. 1227-1237.

118. Boulton, A.J. Heterocyclic rearrangements. Part VIII. Attempted intramolecular oxygen-transfer in chlorofurazanobenzofuroxans Text. / A.J. Boulton, A.C. Gripper Grey, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc.(B). 1967. - N. 9 -P. 909-911.

119. Argyropoulos, N.G. Reactions of furoxans with phosphorus ylides Text. / N.G. Argyropoulos, J.K. Callas, D.N. Nikolaides // Tetrahedron. 1986. - V.42. -P.3631-3636.

120. Ghosh, P.B. Preparation and study of some 5- and 7-substituted 4-Nitrobenzofurazans and their N-oxides; Retro-Boulton-Katritzkiy Rearrangement Text. / P.B.Ghosh // J.Chem. Soc. (B). 1968. - P. 334-338.

121. Bailey, A.S. 4,6-Dinitrodenzofuroxan and benzonitrofuroxan a new series of complex forming reagents for aromatic hydrocarbons Text. / A.S. Bailley, J.R. Case // Tetrahedron. 1958. -V. 3 - P. 113-131.

122. Шарнин, Г.П. Исследование реакционной способности 5-хлоро-4,6-динитробензофуроксана Текст. / Г.П. Шарнин, Р.И. Мухарлямов, В.В. Головин // Журн. орг. хим. 1983. - Т. 19, № 11. - С. 2358-2360.

123. Read, R.W. An unusual type of nitrobenzofuroxan Text. / R.W. Read, W.P. Norris // Austr. J. Chem. -1985. V. 38, N 3. - P. 435-445.

124. Halle, J.C. NMR characterization of zwitterionic nitrogen-bonded o-complexes: the imidazole/4,6-dinitrobenzofliroxan system Text. / J.-C.Halle, M.-J.Pouet, M.P. Simonnin, F.Terrier // Tetrahedron Lett. 1983. - V .24. - P. 493-494.

125. Морозов, П.Г. Синтез первых биполярных спиро- а-комплексов динитробензофуроксана с 2-(2'-аминофенил)-бензимидазолом Текст. / П.Г. Морозов, С.В. Курбатов, Л.П. Олехнович // Химия гетероциклических соединений 2002. - № 11(425) .-С. 1611-1613.

126. Gaughran, R. Contribution to the chemistry of Benzofuraxan and Benzofurazan Text. / R. Gaughran, J.P. Picard, J.V.R. Kaufman // J.Amer.Chem.Soc. 1954. - V. 76. - P. 2233-2236.

127. Юсупова, Л.М. Синтез взрывчатых веществ на основе нитропроизводных 5,7-дихлорбензофуроксана Текст.: дисс. . докт. хим. наук / Юсупова Луиза Магдануровна Казань. - 1996. - 370 с.

128. Спатлова, JI.B. Синтез и свойства 5,7-замещенных-4,6-динитробензофуроксана Текст.: дис. . к-т. хим. наук / Спатлова Лидия Валентиновна. Казань, 2003. - 133 с.

129. Касымова, Э.М. 4,6-Динитробензофуроксаны, содержащие аминоацетальные фрагменты Текст. / Э.М. Касымова, Е.А. Чугунова, А.Р. Бурилов, Л.М. Юсупова, М.А. Пудовик // Журн. общ. хим. 2007. - Т. 77, вып. 7. - С. 1229-1230.

130. Dal Monte, D. Benzo-2,l,3-ossa-e tiadiazoli: Constanti di ionizzazione di derivati acidi Text. / D. Dal Monte, E. Sandri, V. Cere // Ann. Chim. 1972. V. 60, № 12.-P. 801-814.

131. Dal Monte, D. Reattiva con i nucleofili dei 4-alogeno-7-nitrobenzofurazani Text. / E. Sandri, L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Chim. Ind. 1971.1. V. 53, № 10.-P. 940-942.

132. Di Nunno, L. Cine-Substitution in Methoxyde- halogenation of Halobenzofiirazans Text. / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1974. - Part 2, № 10. - P. 1171-1175.

133. Di Nunno, L. «Normal» and «Cine» Substitution in Thiomethoxydehalogenation of Halobenzofiirazans Text. / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Tetrahedron. 1974. - V. 30, N 7. - P. 863-865.

134. Di Nunno, L. «Normal» and «Cine» Substitution in the Thioalkoxydehalogenation of Halobenzofurazans. III. Investigation on the Solvent Effect Text. / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Tetrahedron. -1977. V. 33, N 12. - P. 1523-1525.

