Синтез новых соединений на основе электрофильных бензофуроксанов и N-нуклеофилов, содержащих фармакофорный фрагмент тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Мухаматдинова, Резеда Эдуардовна

• Мухаматдинова, Резеда Эдуардовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Мухаматдинова, Резеда Эдуардовна

СОДЕРЖАНИЕ

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОФУРОКСАНОВ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ (Литературный обзор)

1.1 Химические особенности бензофуроксанов

1.1.1 Электроноакцепторные заместители

1.1.2 Электронодонорные заместители

1.2 Биологическая активность электрондефицитных бензофуроксанов

1.2.1 Бензофуроксаны как ингибиторы синтеза нуклеиновой кислоты

1.2.2 Мутагенные свойства бензофуроксанов: использование их в качестве противораковых средств

1.2.3 Бензофуроксан как донор оксида азота

1.2.4 Бензофуроксаны как блокаторы кальциевых каналов

1.2.5 Противопаразитарная активность: как бороться с болезнью Шагаса [8]

1.2.6 Другие свойства бензофуроксанов

1.3 Основные направления исследований реакций бензофуроксанов в России

1.4 Бензофуроксаны в качестве исходных веществ для синтеза новых биологически активных соединений

1.5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Глава 2. СИНТЕЗ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫХ БЕНЗОФУРОКСАНОВ И №НУКЛЕОФИЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ ФАРМАКОФОРНЫЙ ФРАГМЕНТ (Обсуждение результатов)

2.1 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана и 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана с аминокислотами

2.2 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана и 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана с нитратами аминоспиртов

2.3 Взаимодействие бензофуроксанов с 4,4'-диаминодифениловым эфиром

2.4 Взаимодействие бензофуроксанов с 4-[(4-аминофенил)сульфонил]анилином

2.5 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана и 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана с сульфаниламидами

2.6 Взаимодействие бензофуроксанов с пол неновыми антибиотиками

2.7 Взаимодействие бензофуроксанов с аминоалкилнафталимидами

2.8 Взаимодействие бензофуроксанов с аминоалкилтрифенилфосфоний бромидами

2.9 Новый метод получения хлоробензодифуроксана

2.10 Биологическая активность производных бензофуроксанов

2.10.1 Исследование биологических эффектов производных бензофуроксанов при помощи бактериальных биосенсоров

2.10.2 Противогрибковая и антибактериальная активность производных бензофуроксанов

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Физико-химические методы исследования

3.2 Использованные вещества и материалы

3.3 Экспериментальная часть к Главе 2

3.4 Методика исследования биологических эффектов производных бензофуроксанов при помощи бактериальных биосенсоров

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых соединений на основе электрофильных бензофуроксанов и N-нуклеофилов, содержащих фармакофорный фрагмент»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. На сегодняшний день в арсенале фармацевтических средств существует большое количество антибактериальных, противогрибковых, противопаразитарных лекарственных препаратов, применяемых для лечения различных заболеваний. Не смотря на это, современная медицина часто сталкивается с проблемой резистентности микроорганизмов к лекарственным препаратам. Поэтому создание новых лекарственных веществ, обладающих длительным действием против большого числа бактерий и грибков, является важной и актуальной задачей органической и медицинской химии.

Наиболее перспективной платформой для синтеза новых биологически активных соединений являются бензофуроксаны. Бензофуроксаны были впервые синтезированы около ста лет назад, однако они продолжают привлекать пристальное внимание исследователей благодаря их синтетической доступности, богатой химии и биологической активности большинства соединений этого ряда. Изучение производных бензофуроксанов также показало их значительный потенциал как доноров оксида азота. Современные исследования в области медицины позволили создать «гибридные» соединения, в которых бензофуроксановые фрагменты и классические лекарственные вещества сосредоточены в одной молекуле. Кроме того, более актуальной становится проблема направленного синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов нового поколения, сочетающих в себе такие свойства, как высокая эффективность, широкий спектр биологической активности по отношению к основным видам патогенной микрофлоры в сочетании с низкой токсичностью, отсутствие побочных эффектов, направленный транспорт к очагу инфекции. Соединения с необходимыми биологическими свойствами могут быть получены с помощью функционализации бензофуроксанов различными фармакофорными группами.

В связи с этим важной и актуальной задачей является создание полифункциональных производных бензофуроксанов, содержащих в составе своей молекулы фармакофорные группы или уже известные лекарственные препараты. В данной диссертационной работе в качестве объектов исследования были использованы 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксан, 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксан и 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксан, которые обладают высокой фунгицидной и бактерицидной

активностью и являются сильными электрофилами по отношению к нуклеофильным реагентам.

Степень разработанности темы исследования. В отечественной литературе мало сведений о бензофуроксанах и их производных, основными источниками информации по ним являются зарубежные издания. В данной диссертационной работе представлены не описанные ранее в литературе новые реакции бензофуроксанов с различными Ы-нуклеофилами, представляющие интерес с точки зрения химии, биологии и медицины.

Целью настоящей работы является синтез новых «гибридных» соединений на основе 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана, 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана и 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 1Ч-нуклеофильных реагентов, содержащих фармакофорные группы и исследование биологической активности полученных соединений.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

разработка оптимальных методов синтеза новых производных бензофуроксанов;

установление структуры полученных соединений с помощью различных физико-химических методов исследования;

исследование токсичности полученных соединений с помощью бактериальных 1их-биосенсоров и определение антибактериальной и противогрибковой активности с помощью штаммов различных микроорганизмов.

Научная новизна работы.

В результате реакций 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана и 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана с аминокислотами (валин, лейцин, фенилаланин, гамма-аминомасляная и аминокапроновая кислоты) получены новые производные бензофуроксанов, содержащие различные аминокислотные фрагменты. Было найдено, что реакция бензофуроксана, содержащего фрагмент аминомасляной кислоты приводит в зависимости от условий реакции к образованию амида 4-(6-хлор-5-нитро-1-окси-бензо[1,2,5]оксадиазол-4-ил)-1Ч-(2-нитроокси-этил) бутирамид или лактама 6-хлор-5-нитро-4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензо[с] [1,2,5] оксадиазол-1-оксид.

Впервые синтезированы производные 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана и 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана с нитратами аминоспиртов, содержащие в составе своей молекулы дополнительный >Ю-донорный фрагмент.

Впервые в реакциях 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана, 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана и 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с 1ч[-нуклеофилами (4,4'-диаминодифениловым эфиром, аминоалкилнафталимидами, и

аминоалкилтрифенилфосфоний бромидами) образуются продукты замещения атомов хлора бензофуроксановой платформы. Показано, что 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксан и 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксан реагируют с 4,4'-диаминодифениловым эфиром с образованием продуктов состава 1:1 и/или 2:1, взаимодействие 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с ароматическим диамином приводит к единственному продукту состава 1:2.

Впервые изучены реакции 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана, 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана и 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с различными лекарственными препаратами: Дапсоном (4-[(4-аминофенил)сульфонил]анилином), сульфамидными препаратами (Стрептоцид, Сульфадимезин, Сульфадиметоксин), полиеновыми антибиотиками (Амфотерицин В и Нистатин) и установлено, что:

в реакциях 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана, 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана и 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с Дапсоном образуются продукты состава 1:1, 2:1 и 1:2, соответственно;

в реакциях 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана со Стрептоцидом, в зависимости от условий реакций и соотношения реагентов, были получены два разных соединения: 4-(6-хлор-5-нитро-1-окси-бензо[1,2,5]оксадиазол-4-ил) бензолсульфонамид и 4-(5-хлор-7-нитро-1-окси-бензо[1,2,5]оксадиазол-4-ил)-бензилсульфоновой кислоты.

Теоретическая и практическая значимость работы. В результате проведенных исследований реакций 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана, 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана и 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с азотсодержащими нуклеофильными реагентами разработан метод синтеза 50 новых соединений на основе бензофуроксанов, из них 26 являются «гибридными». Впервые разработан новый методы получения 4-хлорбензодифуроксана путем азидирования 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана. Исследование биологической активности с использованием различных модельных штаммов микроорганизмов показало, что некоторые

синтезированные производные бензофуроксанов обладают антибактериальной и противогрибковой активностью, сопоставимой или превосходящей активность веществ сравнения: Кетоконазола, Хлорамфеникола, Нистатина и Амфотерицина В. Наиболее активным является соединение на основе 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и Нистатина. Его активность по отношению к Trichophyton gypseum в 4 раза превышает активность исходного Нистатина. Некоторые из полученных соединений были исследованы с помощью бактериальных lux-биосенсоров и обнаружено, что производные бензофуроксанов не обладают генотоксичностью и могут быть использованы для создания новых лекарственных препаратов.

Методология и методы исследования. В рамках проведенных исследований были использованы современные методы определения структуры вещества (ЯМР ('Н, 13С, 31Р), ИК-спектроскопии, масс-спектрометрия MALDI), методы рентгеноструктурного и элементного анализа.

Положения, выносимые на защиту.

1. Синтез новых производных 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана, 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана и 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана, содержащие фрагменты аминокислот, нитраты аминоспиртов, 4,4'-диаминодифенилового эфира, аминоалкилнафталимидов и аминоалкилтрифенилфосфин бромидов.

2. Синтез новых «гибридных» соединений на основе известных лекарственных препаратов (Дапсон, Стрептоцид, Сульфадимезин, Сульфадиметоксин, Амфотерицин В, Нистатин) и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана, 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана и 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана.

3. Исследование фунги статической, бактериостатической активности синтезированных соединений с помощью штаммов различных микроорганизмов и батареи бактериальных lux-биосенсоров, выявляющих уровень повреждения ДНК и белков в клетке, повреждение мембран, уровень перекисных и свободно-радикальных процессов в бактериальной клетке, а также определяющих токсичность и генотоксичность соединения.

Апробация работы и публикиции. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев 2012» (Санкт-Петербург, 2012); Открытом конкурсе научных работ студентов и аспирантов им.

Н.И.Лобачевского (Казань, 2012); Научной сессии КНИТУ (Казань, 2012); Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив-2012» (Саратов, 2012); Международном молодежном научном форуме «Ломоносов-2013» (Москва, 2013); 9-ом Международном Междисциплинарном Конгрессе (Судак, Крым, Украина, 2013); Sigma-aldrich young chemists symposium (Riccione, Italy, 2013); International Society of Heterocyclic Chemistry Congress (24th ISHC-Congress) (China. - 2013); 6 International conférence "Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles" (Kharkiv, 2012); XV и XVI Конференциях молодых ученых и студентов - химиков Южного региона Украины (Одесса, 2013 и 2014); Международной научной школе «Международное сотрудничество в области химии и химической технологии: образование, наука, производство» (Казань, 2013).

