Новые производные 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана. Синтез и свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Чугунова, Елена Александровна

• Чугунова, Елена Александровна
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Чугунова, Елена Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.2

ВВЕДЕНИЕ.3

Глава 1. СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ БЕНЗОФУРОКСАНОВ (литературный обзор).8

1.1 ИЗУЧЕНИЕ СТРУКТУРЫ БЕНЗОФУРОКСАНОВ.10

1.1.1 Таутомерия кольца-цепи БФО.11

1.1.2 Исследования твёрдого состояния БФО.13

1.1.3 Спектроскопические исследования БФО.13

1.2 МЕТОДЫ СИНТЕЗА БЕНЗОФУРОКСАНОВ.14

1.2.1 Синтез БФО термолизом ароматических орто-нитроазидов.14

1.2.2 Синтез БФО окислением виц-диоксимов.15

1.2.3 Синтез БФО окислением ароматических орто-нитроаминов гипохлоритами.16

1.3 ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА БЕНЗОФУРОКСАНОВ.17

1.3.1 Взаимодействие БФО с окислителями.18

1.3.2 Восстановление БФО.18

1.3.3 Трансформации БФО («реакции Бейрута»).19

1.3.4 Взаимодействие БФО с электрофильными реагентами.21

1.3.5 Взаимодействие БФО с нуклеофильными реагентами.22

1.3.6 Образование комплексов Мейзенгеймера в реакциях нуклеофильного ароматического замещения БФО.26

1.3.7 Другие реакции БФО.27

1.5 БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ БЕНЗОФУРОКСАНОВ.30

1.5.1 Антимикробная активность БФО.31

1.5.2 Противопаразитарная активность БФО.32

1.5.3 Использование БФО в качестве NO - доноров.35

1.5.4 «Гибридные» соединения на платформе БФО.38 к ✓

145

1.5.5 Другие виды биологической активности БФО.41

1.6 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ БЕНЗОФУРОКСАНОВ.42

1.6.1 Метаболические исследования БФО.42

1.6.2 Исследования генотоксичности БФО.43

1.7 ДРУГИЕ ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ БЕНЗОФУРОКСАНОВ.44

Глава 2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 5,7-ДИХЛОРО-4,6-ДИНИТРОБЕНЗО-ФУРОКСАНА И 4,6-ДИХЛОРО-5-НИТРОБЕНЗОФУРОКСАНА С N-, О-НУКЛЕОФИЛАМИ (Обсуждение результатов).45

2.1 Взаимодействие 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с алифатическими аминами.47

2.2 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с N-нуклеофилами .51

2.2.1 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с алифатическими аминами.52

2.2.2 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с ароматическими аминами.57

2.2.3 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с диаминами.66

2.3 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с 0-нуклеофилами.72

2.3.1 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с фенолами.72

2.3.2 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с каликс[4]резорцинами.79

2.4 Биологическая активность функционально-замещенных хлоронитропроизводных бензофуроксанов.81

2.5 Исследование биологических эффектов бензофуроксановых соединений при помощи бактериальных биосенсоров.90

2.5.1 Исследование деструктивных эффектов БФО.90

2.5.2 Способность бензофуроксановых соединений супрессировать деструктивные эффекты УФ-излучения с длиной волны 300-400 нм.94

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.104

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые производные 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана. Синтез и свойства»

Актуальность темы. Синтез новых биологически активных веществ и создание на их основе новых лекарственных средств с комплексом ценных свойств для лечения и профилактики различных заболеваний является одной из важнейших задач современной органической, биоорганической и медицинской химии. В многообразии соединений, обладающих высокой биологической активностью, важное место занимают бензфу роксаны. Бензофуроксаны зарекомендовали себя как биологически активные вещества различного спектра действия (бактерициды, фунгициды, акарициды и т.д.), которые нашли применение как противопаразитарные, противогрибковые, антибактериальные лекарственные препараты в ветеринарии и в сельском хозяйстве. Значительный интерес фармакологов, биохимиков и химиков вызывают представители бензофуроксанов в качестве доноров оксида азота. Их рассматривают как пролекарства, лечебный эффект которых связан со стимуляцией активности растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) в результате взаимодействия оксида азота, образующегося при их биотрансформации, с атомом железа гема, входящего в состав фермента, и образования комплекса нитрозил-гем.

Удобной платформой для синтеза разнообразных органических соединений с потенциальной биологической активностью являются динитро- и нитробензофуроксаны. На основе этих соединений на кафедре ХТОСА Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный технологический университет» был разработан ряд высокоэффективных лекарственных препаратов: «Нитроксан», «Димиксан», которые прошли широкие производственные испытания и в настоящее время применяются в ветеринарной практике. Поэтому дальнейшее развитие методов синтеза новых органических продуктов на платформе этих соединений является задачей важной и актуальной.

В качестве объектов исследования в данной диссертационной работе были выбраны 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксан и 4,6-дихлоро-5нитробензофуроксан, обладающие выраженной фунгицидной, акарицидной и бактерицидной активностью и являющиеся суперэлектрофилами по отношению к различным О-, N-нуклеофильным реагентам.

Целью настоящей работы является синтез новых производных 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с использованием азот-, кислородсодержащих нуклеофильных реагентов; изучение биологической активности.