135. Dal Monte, D. The Reactivity of Halogenbenzofurazans and Halogennitobenzofurazans with Nucleophiles. I. Metoxy-dehalogenation Text. / D. Dal Monte, E. Sandri, L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc.(B). 1971. - N 11. - P. 2209-2213.

136. Dal Monte, D. Chimica del 2-1-3-benzo-oxadiazolo Text. / D. Dal Monte, E. Sandri. // Boll. Sei: Fac. Chim. Ind. Bologna. 1966. - V. 24, N 1. - P. 41-43.

137. Boulton, A.J. Heterocyclic rearrangements. Part V. Rearrangement of 4- • Arylazo- and 4-Nitrosobenzofuroxans: New Syntesis of the Benzotriazole and Benzofurazan Ring Systems Text. / A.J. Boulton, P.B. Ghosh, A.R. Katritzky //

138. J. Chem. Soc. (B). 1966. - N 10. - P. 1004-1011.

139. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangement. Part IV. Furoxano and Furazanobenzofuroxan Text. / A.J. Boulton, A.C.G. Gray, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc. - 1965.-N 11. - P. 5958-5964.

140. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangements. VIII. Attempted Intramolecular Oxygen-Transfer in Chlorofurazanobenzofuroxan Text. / AJ. Boulton, A.C.G. Gray, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc. (B). 1967. - N 9. - P. 909-911.

141. Ghosh, P.B. Furazanobenzofuroxan, Furazanobenzothiadiazole and their NOxides. A New Class of Vasodilatir Drugs Text. / P.B. Ghosh, B.J. Everitt // J. Med. Chem. 1974. - V. 17, № 2. - P. 203-206.

142. Акимова, С. А. Синтез и изучение свойств нитропроизводных бензофуразана Текст.: дис. . к-т. хим. наук:/ Акимова Светлана Александровна. Казань: 1982. - 203с.

143. Лакомова, Н.А. Реакция аминирования динитросоединений ароматического ряда с помощью гидроксиламина Текст.: Автореф. дис. .канд. хим. наук. / Лакомова Наталья Александровна Ленинград, 1975, -20с.

144. Лакомова, Н.А. Реакции ароматических нитросоединений. XLI. Взаимодействие 2,4- и 2,6-динитроанилинов с гидроксиламином в щелочной среде Текст. / Н.А. Лакомова, Ю.Д. Грудцын, С.С. Гиттис // Журн. орг. хим. 1974. - Т. 10, №5. - С. 1046-1049.

145. Hobin, Т.Р. Some Amino-dinitro Derivatives of Benzofurazan and Benzofurazan-oxide Text. / T.P. Hobin // Tetrahedron. 1968. - V. 24, №19. -P. 6145-6148.

146. Самсонов, В.А. Раскрытие фуразанового цикла в бензофуразанах при взаимодействии с этаноламином с образованием хиноксалинов Текст. / В.А. Самсонов // Изв. АН. Серия химическая. 2007. - № 12. - С. 24242429.

147. Tappi, G. The bactericidal activity of heterocyclic derivatives of o-quinone Text. / G.Tappi, P.V.Forri // Ann. chim. applikata. 1948. - V. 38. - P. 602-613.

148. Tappi, G. Fungistatic and fungicidal action of heterocyclic derivatives of o-benzoquinone Text. / G. Tappi, P.V. Forri // Farm. Sei. etec. 1950. - V. 5. -P. 241-250.

149. Tappi, G. Action of heterocyclic fungicides Text. / G. Tappi, P.V. Forri //Chimica e industria. 1951.-V. 33.-P. 135-137.

150. Пат. 2.302.384 US. Bactericides and insecticides Text. / Horst Wm. P.- 1942.

151. Пат. 2.424.199 US. 1,3-epoxyarylofurozanes as parasiticides preparations Text. / Horst Wm.P.Serial 465,629- filed 14.11.1942; published 15.07.1947.

152. Пат. 70.104120 Япония. Control of Piricularia oryzae infection by benzofuroxan derivatives Text. / R. Iwando, H. Sakata, K. Okumura, A. Hongo, S. Sekiguchu- 1970.

153. Philips, N. V. Agricultural fungicides Text. / N. V. Philips //Chem.Abstr. -1965. -№63. -P. 17071.

154. Пат. 6.510.031 США. Insecticidal benzofurazans Text. / 'D.A. Was (Shell International Research Maatschappij N.V.) filed 3.8.1965; published 25.10.1965.