Публикации. Основные результаты диссертации изложены в 6 статьях, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК, а также тезисах 11 докладов международных и всероссийских конференций.

Личный вклад автора. Автор принимал участие в постановке цели и задач исследования, проведении экспериментов, формулировке научных выводов, написании и оформлении статей, обсуждении результатов и оформлении диссертации. Автором лично синтезированы все соединения, описанные в диссертационной работе, обработаны и интерпретированы результаты физико-химических методов анализа по установлению структуры.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 10 таблиц, 42 рисунка и 33 схемы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы, включающей 192 ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов. В первой главе представлен обзор литературных данных по строению, химическим, биологическим свойствам и применению бензофуроксанов. Во второй главе представлены результаты собственных исследований, посвященные синтезу новых «гибридных» соединений на основе 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана, 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана и 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и N-нуклеофильных реагентов, содержащих фармакофорные группы, а также представлены данные исследований биологической активности синтезированных соединений. В третьей главе изложены экспериментальные данные проведенных исследований.

Работа выполнена на кафедре «Технологии основного органического и нефтехимического синтеза» Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет» .

Автор выражает глубокую признательность своему научному руководителю д.х.н., профессору Бурилову А.Р. за постоянное внимание и чуткое руководство. Автор считает своим долгом выразить благодарность к.х.н. Чугуновой Е.А. за помощь при выполнении данной диссертационной работы, а также сотрудникам лаборатории Элементоорганического синтеза за поддержку, плодотворное сотрудничество и помощь в выполнении диссертационной работы. Автор также выражает большую признательность сотрудникам лаборатории Промышленных Микроорганизмов НИИ биологии Южно-Федерального университета г. Ростова-на-Дону д.б.н. Сазыкиной М.А., к.б.н. Сазыкину И .С. за проведение фармакотоксикологических исследований; сотрудникам лаборатории Дифракционных методов исследования Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН: к.х.н. Добрынину А.Б, Криволапову Д.Б., д.х.н. Литвинову И.А. за проведение рентгеноструктурного анализа, сотрудникам лаборатории Радиоспектроскопии: к.х.н. Сякаеву В.В., д.х.н. Латыпову Ш.К. - за обсуждение совместных результатов; сотрудникам лаборатории Физико-химического анализа к.х.н. Ризванову И.Х.; сотрудникам лаборатории Химико-биологических исследований д.б.н. Зобову В.В., к.б.н. Волошиной А.Д., Кулик Н.В. за проведение исследований на биологическую активность.

Глава 1. СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОФУРОКСАНОВ И ИССЛЕДОВАНИЕ

ИХ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ (Литературный обзор)

Исследования производных бензофуроксанов, их реакционная способность и биологическая активность описываются в литературе уже более 40 лет. Например, химические свойства и синтез бензофуроксанов и фуроксанов были опубликованы в работах Боултона [1], Гаско [2] и Катрицкого [3]. Фармакологические свойства и биохимическую активность бензофуроксанов начали исследовать с 1981 года [4-6]. В 1981 году Гош, Терней и Уайтхаус [7] впервые опубликовали статью, в которой широко изучалась биохимическая активность бензофуроксанов. В литературном обзоре [8, 9] описаны синтез и использование замещенных бензофуроксанов в органической и медицинской химии. В целом, производные бензофуроксанов проявляют широкий спектр биологической активности, в том числе антибактериальные, противогрибковые, противолейкозные, акарицидные и иммунодепрессивные свойства.

В данном литературном обзоре рассмотрены способы получения ряда замещенных бензофуроксанов, особенности их строения, приведены результаты исследования их биологической активности, кроме того показана перспектива использования бензофуроксанов в качестве базовой платформы для синтеза новых биологически активных гетероциклов.

Взаимодействие замещенных бензофуроксанов с электронодонорными гетероциклами или карбанионами является важным моментом в синтезе новых биологически активных соединений. Необходимо отметить, что медицинские свойства и реакционная активность замещенных бензофуроксанов зависят от положения заместителей и близки по характеру к природным соединениям.

1.1 Химические особенности бензофуроксанов

Долгие годы структура бензофуроксана вызывала споры среди учёных и только после низкотемпературных исследований ЯМР спектров позволили представить структуру как равновесную систему, в которой происходят взаимные таутомерные превращения между 1- и 3-оксидной структурой путем образования в качестве промежуточного соединения орто-динитробензола (соединение 2, Я=Н) [10]. В случае

бензофуроксана, имеющего заместитель в пятом положении (порядок нумерации бензофуроксана представлен на схеме 1.1), соотношение каждого таутомера зависит от природы заместителя Я. Если Я - электронодонорный заместитель, то преобладает структура 1, если электроноакцепторный — структура 3.

Схема 1.1 - Взаимные превращения между 1-й 3-оксидными структурами

бензофуроксана

В том случае, если электроноакцепторный заместитель располагается в положении 4 ароматического кольца (например, 4-нитробензофуроксан, 4), при любых температурах бензофуроксан существует только в одной

нагревании соответствующих замещенных а-нитрофенилазидов. Азиды, в свою очередь, могут быть получены из соответствующих нитроанилинов, а также диазотированием и обработкой водным раствором азида или нуклеофильным замещением атома хлора азидом натрия в диметилсульфоксиде или в трехкомпонентной смеси растворителей: ацетон/этанол/вода.

Экспериментальные условия получения замещенных БФ во многом зависят от природы заместителя Я: в случае электроноакцепторных групп процесс БнАг отщепления атома хлора легко осуществляется в мягких условиях (в течение 2 часов при комнатной температуре). К другому возможному методу получения производных БФ можно отнести воздействие гипохлорита натрия в основном спиртовом растворе, т.е. метод окисления [11].

Кроме ]Ч-оксидной таутомерии также существует хорошо известная перегруппировка Боултона-Катрицкого (схема 1.2).

таутомерной форме ГЧ-оксидпого фрагмента - в положении 1[1, 2, 11].

Замещенные бензофуроксаны (БФ) легко получаются при \

О"

А, Г = N. Ы+-0\ СИ. Б, Д = О, N11, 8 В = И, СЯ

Г-Д

Схема 1.2- Перегруппировка Боултона-Катрицкого

Перегруппировка Боултона-Катрицкого может рассматриваться как классический пример реакций молекулярной перегруппировки. Например, было обнаружено, что механизм реакции протекает в одну стадию путем трициклизации согласованного переходного состояния. Например, 5-метил-4-нитробензофуроксан изомеризуется в 7-метил-4-нитробензофуроксан при небольшом нагревании. Предполагается, что данная изомеризация зависит от пространственной затрудненности заместителя в положении 5 (схема 1.3)[3, 12-15].

Отщепление 1Ч-оксидной группы для получения аналогов бензофуразана может быть легко проведено с помощью трифенилфосфина или триэтилфосфина в толуоле или этаноле. Данный метод позволяет получить бензофуразан с хорошим выходом [16].

Производные бензофуроксанов в зависимости от природы заместителей в структуре этих соединений можно разделить на две категории: содержащие либо электронодонорные, либо электроноакцепторные заместители в молекуле фуроксана. Природа заместителей в структуре фуроксанов играет важную роль, определяя биологические свойства этих соединений. Ниже мы рассмотрим влияние электроноакцепторных и электронодонорных заместителей на химические и биологические свойства бензофуроксанов.

Схема 1.3 - Перегруппировка Боултона-Катрицкого на примере 5-метил-4-

нитробензофуроксана

1.1.1 Электроноакцепторные заместители

Бензофуроксаны с электроиоакцепторными заместителями (ЭАЗ) представляют собой класс нейтральных 10-л-электрон-дефицитных гетероароматических соединений, которые проявляют ярко выраженный электрофильный характер во многих реакциях нуклеофильного присоединения и замещения. Известная шкала нуклеофильности Майера показывает, что эти нейтральные гетероциклы более электрофильны, чем некоторые карбокатионы и, важно отметить, что некоторые бензофуроксаны проявляют электрофильность, сопоставимую с катионом 4-нитробензодиазония, близкую к катиону тропилия. Основываясь на вышесказанном, можно сделать заключение, что нитробензофуроксакы обладают суперэлектрофильными свойствами и их можно использовать в качестве удобного эталона для определения С-основности некоторых очень слабых карбонильных нуклеофилов [17-18].

В случае если заместителем выступает атом хлора, то БФ будет обладать другими свойствами. Хлорзамещенные бензофуроксаны способны подвергаться простым С-С взаимодействиям с серией слабых карбонильных нуклеофилов, в число которых входят различные замещенные индолы, 1,2,5-триметилпирролы и азулены в ацетонитриле [20].

На схеме 1.4 представлены две реакции - образование а-связи и 8кАг-процесс -включающие электрон-дефицитные бензофуроксаны, которые изначально обладают биологической активностью [4,5,17].

Н

8Я

ОМ

О , Н+ образование Г э - комплекса

+ '

I ° С к-ш

N

ЭАЗ

О"

1 511

■+

-НС1 N

ЭАЗ

N

.О

ЭАЗ о" БмАг процесс

О"

Схема 1.4 - Общая схема реакции электроно-дефицитных бензофуроксанов с

нуклеофилами

1.1.2 Электронодонорные заместители

Если беизофуроксаи имеет электронодонорные заместители, то реакционная способность из карбоциклического кольца переносится на фуроксановое кольцо, т.е. происходит гетероциклическая трансформация. Наиболее важной и изученной перегруппировкой является открытая Хаддадином и Иссидоридесом «Бейрутская реакция». Эта реакция может быть использована для получения 1,4-диоксида хиноксалина, бензимидазола и производных феназина, также известных своими биологическими свойствами [21-22].

1.2 Биологическая активность электрондефицитных бензофуроксанов 1.2.1 Бензофуроксаны как ингибиторы синтеза нуклеиновой кислоты

Самое первое исследование биологической активности бензофуроксанов было опубликовано Джошем и Уайтхаусом в начале 1968 года в журнале «Биохимическая фармакология». В этой работе авторы сообщили, что 4-нитробензофуроксан является сильным ингибитором нуклеиновой кислоты и протеинов биосинтеза во многих видах живой клетки, но с особым токсичным эффектом на метаболизм лейкоцитов в лабораторных условиях. В таблице 1 приведены данные ингибирования уридина-5- Н, включенного в лимфоциты РНК овцы в лабораторных условиях при различных концентрациях бензофуроксанов и бензофуразанов, испытания проводились при нейтральных условиях и комнатной температуре [24].

