Состояние инсулинорезистентности в эволюции сахарного диабета 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, доктор медицинских наук Майоров, Александр Юрьевич

• Майоров, Александр Юрьевич
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Майоров, Александр Юрьевич

Список сокращений.

Введение.

Обзор литературы.

Глава 1. Диагностика и классификация сахарного диабета и других нарушений углеводного обмена.

1.1. Определение сахарного диабета.

1.2. Изменение классификации и критериев диагностики- различных нарушений-углеводного обмена.

1.2.1. Классификация и критерии диагностики Всемирной Организации Здравоохранения Л 985 г.

1.2.2. Классификация и критерии диагностики Всемирной Организации Здравоохранения 1999 г.

1.2.3. Эволюция нарушений гликемии.

1.2.4. Критерии диагностики Американской Диабетической Ассоциации 2003 г.

1.2.5. Критерии диагностики Всемирной Организации Здравоохранения и Международной Диабетической Федерации 2006 г.

1.2.5.1. Сахарный диабет.

1.2.5.2. Нарушенная толерантность к глюкозе.

1.2.5.3. Нарушенная гликемия натощак.

1.2.6. Российские рекомендации по диагностике.

Глава 2. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа

2.1. Метаболизм глюкозы у здоровых лиц и механизмы его нарушения.

2.2. Механизмы передачи действия инсулина.

2.2.1. Рецептор инсулина.

2.2.2. Субстраты инсулинового рецептора.

2.2.3. Фосфоинозитид-З-киназа.

2.2.4. Транспорт глюкозы внутрь клетки.

2.2.5. Внутриклеточный метаболизм глюкозы.

2.3. Основные патогенетические механизмы развития сахарного диабета

2 типа.

2.3.1. Понятие инсулинорезистентности.

2.3.2. Метаболический синдром.

2.3.3. Состояния, сопровождающиеся инсулинорезистентностью.

2.3.4. Генетическая основа инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа.

2.3.4.1. Ген рецептора инсулина.

2.3.4.2. Гены субстратов инсулинового рецептора.

2.3.4.3. Ген фосфоинозитид-3-киназы.

2.3.4.4. Гены, определяющие развитие и тип ожирения.

2.3.4.5. Гены рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом.

2.3.4.6. Ген ангиотензин-конвертирующего фермента.

2.3.4.7 Ген KCNJ11.

2.3.4.8. Ген TCF7L2.

2.3.5. Влияние других факторов на развитие сахарного диабета 2 типа и инсулинорезистентности.

2.3.5.1. Пол.

2.3.5.2. Ожирение и адипокины.

2.3.5.3. Глюкозотоксичность и липотоксичность.

2.3.5.4. Роль внутриутробного развития.

2.3.5.5. Роль печени в патогенезе сахарного диабета 2 типа.

Глава 3. Методы количественной оценки инсулинорезистентности.

3.1. Клэмп-метод.

3.2. Минимальная модель.

3.3. Определение уровня инсулина и глюкозы плазмы.

3.4. Другие методы оценки инсулинорезистентности.

Глава 4. Основные методы коррекции инсулинорезистентности.

4.1. Международные алгоритмы лечения сахарного диабета 2 типа.

4.2. Немедикаментозные методы воздействия на инсулино-резистентность.

4.3. Пероральные сахароснижающие препараты.

4.3.1. Метформин.

4.3.2. Тиазолидиндионы.

4.4. Инсулинотерапия.

4.4.1. Проблемы инсулинотерапии при сахарном диабете 2 типа.

4.4.2. Эффективность инсулинотерапии.

4.4.3. Побочные эффекты инсулинотерапии.

4.4.4. Комбинированная инсулинотерапия.

4.5. Новые препараты для лечения инсулинорезистентности.

Глава 5. Материалы и методы исследования.

Глава 6. Результаты исследования и их обсуждение.