155. Bolt, A.G. 1,2,3-Benzooxadiazoles. Novel class of heterocyclic monoamine oxidase inhibitors Text. / A.G. Bolt, P.B. Ghosh, M.J. Sleich // Biochem. Pharmacol. 1974. - V. 23. - P. 1963-1968.

156. Kessel, D. Effects of 4-nitrobenzofurazans and their N-oxides on synthesis of protein and nucleic acid by murine leukemia cells Text. / D. Kessel, J.G. Belton //Cancer Res. 1975.-V. 12. - P. 3735-3740.

157. Belton, J.G. Anticancer agents. XI. Antitumour activity of 4-amino-7-nitrobenzofuroxans and related compounds Text. / J.G. Belton, M.L. Conolty, I.F. O'Sullivan // Proc. R. Ir. Acad., Sect B. 1976. - V. 76. - P. 133-149.

158. Thompson, S. Mutagenicity of anti-cancer nitrobenzofuroxans Text. / S. Thompson, L. Kellicutt // Mutat. Res. 1977. - V. 48. - P. 145-153.

159. Zarranz, В. Synthesis and antimycobacterial activity of new quinoxaline-2-carboxamide 1,4-di-N-oxide derivatives Text. / B. Zarranz, A. Jaso, I. Aldano, A. Monge // Bioorganic & medical chemistry. 2003. - V. 11. - P. 2149-2156.

160. Medana, C. NO Donor and Biological Properties of Different Benzofiiroxans Text. / C. Medana, Antonella Di Stilo, Sonja Visentin, Roberta Fruttero, Alberto Gasco, Dario Ghigo, A. Bosia // Pharm Res. 1999. - V 16. - P. 956-963.

161. Ghosh, P.B. Furazanobenzofuroxan, furazanobenzothiadiazole, and their Noxides. New class of vasodilator drugs Text. / P.B. Ghosh, J. Everit // J. Med. Chem. 1974. - V. 17. - P. 203-211.

162. Macphee, D.G. Mutagenesis of 4-nitro-benzofiirazans and furoxans Text. / D.G. Macphee, G.P. Robert, B. Ternai, P. Ghosh // Chem. Biol. Interact. 1977. -V. 19.-P. 77-90.

163. Граник, В.Г. Ингибиторы синтеза оксида азота биология и химия Text. / В.Г. Граник, И.Б. Григорьев // Изв. АН. Серия химическая. - 2002. - № 11. -Р. 1819-1841.

164. A.C. 2076803 РФ. Молодых, Ж.В. Фунгицидный состав Текст. / Ж.В. Молодых, Б.И. Бузыкин, JI.M. Юсупова, И.Ф. Фаляхов // Бюл.изобр. -1998. 8 с.

165. A.C. 2032678 РФ. Юсупова, Л.М. 4-Нитро- или 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксан, обладающий фунгицидной активностью Текст. / Л.М Юсупова, Ж.В Молодых, Б.И.Бузыкин, И.Ф. Фаляхов // Бюл. изобр. 1998. - 12с.

166. A.C. 2067863 РФ. Фаляхов, И.Ф. Акарицидный состав для лечения чесотки домашних животных Текст. / И.Ф.Фаляхов, Л.М.Юсупова, Б.И. Бузыкин, Т.В.Гарипов, Ж.В. Молодых // Бюл. изобр. — 1999. 24 с.

167. A.C. 2058141 РФ. Фаляхов, И.Ф. Фунгицидный состав Текст. / И.Ф. Фаляхов, Л.М. Юсупова, Бузыкин Б.И., Т.В. Гарипов, Ж.В. Молодых // Бюл. изобр 1999. - 24 с.

168. Левинсон, Ф.С. Синтез и биологическая активность замещённых дибензофуразанов Текст. / Ф.С. Левинсон, И.Ф. Фаляхов, М.И. Евгеньев // Хим. Фарм. Журнал. 2003. - Т. 37. - С. 12-18.

169. А.С. 200132206/14 РФ. Иванов, А.А. Применение производных бензофуроксанов при лечении стенокардии Текст. / А.А. Иванов, А.А. Сидоров // Бюл. изобр. - 2002. - 17 с.

170. Cannon, W.N. Controlling growth of algal with benzofuroxans and benzofurazan 1-oxides Text. / W.N. Cannon // Chem. Abstr. 1969. - V.70.-87819q.

171. Boyer, J.H. Deoxygenation of aromatic o-dinitrosoderivatives by phosphines Text. / J.H. Boyer, S.E Elizey // J.Org.Chem. 1961. - Vol. 26. - P.4684-4685.