И5=К7=Н, 4 Ят=Н, 115=Ме, 7 Я5=Н, Я7-Ме, 8

И5=Н, Х=0, 5 Е.5=Ме, Х=0, 6 115=Н, Х=Б, 11

Таблица 1 - Ингибирование уридина-5-3Н некоторыми бензофуроксанами и бензофуразанами

Соединение Концентрация, мМ Ингибирование, %

4-нитробензофуроксан, 4 20 90

4-ниторобензофуразан, 5 5 55

5-метил-4-ниторобензофуразан, 6 50 25

5-метил-4-нитробензофуроксан, 7 50 45

7-метил-4-нитробензофуроксан, 8 100 65

5-нитробензофуроксан, 9 50 65

5-ниторобензофуразан, 10 100 50

4-нитробензо[с] [ 1,2,5]тиадиазол, 11 200 30

В том же году этими авторами были изучены биологические свойства более 80 замещенных бензофуроксанов и бензофуразанов. Они описали активность бензофуроксанов in vitro как ингибиторов синтеза РНК в лимфоцитах овец. Оптимальная активность была выявлена у 4-нитробензофурксана, 4-нитробензофуразана и их 7-тио- или 7-фенокси-производных. Эти соединения легко образуют комплексы Мейзенгеймера с нуклеофилами, и действие этих соединений прекращается при предварительной инкубации с алифатическими тиолами (например, глутатионом или тиольными белками: PSH). Следовательно, можно сделать вывод, что наиболее активные соединения реагируют с основными внутриклеточными тиоловыми группами и, что важно, существенное значение для оптимальной деятельности имеют нитрогруппа в 4-м положении ароматического кольца и фуразановое кольцо. У всех данных соединений был обнаружен антилейкимический и иммунодепрессантный эффект. Для того чтобы определить, будет ли кольцевой атом азота имитировать нитрогруппу в этих новых препаратах была изучена дальнейшая замена нитрогруппы в 4-м положении бензофуроксана на атом азота внутри бензольного кольца [25]. Хорошо известно, что активирующее действие аза-группы не хуже, чем у N02-rpynnbi. Это было продемонстрировано при сравнении некоторых констант скорости SNAr реакции, полученных для нескольких типичных соединений пиридина как аналогов нитробензола [26]. Было показано, что даннный аза-аналог, то есть 4-азабензофуроксан 12, является

слабым ингибитором уридина в лимфоцитах и, следовательно, более худшим препаратом in vitro по сравнению с 4-нитробензофуроксаном, вероятно, из-за его большей гидрофильности. Также была изучена способность ингибировать синтез нуклеиновой кислоты в тимоцитах кролика соединений, полученных с помощью дополнительного введения в молекулы 4-нитробензофуроксана и 4-нитробензофуразана второй электроноакцепторной группы, такой как, например, C02R, CO-NHR, CF3 или CN в положение 5 (13) или положение 6 (14) [26]. Однако эти соединения не проявили лучших результатов по сравнению с незамещёнными 4-нитробензофуроксаном и 4-нитробензофуразаном, что указывает на уменьшение образования и стабилизации комплексов Мейзенгеймера с тиолами и аминогруппами в присутствии заместителей в 5 и 6 положениях.

Авторами также было изучено и описано значительное взаимодействие атома фтора и ароматического кольца в 5-фтор-4-нитробензофуроксане (Формы А и Б, схема 1.5). Влияние структуры Б, несомненно, будет снижать способность атома фтора быть хорошей уходящей группой и способствовать молекуле 5-фтор-4-нитробензофуроксана связываться с белком тиольных групп лимфоцитов.

Гош и соавторы изучили активность бензофуроксана 15 и его производных 16-19. Было показано, что данные специфические соединения проявляют сосудорасширяющий потенциал и гипотензивную активность в спинном мозге кошки. Фуразанобензофуроксан 16 и бензодифуроксан 15 были более активны, чем бициклические гетероциклы, бензофуразан 20 и бензофуроксан 1.

14

n=0, 1

n=0, 1

R5=Br, F, CI R6=CN, C02Et, C02NH2, CF3

А О" Б ОТ

Схема 1.5 - Резонансные формы А и Б 5-фторо-4-нитробензофуроксана.

15 БЛФ Х=°' 16 Х=0'18 п=1>1

' м Х=Б, 17 Х=Б, 19 п=0,20

Таким образом, наличие дополнительной поляризованной Ж)-функциональной группы в системе бензофуроксана оказалось важным фактором в проявлении сосудорасширяющего действия данной серии соединений. Этот вывод был подкреплен тем фактом, что серные аналоги, т.е. фуразанобензотиадиазол 19 и фуроксанобензотиадиазол 17 менее активны, чем 4-нитробензофуроксан или бензодифуроксан [27, 28]. Предложено более тщательное фармакологическое исследование бензодифуроксана как соединения с мощными сосудорасширяющими свойствами. В таблице 2 представлены результаты влияния замещенных бензофуроксанов на кровяное давление спинного мозга кошки.

Таблица 2 - Действие бензофуроксанов на кровяное давление спинного мозга

кошки

Соединение Доза, мг/кг Изменение давления, мм рт.ст

Бензофуроксан, 1 20 0

200 0

Бензофуразан, 20 20 0

200 0

4-нитробензофуроксан, 4 20 0

200 -10

16 4 -22

25 -32

0,2 -20

Бензодифуроксан, 15 1 -27

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мухаматдинова, Резеда Эдуардовна, 2015 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Boulton, A.J. Benzofuroxans / A.J.Boulton, Р.В. Gosh // Adv. Heterocycl. Chem. — 1969.-V. 10.-P. 1-41.

2. Gasco, A. Furoxans and benzofuroxans. / A. Gaseo, A.J. Boulton // Adv. Heterocycl. Chem. - 1981. - V. 29. - P. 251-340.

3. Katritzky, A.R. Rearrangements of Benzofuroxans and Related Compounds / A.R. Katritzky, M.F. Gordeev // Heterocycles. - 1993. - V. 35. - P.483-518.

4. Lakhdar, S. Understanding the Diels-Alder Reactivity of Superelectrophilic Nitrobenzofuroxans and related 10-Heteroaromatics through DFT-based electrophilicity descriptors / S. Lakhdar, G. Berionni, R. Goumont, F. Terrier // Lett. Org. Chem. - 2011. - V. 8. -P.108-118.

5. Kurbatov, S.V. Superelectrophilic Heteroaromatics: New Avenues in SNAr Substitutions, Complexation and Diels-Alder Reactions / S.V. Kurbatov, S. Lakhdar, R. Goumont, F. Terrier // Org. Prep. Proced. Int. - 2012. - V. 44. - P.289-339.

6. Kurbatov, S.V. Carbon Nucleophilicities of Indoles in SNAr Substitutions of Superelectrophilic 7-Chloro-4,6-dinitrobenzofuroxan and benzofurazan / S.V. Kurbatov, P. Rodriguez-Dafonte, R. Goumont, F. Terrier // J. Org. Chem. - 2009. - V. 74. - P.3305-3315.

7. Ghosh, P.B. Benzofuroxans and Benzofuroxans: Biochemical and Pharmacological Properties / P. Ghosh, B. Ternai, M. Whitehouse // Med. Res. Rev. - 1981. - V. 1. - P. 159187.

8. Cerecetto, H. Pharmacological Properties of furoxans and benzofuroxans: Recent developments / H. Cerecetto, W. Porcal // Mini-Rev. Med. Chem. - 2005. - V. 5. - P. 57-71.

9. Cerecetto, H. Benzofiiroxan and Furoxan. Chemistry and Biology / H. Cerecetto, M. Gonzalez // Top. Heterocycl. Chem. - 2007. - V. 10. - P. 265-308.

10. Sebban, M. Diels-Alder trapping of an o-dinitroso intermediate in the l-oxide/3-oxide interconversion of 1,2,3-benzoxadiazole derivative / M. Sebban, R. Goumont, J.C. Halle, J. Marrot, F. Terrier // Chem. Commun. - 1999. - P. 1009.

11. Ghosh, P.B. Potential antileukemic and immunosuppressive drugs. Preparation and in vitro pharmacological activity of some benzo-2,l,3-oxadiazoles (benzofurazans) and their Noxides (benzofuroxans) / P. Ghosh, M.W. Whitehouse // J. Med. Chem. - 1968. - V. 11. - P. 305-311.

12. Boulton, AJ. A new heterocyclic rearrangement / A. Boulton, A.R. Katritzky // Proc. Chem. Soc. - 1962. - V. 7. - P. 257.

13. Eckert, F. A theoretical and experimental study of the molecular rearrangement of 5-methyMnitrobenzofuroxan / F. Eckert, G. Rauhut, A.R. Katritzky // J. Am. Chem. Soc. -1999.-V. 121.-P. 6700-6711.

14. Goumont, R. c-Complex Formation and Oxidative Nucleophilic Aromatic Substitution in 4-Nitro-2,l,3-Benzoxadiazole / R. Goumont, E. Jan, M. Makosza, F. Terrier // Org. Biomol. Chem.-2003.-V. 1.-P. 2192-2199.

15. Moutiers, G. Electrochemical oxidation of o-complex type intermediates in aromatic nucleophilic substitutions / G. Moutiers, R. Goumont, J. Pinson, F. Terrier // Chem. Eur. J. -2001.-V. 7.-P. 1712-1719.

16. Sebban, M. In: Magnetic Resonance Spectroscopy / M. Sebban, C. Jovene, P. Sepulcri et al. - Donghyun Kim. Ed.; INTECH Publisher. Croatia, 2012. - P. 183-206.

17. Terrier, F. Ranking the reactivity of superelectrophilic heteroaromatics on the electrophilicity scale / F. Terrier, S. Lakhdar, T. Boubaker, R. Goumont // J. Org. Chem. -2005. - V. 70. - P. 6242-6253.

18. Forlani, L. Assessing the Nitrogen and Carbon Nucleophilicities of 2-aminothiazoles through coupling with superelectrophilic 4,6dinitrobenzofuroxan / L. Forlani, A. Tocke, E. Del Vecchio, S. Lakhdar, R. Goumont, F. Terrier // J. Org. Chem. - 2006. - V. 71. - P. 5527-5537.

19. Lakhdar, S. Nucleophilic Reactivities of Indoles / S. Lakhdar, M. Westermaier, R. Goumont, T. Boubaker, H. Mayr, F. Terrier // J. Org. Chem. - 2006. - V. 71. - P. 9088-9095.

20. Kurbatov, S. Superelectrophilic heterocycles: facile SNAr-SEAr couplings involving very weak carbon nucleophiles / S. Kurbatov, P. Rodriguez-Dafonte, R. Goumont, F. Terrier // Chem. Commun. - 2003. - P. 2150-2151.

