Роль и место комбинированной терапии в лечении сахарного диабета 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Кандалинцева, Ольга Анатольевна

• Кандалинцева, Ольга Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кандалинцева, Ольга Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ5

ГЛАВА 1. Современные екты в лечениихарного диабета 2 типа (СД 2 типа) (обзор литературы) 10

1.1. Роль илинорезентни (ИР) в развитии СД 2 типа 10

1.1.1. Механизмы ИР и ее значение в развитии метаболичих нарушений при СД 2 типа 10

1.1.2 Современный взгляд на проблему ИР в развитиирдечнсудых заболеваний 15

1.1.3. Взаимязь ожирения и ИР 18

1.2. Особенности терапии СД 2 типа у пациентов с ИР и ожирением20

1.2.1. Роль контроля гликемии у больных СД 2 типа20

1.2.2.Илинотерапия у больных СД 2 типа23

1.2.3 Бигуаниды26

1.2.4. Тиазолидиндионы (ТЗД)28

1.2.5. Комбинированная терапия базальным инсулином (БИ) и рглитазоном, БИ и метформином35

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ38

2.1. Общая характерика клиничих наблюдений38

2.2. Методы оедования больных43

2.2.1. Определение показателей углеводного обмена43

2.2.2. Определение ИР46

2.2.3. Определение показателей липидного обмена, .антропометрических данных47

2.2.3 Оценка качва жизни пациентовСД 2 типа48

ГЛАВА 3. Результатывенных наблюдений52

3.1.Влияние сахароснижающей терапии (ССТ) на показатели углеводного обмена 52

3.2 Влияние ССТ на показатели липидного обмена78

3.3. Влияние ССТ на му тела81

3.4. Влияние ССТ наточную потребнь в илине и гипогликемичиестояния83

3.5. Влияние ССТ на гемодинамичие показатели

3.6. Влияние ССТ на показатели качва жизни87

3.7 Клиничий пример92

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль и место комбинированной терапии в лечении сахарного диабета 2 типа»

Сахарный диабет (СД) остается чрезвычайно актуальной проблемой здравоохранения всех стран мира. По данным Международной Диабетической Федерации к 2025 году общее количество больных СД в мире превысит 380 миллионов человек. У подавляющего большинства из них будет наблюдаться СД 2 типа. К сожалению, диагностика СД 2 типа опаздывает в среднем на 7,5 лет от начала заболевания, поэтому, как правило, у больных к моменту постановки диагноза уже присутствуют сосудистые и неврологические осложнения СД: поражение микро- и макрососудистого русла, приводящее у 70 % пациентов к развитию атеросклероза магистральных сосудов (сердца, мозга, нижних конечностей), у 40-60 % - к АГ, у 80-90 % - к диабетической ретинопатии и у 35-40 % - к диабетической нефропатии [60]. Кроме того, более 40% всех, не обусловленных травмой, ампутаций нижних конечностей проводится в связи с синдромом диабетической стопы и гангрены. В связи с ранней инвалидизацией и высокой смертностью от сосудистых осложнений СД относится к числу заболеваний, которые наносят наибольший экономический ущерб. Ежегодные затраты на лечение больных с СД в мире к 2025 году возрастут со 153 миллиардов до 213-394 миллиардов долларов.

Современный подход к лечению СД 2 типа направлен на ликвидацию проявлений декомпенсации углеводного обмена, и на предупреждение развития поздних осложнений заболевания. Достижение компенсации заболевания на протяжении максимально длительного периода времени является одной из основных задач лечения СД 2 типа. Исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) продемонстрировало прогрессивное естественное течение СД 2 типа [9]. Известно, что функция клеток ухудшается со скоростью примерно 5% в год от момента установления диагноза. Это подтверждается снижением эффективности монотерапии, выявленным при оценке количества пациентов, имевших уровень гликозилированного гемоглобина (НЬА(с) менее 7,0% через 3, б и 9 лет от начала наблюдения. Данный факт наталкивает на необходимость в постоянном усилении сахароснижающего лечения с целью сохранения контроля гликемии [4] и предупреждения развития острых и поздних осложнений заболевания.

Комбинированное лечение обеспечивает максимальную эффективность в достижении почти нормального гликемического контроля: имеется возможность снизить до минимума побочные действия компонентов комбинации за счет низкой дозировки. Все это приводит к улучшению качества жизни пациентов и повышает приверженность к лечению. Удачными примерами эффективности комбинированной терапии являются и результаты исследований DINAMIC 2 и GUIDE, в которых с ее помощью удалось значительно улучшить гликемический контроль. Фармакологическая терапия пациентов с СД 2 типа представлена лекарственными препаратами с различным механизмом действия: препараты сульфонилмочевины, бигуаниды, прандиальные регуляторы, глитазоны, ингибиторы а-гликозидазы, инсулин.