Для достижения данной цели необходимо было решить следующие задачи:

• Исследование реакций 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с различными алифатическими, ароматическими и гетероциклическими аминами, фенолами и полифенолами, установление факторов, влияющих на синтетический результат реакции;

• Изучение строения и биологической активности полученных продуктов.

Научная новизна работы:

Получены новые производные 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана. Показано, что в результате реакции 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с различными алифатическими, ароматическими аминами, диаминами, фенолом, пирокатехином, резорцином, метилрезорцином, каликс[4]резорцинами происходит замещение только одного атома хлора в четвёртом положении ароматического кольца.

Впервые получен продукт монозамещения атома хлора при взаимодействии 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с 2,2диметоксиэтилметиламином.

Изучены реакции 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с алифатическими

I. и ароматическими диаминами, в зависимости от экспериментальных условий приводящие к соединениям состава 1:1 или 2:1.

Показано, что взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с О-нуклеофилами протекает по-разному, в зависимости от условий реакции. Обнаружено, что в результате взаимодействия 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с фенолятами в среде изопропилового спирта происходит образование продуктов замещения с участием атома углерода.

Установлено необычное течение реакции бензофуроксана с метилрезорцином и пирокатехином в ДМСО в присутствии карбоната калия, приводящее к новым гетероциклическим соединениям.

Впервые изучены реакции 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с каликс[4]резорцинами с различными алкильными заместителями на нижнем ободе молекулы, найдено, что, независимо от экспериментальных условий, происходит введение четырёх бензофуроксановых фрагментов в состав молекулы каликс[4]резорцина.

Практическая значимость работы: в результате проведенных исследований разработаны методы синтеза новых производных 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана, позволяющие получать эти соединения с высокими выходами. Получено 38 новых органических соединений на основе хлорнитробензофуроксанов. Проведен первичный скрининг наличия биологической активности у полученных соединений. Исследована их противомикробная активность в отношении модельных штаммов патогенных микроорганизмов. Найдено, что продукты взаимодействия 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с ароматическими аминами, фенолами проявляют высокую фунгиостатическую и бактериостатическую активность, сопоставимую с веществом сравнения — нитроксолином. Проведено тестирование генотоксичности полученных соединений с использованием бактериальных lux-биосенсоров. Отсутствие генотоксичности делает эти соединения перспективными для создания на их основе лекарственных препаратов. Обнаружено, что соединения на основе 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана и аминов защищают бактериальные клетки от генотокси-ческих эффектов ультрафиолета с длиной волны 300-400 нм, то есть являются веществами, перспективными для создания высокоэффективных УФ-протекторных препаратов.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на IV Студенческой научно-технической конференции ИХТИ (Казань,

2006), VI Республиканской школе студентов и аспирантов «Жить в XXI веке» (Казань, 2006), VII Республиканской школе студентов и аспирантов «Жить в XXI веке» (Казань, 2007), международной научно-технической и методической конференции «Современные проблемы специальной технической химии» (Казань, 2006, 2007), научной сессии КГТУ (Казань, 2008), первой международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), XII молодёжной конференции по органической химии (Иваново, 2009), всероссийской конференции «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем» (Москва, 2009).

Публикации: Основные результаты диссертации изложены в 2 статьях, опубликованных в центральных российских научных журналах, рекомендованных ВАК, а также тезисах 9 докладов на конференциях различного уровня (региональных, всероссийских и международных).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах, содержит 6 таблиц, 64 рисунка и состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 163 наименования. В первой главе представлен литературный обзор, в котором рассмотрены методы синтеза и свойства органических производных бензофуроксанов. Во второй главе представлены результаты собственных исследований, посвященные разработке метода синтеза новых производных 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с использованием азот-, кислородсодержащих нуклеофильных реагентов, исследование биологической активности и мутагенности полученных соединений. В третьей главе представлены экспериментальные результаты проведенных исследований.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Чугунова, Елена Александровна

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ:

1. Впервые показано, что при взаимодействии 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с алифатическими, ароматическими аминами, диаминами, фенолом, пирокатехином, резорцином, метилрезорцином, каликс[4]резорцинами образуются только продукты монозамещения одного атома хлора в четвёртом положении бензольного кольца.

2. Впервые осуществлена реакция замещения только одного атома хлора в 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксане на 2,2-диметоксиэтилметиламинную группу.

3. Найдено, что при взаимодействии 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с алифатическими и ароматическими диаминами в зависимости от экспериментальных условий образуются продукты состава 1:1 или 2:1.

4. Показано, что на взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с О-нуклеофилами оказывают влияние условия реакции. Обнаружено, что 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксан образует с фенолятами в среде изопропилового спирта продукты замещения с участием атома углерода. Установлено необычное течение реакции бензофуроксана с метилрезорцином и пирокатехином в ДМСО в присутствии карбоната калия, приводящее к получению новых гетероциклических соединений.

5. Впервые показано, что реакции каликс[4]резорцинов с различными алкильными заместителями на нижнем ободе молекулы с 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксаном приводят к образованию продуктов замещения состава 1:4.

6. Выявлена высокая фунгиостатическая и бактериостатическая активность продуктов взаимодействия 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с ароматическими аминами и фенолами.

7. Биотестирование с использованием бактериальных lux-биосенсоров (штаммов Е. coli, отвечающих усилением свечения на специфические изменения метаболизма), показало, что производные 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с ароматическими аминами и диаминами не проявляют в данной экспериментальной системе деструктивных биологических эффектов.