21. Haddadin, M.J. Application of Benzofiirazan Oxide to the Synthesis of Heteroaromatic N-Oxides / M. Haddadin, C.H. Issidorides // Heterocycles. - 1976. - V. 4. - P. 767-816.

22. Haddadin, M.J. Benzofuroxan Oxide. II. Reactions with enolate anions / M. Haddadin, C.H. Issidorides // J. Org. Chem. - 1966. - V. 31. - P. 4067-4068.

23. Suzuki, H. A convenient synthesis of 3-aminol,2,4-benzotriazine-dioxide (SR 4233) and related compounds via nucleophilic aromatic substitution between nitroarenes and guanidine base / H. Suzuki, T.A. Kawakami // Synthesis. - 1997. - V. 8. - P. 855-857.

24. Whitehouse, M.W. 4-nitrobenzofurazans and 4nitrobenzofuroxans: a new class of thiol-neutralising agents and potent inhibitors of nucleic acid synthesis in leucocytes / M. Whitehouse, P.B. Ghosh // Biochem. Pharmacol. - 1968. - V. 17. -P. 158-161.

25. Ghosh, P.B. Potential antileukemic and immunodepressive drugs. II. Further Studies with Benzo-2,l,3oxadiazoles (benzofurazans) and their N-oxides (Benzofuroxans) / P. Ghosh, M.W. Whitehouse // J. Med. Chem. - 1969. - V. 12. - P. 505-507.

26. Terrier, F. Nucleophilic aromatic displacement / F. Terrier, H. Feuer. Ed. - VCH: New York, 1991.-460 p.

27. Ghosh, P.B. Furazanobenzofuroxan, furazanobenzothiadiazole, and their N-oxides. A new class of vasodilatator drugs / P. Ghosh, B. Everitt // J. Med. Chem. - 1974. - V. 17. - P. 203-206.

28. Kessel, D. Effects of 4-nitrobenzofurazans and their N-oxides on synthesis of protein and nucleic acid by murine leukemia cells / D. Kessel, J.G. Belton // Cancer Res. - 1975. - V. 35.-P. 3735-3740.

29. Strauss, M J. Sulfur base complexes of 4,6-dinitrobenzofuroxan. Isolation of the cysteine complexe: support for cellular thiol addition as a primary step in the in vitro inhibition of nucleic acid synthesis by nitrobenzofuroxans / M. Strauss, A. Defusco, F. Terrier // Tetrahedron Lett. - 1981. - V. 22. - P. 1945-1948.

30. Metz, J.T. Enhancement of chemical rules for predicting compound reactivity towards protein thiol groups / J. Metz, J.R. Huth, P.J. Hajduk // J. Comput. Aided Mol. Des. - 2007. -V. 21.-P.139-144.

31. Nemeikaite-Ceniene, A. Enzymatic redox reactions of the explosive4,6dinitrobenzofuroxan (DNBF) : implications for its toxic action / A. Nemeikaite-Ceniene, J. Sarlauskas, L. Miseviciene, Z. Anusevicius, A. Maroziene, N. Cenas // Acta Chim. Pol. -2004. -V. 51. -P.1081-1086.

32. Thompson, S. Mutagenicity of anti-cancer nitrobenzofuroxans / S. Thompson, L. Kellicut // Mutation Res. - 1977. - V. 48. - P. 145-154.

33. Belton, J.G. Anti-cancer agents-XI anti-tumour activity of 4-amino-7-nitrobenzofuroxans and related compounds / J.G. Belton, M.L. Conalty, J.F. O'Sullivan // Proc. R. Ir. Acad. - 1976.-V. 76B.-P. 133-149,

34. Kessel, D. Effects of 4-nitrobenzofuroxans on DNA synthesis by murine leukemia cells / D. Kessel // Proc. XI Inter. Cancer Congr. - 1974. - P. 127-128.

35. Macphee, D.G. Mutagenesis by 4-nitrobenzofurazans and furoxans / D.G. Macphee, G.P. Robert, B. Ternai, P. Ghosh, R. Stephens // Chem. Biol. Interactions. - 1977. - V. 19. - P. 77-90.

36. Voogd, C.E. The mutagenic action of quindoxin, carbadox, olaquindox and some other Noxides on bacteria and yeast / C.E. Voogd, J.J. Van der Stel, J.A. Jacobs // Mutation Res. -1980.-V. 78.-P. 233-242.

37. Shipton, M. Benzofuroxans as a thiol-specific reactivity probe. Kinetic of its reaction with papain, ficin, bromelain and low molecular-weight thiols / M. Shipton, K. Brocklehurst // Biochem. J. - 1977. - V. 167. - P. 799-810.

38. Willenbrock, F. Benzofuroxans as a reactivity probe sensitive to differences in the mutual disposition of the thiolate and imidazolium components of cysteine proteinase catalytic sites / F. Willenbrock, K. Brocklehurst // Biochem. J. - 1986. - V. 238. - P. 103-107.

39. Salih, E. Investigation oft he catalytic site of actinidin by using benzofuroxan as a reactivity probe with selectivity fort he thiolateimidazolium ion-pair system of cysteine proteinase / E. Salih, K. Brocklehurst // Biochem. J. -1983. - V. 213. - P. 713-718.

40. Shipton, M. Evaluation of benzofuroxan as chromophoric oxidizing agent for thiol groups by using its reaction with Papin, Ficin, Bromelain and low-molecularweight thiols / M. Shipton, T. Stuchbury, K. Brocklehurst, J.A.L. Herbert, H. Suschitzky // Biochem. J. - 1977. -V. 161.-P. 627-637.

41. Van den Broeck, L.A.G.M. In: Biochemistry and metabolic pathways of sulfenic acids and their derivatives / L.A.G.M. Van den Broeck, L.P.C. Delbressine, H.C.J. Ottenheijm; edited by S. Patai, John Wiley and Sons Ltd, 1990. - Chapter 16. - P. 704-705.

42. Norris, S.J. Factors affecting the multiplication and subculture of Treponema pallidum subsp. Pallidum in a tissue culture system / S.J. Norris, D.G. Edmondson // Infect. Immun. -1986.-V. 53.-P. 534-539.

43. Medana, C. NO donnor and biological properties of different benzofuroxans / C. Medana, A. Di Stilo, S. Visentin, R. Fruttero, A. Gasco, D. Ghigo, A. Bosia // Pharmaceutical Res. - 1999.-V. 16.-P. 956-960.

44. Severine, I.S. Non selective inhibition of monoamine oxidases A and B by activators of soluble guanylate cyclase / I.S. Severine, L.N. Axenova, A.V. Veselovsky, N.V. Pyatakova, O.A. Buneeva, A.S. Ivanov, A.E. Medvedev // Biochemistry (Moscow). - 2003. - V. 68. - P. 1048-1054.

45. Bussygina, O.G. Benzodifuroxan as NO-dependent activator of soluble guanylate cyclase ad a novel highly effective inhibitor of platelet aggregation / O.G. Bussygina, N.V. Pyatakova, Y.V. Khropov, I.V. Ovchinnikov, N.N. Makhova, I.S. Severina // Biochemistry (Moscow). - 2000. - V. 65. - P. 457-462.

46. Gasco, A. In : Nitric Oxide Donors / A. Gasco, K. Schoenafinger, P.G. Wang, T.B. Cai, N. Taniguchi; Wiley-VCH: Weihelm, 2005. - Chapter 6. - P. 137-175.

47. Wang, P.G. Nitric oxide donnors: chemical activities and biological applications / P.G. Wang, M. Xian, X. Tang, X. Wu, Z. Wen, T. Cai, A.J. Janczuk // Chem. Rev. - 2002. - V. 102. - P. 1091-1134.

48. Garcia-Ferris, C. Redox regulation of enzymatic activity and proteolyc susceptibility of ribulose-l,5-bisphosphate carboxylase/oxygenase from Euglena gracilis / C. Garcia-Ferris, J. Moreno // Photosynthesis Res. - 1993. - V. 35. - P. 55-66.

49. Sako, M. Facile synthesis and NO-generating property of 4H-l,2,5-oxadiazolo[3,4-i]pyrimidine-5,7-dione 1-oxides / M. Sako, S. Oda, S. Ohara, K. Hirota, Y. Maki // J. Org. Chem. - 1998. - V. 63. - P. 6947-6951.

50. Low, S.Y. Application of pharmaceuticals to nitric oxide / S.Y. Low // Molecular Aspect of Medicine. - 2005. - V. 26. - P. 97-138.

51. Schiefer, I.T. Furoxans (1,2,5-oxadiazole-N-oxides) as Novel NO mimetic Neuroprotective and precognitive agents / I.T. Schiefer, L. VandeVrede, M. Fa, O. Arancio, G.R.J. Thatcher // J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - P. 3076-3087.

52. Gasco, A.M. Benzofurazanyl- and benzofuroxanyl-l,4-dihydropyridines: synthesis, structure and calcium entry blocker activity / A.M. Gasco, G. Ermondi, R. Fruttero, A. Gasco // Eur. J. Med. Chem. - 1996. - V. 31. - P. 3-10.

53. Hof, R.P. Isropidine / R.P. Hof, A. Vogel // Drugs of the Future. - 1985. - V. 10. - P. 746-747.

54. Visentin, S. Synthesis and voltage-clamp studies of methyl,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-nitro-4(benzofurazanyl)pyridine-3-carboxylate racemates and enantiomers and of their benzofuroxanyl analogues/ S. Visentin, P. Amiel, R. Fruttero, D. Boschi, C. Roussel, L. Giusta, E. Carbone, A. Gasco // J.Med. Chem. - 1999. - V. 42. - P. 1422-1427.

55. Ermondi, G. Structural investigation of Ca2+ antagonists benzofurazanyl and benzofuroxanyl-1,4-dihydropyridines / G. Ermondi, S. Visentin, D. Boschi, R. Fruttero, A. Gasco // J. Mol. Struct. - 2000. - V. 523. - P. 149-162.

56. Triggle, D.J. Ca2+ channel ligands: structure-function relationships of the 1,4-dihydropyridines / D.J. Triggle, D.A. Langs, R.A. Janis // Med. Res. Rev. - 1989. - V. 9. - P. 123-180.

57. Goldmann, S. 1,4-dihydropyridines: effects of chirality and conformation on the calcium antagonist and calcium agonist activities / S. Goldmann, J. Stoltefuss, // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 1991. - V. 30. - P. 1559-1578.

58. Rovnyak, G.C. Calcium entry blockers and activators: conformational and structural determinants of dihydropyrimidine calcium channel modulators / G.C. Rovnyak, S.D. Kimball, B. Beyer, G. Cucinotta, J.D. Marco, J. Gougoutas, A. Hedberg, M. Malley, J.P. McCarthy, R. Zhang, S. Moreland // J. Med. Chem. - 1995. - V. 38. - P. 119-129.