Таким образом, для достижения основных целей лечения заболевания необходимо применение комбинированной терапии на ранних и последующих этапах заболевания и использование сразу нескольких групп сахароснижающих препаратов, для одновременного воздействия на различные звенья патогенетического процесса.

Комбинированное назначение БИ и метформина получило довольно широкое распространение. БИ подавляет глюконеогенез в печени и, тем самым, снижает базальную гликемию, абсолютно не повышает риск развития лактацидоза. Метформин также подавляет глюконеогенез в печени, улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину. Комбинация БИ с метформином по данным ряда международных исследований приводит к дополнительным положительным эффектам: минимизация увеличения веса на фоне инсулинотерапии [61,72] и снижении суточной потребности в инсулине при улучшении метаболического контроля, улучшению липидного профиля [140, 141]. Результаты сравнительных исследований показали, что гликемия у больных, получавших метформин и инсулин, оказалась значительно ниже, чем при монотерапии инсулином. В то же время существуют исследования, где преимуществ подобной комбинации по сравнению с моноинсулинотерапией не выявлено.

Результаты исследования влияния комбинированной терапии инсулином и метформином на показатели липидного спектра крови тоже неоднозначны и противоречивы. До настоящего времени отсутствует единая точка зрения в отношении эффективности и безопасности сочетания БИ и метформина у больных с ИР и абдоминальным ожирением. В отечественной литературе работы с подобными исследованиями' и обсуждениями представлены, но результаты их противоречивы.

Комбинированная терапия БИ с росиглитазоном целесообразна у пациентов с СД 2 типа, что также подтверждается данными международных исследований. Принцип комбинации инсулина с росиглитазоном основан на улучшении действия экзогенного инсулина в периферических тканях. Хорошо известно, что росиглитазон снижает ИР, улучшает состояние липидного обмена, способствует перераспределению жировой массы в сторону уменьшения висцеральной жировой ткани. Кроме того, результаты исследования DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) продемонстрировали, что даже развитие СД 2 типа может быть приостановлено на фоне приема росиглитазона. Однако существуют исследования, в которых приводятся противоречивые данные в отношении влияния росиглитазона на липидный профиль, массу тела пациентов. А в последнее время в ряде исследований указываются на ограничения совместного применения росиглитазона с интенсивной инсулинотерапией. Однако, результаты исследования RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) показали, что частота госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии либо смерти по сердечно-сосудистым причинам (т.е. в связи с инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью (СН) и инсультом) статистически не различалась между группами после 5,5 лет терапии. В отечественной литературе нам не удалось найти результатов исследований по эффективности и безопасности комбинированной терапии росиглитазоном и БИ. Таким образом, в настоящее время вопрос о целесообразности и безопасности сочетанной терапии БИ с метформином или росиглитазоном остается открытым, что и явилось причиной выбора цели данного исследования. Мы сочли интересным и целесообразным составить свое мнение в отношении отдельных аспектов комбинированной инсулинотерапии с препаратами влияющими на ИР. Кроме того, отсутствуют данные о проведении сравнительных исследований этих комбинаций с моноинсулинотерапией или их результаты противоречивы.

Цель: оценить эффективность комбинированного лечения БИ и пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) у пациентов с СД 2 типа на моноинсулинотерапии.

Задачи исследования:

1. Изучить в динамике влияние комбинированного лечения БИ и росиглитазоном, БИ и метформином на показатели гликемии натощак (н/т), гликемии постпрандиально (п/п), НЬА[С у пациентов с СД 2 типа.

2. Изучить в динамике влияние комбинированного лечения БИ и росиглитазоном, БИ и метформином на состояние липидного обменов у пациентов с СД 2 типа.

3. Изучить динамику продолжительности нормо-, гипер- и гипогликемических периодов в структуре гликемического профиля и вариабельность гликемии пациентов с СД 2 типа на комбинированной терапии БИ и росиглитазоном, БИ и метформином с использованием системы непрерывного мониторирования глюкозы (СНМГ) в течение 72 часов.

4. Провести сравнительную оценку влияния комбинированного лечения БИ и росиглитазоном, БИ и метформином по следующим параметрам: состоянию углеводного и липидного обмена, вариабельности гликемии н/т, гликемии п/п, продолжительности нормо-, гипер- и гипогликемических периодов.

5. Проанализировать качество жизни у пациентов с СД 2 типа, получающих комбинированное лечение БИ и росиглитазоном, БИ и метформином, а также монотерапию БИ исходно и через 24 недели лечения.