6.1. Исследование чувствительности к инсулину, определенной клэмп-методом, у больных с различными нарушениями углеводного обмена.

6.1.1. Связь чувствительности к инсулину с основными клиническими показателями.

6.1.2. Связь чувствительности к инсулину с показателями углеводного обмена.

6.1.3. Связь чувствительности к инсулину с показателями липидного обмена.

6.1.4. Сравнительный анализ показателей инсулинорезистентности у больных с различными нарушениями углеводного обмена.

6.1.5. Анализ клинических и метаболических показателей у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от степени инсулинорезистентности.

6.2. Уровни гормонов и цитокинов и их связь с показателями инсулинорезистентности.

6.3. Оценка инсулинорезистентности с помощью математических моделей.

6.4. Инсулиновый ответ в ходе внутривенного теста толерантности к глюкозе и чувствительность к инсулину.

6.5. Изучение полиморфизма генов, ассоциированных с инсулинорезистентностью и развитием сахарного диабета 2 типа.

6.5.1. Анализ полиморфизма генов субстратов инсулинового рецептора.

6.5.2. Анализ полиморфизма гена ангиотензин-конвертирующего фермента.

6.5.3. Анализ полиморфизма гена (33-адренорецептора.

6.5.4. Анализ полиморфизма генов TCF7L2, PPARG, KCNJ11, LEP, LIPC.

6.5.5. Анализ полиморфизма гена PPARD.

6.5.6. Анализ полиморфизма гена SLC2A2.

6.5.7. Анализ полиморфизма гена FTO.

6.5.8. Анализ полиморфизма гена PPARGC1A.

6.5.9. Анализ полиморфизма гена CAPN5.

6.6. Влияние различных препаратов на чувствительность к инсулину.

6.6.1. Влияние метформина.

6.6.2. Влияние пиоглитазона.

6.6.3. Влияние инсулина.

6.6.4. Влияние небиволола.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние инсулинорезистентности в эволюции сахарного диабета 2 типа»

Актуальность темы исследования.

Сахарный диабет (СД) является актуальной медико-социальной проблемой для большинства стран мира. Частота возникновения этого заболевания значительно превысила ожидаемые параметры и на данный момент заболеваемость СД характеризуется Международной Диабетической Федерацией как эпидемия. По данным экспертной оценки количество больных СД на 2007 год может составлять 246 (около 6% населения в возрасте 20-79 лет), а к 2025 году увеличится до 380 миллионов (Diabetes Atlas IDF, 2006). Около 90-95% составляют пациенты с СД 2 типа. Еще больше пациентов (308 миллионов) имеют ранние нарушения углеводного обмена: нарушенную гликемию натощак (НГН) и нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ). При этом эксперты говорят о том, что количество невыявленного СД может превышать зарегистрированный уровень в 2-3 раза.

СД 2 типа представляет собой группу гетерогенных нарушений углеводного обмена. Во многом этим объясняется отсутствие общепринятых теорий этиологии и патогенеза данного заболевания. Несомненным является, что при СД 2 типа одновременно имеется два основных дефекта: инсулинорезистентность и нарушение функции р-клеток. Это нашло свое отражение и в последней этиологической классификации нарушений гликемии, где указывается, что тип 2 может быть с преобладанием дефектов секреции инсулина или преобладанием инсулинорезистентности (Report of WHO Consultation, 1999). У большинства больных СД 2 типа ухудшение тканевой чувствительности к инсулину представляет собой первичный (наследуемый) дефект. Если р-клетки не способны поддерживать достаточно высокий уровень секреции инсулина, чтобы преодолеть инсулинорезистентность, развивается гипергликемия. Такая последовательность событий характерна как для больных с метаболическим синдромом, так и для больных с нормальной массой тела (Reaven G., 1988). Но у некоторых больных СД 2 типа первичный дефект может возникать на уровне р-клеток и манифестировать в виде нарушения секреции инсулина. Инсулинорезистентность у таких больных развивается сочетано с или вслед за нарушением секреции инсулина. Больные такого типа встречаются гораздо реже и в основном представлены лицами с нормальной массой тела. Но какой бы дефект (т.е. снижение секреции инсулина или инсулинорезистентность) не инициировал развитие СД 2 типа, он затем ведет к возникновению второго дефекта. Важно то, что для возникновения значительного нарушения углеводного обмена должны быть представлены оба механизма.