59. Wie, X.Y. Pharmacologic and radioligand binding analysis of the actions of 1,4-dihydropyridine activator-antagonist pairs in smooth muscle / X.Y. Wie, E.M. Luchowski, A. Rutledge, C.M. Su, D.J. Triggle // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1986. - V. 239. - P. 144-153.

60. Vo, D. Syntheses, calcium channel modulation effects, and nitric oxide release studies of [3-(benzenesulfonyl)furoxan-4-yloxy]alkyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluoromethylphenyl, benzofurazan-4-yl, 2-, 3-, or 4-pyridyl)-3-pyridine-5-carboxylates / D. Vo, J.T. Nguyen, C.A. McEwen, R. Shan, E.E. Knaus // Drug Dev. Res. - 2002. - V. 56. - P. 1-16.

61. Velazquez, C. Syntheses, calcium channel modulation effects, and nitric oxide release studies of 02-alkyl-l(pyrrolidin-l-yl) diazen-l-ium-l,2-diolate 4-Aryl(heteroaryl)-l,4dihydro-2,6-dimethyl-3-nitropyridine-5-carboxylates / C. Velazquez, D. Vo, E.E. Knaus // Drug Dev. Res. - 2003. - V. 60. - P. 204-216.

62. Velazquez, C. Synthesis and biological evaluation of 1,4-dihydropyridine calcium channel modulators having a diazen-l-ium-l,2-diolate nitric oxide donor moiety for the potential treatment of congestive heart failure / C. Velazquez, E.E. Knaus // Bioorg. Med. Chem.-2004.-№ 12.-P. 3831-3840.

63. Cavalli, M.L. Neglected tropical diseases: multi-target-directed ligands in the search for novel lead candidates against Trypanosoma and Leishmania / M.L. Cavalli, M.L. Bolognesi // J.Med. Chem. - 2009. - V. 52. - P. 7339-7359.

64. O'Connell, D. Neglected diseases /D. O'Connell //Nature. -2007. -V. 449. -P. 157.

65. Hotez, P. Incorporating a rapid impact package for neglected tropical diseases with programmes for HIV/AIDS, tuberculosis and malaria / P. Hotez, D.H. Molyneux, A. Fenwick, E. Ottesen, S.E. Sachs, J.D. Sachs //PLoS Med. - 2006. -V. 3. - P. 102.

66. Cazzulo, J.J. Proteinases of Trypanosoma cruzi: Potential targets for the chemotherapy of Chagas disease / J.J. Cazzulo // Curr. Top. Med. Chem. - 2002. - V. 2. - P. 1261-1271.

67. Cerecetto, H. 1,2,5-oxadiazole N-oxide derivatives and related compounds as potential antitrypanosomal drugs: structure-activity relationships / H. Cerecetto, R. Di Maio, M. Gonzales, M. Risso, P. Saenz, G. Seoanne, A. Denicola, G. Peluffo, C. Quijano, C. Olea-Azar //J. Med. Chem. - 1999.-V. 42.-P. 1941-1950.

68. Aguirre, G. Benzo[l,2-c]l,2,5oxadiazole N-oxide derivatives as potential antitrypanosomal drugs: structure-activity relationships / G. Aguirre, H. Cerecetto, R. Di Maio, M. Gonzales, W. Porcal, G. Seoanne, M.A. Ortega, I. Aldana, A. Monge, A. Denicola // Part II. Arch. Pharm. Med. Chem. - 2002. - V. 335. - P. 15-21.

69. Du, X. Aryl ureas represent a new class of antitrypanosomal agents / X. Du, E. Hansell, J.C. Engel, C.R. Caffrey, F.E. Cohen, J.H. McKerrow // Chem. Biol. - 2000. - V. 7. -P. 733-742.

70. Lipinski, C.A. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C.A. Lipinski, F. Lombardo, B.W. Dominy, P.J. Feeney // Adv. Drug Feliver. Rev. - 1997. - V. 23. - P. 3-25.

71. Olea-Azar, C. ESR and spin trapping studies of two new potential antitrypanosomal drugs / C. Olea-Azar, C. Rigol, L. Opazo, A. Morello, J.D. Maya, Y. Repetto, G. Aguirre, H. Cerecetto, R. Di Maio, M. Gonzales, W. Porcal // J. Chil. Chem. Soc. - 2003. - V. 48. - P. 7784.

72. Olea-Azar, C. Novel Benzo[l,2-c]l,2,5oxadiazole N-oxide derivatives as antichagasic agents: chemical and biological studies / C. Olea-Azar, C. Rigol, F. Mendizabal, H. Cerecetto, R. Di Maio, M. Gonzales, W. A. Porcal, A. Morello, Y. Repetto, J.D. Maya // Lett. Drug Des. Discov. - 2005. - V. 2. - P. 294-301.

73. Gervasio, G. O-benzoquinone dioxime / G. Gervasio, D. Marabello, F. Bertolotti // Acta Cryst. - 2010. - V. E66. - P. 2764.

74. Aguirre, G. Benzo[l,2-c]l,2,5oxadiazole N-oxide derivatives as potential antitrypanosomal drugs. Part 3: substituents-clustering methodology in the search for new active compounds / G. Aguirre, L. Boiani, H. Cerecetto, R. Di Maio, M. Gonzales, W. Porcal,

A. Denicola, M. Moller, L. Thomson, V. Tortora // Bioorg. Med. Chem. - 2005. - V. 13. - P. 6324-6335.

75. Hansch, C. Strategy in drug design. Cluster analysis as an aid in the selection of substituents / C. Hansch, S.H. Unger, A.B. Forsythe // J. Med. Chem. - 1973. - V. 16. - P. 1217-1222.

76. Aguirre, G. New potent 5substituted benzofuroxans as inhibitors of Trypanosoma cruzi growth: quantitative structure-activity relationship studies / G. Aguirre, L. Boiani, M. Boiani, H. Cerecetto, R. Di Maio, M. Gonzales, et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2005. - V. 13. -P. 6336-6346.

77. Boiani, M. Modeling anti-Trypanosoma cruzi activity of N-oxide containing heterocycles / M. Boiani, H. Cerecetto, M. Gonzales, J. Gasteiger // J. Chem. Inf. Model. -2008.-V. 48.-P. 213-219.

78. Porcal, W. Second generation of 5-ethenylbenzofuroxan derivatives as inhibitors of Trypanosoma cruzi growth: synthesis, biological evaluation, and structure-activity relationships / W. Porcal, P. Hernandez, G. Aguirre, L. Boiani, M. Boiani, A. Merlino, A. Ferreira, R. Di Maio, A. Castro, M. Gonzales, H. Cerecetto // Bioorg. Med. Chem. - 2007. -V. 15.-P. 2768-2781.

79. Porcal, W. In vivo Anti-Chagas vinylthio-, vinylsulfinyl, and vinylsulfonylbanzofuroxan derivatives / W. Porcal, P. Hernandez, G. Aguirre, L. Boiani, M. Boiani, A. Chidichimo, J.J. Cazzulo, N.E. Campillo, J.A. Paez, A. Castro, R.L. Krauth-Siegel, C. Davies, M.A. Basombrio, M. Gonzalez, H.J. Cerecetto // J. Med. Chem. - 2007. - V. 50. -P. 6004-6015.

80. Porcal, W. New trypanocidal hybrid compounds from the association of hydrazone moieties and benzofuroxan heterocycle / W. Porcal, P. Hernandez, L. Boiani, M. Boiani, A. Ferreira, A. Chidichimo, et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - V. 16. - P.6995-7004.

81. Rivera, G. New therapeutic targets for drug design againts Trypanosoma cruzi, advances and perspectives / G. Rivera, V. Bocanegra-Garcia, C. Ordaz-Pichardo, B. Nogueda-Torres, A. Monge // Curr. Med. Chem. - 2009. - V. 16. - P. 3286-3293.

82. Castro, D. Antitrypanosomatid benzofuroxans and deoxygenated analogues: synthesis using polymer supported triphenylphosphine, biological evaluation and mechanism of action studies / D. Castro, L. Boiani, D. Benitez, P. Hernandez, A. Merlino, C. Gil, C. Olea-Azar, M. Gonzalez, H.J. Cerecetto // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - V. 44. - P. 5055-5065.

83. Porcal, W. Arylethenylbenzofuroxan derivatives as drugs for Chagas diseases : multigram batch synthesis using a Wittig-Boden process / W. Porcal, A. Merlino, M. Boiani, A. Gerpe, M. Gonzales, H. Cerecetto // Org. Process Res. Dev. - 2008. - № 12. - P. 156-162.

84. Boiani, L. In vivo studies of 5-arylethenylbenzofuroxans in acute murine models of Chagas disease / L. Boiani, C. Davies, C. Arredondo, W. Porcal, A. Merlino, A. Gerpe, M. Boiani, J.P. Pacheco, M.A. Basombrio, M. Gonzales, H. Cerecetto // Eur. J. Med. Chem. -

2008.-V. 43.-P. 2229-2237.

85. Martins, F.T. Structural relationships in the solid state of the antichagas agent (E)-phenylethenylbenzofuroxan / F.T. Martins, A.P. Ayala, W. Porcal, M. Gonzales, H. Cerecetto, J. Ellena// Mol. Divers. - 2010. - V. 14.-P. 643-652.

86. Cabrera, M. Cytotoxic, mutagenic and genotoxic effects of new anti-T. cruzi 5-phenylethenylbenzofuroxans. Contribution of phase I metabolites on the mutagenicity induction / M. Cabrera, M.L. Lavaggi, P. Hernandez, A. Merlino, A. Gerpe, W. Porcal, M. Boiani, A. Ferreira, A. Monge, A.L. de Cerain, M. Gonzalez, H. Cerecetto // Toxicol. Lett. -

2009.-V. 190.-P. 140-149.

87. Boiani, M. O-nitroanilines as major metabolic products of anti-Trypanosoma cruzi 5-phenylethenylbenzofuroxans in microsomal and cytosolic fractions of rat hepatocytes and in whole parasitic cells / M. Boiani, A. Merlino, A. Gerpe, W. Porcal, F. Croce, S. Depaula // Xenobiotica. - 2009. - V. 39. - P. 236-248.

88. Grosa, G. Identification of 2,3-diaminophenazine and obenzoquinone dioxime as the major in vitro metabolites of benzofuroxan / G. Grosa, U. Galli, B. Rolando, R. Fruttero, G. Gervasio, A. Gasco // Xenobiotica. - 2004. - V. 34. - P. 345-352.

89. Boiani, M. Mode of action of Nifurtimox and Noxide-containing heterocycles against Trypanosoma cruzi: is oxidative stress involved / M. Boiani, L. Piacenza, P. Hernandez, L. Boiani, H. Cerecetto, M. Gonzales, A. Denicola, // Biochem. Pharmacol. - 2010. - V. 79. - P. 1736-1745.