Научная новизна исследования:

В представленной работе впервые проведена сравнительная оценка в отношении качества компенсации углеводного обмена, изменения недиагностированных периодов постпрандиальной гипергликемии, наличия скрытых гипогликемий, а также значимой вариабельности гликемии у пациентов с СД 2 типа, получающих комбинированную терапию БИ и росиглитазоном, БИ и метформином и монотерапию БИ при применении СНМГ.

На основании комплексного динамического обследования пациентов с СД 2 типа, получающих БИ, показана сходная клиническая эффективность комбинированной терапии БИ и росиглитазоном, и БИ и метформином.

Проведена в динамике оценка показателей качества жизни пациентов с СД 2 типа, получающих БИ, выявлены отличительные особенности комбинированной терапии БИ и росиглитазоном, БИ и метформином.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с СД 2 типа, получающих БИ, улучшение периферической чувствительности к инсулину с помощью метформина и росиглитазона является патогенетически обоснованным подходом в лечении метаболических нарушений и имеет преимущества по сравнению с монотерапией БИ.

2. Оптимизация инсулинотерапии диетой и физическими нагрузками, как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином и росиглитазоном, приводит к улучшению гликемического контроля.

3. Использование метформина и росиглитазона в дополнение к терапии БИ не увеличивает количество гипогликемических состояний, и способствует уменьшению суточной потребности в инсулине.

Практическая значимость исследования:

Полученные данные о результатах комбинированного лечения БИ и росиглитазоном, БИ и метформином у пациентов с СД 2 типа позволяют рекомендовать данные схемы для коррекции углеводного обмена. В представленных данных обоснована целесообразность использования СНМГ у пациетов с СД 2 типа на терапии БИ.

Внедрение в практику:

Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринологических отделений в НУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД, НУЗ ЦКБ ГА. Материалы настоящей работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Кандалинцева, Ольга Анатольевна

Результаты исследования гликемического профиля в группе 3 в ночное время суток представлены в таблице 15.

Показатели гликемии в ночное время в группе 3

Практические рекомендации

1. Результаты проведенного исследования доказывают необходимость коррекции ИР у пациентов с СД 2 типа, получающих БИ, с помощью терапии росиглитазоном и метформином.

2. Данные 72-часового СНМГ показывают, что гликемический профиль большинства пациентов с СД 2 типа только на комбинированной терапии БИ и росиглитазоном, БИ и метформином в динамике отличался менее значимой вариабельностью по сравнению с исходным, что необходимо учитывать при выборе сахароснижающей терапии.

3. У пациентов с СД 2 типа, получающих БИ терапия росиглитазоном в дозе 4 мг в сутки и метформином в дозе 1 ООО мг 2 раза в сутки, достоверно улучшает показатели HbAiC, гликемии н/т, гликемии п/п, состояние липидного обмена и качество жизни данной категории пациентов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кандалинцева, Ольга Анатольевна, 2010 год

1. Айвазян Т.А., Зайцев В.П. Исследование качества жизни больных гипертонической болезнью. // Кардиология. 1989. - № 9. - с.43-46.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Издание 4-е. Москва, 2009. — 103 с.

3. Аметов А.С. Нарушение жизненного цикла и функции (3-клеток поджелудочной железы: центральное звено патогенеза сахарного диабета 2 типа: учебное пособие. М., 2002. - 28 с.

4. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии. М., 2009. - 496 с.

5. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали. // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т.48. - № 3. -с. 31-36.

6. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Основы патогенеза и терапии. Учебное пособие. // М., Медицина. 2003.- с. 7-62.

7. Аметов А.С., Козедубова И.В. Роль и место метформина в лечении сахарного диабета типа 2. // Consilium Medicum. 2006. - Т. 8. - № 9. - с.23-26.

8. Аметов А.С., Сокарева Е.В. Росиглитазон и осложнения сердечнососудистых заболеваний. // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15. - № 27.-c.3-9.

9. Анциферов М.Б. Результаты UKPDS и их значение в совершенствовании специализированной помощи больным диабетом. // Сахарный диабет. 1999. - № 4. - с. 23-27.

10. Анциферов М.Б. Дорофеева Л.Г. Авандия (росиглитазон) современный инсулиновый сенситайзер для коррекции инсулинорезистентности при сахарном диабете типа 2. // Фарматека. -2005 .-№12.-с. 16-23.

11. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: учеб. пособие. М., 2005. - 512 е.: ил. (Учеб. лит. для слушателей системы последипломного образования).

12. Балаболкин М.И., Дедов И.И. Гончаров Н.П. Динамика ключевых медиаторов инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа при применении метформина (Формин плива). // Сахарный диабет. 2004. -№4. - с.42-54.

13. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность в патогенезе СД 2 типа. // Сахарный диабет.- 2001.-№1. с. 28-36.

14. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская М.И. Бигуаниды: антигипергликемическое и вазопротективное действия. // Consilium Medicum. -2003.- Т.5 (9).-с. 487-491.

15. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Роль тиазолидиндионов в компенсации углеводного обмена при СД 2 типа и в предупреждении сосудистых осложнений диабета. // Лечащий врач. 2007. -№ 2. - с. 34-38.

16. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. // Русский медицинский журнал. 2001. -№ 2. -с. 56-60.

17. Бутрова С.А., Дзгоева Ф.Х. Висцеральное ожирение ключевое звено метаболического синдрома. // Ожирение и метаболизм. - 2004. - №1. - с. 1016.

18. Виноградов В.А. Росиглитазон: настоящее и будущее. // Фарматека. -2007.-№ 5.-с. 15-20.

19. Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Бенделиани Н.Г. Современная методология оценки качества жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. // РМАПО. М., 2000. - 60 с.

20. Гиляревский С.С., Орлов В.А. Оценка качества жизни больных ревматическими митральными пороками: методические подходы. // Кардиология. 1992. - №6. - с. 26-28.

21. Дедов И.И., Суркова Е.В., Майоров А. Ю. и др. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом. М., 2004. - с. 8.

22. Дедов И.И., Фадеев B.B. Введение в диабетологию (Руководство для врачей). М., 1998. - с. 200.

23. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. М., 2006. - 343 с.

24. Дедов И.И., Балаболкин М.И. Инсулиновая резистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа и медикаментозная возможность её преодоления. // Врач. 2006. - № 11. - с. 3-6.

25. Дедов И.И. Шестакова М.В. Оптимизация и интенсификация инсулинотерапии при сахарном диабете 2 типа (клинические рекомендации). // Сахарный диабет. 2010. - Спецвыпуск. - с. 9-15.

26. Дедов И.И. Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. // М., Универсум Паблишинг.- 2000. с.239.

27. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М., 2006.- 344 с.

28. Демидова И. Ю. Сахарный диабет 2 типа: стратегия и тактика сахароснижающей терапии на современном этапе: дис. д-ра мед. наук: 14.00.03 //Моск. мед. акад.-М., 2000.-319 с.

29. Демидова И.Ю., Горохова Т.В., Белоусов Ю.Б. и др Фармакоэкономический анализ эффективности комбинации метформина и инсулина в лечении больных сахарным диабетом 2 типа. // Сахарный диабет. -2009. -№ 2.-с. 63-66.

30. Демидова Т.Ю., Ерохина E.H. Коррекция инсулинорезистентности обеспечивает многофакторную стратегию управления сахарного диабета 2 типа. // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15. - № 11(292). - с. 897904.

31. Демидова Т. Ю. Особенности патогенеза артериальной гипертензии и применения ингибиторов АКФ у больных с различными клиническими формами сахарного диабета II типа: дис. канд. мед. наук: 14.00.03 // РМАПО. -М„ 1997.-170 с.

32. Емельянов А.О. Опыт применения помповой терапии и CGMS в практической диабетологии // Проблемы диабетологии. 2006. - Т. 52. - № З.-с. 10-12.

33. Зимин Ю.В. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и артериальная гипертензия. // Кардиология.- 1996.-№11. с. 80-91.

34. Ибрагимова Т. К. Спектр липидов сыворотки крови при сахарном диабете. // Проблемы эндокринологии. 1990. - Т.36. - № 5. - с. 33-34.

35. Ивлева А.Я., Старостина Е.Г. Ожирение проблема медицинская, а не космическая. // М., Медицина. - 2002. - с. 176.

36. Клебанова Е.М., Балаболкин М.И., Креминская В М. Инсулинорезистентность: ее роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа и возможности коррекции. // Лечащий врач. 2005 - №5. - с. 16 -20.

37. Клебанова Е.М., Креминская М.И, Балаболкин М.И. Росиглитазон и другие тиазолидиндионы в лечении сахарного диабета типа 2. // Фарматека.-2005. -№3.-с. 14-18.

38. Кононенко И.В. Смирнова О.М. PPARy-представитель семейства ядерных стероидных рецепторов. // Сахарный диабет.- 2005.-№ 2. с. 74-78.

39. Кононенко И.В. Смирнова О.М. Роль синтетичекого лиганда PPARy росиглитазона в патогенетическом лечении сахарного диабета 2 типа. // Сахарный диабет. 2005. - № 2 . - с. 66-73.

40. Кузин А.И., Чередникова М.А., Васильев A.A. и др. Артериальная гипертензия и сахарный диабет типа 2 у больных метаболическим синдромом: особенности влияния на липидный спектр. // Артериальная гипертензия. 2003. -Т. 9. - № 2. - с. 67-70.