8. Обнаружено, что соединения на основе 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана и ароматических аминов защищают бактериальные клетки от деструктивных эффектов ультрафиолета с длиной волны 300-400 нм.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Чугунова, Елена Александровна, 2010 год

1. Хмельницкий, Л.И. Химия фуроксанов: Реакции и применение Текст. / Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.И. Годовикова // 2-ое изд., перераб. и доп., М.: Наука, 1996.-384 с.

2. Хмельницкий, Л.И. Химия бензофуроксанов. Строение и синтез Текст. / Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.И. Годовикова // М.: Наука, 1981. 100с.

3. Ghosh, P.B. Potential Antileukemic and Immunosuppressive Drugs. 11. Further Studies with Benzo-2,l,3-oxadiazoles (Benzofurazans) and Their N-Oxides (Benzofuroxans) Text. / P.B. Ghosh, M.W. Whitehouse // J. Med. Chem. 1969. - Vol. 12.-Iss. 3.-P. 505-507.

4. Boulton, A.J. N-oxides and related compounds. Part XXXVII. The effect of methyl and aza-substituents on the tautomeric equilibrium in benzofiiroxan Text. / A.J. Boulton, P.J. Halls, A.R Katritzky // J. Chem. Soc. B. 1970. - P. 636-640.

5. Albini, A. Heterocyclic N-oxides / A. Albini, A. Pietra // Boston: CRC Press, 1991.-328 p.

6. Sepulcri. P. New reactivity patterns in the Diels-Alder reactivity of nitrobenzofuroxans Text. / P. Sepulcri, R. Goumont, J.C. Hall, D. Riou, F. Terrier // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 2. 2000. - Vol. 1. - P. 51-54.

7. Pan, Y.M. Synthesis and crystal structure of methyl 12-bromo-13,14-fiiroxan-deisopropyldehydroabietate Text. / Y.M. Pan, Y. Zhang, H.S. Wang, Z.F. Chen, Q. Wu, C.Y. Ge, Y. Zhang //Jiegou Huaxue. 2006. -Vol. 25.-Iss. 10.-P. 1209-1212.

8. Cmoch, P. NMR study of tautomerism of benzofuroxan and its sulphur and selenium analogues Text. / P. Cmoch, W. Schilf // Magn. Reson. Chem. 1999. - Vol. 37. -Iss. 10.-P. 758-761.

9. Dyall, L.K. Mass spectra of substituted and annelated benzofurazan-1 -oxides Text. / L.K. Dyall, // Org. Mass. Spectrom. 1989. - Vol. 24. - Iss.7. - P. 465-469.

10. Hwang, K.J. Furoxans as potential nitric oxide generator: Mechanistic speculation on the electron impacted fragmentation Text. / K.J. Hwang, 1. Jo, Y.A. Shin, S. Yoo, J.H. Lee // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - P. 3337-3340.

11. Cerecetto, H. Mass spectrometry of 1,2,5-oxadiazole N-oxide derivatives: use of deuterated analogues in fragmentation pattern studies. Text. / H. Cerecetto, M. Gonzalez,

12. G. Seoane, С. Stanko, O.E. Piro, E.E. Castellano // J. Braz. Chem. Soc. 2004. - Vol. 15. -Iss. 2. - P. 232-240.

13. Hasiotis, C. Electrochemical behaviour of furazano3,4-b.-quinoxaline 1-oxides and 2,3[lH,4H]-quinoxalinedione dioximes [Text] / C. Hasiotis, J.K. Gallos, G. Kokkindis // Electrochim. Acta. 1993. - Vol. 38. - Iss. 7. - P. 989-995.

14. Acree, W.E. The Dissociation Enthalpies of Terminal (N-O) Bonds in Organic Compounds Text. / W.E. Acree, G. Pilcher, M.D.M.C. Ribeiro da Silva // J. Phys. Chem. Ref. Data. 2005. - Vol. 34. - Iss.2. - P. 553-573.

15. Mallory, F.B. Furazan Oxides. III. An. Unusuar Type of Aromatic Substitntion reactions Text. / F.B. Mallory, S.P Varinibi // J. Org. Chem. 1963.-Vol. 28. - Iss. 6. - P. 1656-1659.

16. Boulton, A.J. N-oxides and related compounds. Part XXXVII. The effect of methyl and aza-substituents on the tautomeric equilibrium in benzofuroxan Text. / A.J. Boulton, G.A.C. Cripper, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc. B. 1967. - Vol. 1. - P. 909-911.

17. Stadlbauer, W. Thermal Cyclization of 4-Azido-3-nitropyridines to Furoxanes Text. / W. Stadlbauer, W. Fiala, M. Fischer, G. Hojas // J. Heterocycl. Chem. 2000. -Vol. 37.-P. 1253-1256.

18. Takabatake, T. Synthesis of 6-Bromo-4-methylbenzofuroxan Text. / T. Takabatake, A.Takei, T. Miyazawa, M. Hasegawa, S. Miyairi // Heterocycles. 2001. -Vol. 55. - Iss. 12. - P. 2387-2395.

19. Wang, J. Synthesis of 7-Azidoacetamido-4,6-Dinitro-Benzofuroxan Text. / J. Wang, Y. Ou, L. Lue, B. Chen // J. Beijing. Inst. Technol. 2005. - Vol. 14. - P 196-198.