90. Merlino, A. Development of second generation amidinohydrazones, thio- and semicarbazones as Trypanosoma cruzi-inhibitors bearing benzofuroxan and benzimidazole l,3dioxide scaffolds / A. Merlino, D. Benitez, S. Chavez, J. Da Cunha, P. Hernandez, L. W. Tinoco, N.E. Campillo, J.A. Paez, H. Cerecetto, M. Gonzalez // Med. Chem. Commun. - 2010. -V. l.-P. 216-228.

91. Merlino, A. Amidines bearing benzofuroxan or benzimidazole 1,3-dioxide core scaffolds as Trypanosoma cruzi inhibitors: structural basis for their interactions with cruzipain / A. Merlino, D. Benitez, N. E. Campillo, J.A. Paez, L. W. Tinoco, M. Gonzales, H. Cerecetto // Med. Chem. Commun. - 2012. - V. 3. - P. 90-101.

92. Jorge, S.D. Preliminary in vitro evaluation of N'-(benzofuroxan-5-yl)methylene benzohydride derivatives as potential Trypanosoma cruzi agents / S.D. Jorge, M. Ishii, F. Palace-Berl, A.K. Ferreira, P.L. de Sa, A.A. de Oliveira, I.Y. Sonehara, K.F. Mesquita Pasqualoto, L.C. Tavares // Med. Chem. Commun. - 2012. - № 3. - P. 824-828.

93. Gerpe, A. Naftifine analogues as anti-Trypanosoma cruzi agents / A. Gerpe, L. Boiani, P. Hernandez, M. Sortino, S. Zacchino, M. Gonzales, H. Cerecetto // Eur. J. Med. Chem. -2010.-V. 45.-P. 2154-2164.

94. Cerecetto, H. Synthesis and herbicidal activity of N-oxide derivatives / H. Cerecetto, E. Dias, R. Di Maio, M. Gonzales, S. Pacce, P. Saenz, G. Seoane // J. Agric. Food Chem. -2000. - V. 48. - P. 2995-3002.

95. Medana, C. Nitroanilines are the reduction products of benzofuroxan system by 2+ oxyhemoglobin (HbO) / C. Medana, S. Visentin, G. Grosa, R. Fruttero, A. Gasco // II Farmaco. -2001.-V. 56.-P. 799-802.

96. De Carvalho, P.S. Synthesis and pharmacological characterization of a novel nitric oxide releasing diclofenac derivative containing a benzofuroxan moiety / P.S. De Carvalho, M. Marostica, A. Gambero, J. Pedrazzoli // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - V. 45. - P. 2489-2493.

97. Jorge, S.D. Design, synthesis, antimicrobial activity and molecular modeling studies of novel benzofuroxan derivatives against Staphylococus aureus / S.D. Jorge, A. Masunari, C. Oliveira Rangel-Yagui, K.F. Mesquita Pasqualoto, L. Costa Tavares // Bioorg. Med. Chem. -2009.-V. 17.-P. 3028-3035.

98. Jorge, S.D. Novel benzofuroxan derivatives against multidrug-resistant Staphylococus aureus: design using topliss' decision tree, synthesis and biological assay / S.D. Jorge, F. Palace-Berl, A. Masunari, C.A. Cechinel, M. Ishii, K.F. Mesquita Pasqualoto, L. Costa Tavares // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - V. 19. - P. 5031-5038.

99. Kumar, V. Amino acid conjugates as opioid receptor agonists / V. Kumar, D. Guo, J.D. Daubert, J.a. Cassel, R.N. DeHaven, E. Mansson, D.L. DeHaven-Hudkins, A.L. Maycock // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - V. 15. - P. 1279-1282.

100. Sartini, S. Benzofuroxan derivatives as multi effective agents for the treatment of cardiovascular diabetic complications. Synthesis, functional evaluation and molecular modeling studies / S. Sartini, S. Cosconati, L. Marinelli, E. Barresi, S. Di Maro, F. Simorini, S. Taliani, S. Salerno, A.M. Marini, F. Da Settimo , E. Novellino , C. La Motta // J. Med. Chem. -2012.-V. 55. - P. 10523-10531.

101. Cosconati, S. Pursuing Aldose Reductase Inhibitors through in Situ Cross-Docking and similarity-Based Virtual Screening / S. Cosconati, L. Marinelli, C. La Motta, S. Sartini, F. Da Settimo, AJ. Olson, E. Novellino // J. Med. Chem. - 2009. - V. 52. - P. 5578-5581.

102. Chugunova, E.A. Synthesis, genotoxicity and UV-protective activity of new benzofuroxans substituted by aromatic amines / E.A. Chugunova, M.A. Sazykina, E.M. Gibadullina, A.R. Burilov, I.S. Sazykin, R.E. Timasheva, D.B. Krivolapov, R. Goumont // Lett. DrugDes. Discov.-2013. - V. 10.-P. 145-154.

103. Салахова, A.C. Разработка рационального способа получения высокоэффективного лекарственного препарата «Нитроксан»: дисс. ... канд. хим. наук: 05.17.05 / Салахова Альфия Султановна. - Казань, 1999. - С. 66-116.

104. Пат. 2067863 РФ, МПК А61К31/34, А61К31/34, А61К31/00. Акарицидный состав для лечения чесотки домашних животных / JT.M. Юсупова, Б.И. Бузыкин, Ж.В. Молодых, И.Ф. Фаляхов, Т.В. Гарипов, Б.А. Королев, К.Г. Гарипова, А.Н. Давлетшин; заявитель и патентообладатель Казанский государственный технологический университет, Учебно-научно-производственный центр "Азот". - № 94019075/15; заявлен 25.05.1994; опубликован 20.10.1996 - с. 5.

105. Пат. 2255935 РФ, МПК C07D271/12, A01N043/832. 5,7-дизамещенный-4,6-динитробензофуроксан общей формулы C6N406(R1)2, обладающий акарицидной и бактерицидной активностью / Юсупова JI.M., Фаляхов И.Ф., Спатлова Л.В., Гарипов Т.В. Шиндала Махамад Кхамид Т.А., Ишкаева Д.Р.; заявитель и патентообладатель Казанский государственный технологический университет. — № 2003119046/04; заявлен 24.06.2003; опубликован 27.12.2004

106. Юсупова, Л.М. Средства биологической защиты многоцелевого назначения на основе хлорпроизводных нитробензофуроксана / Л.М. Юсупова, С.Ю. Гармонов, И.М. Захаров, А.Р. Быков, Т.В. Гарипов, И.Ф. Фаляхов // Вестник Казанского технологического университета. - 2005. - №1. - С. 103-111.

107. Евгеньев, М.И. Проточно-инжекционное определение п-аминофенола в смесях со спектрофотометрическим детектированием / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, Л.Ш. Шакирова // Завод, лаб.: Диагност, матер. - 2000. - Т. 66. - №10 - с. 18-21.

108. Гармонов, С.Ю. Спектрофотометрическое и хроматографическое определение 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана в биологически активной смеси / С.Ю. Гармонов, Л.М. Юсупова, И.Ф. Фаляхов // Хим.-фарм. ж. - 2003. - №4 - с. 52-53.

109. Евгеньев, М.И. Определения аминосоединений: реакции дериватизации хлординитрозамещенными бензофуразана и их N - оксидами: автореферат дис. ... доктора химических наук : 02.00.02 / Евгеньев Михаил Иванович. - М., 1999. — С. 36.

110. Гармонов, С.Ю. Проточные методы анализа в контроле качества, производстве и биофармацевтических исследованиях аминосодержащих лекарственных веществ : дис. ... доктора химических наук : 15.00.02 / Гармонов Сергей Юрьевич. - Казань, 2003. - С. 208.

111. Гармонов, С.Ю. Спектрофотометрическое определение месалазина в моче как тест для оценки фенотипа ацетилирования организма человека / С.Ю. Гармонов, З.Ч. Нгуен, И.Ф. Мингазетдинов, Л.М. Юсупова, Н.С. Шитова, Р.Н. Исмаилова, В.Ф. Солин. // Хим.-фарм. Журнал. 2011. - Т.45. - №12. - С.48-51.

112. Evgerfev, M.I. Spectrofotometrik determination of p-Aminobenzoik and p-Aminosalicilic acid derivatives in drugs and biological media / M.I. Evgen'ev, S.Yu. Garmonov, L.Sh. Shakirova, A.S. Brysaev // Pharm. Chem. J. - 1999. - V.33. - №5. - P. 5054.

113. Galkina, I. V. An Unusual Reaction of Triphenylphosphine with Dichlorodinitrobenzofuroxan /1. V. Galkina, E. V. Tudriy, O. N. Kataeva, L. M. Yusupova, H. Luftmann, V. I. Galkin // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. - 2009. - V 184. - P. 987-991.

114. Галкина, И.В. Направленный синтез физиологически активных веществ в ряду функционализированных четвертичных фосфониевых солей и их металлокомплексов : диссертация ... доктора химических наук : 02.00.03, 14.04.02 / Галкина Ирина Васильевна. - Казань, 2010. - С.400.

115. Kurbatov, S.V. Superelectrophilic heterocycles: facile SNAr-SEAr coupling involving very weak carbon nucleophiles / Kurbatov S.V., Rodriguez-Dafonte P., Goumont R., Terrier F. //Chemical Communications. - 2003. - P. 2150-2151.

116. Королев, С.П. Разработка подходов для изучения механизма действия и поиска новых ингибиторов интегразы ВИЧ-1: автореферат дис. ... канд. химических наук : 02.00.10 / Королев Сергей Павлович. - М., 2010. - С. 36.

117. Haddadin, M.F. Enamines with isobenzofuroxan : a novel type of quinoxaline-di-N-oxides / M.F. Haddadin, C.H. Issidores // Tet. Lett. - 1965. - V. 36. - P. 3253-3256.

118. Abu El-Haj, M.J. A new route to phenazine 5,10-dioxides and related compounds / M.J. Abu El-Haj, B.W. Dominy, J.D. Johnston, M.F. Haddadin, C.H. Issidores // J. Org. Chem. - 1972.-V. 37.-P. 589-593.

119. McFarland, J.W. 2,3-dihydroquinoxaline 1,4-dioxides as Intermediates in the reaction between Benzofuroxan 1-oxide and enamines / J.W. McFarland // J. Org. Chem. - 1970. - V. 35.-P. 1842-1843.

120. Kluge, A.F. Formation of Quinoxaline Monoxides from reaction of benzofurazan oxide with enones and 13C NMR correlations of Quinoxaline N-oxides / A.F. Kluge, M.L. Maddox, G.S. Lewis // J. Org. Chem. - 1980. -V. 45. - P. 1909-1914.