Сегодня инсулинорезистентность определяется как нарушение биологического ответа на экзогенный или эндогенный инсулин. Эти изменения проявляются при изучении как метаболических (обмена углеводов, жиров и белков), так и митотических процессов (нарушение роста, дифференцировки клеток, синтеза ДНК, регуляции транскрипции генов). Несмотря на тесную связь инсулинорезистентности и метаболизма глюкозы, снижение чувствительности к инсулину сказывается на любом биологическом действии инсулина: обмене жиров и белков, метаболизма в эндотелии сосудов и экспрессии генов.

Инсулинорезистентность является центральным механизмом эволюции СД 2 типа, как и генерализованного метаболического синдрома в целом. Она тесно связана с сердечно-сосудистыми факторами риска, такими как гипертония и дислипидемия, вносящими существенный вклад в развитие ишемической болезни сердца, поэтому для уменьшения риска развития осложнений необходимо не только достижение компенсации углеводного обмена, но и комплексная коррекция остальных метаболических нарушений. Во многом выбор метода лечения может определяться степенью нарушения инсулинсекреторной функции поджелудочной железы (R.A. De Fronzo, 1992; D. Porte, 1990). С другой стороны, с развитием новых методов количественной оценки чувствительности к инсулину, внимание исследователей привлекает нарушение действия инсулина на уровне тканей (G.M. Reaven, 1995; Е. Ferrannini, 1994; В. Martin, 1992). На современном этапе наибольшее внимание уделяется следующим методам количественной оценки действия инсулина: гиперинсулинемический эугликемический клэмп и структурные математические модели на основе внутривенного (минимальная модель, FSIGTT) и перорального (OSIG) глюкозотолерантного теста или определения глюкозы и инсулина натощак (с вычислением целого ряда индексов, в том числе НОМА, QUICKI).

Таким образом, является актуальным внедрение новых подходов в оценке инсулинорезистенности как для прогнозирования риска развития СД, так и для поиска терапевтических методов, направленных на снижение инсулинорезистентности периферических тканей. Немаловажным моментом является оценка влияния на чувствительность к инсулину не только сахароснижающих (в том числе инсулинотерапии), но и других препаратов, применяемых у больных СД 2 типа.

Обычно на первом этапе лечения СД 2 типа используется немедикаментозная^ терапия, которая включает в себя диетотерапию и увеличение физической активности. Многочисленными исследованиями уже давно доказано, что у большинства больных снижение массы тела позволяет достичь устойчивой компенсации углеводного обмена, уменьшить инсулинорезистентность, а также получить положительный эффект в отношении часто сопутствующих артериальной гипертонии и дислипидемии. Физические упражнения рассматриваются как важный метод в структуре комплексной терапии СД 2 типа. Кроме ускорения снижения веса, физическая активность сама по себе улучшает чувствительность к инсулину и, как следствие этого - показатели состояния углеводного обмена (W.C. Knowler et al., 2002).