20. Rauhut, G.A Computational Study on the Mechanism and Kinetics of the Pyrolysis of 2-Nitrophenyl Text. // G. Rauhut, F. Eckert // J. Phys. Chem. A. 1999. - Vol. 103.-Iss. 45.-P. 9086-9092.

21. Dyall, L.K. Pyrolysis of aryl azides. III. Steric and electronic effects upon reaction rate Text. / L.K Dyall // Aust. J. Chem. 1975. - Vol. 28. - Iss. 10. - P. 21472159.

22. McCulla, R.D. Ultrafast Study of the Photochemistry of 2-Azidonitrobenzene Text. / R.D. McCulla, G. Burdzinski, M.S. Platz // Org. Lett. 2006. - Vol. 8. - Iss. 8. - P. 1637-1640.

23. Rastogi, R. Electrochemical synthesis of benzofuroxan: role of electrogenerated iodonium ion in the intramolecular cyclization of 2-nitroaniline Text. / R. Rastogi, G. Dixit, K. Zutshi // Electrochimica Acta. 1984. - Vol. 29. - Iss. 10. - P. 1345-1347.

24. Ключников, O.P. Образование фуроксанового цикла при взаимодействии 3,5-динитро-4-гидроксил-аминопиридина с пикрилхлоридом Текст. / О.Р. Ключников, Ф.Г. Хайрутдинов, В.В. Головин, И.Ф. Фаляхов // Химия гетероцикл. соед. 2000. - № 8. - С. 1143-1144.

25. Ключников, О.Р. Образование фуроксанового цикла при взаимодействии 2,3,4,6-тетранитроанилина с гидроксиламином Текст. / О.Р. Ключников, В.И. Старовойтов, Ф.Г. Хайрутдинов, В.В. Головин // Химия гетероцикл. соед. 2003. -№1. - С. 142-143.

26. Ключников, О.Р. Синтез конденсированных нитрофуроксанов гидроксиламинным методом Текст. / О.Р. Ключников, В.И. Старовойтов, Ф.Г. Хайрутдинов, В.В. Головин // Журн. прикл. химии. 2004. - Т. 77. - №5. - С. 858-859.

27. Sheremetev, А.В. Monocyclic fiirazans and fiiroxans Text. / A.B. Sheremetev, N.N. Makhova, W. Friedrichsen // Adv. Heterocycl. Chem. 2001. - Vol. 78. - P. 65-188.

28. Boer, J.H. Ambiphilic furoxan ring. Benzofuroxan oxidation by perecid and reaction be copper Text. / J.H. Boer, G. Huang // Pol. J. Chem. 1981. - Vol. 55. - P. 1233-1240.

29. Boer, J.H. Oxidations of nitrobenzofiiroxans Text. / J.H. Boer, G. Huang // J. Chem. Soc. Commun. Chem. Commun. 1981. - Vol. 8. - P. 365-366.

30. Boer, J.H. Oxidatations at in benzo-benzoil and nitrobenzofuroxans Text. / J.H. Boer, G. Huang // Heterocycles. 1982. - Vol. 19. - Iss. 2. - P. 285-289.

31. Пат. 2 284 998 Российская Федерация, МПК C07D271/. Способ получения бензофуразанов восстановлением бензофуроксанов Текст. /И.З. Кондюков, П.Г. Беляев, Ю.В. Карпычев, Г.Х. Хисамутдинов, С.И. Валешний, В.З. Лайшев, О.В.

32. Кроткова; Патентообладатель Федеральное государственное унитарное предприятие «Государственный научно-исследовательский институт «Кристалл»»; 10.10.2006. Бюл. № 28. 4 с.

33. Stadlbauer, W. Thermal Cyclization of 4-Azido-3-nitropyridines to Furoxanes Text. / W. Stadlbauer, W. Fiala, M. Fischer, G. Hojas // J Heterocycl. Chem. 2000. - Vol. 37.-P. 1253-1256.

34. Rong, L.C. A 2:1 cocrystal of 2,3-bis(4-bromophenyl)quinoxaline and l,2-bis(4-bromophenyl)ethane-1,2-diol Text. / L.C. Rong, X.Y. Li, C.S. Yao, H.Y. Wang, D.Q. Shi // Acta Crystal. E. 2006. - Vol. 62. - P. ol959-ol960.

35. Pat. 2 003 042 192 World intellectual property organization, IPC C07D253/08; C07D253/10; C07D253/00. Preparation of 3-amino-l,2,4-benzotriazie dioxide Text. / A.A. Burgos ; Applicant SANOFI SYNTHELABO; 22.05.2003. 11 p.

36. Paton, R.M. 1,2,5-Oxadiazoles Text. / R.M. Paton // Sci. Synt. 2004. - Vol. 13.-P. 185-218.

37. Котовская, C.K. Фторсодержащие гетероциклы. XI. 5(6)-фтор-6(5)-Х-БФО: синтез, таутомерия и трансформации Текст. / С.К. Котовская, С.А. Романова, В.Н. Чарушин // Ж. Орг. X. 2004. - Т.40. - № 8. - С. 1214-1221.

38. Drost, P. Nitroderivate des O-dinitrosobenzols Text. / P. Drost, U. Weber // J. Liebigs Ann. Chem. 1899. - Vol. 307. - Iss.l. - P.49-69.