121. Stumm, G. Synthesis and structure of quinoxaline-substituted 1,4-dihydropyridines / G. Stumm, H.J. Niclas, G. Winter, G. Reck // Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. - 1991. - V. 324.-P. 971-978.

122. El-Abadelah, M.M. Synthesis and chirooptical properties of some N-(3-methyl-2-quinoxaloyl) L-aminoacids and their dioxides / M.M. El-Abadelah, S.S. Sabri, M.Z. Nazer, M.F. Za'ater// Tetrahedron. - 1976. -V. 32. - P. 2931-2938.

123. Abushanab, E. Quinoxaline 1,4-dioxides. Nucleophilic of sulfinyl and sulfonyl groups in acid media. A novel method for the preparation of 2-haloquinoxaline 1,4-dioxides / E. Abushanab // J. Org. Chem. - 1973. -V. 38. - P. 3105-3107.

124. Takeuchi, S. Molecular sieves catalyzed synthesis of phenazine-5,10-dioxides under solvent-free conditions using microwave irradiation / S. Takeuchi, H. Saito, S. Miyrairi, T. Takabatake //Heterocycles. -2011. - V. 83.-P. 531-534.

125. Gomez-Caro, L.C. Synthesis of quinoxaline 1,4-di-oxide derivatives on solid support using room temperature and microwave-assisted solvent-free procedures / L.C. Gomez-Caro, M. Sanchez-Sanchez, V. Bocanegra-Garcia, G. Rivera, A. Monge // Quirn. Nova. - 2011. - V. 34. - P. 1147-1151.

126. Dahbi, S. First Synthesis of 2-phosphonylated quinoxaline 1,4-dioxides: an extension to the Beirut reaction / S. Dahbi, E. Methnani, P. Bisseret // Tetrahedron Lett. - 2010. - V. 51. -P. 5516-5520.

127. Lima, L.M. Unexpected Reduction of ethyl 3-phenylquinoxaline-2-carboxylate 1,4-di-N-oxide derivatives by amines / L.M. Lima, E. Vicente, B. Solano, S. Perez-Silanes, I. Aldana, A. Monge // Molecules. - 2008. - V. 13. - P. 78-85.

128. Vicente, E. Substitution of fluorine atoms and phenoxy groups in the synthesis of quinoxaline 1,4-di-N-oxide derivatives / E. Vicente, R. Villar, A. Burguete, S. Ancizu, S. Perez-Silanes, I. Aldana, A. Monge // Molecules. - 2008. - V. 13. - P. 86-95.

129. Abu El-Haj, M.J. Novel Synthesis of 1 -hydroxy-lH-benzimidazole 3-oxides and 2,2-dialkyl-2H-benzimidazole 1,3-dioxides / M.J. Abu El-Haj // J. Org. Chem. - 1972. - V. 37. -P. 2519-2520.

130. Seng, F. Simple synthesis of 3-amino-1,2,4-benzotriazine 1,4-dioxide / F. Seng, K. Ley // Angew. Chem. Internat. Edit. - 1972.-V. 11.-P. 1009-1010.

131. Chen, Y. Design of anticancer prodrugs for reductive activation / Y. Chen, L. Hu // Med. Res. Rev. - 2009. - V. 29. - P. 29-64.

132. Laursen, J.B. Phenazine Natural Products: Biosynthesis, Synthetic Analogues and biological activity / J.B. Laursen, J. Nielsen // Chem. Rev. - 2004. - № 104. - P. 1663-1685.

133. Deepika, Y. Biological activity of quinoxaline derivatives / Y. Deepika, P. Surendra Nath, K. Sachin, S. Shewta // Int. J. Curr. Pharm. Rev. Res. - 2011. - V. 1. - P. 33-46.

134. Carta, A. Quinoxaline 1,4-dioxide: a versatile endowed with manifold activities / A. Carta, P. Corona, M. Loriga // Curr. Med. Chem. - 2005. - V. 12. - P. 2259-2272.

135. Gonzales, M. Quinoxaline l,4dioxides and phenazine 5,10-dioxide. Chemistry and biology / M. Gonzales, H. Cerecetto, A. Monge // Top Heterocycl. Chem. - 2007. - V. 11. - P. 179-211.

136. Cena, C. Studies on Agents with Mixed NO-Dependent and Calcium Channel Antagonistic Vasodilating Activities / C. Cena, S. Visentin, A. Di Stilo, D. Boschi, R. Fruttero, A. Gasco//Pharm. Res.-2001.-V. 18. -P. 157-165.

137. Carvalho, P.S. Synthesis and pharmacological characterization of a novel nitric oxide-releasing diclofenac derivative containing a benzofuroxan moiety/ P.S. Carvalho, M. Marostica, A. Gambero, J.Jr. Pedrazzoli // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - V. 45. - P. 24892493.

138. Граник, В.Г. Оксид азота (NO) / В.Г. Граник, Н.Б. Григорьев - М.: «Вузовская книга», 2004. - 359 с.

139. Bendale, A.R. Development and characterisation of novel amino acid conjugates of aceclofenac / A.R. Bendale, R. Shah, S.B. Narkhede, A.G. Jadhav, G. Vidyasagar // Int. J. Pharm. Tech. Research. - 2011. - V. 3. - P. 841 -851.

140. Мухаматдинова, Р.Э. Синтез новых производных аминокислот, содержащих бензофуроксановый фрагмент / Р.Э. Мухаматдинова, Е.А. Чугунова, Э.М. Гибадуллина, Р.Ф. Амиров, А.Р. Бурилов, C.B. Бухаров // Вестник Казанского технологического университета. - 2014. -Т. 17. - № 1. - С. 59-60.

141. Гараева, С.Н. Аминокислоты в живом организме / С.Н. Гараева, Г.В. Редкозубова, Г.В. Постолати. - Кишинев.: Академия наук Молдовы, 2009. - 552 с.

142. Ben-Ari, Y. GAB A: a pioneer transmitter that excites immature neurons and generates primitive oscillations / Y. Ben-Ari, J.L. Gaiarsa, R. Tyzio, R. Khazipov // Physiol Rev. - 2007.

- V.87. -P.1215-1284.

143. Серков, И.В. Синтез аминокислотных производных бенз о фур океана / И.В. Серков, Е.А. Чугунова, А.Р. Бурилов // Доклады Академии наук. - 2013. - Т.450. - № 4.

- С. 417-419.

144. Boga, С. Evidence for the intermediacy of Wheland-Meisenheimer complexes in SEAr reactions of aminothiazoles with 4,6-dinitrobenzofuroxan / C. Boga, E. Del Vecchio, L. Forlani, R. Goumnt, F. Terrier, S. Tozzi // Chem. Eur. J. - 2007. - V. 13. - P. 9600-9607.

145. Boissonnas, R.A. Une nouvelle méthode de synthèse peptidique / R.A. Boissonnas // Helv. Chim. Acta. - 1951. - V. 34. - P. 874-879.

146. Чугунова, Е.А. Необычная реакция 4-[(3-карбоксипропил)амино]-6-хлоро-5-нитробензофуроксана с 1,2-динитратом 3-аминопропан-1,2-диола / Е.А. Чугунова, Р.Э. Мухаматдинова, И.В. Серков, C.B. Харламов, А.Б. Добрынин, А.Р. Бурилов// Журнал общей химии.-2014.-Т. 84.-№8.-С. 1325-1328.

147. Романова, Л.Б. Синтез азотнокислых солей нитроксиалкиламинов / Л.Б. Романова, М.Е. Иванова, Д.А. Нестеренко, Л.Т. Еременко // Известия Академии наук. Серия химическая. - 1994.-Т. 7.-С. 1271-1272.

148. Мухаматдинова, Р.Э. Синтез новых полифункциональных производных 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана/ Р.Э. Мухаматдинова, Е.А. Чугунова, Э.М.

Гибадуллина // XV Конференция молодых ученых и студентов - химиков Южного региона Украины: сборник работ. - Одесса, 2013. - С.17.

149. Тимашева, Р.Э. Производные бис(4-аминофенилового) эфира, содержащие бензофуроксановые фрагменты / Р.Э. Тимашева, Е.А. Чугунова, Э.М. Гибадуллина, А.Р. Бурилов, C.B. Бухаров // Вестник Казан, технол. ун-та. - 2012. - Т. 15. - № 7. - С. 29-30.

150. Тимашева (Мухаматдинова) Р.Э. Синтез новых производных 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксанов/ Р.Э.Тимашева, Е.А. Чугунова, Э.М. Гибадуллина // VI Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев 2012»: сборник работ. - Санкт-Петербург, 2012 -С. 118-119.

151. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М: Новая Волна, 2012.-1216 с.

152. Chugunova, Е.А. Synthesis, genotoxicity and UV-protective activity of new benzofuroxans substituted by aromatic amines / E.A. Chugunova, M.A. Sazykina, E.M. Gibadullina, A.R. Burilov, I.S. Sazykin, V.A. Chistyakov, R.E. Timasheva, D.B. Krivolapov, R. Goumont // LDDD. - 2013. - V. 10. - P. 145-154.

153. Мухаматдинова Р.Э. Новые производные бензофуроксанов, проявляющие полифункциональную активность / Р.Э. Мухаматдинова, Е.А. Чугунова // Международный молодежный научный форум «Ломоносов-2013»: сборник научных трудов [Электронный ресурс] - М.: Макс Пресс, 2013. - 1 электрон, опт. диск (DVDROM).

154. Чугунова, Е.А. Взаимодействие хлорнитро- и дихлординитробензофуроксанов с 4[(4-аминобензен)сульфонил]анилином / Е.А. Чугунова, Р.Э. Тимашева, Э.М. Гибадуллина, А.Р. Бурилов, А.Д. Волошина, В.В. Зобов, М.А. Пудовик // Журнал общей химии.-2012.-Т. 82.-№9.-С 1565-1567.

155. Страчунский, Л.С. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов. - М.: Боргес, 2002. - 432 с.

156. Галкина, И.В. 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксан в реакциях нуклеофилыюго замещения с сульфаниламидами / И.В. Галкина, Е.В. Тудрий, Л.М. Юсупова, Р.З. Мусин, A.B. Герасимов, В.Г. Сахибуллина, О.И. Гнездилов, A.B. Ильясов, В.И. Галкин // Ученые записки Казанского государственного университета. - 2008. - Т. 150, кн.З. - С. 64-75.

157. Мухаматдинова, Р.Э. Синтез производных бензофуроксана - платформы для создания новых лекарственных препаратов / Мухаматдинова Р.Э., Чугунова Е.А., Бухаров С.В., Бурилов А.Р. // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием КНИТУ. Сборник материалов конференции. - Казань, 2014. - Т. 2 - С. 203-206.