Если правильное соблюдение диеты в сочетании с физическими нагрузками не приводит к компенсации углеводного обмена, то следующим этапом следует назначение пероральных сахароснижающих препаратов

ПССП). К сожалению, зачастую приходится назначать ПССП при сохраняющейся декомпенсации СД на фоне явного несоблюдения диеты. Подбор адекватной сахароснижающей терапии и достижение желаемой степени компенсации заболевания- у больных СД 2 типа представляет определенные сложности. Это обусловлено значительной гетерогенностью СД 2 типа, которая затрудняет поиск патогенетического лечения в каждом конкретном случае. В настоящий момент существуют много видов ПССП для лечения СД 2 типа, обладающих различными механизмами действия. В целом эти механизмы направлены на устранение трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии: нарушение секреции инсулина поджелудочной железой, периферическая инсулинорезистентность, избыточная продукция глюкозы печенью. Дополнительный механизм действия - замедление всасывания глюкозы в тонком кишечнике и уменьшение скорости опорожнения желудка, за счет этого уменьшение постпрандиального подъема гликемии. Также могут применяться препараты для лечения ожирения- (аноректики и ингибиторы желудочно-кишечных липаз), которые за счет снижения веса уменьшают инсулинорезистентность.

Принятый в 2006 г. и обновленный в 2008 г. консенсус Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) и Американской диабетической ассоциации (ADA) рекомендует, что на первом этапе лечения СД 2 типа, кроме изменения образа жизни, в большинстве случаев требуется назначение метформина. Если не достигнуты цели гликемического контроля, на 2 этапе могут быть добавлены другие препараты (в качестве хорошо доказанных -препараты сульфонилмочевины или базальный инсулин, в качестве менее доказанных - тиазолидиндионы или агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1). Аналоги амилина, меглитиниды, ингибиторы а-глюкозидаз, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 не были включены в этот алгоритм по причине их относительно меньшего сахароснижающего действия, большей стоимости или меньшего опыта применения. На 3 этапе возможно сочетание даже трех ПССП, однако начало и интенсификация инсулинотерапии предпочтительны. Влияние инсулинотерапии при СД 2 типа на инсулинорезистентность может проявиться в ухудшении чувствительности к инсулину (например, за счет увеличения массы тела и гиперинсулинемии) или улучшении за счет снижения влияния «глюкозотоксичности» (Yki-Jarvinen Н., 1995). Комбинации инсулинотерапии с пероральными сахароснижающими препаратами таких групп, как бигуаниды и тиазолидиндионы, в некоторых исследованиях приводят к благоприятным эффектам: минимизация увеличения массы тела на фоне инсулинотерапии (Relimpio F., 1998) и снижение суточной потребности в инсулине при улучшении метаболического контроля (Schwartz S., 1998, Buse J.B., 1998). Очевидно, что усиление инсулинорезистентности на фоне какого-либо вмешательства является нежелательным фактором. Следовательно, изучение изменений чувствительности к инсулину, динамики метаболических показателей и влияния улучшения гликемического контроля на эти параметры на фоне инсулинотерапии является актуальной задачей.

Показано влияние на чувствительность к инсулину и генетических особенностей. Так, родственники первой степени родства с нарушенной и даже с нормальной толерантностью к глюкозе имеют выраженную инсулинорезистентность по сравнению с лицами контрольной группы. Несмотря на большое количество исследований, свидетельствующих о наличии генетической предрасположенности к инсулинорезистентности и СД 2 типа, природа этих генетических факторов во многом остается невыясненной. Это может быть связано с тем, что развитие заболевания у разных людей обусловлено комбинацией вариантов разных генов, каждый из которых сам по себе имеет небольшой эффект, что затрудняет выявление этих вариантов. Большинство случаев составляют полигенные формы наследования СД 2 типа. Тем не менее, за последнее время получены данные о влиянии полиморфизмов генов у-формы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом PPARG, субъединицы KIR6.2 АТФ-зависимого калиевого канала KCNJ11, транскрипционного фактора TCF7L2, субстратов инсулинового рецептора-1 и 2 (IRS-1,2), ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) и гена рЗ-адренорецептора ((33-AR), которые по данным различных исследований могут оказывать воздействие на уровень инсулинорезистентности у здоровых лиц и в общей популяции больных СД 2 типа (Scacchi R, 1999, Baroni M.G., 2001, Paolisso G., 2001, Benecke H., 2000).