39. Grenn, A.G. Exixtens of Quinoid Salts of O-nitroanilins ant their comersions into Oxadiazole Oxides. Text. / A.G. Grenn, F.M. Rowe // J. Chem. Soc. 1913.-Vol. 103.-P. 2023-2029.

40. Mallory, F.B. Varimbi S.P. Furazan Oxides. III. An unusual type of aromatic substitution reaction. Text. / F.B. Mallory, S.P. Varimbi // J. Org. Chem.-1963.-Vol.28. -Iss. 6.-P. 1656-1662.

41. Buncel, E. Complexes as Biochemical Probes. Part 1. o-complex fopmation by 7-metoxy-4-nitrobenzofurazan Text. / E. Buncel, N. Chuaqui-Offermanns, A.R. Norris // Can. J. Chem. 1979.-Vol. 57.-P. 2512-2515.

42. Belton, J.G. N-S Oxygen migration in 2,1,2-benzoxadiazole systems Text. / J.G. Belton, A. Novel // Proc. Roy. Irich. Acad. B. 1974. - Vol.74. - P.185-192.

43. Шарнин, Г.П. Исследование реакционной способности 5-хлор-4,6-динитробензофуроксана Текст. / Г.П. Шарнин, Р.И. Мухарлямов, В.В. Головин // Ж. Орг. X,- 1983.-Т. 19.-№ 11.-С. 2358-2360.

44. Спатлова, JI.В. Синтез и свойства 5,7-дизамещённых-4,6-динитробензофуроксана Текст.: дис. . к-т хим. наук: 15.00.02 / Спатлова Лидия Валентиновна. Казань, 2003. - 133 с.

45. Galkina, I.V. An unusual reaction of triphenylphosphine with dichlorodinitrobenzofuroxan Text. / I.V. Galkina, E.V. Tudriy, O.N. Kataeva, L.M.

46. Usupova, H. Luftman, V.I. Galkin // Phosphorus, sulfur and silicon, and the related elements. 2009. - V. 184. - Iss. 4. - P. 987-991.

47. Terrier, F. Meisenheimer complex: a kinetic study of water and hydroxide ion attack on 4,6-dinitrobenzofuroxan in aqueous solutions Text. / F. Terrier, F. Millot, W.P. Norris // J. Amer. Chem. Soc. 1976. - Vol. 98. - Iss. 19. - P. 5883-5890.

48. Terrier, F. Ranking the Reactivity of Superelectrophilic Heteroaromatics on the Electrophilicity Scale Text. / F. Terrier, S. Lakhdar, T. Boubaker, R. Goumont // J. Org. Chem. 2005. - Vol. 70. - Iss. 16. - P. 6242-6253.

49. Roger, W.R. The nucleophilic substitution reactions of 5- and 7-chlor-4,6-dinitrobenzofurozan I-oxide by aromatic amines Text. / W.R. Roger. W.P. Norris // Austral. J. Chem. 1985. - Vol. 38. - Iss. 3. - P. 435-445.

50. Vichard, D. A new feature in the chemistry of nitrobenzofuroxans: ambident reactivity in Diels-Alder condensations Text. / D. Vichard, J.C. Halle, B. Huguet, M.J. Pouet, D. Riou, F. Terrier // Chem. Commun. 1998. - Vol. 7. - P. 791-792.

51. Sebban, M. Diels-Alder trapping of an o-dinitroso intermediate in the 1-oxides-oxide interconversion of a 2,1,3-benzoxadiazole derivative Text. / M. Sebban, R. Goumont, J.C. Halle, J. Marrot, F. Terrier // Chem. Commun. 1999. - Vol. 11. - P. 10091010.

52. Kurbatov, S. 4-Nitrobenzodifuroxan: a highly reactive nitroolefin in Diels-Alder reactions Text. / S. Kurbatov, R. Goumont, S. Lakhdar, J. Marrot, F. Terrier // Tetrahedron. 2005. - Vol.61. - Iss.34. - P. 8167-8176.

53. Hasegawa, M. Photoreaction of Benzofiiroxan Text. / M. Hasegawa, T. Takabatake // J Heterocycl. Chem. 1991. - Vol.28. - P. 1079-1082.

54. Takabatake, T. Photodimerization of lH-Azepine-2,7-dione Text. / M. Hasegawa//J. Heterocycl. Chem. 1994. - Vol. 31. - P. 215-217.

55. Fukai, Y. Photoreaction of lH-Azepine-2,7-dione in Alkaline Solution Text. / Y. Fukai, T. Miyazawa, M. Kojoh, T. Takabatake, M. Hasegawa // J. Heterocycl. Chem. -2001.-Vol. 38.-P. 531-534.

56. Muro, C. Reactions of VC13, VC14 and TiX4 (X=C1, Br) with benzoftiroxan and its 5-methyl-, 5-chloro- and 5-methoxi-derivatives. I. Text. / C. Muro, V. Fernandez // Inorg. Chim. Acta. 1987. - Vol. 134. - Iss. 2. - P. 215-219.

57. Muro, C. Reactions of Cr02Cl2, FeCl2, FeCl3, CoCl2, MoCl5 and A1C13 with benzofuroxan. II. Text. / C. Muro, V. Fernandez // Inorg. Chim. Acta. 1987. - Vol. 134. -Iss. 2.-P. 221-219.