41. Леви Ф. Раннее назначение инсулинотерапии при сахарном диабете типа 2. // Сахарный диабет. 2004. - №2. - с. 10-12.

42. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога. // РМЖ,- 2001. -№9(2).- с.82-87.

43. Майоров А.Ю. Состояние инсулинорезистентности в эволюции сахарного диабета 2 типа. // дис. д-ра мед. наук: 14.00.03 // ФГУ Эндокрин. науч. центр. М., 2009. - 217 с.

44. Миленькая Т.М., Щербачева Л.Н., Терентьев B.C. Диабетическая ретинопатия: диагностика, лечение. // Русский медицинский журнал. 2004. - Т.12. - № 6. -с.791-796.

45. Мычка В.Б. Чазова И.Е. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета типа 2. // Consilium Medicum.- 2003.- Т.5 (9).- с. 504-509.

46. Недосугова JI.B. Возможные механизмы антиатеросклеротического эффекта глюкофажа (метформина). // Сахарный диабет.- 2006,- №3.- с.6-11.

47. Новик А.А., Ионова Т.И., Гандек Б. и др. Показатели качества жизни населения Санкт-Петербурга // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2001. - № 4. - с.22-31.

48. Петунина Н.А., Анциферов М.Б. Длительный контроль гликемии возможен. Результаты исследования ADOPT. // Фарматека.- 2007. №11 (145). - с. 60-64.

49. Петунина Н.А., Анциферов М.Б. Росиглитазон: безопасность, эффективность и влияние на кардиоваскулярные исходы у пациентов с сахарным диабетом типа 2. // Фарматека. -2009. № 17 (191). - с. 16-21.

50. Петунина Н.А., Дорофеева Л.Г., Анциферов М.Б. Роль росиглитазона (Авандии) в лечении сахарного диабета типа 2. // Фарматека. -2006. № 17 (132).-с. 49-52.

51. Петунина Н.А. Лечение больных сахарным диабетом типа 2: проблемы и пути их решения. // Фарматека. -2009. № 17 (191). - с. 42 - 47.

52. Северина А.С. Тиазолидиндионы: польза или риск. // Сахарный диабет. -2007. №4.-с. 58-62.

53. Старостина Е.Г. Бигуаниды: второе рождение. // Новый медицинский журнал,-1998.-№ 1. с.3-8.

54. Сунцов Ю. И. ИНСД: эпидемиология, профилактика, прогноз: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.03 // Рос. акад. мед. наук. Эндокрин. науч. центр. -М., 1997.-34 с.

55. Терехова A.JL, Зилов А.В. Инсулиносенситайзеры клиническая эффективность, безопасность, роль и. варианты применения в клинической практике. // Трудный пациент. - 2008. -Т. 6. - № 4. с. 23 - 29.

56. Шамхалова М.Ш., Чугунова Л.А., Шестакова М.В. Новые возможности инсулинотерапии сахарного диабета типа 2.// С. 2005. - Т. 7. №9. - с.737

57. Шестакова М.В., Брескина О.Ю. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению. // Consilium-Medicum. 2002.- 4 (10). - c.l 1-17.

58. Шестакова М.В. Есть ли наиболее эффективный алгоритм лечения сахарного диабета 2-го типа пероральными сахароснижающими препаратами. // Consilium Medicum.- 2007. Т. 9.- № 9. - с. 23-26.

59. Ушкалова Е.А. Метформин: ренессанс при сахарном диабете типа 2 и перспективы при других заболеваниях, сопровождающихся инсулинорезистентностью. // Фарматека. 2005. - №3. - с.33-46.

60. Aviles-Santa M.L., Sinding J., Raskin P.: Effects of metformin in patients with poorly controlled, insulin- treated type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ann Intern Med.-1999. № 1(31). - P. 182-188.

61. Bailey C.J., Day C. Thiazolidinediones today. // Br. J of Diabetes Vase Dis. -2001.-Vol.1.-P. 7-13.

62. Bailey C.J. Et al. Drug therapy: Metformin. The New England. // Journal of Medicine. 1996. - P. 334-574.

63. Banerji M., Lebovitz HE. et al. Rosiglitazone selectively increases subcutaneous, but not visceral adipose tissue mass in type 2 diabetes mellitus. -2001. № 50 (Suppl.2). - P. A90.

64. Beales P., Liddi R., Giorgini A. Troglitazone prevents insulin dependent diabetes in the non-obese diabetic mouse. // Eur. J Pharmacol. 1998. - 3(57) -P.221-225.

65. Bode B., Gross T., Thornton K. et al. Continuous glucose monitoring used to adjust diabetes therapy improves glycosylated hemoglobin: a pilot study // Diabetes Res. Clin. Pract. 1999. - Vol. 46. - P. 183-190.