158. Chugunova, Е. Design of the new multi-functional NO-donor benzofuroxans, a platform for the development of advanced drugs / E. Chugunova, A. Voloshina, R. Mukhamatdinova, N. Kulik, V. Zobov, A. Burilov, R. Goumont // XVI конференция молодых учёных и студентов-химиков южного региона Украины с международным участием: сборник работ. - Одесса, 2014. - С. 27.

159. Shibinskaya, М.О. Synthesis, cytotoxicity, antiviral activity and interferon inducing ability of 6-(2-aminoethyl)-6H-indolo[2,3-b]quinoxalines / M.O. Shibinskaya, S.A. Lyakhov, A.V. Mazepa, S.A. Andronati, A.V. Turov, N.M. Zholobak, N.Ya. Spivak // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - V. 45. - № 3. - P. 1237-1243.

160. Brana, M.F. Synthesis and Cytostatic Activity of Benzodeisoquinoline-l,3-dion. Structure-Activity Relationships/ M.F. Brana, A.M. Sanz // Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. -1981.-V. 16.-P. 207-212.

161. Brana, M.F. Naphthalimides as Anticancer Agents: Synthesis and Biological Activity / M.F. Brana, A. Ramos // Curr. Med. Chem. - Anticancer Agents. - 2001. - V. 1. - № 3. - P. 237-255.

162. Malviya, V.K. Evaluation of Amonafide in Cervical Cancer, Phase II. A SWOG Study / V.K. Malviya, P.Y. Liu, D.S. Alberts, J.B. Craig // Am. J. Clin. Oncol. - 1992. - V. 15. - P. 41-44.

163. Шибинская, M.O. Синтез, аффинитет к ДНК, противовирусная и интерферониндуцирующая активности амидов индол о[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил-карбоновых кислот/ М.О. Шибинская, Е.А. Коваленко, А.С. Карпенко, А.В. Мазепа, С.А. Ляхов, С А. Андронати, Г.В. Антонович // Доклады Национальной академии наук Украины.-2010.-№9.-С. 125-131.

164. Козлов, Ю.П. Свободнорадикальное окисление липидов биологических мембран. / Ю.П. Козлов, B.C. Данилов, В.Е.Коган, М.М. Ситковский. - М: МГУ, 1972. -88 с.

165. Шаехов, Т.Р. Синтез новых фосфорорганических аминов, фенолов, полифенолов, содержащих 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильные фрагменты: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.08 / Шаехов Тимур Рашитович. - Казань, 2012. -21 с.

166. Skulachev, V.P. Prevention of cardiolipin oxidation and fatty acid cycling as two antioxidant mechanisms of cationic derivatives of plastoquinone (skqs)/ V.P. Skulachev, Yu.N. Antonenko, D.A. Cherepanov, B.V. Chernyak, D.S. Izyumov, L.S. Khailova, S.S. Klishin, G.A. Korshunova, K.G. Lyamzaev, O.Yu. Pletjushkina, V.A. Roginsky, T.I. Rokitskaya, F.F. Severin, I.I. Severina, R.A. Simonyan, M.V. Skulachev, N.V. Sumbatyan, E.I. Sukhanova, V.N. Tashlitsky, T.A. Trendeleva, M.Yu. Vyssokikh, R.A. Zvyagilskaya // Biochimica et Biophysica Acta. - 2010. - V. 1797. - P. 878-889.

167. Скулачев, В.П. Попытка биохимиков атаковать проблему старения: «мегапроект» по проникающим ионам. Первые итоги и перспективы / В.П. Скулачев // Биохимия. - 2007. - Т. 72.-С. 1700-1714.

168. Тимашева (Мухаматдинова) Р.Э. Синтез новых аминопроизводных бензофуроксанов / Р.Э.Тимашева, Е.А. Чугунова, Э.М. Гибадуллина // Всероссийская школа-конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив-2012»: сборник научных трудов. - Саратов, 2012 г. — С.131.

169. Чугунова, Е.А. Взаимодействие бензофуроксанов с аминоалкилтрифенилфосфонийбромидами / Е.А. Чугунова, Р.Э. Мухаматдинова, А.Р. Бурилов // Журнал общей химии. -2015. - Т 85. -№5. - С. 872-875.

170. Levinson, F.S. Synthesis and biological activity of substituted benzodifiirazans. / F.S. Levinson, M.I. Evgen'ev, E.A. Ermolaeva, S.I. Efimov, I.F. Falyakhov, T.V. Garipov, R.G. Karimova // Pharm. Chem. J. - 2003. - V. 37. - P. 522-525.

171. Chugunova, E.A. The Study of the Biological Activity of Amino-Substituted Benzofuroxans / E.A. Chugunova, A.D. Voloshina, R.E. Mukhamatdinova, I.V. Serkov, A.N. Proshin, E.M. Gibadullina, A.R. Burilov, N.V. Kulik, V.V. Zobov, D.B. Krivolapov, A.B. Dobrynin, R. Goumont // LDDD. - 2014. - V. 11. -1. 4. - P. 502-512.

172. Zavilgelsky, G.B. Action of 1,1-dimethylhydrazine on bacterial cells is determined by hydrogen peroxide / G.B. Zavilgelsky, V.Yu. Kotova, I.V. Manukhov // Mutat. Res. - 2007. -V. 634.-P. 172-176.

173. Vollmer, A.C. Detection of DNA damage by use of Escherichia coli carrying recA'::lux, uvrA'::lux, or alkA'::lux reporter plasmids / A.C. Vollmer, S. Belkin, D.R. Smulski, Т.К. VanDyk, R.A. LaRossa // Appl. Environ. Microbiol. - 1997. - V. 63. - № 7. - P. 25662571.

174. Lushchak, V.l. Adaptive response to oxidative stress: Bacteria, fungi, plants and animals / V.l. Lushchak // Comp. Biochem. Physiol. С Toxicol. Pharmacol. - 2011. - V. 153. - № 2. - P. 175-190.

175. Belkin, S. Microbial whole-cell sensing systems of environmental pollutants / S. Belkin // Curr. Opin. Microbiol. - 2003. - V. 6. - № 3. - P. 206-212.

176. Lee, H.J. Construction of a sodA::luxCDABE fusion Escherichia coli: comparison with a katG fusion strain through their responses to oxidative stresses / H.J. Lee, M.B. Gu // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2003. - V. 60. - № 5. - P. 577-580.

177. Belkin, S. Oxidative stress detection with Escherichia coli harboring a katG'::lux fusion / S. Belkin, D.R. Smulski, A.C. Vollmer, Т.К. Van Dyk, R.A. LaRossa // Appl. Environ. Microbiol. - 1996. -V. 62. - P. 2252-2256.

178. Van Dyk, Т.К. Rapid and sensitive pollutant detection by induction of heat shock gene-bioluminescence gene fusions / Т.К. Van Dyk, W.R. Majarian, K.B. Konstantinov, R.M. Young, P.S. Dhurjati, R.A. LaRossa // Appl. Environ. Microbiol. - 1994. - V. 60. - № 5. - P. 1414-1420.

179. Van Dyk, Т.К. Synergistic induction of the heat shock response in Escherichia coli by simultaneous tratment with chemical inducers / Т.К. Van Dyk, T.T. Reed, A.C. Vollmer, R.A. LaRossa//J. Bacteriol- 1995.-№ 177.-P. 6001-6004.

180. Khrulnova, S.A. "Quorum sensing" regulation and the structure of lux the operon in marine bacteria Aliivibrio logei / S.A. Khrulnova, I.V. Manukhov, G.B. Zavil'gel'skii // Russian Journal of Genetics. - 2011. -V. 47. -№ 12. - P. 1415-1421.

181. Ведьмина, E.A. Руководство по микробиологии, клинике и эпидемиологии инфекционных болезней / Е.А. Ведьмина, Н.М. Фурер. - М.: Медицина, 1964. - Т. 1. -С. 670-675.

182. Милованова, С.Н. Методы экспериментальной химиотерапии / С.Н. Милованова, З.Г. Степаншцева - 2-е изд. -М.: Медицина, 1971. - С. 318-321.

183. Altomare, A. E-map improvement in direct procedures / A. Altomare, G. Cascarano, C. Giacovazzo, D. Viterbo // Acta Crystallogr. Sec. A. - 1991. - V. 47. -N 6. - P. 744-748.

184. Sheldrick, G.M. Foundations of Crystallography / G.M. Sheldrick // Acta Crystallogr. -2008. - V. 38.-N2.-P. 381-388.

185. Farrugia, L.J. WinGX 1.64.05 An Integrated System of Windows Programs for the solution, Refinement and Analysis of Single Crystal X-Ray Diffraction Data / L.J. Farrugia // J. Appl. Crystallogr. - 1999. - V. 32. - P. 837-838.

186. APEX2 (Version 2.1), SAINTPlus. Data Reduction and Correction Program (Version 7.31 A, Bruker Advansed X-ray Solutions, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2006.

187. Spek, A.L. PLATON, An Integrated Tool for the Analysis of the Results of a Single Crystal Structure Determination / A.L. Spek // Acta Crystallogr. Sect. A. - 1990. - Vol. 46. -N l.-P. 34-40.

188. Вайсбергер, А. Органические растворители / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Д. Риддик, Э. Тунис -М.: Мир, 1959. - 518 с.

189. Спатлова, JI.B. Синтез и свойства 5,7-дизамещённых-4,6-динитробензофуроксана: дис. ... канд. хим. наук: 15.00.02 / Спатлова Лидия Валентиновна. - Казань, 2003. - 133 с.

190. Пат. 2032678 Рос. Федерация: МПК C07D271/12; A01N43/82. 4- или 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксан, обладающий фунгицидной активностью / Л.М. Юсупова, Ж.В. Молодых, Б.И. Бузыкин, И.Ф. Фаляхов, Н.Н. Анисимова, Т.П. Шарнин, В.В. Булидоров, С.И. Свиридов, Ф.С. Левинсон; заявитель Институт органической и физической химии им.А.Е.Арбузова, Казанский химико-технологический институт им.С.М.Кирова; патентообладатель Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского филиала РАН. - № 4951896/04; заявлен 28.06.1991; опубликован 10.04.1995. -7 с.

191. Канчурина, Э.Э. Технология получения функционализированных нитробензофуроксанов как перспективных пламегасителей: дис. ...канд. технических наук: 05.17.07 / Канчурина Элеонора Эдуардовна. - Казань, 2007. - 198 с.

192. Лакин, Г.Ф. Биометрия /Г.Ф. Лакин. -М.: Высшая школа, 1990. - 352 с.