58. Cerecetto, H. Pharmacological Properties of Furoxans and Benzofuroxans: Recent Developments Text. / H. Cerecetto, W. Porcal // Mini-Rev. Med. Chem. 2005. -Vol. 5.-P. 57-71.

59. Cerecetto, H. 1,2,5-Oxadiazole N-Oxide Derivatives and Related Compounds as Potential Antitrypanosomal Drugs: Structure-Activity Relationships Text. / H. Cerecetto,

60. R. Di Maio, M. Gonzalez, M. Risso, P. Saenz, G. Seoane, A. Denicola, G. Peluffo, C. Quijano, C. Olea-Azar // J. Med. Chem. 1999. - Vol. 42. - Iss. 11. - P. 1941-1950.

61. Hansch, C. Strategy in drug design. Cluster anlysis as an aid in the selection of substituents Text. / C. Hansch, S.H. Unger, A.B. Forsythe // J. Med. Chem. 1973. - Vol. 16.-Iss. 11.-P. 1217-1222.

62. Cazzulo, J.J. Proteinases of Trypanosoma Cruzi: Potential Targets for the Chemotherapy of Chagas Disease Text. / J.J. Cazzulo // Curr. Top. Med. Chem. 2002. -Vol. 2.-Iss. 1261-1271.

63. Du, X. Aryl ureas represent a new class of antitrypanosomal agents Text. / X. Du, E. Hansell, J.C. Engel, C.R. Caffrey, F.E. Cohen, J.H. Mc Kerrow // Chem. Biol. -2000. Vol. 7. - Iss. 9. - P. 733-742.

64. Jorge, S.D. Design, synthesis, antimicrobial activity and molecular modeling studiesof novel benzofuroxan derivatives against Staphylococcus aureus Text. / S.D Jorge,

65. A. Masunari, C.O. Rangel-Yagui, K.F.M. Pasqualotoa, L.C. Tavares // Bioorg. Med. Chem. 2009. - Vol. 17. - P. 3028-3036.

66. Stamler, J.S. Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms Text. / J.S. Stamler, D.J. Singel, J. Loscalzo // Science. 1992. - Vol. 258. - P. 1898-1902.

67. Schonafinger, K. Heterocyclic NO prodrugs Text. / K. Schonafinger // Farmaco. 1999. - Vol. 54. - Iss. 5. - P. 316-320.

68. Wang, P.G. Nitric Oxide Donors: Chemical Activities and Biological Applications Text. / P.G. Wang, M. Xian, X. Tang, X. Wu, Z. Wen, T. Cai, A.J. Janczuk // Chem. Rev.-2002.-Vol. 102.-Iss. 4.-P. 1091-1134.

69. Ghosh, P.B. Furazanobenzofuroxan, furazanobenzothiadiazole, and their N-oxides. New class of vasodilator drugs Text. / P.B. Ghosh, B.J. Everitt // J. Med. Chem. -1974. Vol.17. - Iss. 2. - P. 203-206.

70. Ghosh, P. Benzofurazans and benzofuroxans: Biochemical and pharmacological properties Text. / P. Ghosh, B. Ternai, M. Whitehouse // Med. Res. Rev. 1981. - Vol. 1. -Iss. 2.-P. 159-187.

71. Medana, C. NO Donor and Biological Properties of Different Benzofuroxans Text. / C. Medana, A. Di Stilo, S. Visentin, R. Fruttero, A.Gasco, D. Ghigo, A. Bosia // Pharm. Res. 1999. - Vol. 16. - Iss. 16. - P. 956-960.

72. Граник, В.Г. Фуроксанопиримидины как экзогенные доноры оксида азота Текст. / В.Г. Граник, М.Э. Каминка, Н.Б. Григорьев, И.С. Северина, М.А. Калинкина,

73. B.А. Макаров, В.И. Левина // Хим.-фарм. журнал. 2002. -№ 10. - С. 7-12.

74. Pat. 188 020 India, IPC A61K31/4245; C07D271/12; C07D413/12; A61K31/4245; C07D271/00; C07D413/00. Process for preparation of novel benzofuroxan derivatives Text. / A.S. Narayanan; Applicant TORRENT PHARMACEUTICALS LTD; 08.10.2002.

75. Pat. 2 005 070 006 World Intellectual Property Organisation, IPC A61K31/04; A61K31/04. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use Text. / J.L. Ellis; Applicant NITROMED INC; 04.08.2005. 84 p.

76. Pat. 2 007 016 677. World Intellectual Property Organisation, IPC A61K31/5377; A61K31/5375. Nitric oxide enhancing antimicrobial compounds, compositions and methods of use Text. / J.L. Ellis, D.S. Garvey; Applicant NITROMED INC; 02.08.2007.-79 p.

77. Pat. 2 003 053 439 World Intellectual Property Organisation, IPC A61K31/4245; A61P9/10; A61K31/4245; A61P9/00. Use of benzofuroxan derivatives as antiplatelet agents Text. / A. Sankaranarayanan; Applicant A. Sankaranarayanan. 03.07.2003;-43 p.