66. Boden G., Shulman Gl. Free acids in obesity and type 2 diabetes: defining their rile in the development of insulin resistence and (3-ceIl dysfunction. // Eur J Clin Invest. 2002. - № 32 (suppl.3). - P. 14-23.

67. Borona E., Kiechl S., Willeit J. et al. Prevalence of Insulin resistance in metabolic disorders. The Brunneck Study. Diabetes. - 1998. - V.47. - P. 16431648.

68. Bowling A. Health-related quality of life: a discussion of concept, its use and measurement. In: Bowling A. Measuring Disease: a Review of Disease Specific Quality of Life Scales // Open University Press. 1995. - Vol. 1. - P. 19.

69. Carey D.G., Cowin G.J., Galloway G. Sensitivity effect of rosiglinazone on insulin and body fat composition in type diabetic patients. // Obes. Res. 2002. -№10. - P.1008-1015.

70. Caro F. Jose. Insulin resistance in Obese and Nonobese Man. // J Clin Endocrinol Metabolism. 1991. -№ 73. - P. 691-695.

71. Chaudhury A., Tomar R., Mohanty P. The combination of insulin and metformin in treatment of non insulin - dependent diabetes mellitus // En-docr Pract. - 1998.-№4(5).-P. 259-67.

72. Clinical practice recommendations American Diabetes Association // Diabetes Care. 1995. - Vol. 18 (suppl. 1). - P. 1-96.

73. Conrad S., Mastrototaro J., Gitelman S. The use of eontinuouse glucose monitoring system in gypoglicemic disoders // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. -2004.-Vol. 17.-P. 281-288.

74. DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. //N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329. - P. 977-986.

75. DeFronzo R.A, Ferranini E., Insulin resistance: A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease. // Diabetes Care. 1991. - №14. - P.173-194.

76. DeFronzo R.A. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver: a collusion responsible for NIDDM. // Diabetes. 1988. - 37. - P. 667-687.

77. DeFronzo R.A., Goodman A, Multicenter Study Group. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. // N Engl J Med. 1995. -Vol. 333. - P. 541.

78. DeFronzo R.A., Tobin J.D., Andres R: The glucose clamp technique: A method for quantifying insulin secretion and resistance. // Am J Physiol. 1979. -Vol. 6. - P. 214-230.

79. Derr R., Garrett E., Gerald A. et al. Is FIbAlc affected by Glycemic Instability? // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26. - P. 2728-2733.

80. Diamant M., Heine R.J. Thiazolidindionediones in type2 diabetes mellitus: current clinical evidence. // Drugs. 2003. - № 63. - P. 1373-1405.

81. Einhorn D., Sadler C., Fink R. New insights on glycemic control in the ambulatory setting: MiniMed's continuous glucose monitoring system // Endo Society 82 nd Meeting. 2000. - P. 424.

82. Ernst E., Reach K.L. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a metaanalysis and review of the literature. // Ann Intern Med. 1993. - № 118. - P. 956963.

83. Ferranini E. Insulin resistance versus insulin deficiency in non-insulin dependent diabetes mellitus: problems and prospects. // Endocrine Rev. 1998. -№19.-P. 477-490.

84. Ferrari P., Weidmann P. Altered insulin sensitivity, hyperinsulineamia and dyslipidaemia in individuals with a hypertensive parent.// Am J Med. 1991. -№91 - P. 589-596.

85. Fonseca VA., Biswas N., Salzman A. Once-daily rosiglitazone in combination with metformin effectively reduced hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. // Diabetes. 1999. - №48. - P. A 100.

86. Friedwald W., Levy R., Fredrickson D. Estimation of the concentration of low- density lipoprotein cholesterol in plasma without use of preparation ultracentrifuge. // Clin. Chem. 1972. - Vol. 18. - P. 499-509.

87. Fraser R., Davies D.L. Connell M.C. Hormones and hypertension. // Clin. Endocrinol. 1989. - Vol. 31. -№ 66. - P. 701-746.

88. Fritsche A., Stumvoll M. Intensive insulin therapy combined with metformin in obese type 2 diabetic patients. // Acta Diabetol. 2000. -№37(1). - P. 13-18.

89. Giugliano D., Quatraro A., Consoli G., et al. Metformin for obese, insulin-treated diabetic patients: improvement in glicaemic control and reduction of metabolic rise factors. // Eur J Clin Pharmacol. 1993. - №44. - P.107-112.

90. Godsland I.F., Stevenson J.C. Insulin resistance: syndrome or tendency? // Lancet. 1995. - № 346. - P. 100-103.

91. Gross T., Bode B., Einhorn D. et al. Performance evaluation of the MiniMed continuouse glucose monitoring system during patient home use. // Diabetes Thechnol. Ther. 2000. - Vol. 2. - P. 49-56.