Целью настоящей работы явилось комплексное изучение состояния инсулинорезистентности у больных СД 2 типа и возможные пути ее коррекции на различных этапах развития заболевания.

В задачи исследования входило:

1. Сравнение различных методов оценки инсулинорезистентности: клэмп-метод и математические модели.

2. Изучение чувствительности к инсулину на различных этапах эволюции заболевания: от стадии нарушенной регуляции глюкозы до СД 2 типа на инсулинотерапии.

3. Изучение модулирующего влияния полиморфизма генов: субстратов инсулинового рецептора-1 и 2, ангиотензин-конвертирующего фермента, (33-адренергического рецептора, транскрипционных факторов TCF7L2 и PPARGC1A, у- и 5-формы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, субъединицы KIR6.2 АТФ-зависимого калиевого канала, транспортера глюкозы (GLUT2), FTO, связанного с ожирением, белка кальпаин-5, лептина и печеночной липазы на клинические проявления и уровень инсулинорезистентности.

4. Оценка влияния периферической чувствительности к инсулину на особенности клинического течения: заболевания; показатели углеводного и жирового; обмена у больных СД 2 типа.

5: Определение взаимосвязи между секрецией инсулина' и чувствительностью*периферических тканей-.к инсулину у больных СД 2 типа на различных этапах развития заболевания:

6. Изучение влияния различных патогенетических факторов на развитие инсулинорезистентности: глюкозо- и липотоксичности, уровня гормонов и цитокинов (грелин, . резистин, адипонектин, лептин, фактор некроза опухолей-альфа, висфатин, С-реактивный белок). 7. Определение влияния композиционно го состава .тела* на чувствительность к инсулину.

8. Исследование влияния; различной; сахароснижающей и сопутствующей терапии на уровень инсулинорезистентности. .

Научная новизна работы.

В представленной работе впервые проведена комплексная оценка инсулинорезистентности (по чувствительности периферических тканей с использованием клэмп-метода) у больных СД 2 типа на различных этапах эволюции этого заболевания, включая НГН и НТГ, на фоне различных видов лечения^ в том числе инсулинотерапии.

Впервые проведено изучение различных методов оценки инсулинорезистентности на большой популяции пациентов с нарушениями углеводного обмена, которое показало, что математические модели, основанные на определении уровня инсулина и глюкозы плазмы натощак, могут быть использованы для динамики* чувствительности; к инсулину, не всегда отражая ее абсолютный уровень.

Получены оригинальные данные о влияние полиморфизма, генов IRS-1, IRS-2, АСЕ, P3-AR, TCF7L2, PPARG, KCNJ11 на развитие - нарушения чувствительности к инсулину, СД 2 типа и компоненты метаболического синдрома у данной категории больных. У больных СД 2 типа выявлено повышение частоты встречаемости полиморфизма генов субстрата инсулинового рецептора IRS-1 в кодоне 972, IRS-2 в кодоне 1057, (33-адренорецептора в кодоне 64, rsl2255372 гена TCF7L2, Рго12А1а гена PPARG по сравнению с общей популяцией. Носительство гомозиготных полиморфных генотипов генов; ангиотензин-конвертирующего фермента (I/I), IRS-1 в кодоне 972 (R/R), а также полиморфизма гена 03-AR в кодоне 64 характеризуется снижением уровня чувствительности к инсулину на 30-50%. Можно предположить, что на инсулинорезистентность оказывают влияние также полиморфизмы Рго12А1а гена PPARG и С(-514)Т гена LIPC.

При изучении влияния гормонов и цитокинов на показатели инсулинорезистентности выявлено достоверное отличие в уровнях адипонектина и резистина между здоровыми лицами и пациентами с различными нарушениями углеводного обмена. Отмечено также различие в уровне резистина и проинсулина в группах больных СД 2 типа в зависимости от степени инсулинорезистентности.