78. Hof, R.P. Isrodipine Text. / R.P. Hof, A. Vogel // Drugs Future. 1988. - Vol. 10.-Iss. 9.-P. 746-747.

79. Gasco, A.M. Synthesis and Cardiovascular Properties of Furazanyl-1,4-Dihydropyridines and of Furoxanyl Analogues Text. / A.M. Gasco, R. Fruttero, G.Sorba, A. Gasco, R. Budriesi; A. Chiarini // Arzneim.-Forsch. Drug Res. 1992, - Vol. 42. - P. 921-925.

80. Cena, C. Studies on Agents with Mixed NO-Dependent and Calcium Channel Antagonistic Vasodilating Activities Text. / S. Visentin, A. Di Stilo, D. Boschi, R. Fruttero, A. Gasco//Pharm. Res.-2001.-Vol. 18.-Iss. 2.-P. 157-165.

81. Boschi, D. Searching for Balanced Hybrid NO-Donor 1,4-Dihydropyridines with Basic Properties Text. / D. Boschi, G. Caron, S. Visentin, A. Di Stilo, B. Rolando, R. Fruttero, A. Gasco // Pharm. Res. 2001. - Vol. 18. - Iss. 7. - P. 987-991.

82. Ermondi, G. Structural investigationof Ca antagonists benzofurazanyl and benzofuroxanyl-1,4-dihydropyridines Text. / G. Ermondi, S. Visentin, D. Boschi, R. Fruttero, A. Gasco // J. Mol. Struct. 2000. - Vol. 523. - Iss. 1-3. - P. 149-162.

83. Pat. 2 005 075 806 Japan, IPC A61K31/4245; A61P11/00; A61P11/06; A61P43/00; C07D271/12; A61K31/4245; A61P11/00; A61P43/00; C07D271/00.

84. Hemroxygenaze-introdusing or introduction-promoting agent Text. / H. Tetsuya, H. Masato, K. Ryuichi; Applicant KYORIN SEIYAKU KK; 24.03.2005. 10 p.

85. Pat. 52 007 055 Japan, IPC B23K1/00; F28D9/00; F28F3/08; B23K1/00; F28D9/00; F28F3/08. Method of producing laminate for heat exchanger Text. / R. Iwamoto, H. Sakata, K. Okumura, A. Hongo, S. Sekiguchi; Applicant MITSUBISHI ALUMINIUM; 19.01.1977. 3 p.

86. Pat. 5 773 454 United States of America, IPC A01N43/82; A01N43/72. Benzofuroxan derivatives for use as insect feeding deterrents Text. / D.E. Gibbs; Applicant ROCKHURST UNIVERSITY; 30.06.1998. -4 p.

87. Medana, C. Nitroanilines are the reduction products of benzofuroxan system by oxyhemoglobin (Hb022+) Text. / C. Medana, S. Visentin, G. Grosa, R. Fruttero, A. Gasco // Farmaco.-2001.-Vol. 56.-Iss. 10.-P.799-802.

88. Macphee, D.G. Mutagenesis by 4-nitrobenzofurazans and furoxans Text. / D.G. Macphee, G.P. Robert, B. Ternai, P. Ghosh, R. Stephens // Chem. Biol. Interact. 1977. -Vol. 19.-Iss. l.-P. 77-90.

89. Voogd, C.E. The mutagenic action of quindoxin, carbadox, olaquindox and some other N-oxides on bacteria and yeast Text. / C.E. Voogd, J.J. van der Stel, J.J.J.A.A. Jacobs // Mutat. Res. 1980. - Vol. 78. - Iss. 3. - P. 233-242.

90. Ames, B.N. McCann J., Yamasaki E. Methods for detecting carcinogens and mutagens with the Salmonella/mammalian-microsome mutagenicity Text. // Mutat. Res. -1975.-Vol. 31.-P. 347-364.

91. Graves, D.F. Benzofuroxans as rubber additives. Text. / Graves, D.F. // Rubber Chem. Technol. 1993. - Vol. 66. -P. 61-72.

92. Ключников, О.P. Кинетика и механизм вулканизации бензофуроксанами композиционных систем на основе непредельных каучуков Текст. / О.Р. Ключников, Р.Я. Дебердеев, А.А. Берлин // Докл. Акад. Наук. 2005. - Т. 400. - № 4. - С. 491-493.

93. Pat. 2 002 143 189 United States of America, IPC G06T15/00; G06T15/00. Apparatus and method for accessing vertex data Text. / C. Sonti; Applicant LU CHUNG-YEN; SILICON INTEGRATED SYSTEMS CORP; 19.06.2003. 16 p.

94. Пепекин, В.И. Теплоты взрывчатого разложения смесей, содержащих алюминий и энергетические вещества Текст. / Хим. Физика. 2001. - Т. 20. - № 11.— С. 78-80.

95. Sikder, А.К. Synthesis, characterization and explosive properties of benzofuroxans Text. / A.K. Sikder, N. Sikder // Indian J. Heterocycl. Chem. 2001. - Vol. 11.-Iss. 2.-P. 149-154.

96. Zhang, C. Computational investigation of the detonation properties of furazans and furoxans Text. / C. Zhang // THEOCHEM. 2006. - Vol. 765. - Iss. 1-3. - P. 77-83.

97. Hong, W. Study on the Energy Characteristic of Propellant Containing Dinitroazofuroxan Text. / W. Hong, D. Tian, J. Liu, F. Wang // Guti. Huojian. Jishu. -2001.-Vol. 24.-P. 41-47.