172. Samuel, D. The mechanism of the reaction of nitrosyl chloride with dialkyl phosponates (the Michalski-Zwiezak reaction) Text. / D. Samuel, B. Silver // J. Chem. Soc.- 1963. V.28.-P. 3582-3589.

173. Bevan, C.W.Z. Stadies in aromatic nucleophilic substitution Text. / C.W.Z. Bevan, I. Hirst // J. Chem. Soc. 1956. - P. 254-259.

174. Terrier, F. The Crystal Structure of the cr-Complex of 4.6-Dimtrobenzof^Liroxan and Potassium 2-Nitropropenide Text. / F. Terrier, J. Lelievre, A. ChatrouE^s^ ^ Boubaker, B.Bachet, A.Cousson // J.Chem.Soc. Perkin Trans.2, 1992. Zlp.361-366.

175. Ли, Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций T«^kctj / Дж. Ли. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 456 с. - С. 209.

176. Messemer, G.G. The Structure of a Meisenheimer Complex: the Pot^ssjum Methoxide Adduct of 4-Methoxy-5.7-dinitrobenzofurazan Text. / qq Messemer, G.J.Palenik // Chemical Communications. 1969. - P.470.

177. Halle, J.C. NMR characterization of zwitterionic nitrogen-bonded a-complexes: the imidazole-4,6-dinitrobenzofuroxan system Text. / J.C. Halle M.J. Pouet, M.P. Simonnin, F.Terrier // Tetrahedron Lett. 1983. - Vol.24. - p. 493-494.

178. Crampton, M.R. Kinetic and equilibrium studies of the ambident reactivity of aniline, and some derivatives, towards 4,6-dinitrobenzofuroxan Text. / M.R. Crampton, L.C. Rabbitt. // J.Chem.Soc., Perkin Trans. 2. 1999. - P.1669-1674.

179. Санин, A.B. Ветеринарный справочник Текст. / А.В.Санин, А.В.Липин, Е.В.Зинченко. М.: ЦЕНТРПОЛИГРАФ. - 2004.- 609с.

180. Акбаев, М.Ш. Паразитология и инвазионные болезни.животных Текст. / М.Ш. Акбаев, Ф.И. Воселеевич, P.M. Акбаев. М.: Колос. - 2008. - 756 с.

181. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Изд. 16 Текст. / М.Д. Машковский М.: Новая волна. - 2010 - С. 954.

182. Патент (Россия) 2255935. 5,7-Дизамещенный-4,6-динитробензофуроксан общей формулы C6N406(R1)2, обладающий акарицидной и бактерицидной активностью. /Л.М. Юсупова, И.Ф. Фаляхов, Л.В. Спатлова, Т.В. Гарипова. опубл. 10.07.2005. Бюлл. № 19.

183. Bohn, H. Kvascular actions of the furoxan CAS 1609, a novel nitric oxide donor Text. / Н/ Bohn, J. Brendel, P.A. Martorana, Schonafinger // Brit. J. Pharmacol. 1995. - V.l 14. - P. 1605-1612.

184. Medana, С. Furoxanes as Nitric Oxide release and biological evaluation / C. Medana, G. Ermondi, R. Frattero, A. Di Stilo, A. Ferretti, A. Gasco // J. Med. Ghem. 1994. - V. 37, N25; - P. 4412-4416.

185. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов, при однократном введении (Справочник) Текст. / Н.Ф. Измеров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров М.: Медицина, 1977. - С. 196-197.

186. Акбаев, М.Ш. Паразитология и инвазионные болезни животных Текст. / М.Ш. Акбаев, А.А. Водянов, Н.Е. Косминков. М.: Колос, - 2000. - 559 с.

187. Плешаков, С.А. Эффективность фуракриллина и фуразонала при эймериозе кроликов Текст. / С.А.Плешаков, СВ. Ларионов, М.В. Розовенко // Ветеринария. 1997. - №8. - С. 28-30;

188. Armarego, W.L.F. Purification of Laboratory Chemicals / W.L.F. Armarego, C.L.L. Chai. Burlington:Butterworth-Heinemann, 2009.- 743p.

189. Riddick, J.A. Organic Soivents. Physical properties and methods of purification; VII / J.A. Riddick, W.B. Bunger, Т.К. Sakano N-Y: J.Wiley and Sons, 1986.-1325 p.

190. Кормачев, B.B. Препаративная химия фосфора / B.B. Кормачев, М.С. Федосеев. Пермь: УрО РАН, 1992. - 467 с.

191. Карякин, Ю.В. Чистые химические вещества / Ю.В. Карякин, И.И. Ангелов. М.: Химия, 1974. - 407 с.