Установлено, что изменение уровня инсулинорезистентности в процессе эволюции СД 2 типа может носить вторичный характер, связанный с глюкозотоксичностью, липотоксичностью, увеличением массы тела, проводимой сахароснижающей терапией.

Проведенное исследование впервые показало, что инсулинопотребность у больных СД 2 типа определяется в большей степени выраженным снижением чувствительности к инсулину, чем нарушением секреторной функции. Это подтверждено тем, что назначение инсулинотерапии значительно улучшает чувствительность к инсулину и снижает атерогенность плазмы, несмотря на увеличение массы тела пациентов.

С помощью изучения композиционного состава тела, было показано, что инсулинотерапия.не вызывает увеличения относительного объема общей жировой массы.

Практическая значимость.

Проведенное исследование показало, что использование в клинической практике с диагностической целью математических моделей оценки инсулинорезистентности, основанных на определении уровня инсулина и глюкозы плазмы натощак, имеет ряд ограничений и не всегда допустимо для решения вопроса о назначении сахароснижающей терапии, но может быть применено для динамического наблюдения.

Поскольку было показано, что изменение уровня инсулинорезистентности в процессе эволюции СД 2 типа может носить вторичный характер, связанный с глюкозотоксичностью, необходимо интенсифицировать сахароснижающую терапию, в том числе переводить на инсулинотерапию, не дожидаясь выраженного ухудшения чувствительности к инсулину.

Показано, что при проведении инсулинотерапии незначительное увеличение массы тела не оказывает негативного воздействия на уровень инсулинорезистентности и показатели липидного обмена.

Все препараты, используемые для лечения сопутствующих заболеваний у больных СД 2 типа, должны проходить исследование на их влияние на показатели инсулинорезистентности.

Полученные результаты расширяют представление о патогенезе СД 2 типа как заболевания, ключевым фактором в развитии которого является нарушение периферической чувствительности, и могут служить основой для дальнейших исследований в этой области.

Апробация работы.

Апробация диссертации проведена на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий. Результаты работы были представлены в виде устных и стендовых докладов:

1. На II Всероссийском съезде эндокринологов (Челябинск, 1991).

2. На III Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996).

3. На Московской городской конференции эндокринологов «Развитие системы обучения больных в эндокринологии: школы для больных сахарным диабетом, ожирением, остеопорозом, менопаузой» (Москва, 1998).

4. На I Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 1998).

5. На научно-практическом симпозиуме «Новые стратегии лечения сахарного диабета 2 типа в третьем тысячелетии» (Москва, 2000).

6. На IV Всероссийском конгрессе эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Санкт-Петербург, 2001).

7. На 4-й Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы эндокринологии» (Пермь, 2002).

8. На втором Российском диабетологическом конгрессе «Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения» (Москва, 2002).

9. На третьем Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004).

10. На Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004).

11. На четвертом Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008).

12. На 30th Annual meeting of the European Association for the Study of Diabetes (Dusseldorf, 1994).

13. Ha 33rd Annual meeting of the European Association for the Study of Diabetes (Vienna, 1997).

14. Ha 17th International Diabetes Federation congress (Mexico, 2000).

15. Ha VIIIth international symposium on insulin receptors and insulin action, (Geneve, 2001).

16. Ha 38th Annual meeting of the European Association for the Study of Diabetes (Budapest, 2002).

17. Ha 18th International Diabetes Federation congress (Paris, 2003).

18. Ha 40th Annual meeting of the European Association for the Study of Diabetes (Munich, 2004).

19. Ha 2nd international congress «Therapeutic patient education» (Budapest, 2008).

20. Ha 3rd international congress «Prediabetes and metabolic syndrome» (Nice, 2009)

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 57 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 6 монографий и глав в монографиях, 5 руководств и пособий для врачей.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 242 страницах машинописного текста и включает оглавление, введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 346 названий (35 работ отечественных авторов и 311 работ зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 38 таблицами и 30 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Майоров, Александр Юрьевич

выводы.