98. Shinde, P.D. Some Transition Metal Salts of 4,6-Dinitrobenzofuroxan: Synthesis, Characterization and Evaluation of Their Properties Text. / P.D. Shinde, R.B. Salunke, J.P. Agrawal // Propellants Explos. Pyrotech. 2003. - Vol. 28. - Iss. 2. - P.77-82.

99. Bezborodov, V.S. Synthesis of liquid-crystal 3,4-disubstituted furoxanes. Text. / V.S. Bezborodov, M.M. Kauhanka, V.I. Lapanik // Vestsi Nats. Akad. Navuk Belarusi, Ser. Khim. Navuk. 2004. - № 3. - P. 61-64.

100. Касымова, Э.М. 4,6-Динитробензофуроксаны, содержащие аминоацетальные фрагменты Текст. / Э.М. Касымова, Е.А. Чугунова, А.Р. Бурилов, Л.М. Юсупова, М.А. Пудовик // ЖОХ. 2007. - Т. 77. - № 7. - С. 1229-1230.

101. Чугунова, Е.А. Взаимодействие дихлорнитробеизофуроксанов с аминами и их производными Текст. / Е.А. Чугунова, Э.М. Касымова, А.Р. Бурилов, Д.Б. Криволапое, Л.М. Юсупова, М.А. Пудовик // ЖОХ. 2009. - Т. 79. -№ 10. - С. 17131717.

102. Merouani, Н. Reactions de nitrobenzofurazanes avec des phenols para substitutes. Etude cinetique et mecanisme Text. / H. Merouani, M. Mokhtari, N. Ouddai // C. R. Chimie. 2009. - V. 12. - P. 816-823.

103. Kalchenko, V. Calixarenes for drug design Text. / V. Kalchenko, V. Kukhar, S. Kosterin // Science and Innovation. 2007. - Spec. - Iss. - P. 22.

104. Фонштейн, Л.М. Тест-система оценки мутагенной активности загрязнителей среды на Salmonella Текст. / Л.М. Фонштейн, Л.М.Калинина, Т.Н. Полухина, С.К.Абилев, А.А. Шапиро // М., Методические указания, 1977. - 52 с.

105. Timares, L. DNA Damage, Apoptosis and Langerhans cells Activators of UV-induced Immune Tolerance Text. / L. Timares, S.K. Katiyar, C.A Elmets // Photochem. Photobiol. - 2008. - V. 84. - Iss. 2. - P. 422-436.

106. Pfeifer, G.P. Mutations induced by ultraviolet light / G.P. Pfeifer, Y.H. You, A. Besaratinia Text.//Mutat. Res.-2005.-V. 571.-Iss. 1-2.-P. 19-31.

107. Runger, T.M. Processing of directly and indirectly ultraviolet-induced DNA damage in human cells Text. / T.M. Runger, В. Ере , K. Moller // Recent Results Cancer Res.- 1995.-V. 139.-P. 31-42.

108. Cadet, J. Effects of UV and visible radiation on DNA-final base damage Text. / J. Cadet, M. Berger, T. Douki, B. Morin, S. Raoul, J.L. Ravanat, S. Spinelli // Biol Chem. -1997. V. 378. - Iss. 11. - P. 1275-1286.

109. Zavilgelsky, G.B. Action of 1,1-dimethylhydrazine on bacterial cells is determined by hydrogen peroxide Text. / G.B. Zavilgelsky, V.Y. Kotova, I.V. Manukhov // Mutat Res.-2007.-V. 634.-Iss 1-2.-P. 172-176.

110. Sheldrick, G.M. Program for empirical X-ray absorption correction Text. / G.M. Sheldrick // SADABS. Bruker AXS Inc., Madison, WI-53719, USA 1997.

111. Altomare, А. £-map improvement in direct procedures Text. / A. Altomare, G. Cascarano, C. Giacovazzo, D. Viterbo // Acta Crystallogr. Sec. A, 1991, - Vol. 47, Iss. 6, P. 744-748.

112. Sheldrick, G.M. SHELX-97. Programs for crystal structure analysis Text. / G.M. Sheldrick// Germany: University of Gottingen. 1997. -V. 1, 2.

113. L Farrugia, L.J, WinGX 1.64.05 An Integrated System of Windows Programs for the solution, Refinement and Analysis of Single Crystal X-Ray Diffraction Data Text. / L.J. Farrugia // J. Appl. Crystallograph. 1999. - Vol. 32. - P. 837 - 838.

114. APEX2 (Version 2.1), SAINTPlus. Data Reduction and Correction Program (Version 7.31 A, Bruker Advansed X-ray Solutions, BrukerAXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2006.

115. Вайсбергер, А. Органические растворители Текст. / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Д. Риддик, Э. Тунис // М. ИЛ., 1959. 518 с.

116. Ведьмина, Е.А. Руководство по микробиологии, клинике и эпидемиологии инфекционных болезней Текст. / Е.А. Ведьмина, Н.М. Фурер // М., Медицина, 1964., Т. 1. С. 670-675.

117. Милованова, С.Н. Методы экспериментальной химиотерапии Текст. / С.Н. Милованова, З.Г. Степанищева // 2-е изд., М., Медицина, 1971. С. 318-321.

118. Лакин, Г.Ф. Биометрия. Текст. / Г.Ф. Лакин // М., Высшая школа, 1990. -352 с.