92. Haffner S. Insulin and Blood Pressure in the San Antonio Heart Study: A Review. Cardiovascular Risk Factors 1993. № 1. c. 18-27.

93. Hermann L.S., Katzman P., Lager I., Nilsson A., Sartor G. Long term glycaemic improvement after addition of metformin to insulin in insulin -treated obese type 2 diabetes patients. // Diabetes Obes Metab. - 2001. - №3 (6).-P. 428434.

94. Hollander P., Yu D., Chou H.S. Low-dose rosiglitazone in patients with insulin- requiring type 2 diabetes. // Arch Intern Med. 2007. - 167(12). P. 1284 -1290.

95. Home D.P., Phil D., Pocock S. J. Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes — An Interim Analysis. // N Engl J Med. 2007. - Vol. 357.-№ 1. - P.28-38.

96. Kannel W.B. Lipids, diabetes, and coronary heart disease: insights from the Framingam study. //Am Heart J. 1985. -№ 110(5). -P. 1100-1107.

97. Kasuga M. Insulin resistance and pancreatic (3 cell failure. // J Clin Invest. -2006.-№116 (7).-P. 1756-1760.

98. Kelly D.E., McKolanis T.M. Comparative effects of rosiglitazone and metformine on fatty liver and visceral adiposity. // Diabetes. 2002. - №51 (2). -P. 35.

99. Levy J.C, Matthews D.R., Hermans M.P. Correct homeostasis model assessment (HOMA) evaluation uses the computer program. // Diabetes Care. -1998.-Vol. 22.-P. 2191.

100. Lillioja S., Motl D.M., Zawadzki J.K., et al. In vivo insulin action is familial characteristic in nondiabetic Pima Indians. // Diabetes. 1987. - №36. - P. 13291335.

101. Miyazaki Y., He H. Rosiglitazone improves downstream insulin receptor signaling in the type 2 diabetic patients. // Diabetes. 2003. - №52 (8). - P. 19431950.

102. Miyazaki Y., Matsuda M., Mahacali A. Mechanisms of glucose lowering effect by rosiglitazone in patients with type 2 diabetes. // Diabetes. 2001. -Vol.50 (suppl. 2). - A 126.

103. Miyazaki Y., Glass L., Triplitt C. Effect of rosiglitazone on glucose and non-esterified fatty acid metabolism in type 2 disbetic patients. // Diabetologia. 2001. -№ 44. -P 2210-2219.

104. Moller D.E., Bjorback S., Vidal-Puig A. Candidate genes for insulin resistance. // Diabetes Care. 1996. - №19 - P. 396-400.

105. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., et al.: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding the thiazolidinediones. // Diabetologia. -2008. -№51(1).-P. 8- 11.

106. Park K.S., Ciaraldi T.P., Abrams-Carter L. et.al. Troglitazone regulation of glucose metabolism in human skeletal muscule cultures from obese type 2 diabetic subjects. // J Clin Endocrinol. Metab. -1998. № 83 - P.1636-1643.

107. Piatti P.M., Monti L.D. Forearm insulin-and-non-insulin mediated glucose uptake and muscle metabolism in man: role of free fatty acids and blood glucose levels. // Metab Clin Exp. 1991. - № 40. - P. 926-933.

108. Raskin P., Rendell M., Riddle M.C. et al. A randomized trial of rosiglitazone therapy in patients with inadequately controlled insulin-treated type 2 diabetes. // Diabetes Care. 2001. - Vol.24. - №7 - P. 1226-1232.

109. Ponssen H.H., Elte J.W. Combined metformin and insulin therapy for patients with patients with type 2 diabetes mellitus. // Clin Ther. 2000 -№ 22(6). - P. 709-718.

110. Pontiroli A., Carpa F., Veglia F. Genetic contribution of polymorphism of the GLUT 1 and GLUT 4 genes to the susceptibility to the type 2 diabetes mellitus in different population. // Acta Diabetol. 1996. - Vol. 33. - P. 193-197.

111. Psaty B.M., Furberg C.D. The Record on Rosiglitazone and the Risk of Myocardial Infarction. // N Engl J Med. 2007. - P. 357. www.nejm.org.

112. Purnell J., Brunzell J. The central role of dietary fat, not carbohydrate, in the insulin resistance syndrome. // Curr Opin Lipidol. 1997. - № 8 (1). - P. 17-22.

113. Pyorala K. Relationship of glucose tolerance arid plasma insulin to the incidence of coronary heart disease: results from two population studies in Finland. //Diabetes Care. 1996. -№ 19. - P.54-61.

114. Raitakari 0.5 Kimmo V., Porkka, et al. Relation of life-style with lipids, blood pressure and insulin in adolescents and young adults. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study. // Atherosclerosis. 1994. - № 111. - P. 237-246.

115. Randle P.J., Garland P.B., Hales C.N. et al. The glucose-fatty acid cycle, its role in insulin sensitivity and metabolic disturbances of diabetes mellitus. // Lancet. 1963. - № 1. -P.785-789.

116. Reaven G. M. Effect of Metformin on various aspects of Glucose, Insulin and Lipid Metabolism in patients with NIDDM with varying degrees of Plyperglycemia. //Diabetes Metabolism Reviews. 1995.

117. Reaven G.M., Hollenbeck C., Chen Y. Relationship between glucose tolerance, insulin secretion, and insulin action in non-obese individuals with varying degrees of glucose tolerance. // Diabetologia. 1989. -№ 32. - P.52-55.

118. Reaven G.M. Role on insulin resistance in human diseases. // Diabetes -1998.-37.-P. 1595-1606.

119. Reaven G.M., Bernstein, R., Davis, B., and Olefsky, J.M. Nonketotic diabetes mellitus: insulin deficiency or insulin resistance? // Am. J. Med. 1976. -№ 60. - P.80-88.

120. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. // Diabetes.-1988.-Vol.37. P.1595-1607.

121. Richard P., Donahue A., and Trevor J. Hyperinsulinemia and insulin resistance: association with cardiovascular risk. // Cardiovascular factors. -1993. -P. 12-18.

122. Robinson A.C., Burke J., Robinson S., Jhonson D.G., The effects of metformin on glicemic control and serum lipids in insulin-treated NIDDM patients with suboptimal metabolic control. // Diabetes Care. 1998. - № 21. - P.701-705.

123. Rosen E.D., Spiegelman B.M. Molecular regulation of adipogenesis. // Ann. Rev. Dev. Biol. 2000. - Vol.16. - P.145-171.

124. Salzman A., Murphy K.J. Posiglitazone: cardiac safety with long-term treatment in patients with type 2 diabetes. // Diab. Res. Clin. Pract. 2000. - №50 -P.96A.

125. Scandinavian Simvastatin Suirvial Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease. // Lancet. 1994. -№ 344. - P.1383-1389.

126. Singh S., Loke Y.K., Furberg C.D. Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis. JAMA. 2007.- № 298. - P. 1189-1195.

127. Sjostrom C.D, Lissner L., Sjostrom L. Relationship between weight change, body composition and incidence of cardiovascular risk factors Obesity. // Diabetes. 1996. -№20. -P95.

128. Smith T. Crowth hormone induced insulin resistance: role of the insulin receptor, IRS 1, GLUT 1, GLUT 4. // Am. J Physiol. - 1997. - Vol. 272. - P. 10711079.

129. Strowing S.M., Aviles Santa M.L., Raskin P. Comparison of insulin monotherapy and combination therapy with insulin and metformin or insulin and troglitazone in type 2 diabetes. // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25. - № 10. - P. 1691-1698.

130. Stumvoll M., Nurhjhan N. et al Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. // N. Engl. J. Med. 1995. - №333. - P. 550554.

131. Taskinen M.R. Trigliceride is a major atherogenic lipid in NIDDM. // Diabetes Metab. Rev. 1997 - №13. - P.93-98.

132. Virtanen KA, Hallsten K, Parkkola R. Differetial effects of rosiglitazone and metformine on adipose tissue glucose uptake in type 2 diabetes. // Diabetes. -2003. -№ 52. P.283-290.

133. Werner A.L., Travaglini M.T. A review of rosiglitazone in type 2 diabetes mellitus. //Pharmacotherapy.- 2001.- Vol. 21(9).- P. 1082-1099.

134. Wisse BE. The inflammatory syndrome: the role of adipose tissue cytokines in metabolic disorders linked to obesity. // J Am Soc Nephrol. 2004. -№ 15. - P. 279-800.

135. Wu M.S., Jhonson P., Sheu W.H., et al. Effect of metformin on carbonhydrate and lipoprotein metabolism in NIDDM patients. // Diabetes Care. -1990. -№ 13.-P.1-8.

136. Wulffele M.G., Kooy A., Lehert P., et. al. // Combination of insulin and metformin in the treatment of type 2 diabetes. // Diabetes Care. 2002. - № 25. -P. 2133-2136.

137. Yki-Jarvinen H. Role of insulin resistance in the pathogenesis of NIDDM. // Diabetologia.-1995. -№ 38. P.1378-1388.

138. Yki-Jarvinen TI. Thiazolidinediones. // N Engl J Med. 2004. -Vol. - 351. -№ 11.-P. 1106-1118.