1. Изучение различных методов оценки периферической чувствительности к инсулину показало, что отмечается слабая корреляция между показателями чувствительности к инсулину, оцененными с помощью различных математических моделей и клэмп-метода.

2. Оценка состояния инсулинорезистентности такими методами как математические модели, основанные на определении уровня инсулина и глюкозы плазмы натощак, может быть использована для динамики чувствительности к инсулину, не всегда отражая абсолютный ее уровень.

3. Показано наличие инсулинорезистентности у больных с впервые выявленным СД 2 типа, НТГ и НГН, которое проявляется в снижении скорости утилизации глюкозы тканями, измеренной клэмп-методом. При этом отмечалось более выраженное снижение чувствительности к инсулину при СД 2 типа, чем при НТГ и НГН (в среднем на 50, 25 и 15% соответственно по сравнению со здоровыми лицами).

4. Изменение уровня инсулинорезистентности в процессе эволюции СД 2 типа носит вторичный характер, связанный с глюкозотоксичностью, липотоксичностью, увеличением массы тела, проводимой сахароснижающей терапией.

5. У больных СД 2 типа выявлено повышение частоты встречаемости полиморфизма генов субстрата инсулинового рецептора IRS-1 в кодоне 972, IRS-2 в кодоне 1057, (33-адренорецептора в кодоне 64, rsl2255372 гена TCF7L2, Рго12А1а гена PPARG по сравнению с общей популяцией. Носительство гомозиготных полиморфных генотипов ангиотензин-конвертирующего фермента (I/I), IRS-1 в кодоне 972 (R/R), полиморфизма гена рЗ-AR в кодоне 64, полиморфизмов Pro 12Ala гена PPARG и С(-514)Т гена LIPC характеризуется снижением уровня чувствительности к инсулину на 30-50%.

6. При изучении влияния гормонов и цитокинов на показатели инсулинорезистентности выявлено достоверное отличие в уровнях адипонектина, резистина и TNF-a между здоровыми лицами и пациентами с различными нарушениями углеводного обмена. Отмечено также различие в уровнях резистина и проинсулина в группах больных СД 2 типа в зависимости от степени инсулинорезистентности.

7. Использование пиоглитазона в качестве монотерапии и комбинированной (с препаратами сульфонилмочевины или метформином) терапии позволяет значительно улучшить показатели гликемического контроля пациентов СД 2 типа. Улучшение гликемического контроля реализуется через увеличение чувствительности периферических тканей к инсулину, что подтверждается изменением параметров математической модели оценки инсулинорезистентности НОМА.

8. Назначение инсулинотерапии приводит к двукратному увеличению чувствительности к инсулину у исследуемой категории больных в прямой зависимости от степени улучшения гликемического контроля (снижение HbAlc в среднем на 3,6% в абсолютных значениях) и при сопутствующем снижении атерогенности липидного профиля.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Использование в клинической практике с диагностической целью математических моделей оценки инсулинорезистентности, основанных на определении уровня инсулина и глюкозы плазмы натощак, имеет ряд ограничений и не всегда допустимо для решения вопроса о назначении сахароснижающей терапии, но может быть применено для динамического наблюдения.

2. Все препараты, используемые для лечения сопутствующих заболеваний у больных СД 2 типа, должны проходить исследование на их влияние на показатели инсулинорезистентности.

3. Изменение уровня инсулинорезистентности в процессе эволюции СД 2 типа может носить вторичный характер, связанный с глюкозотоксичностью, что диктует необходимость интенсифицировать сахароснижающую терапию, в том числе переводить на инсулинотерапию, не дожидаясь выраженного ухудшения чувствительности к инсулину.

4. Незначительное увеличение массы тела при проведении инсулинотерапии не оказывает негативного воздействия на уровень инсулинорезистентности и показатели липидного обмена.

5. Полученные результаты расширяют представление о патогенезе СД 2 типа как заболевания, ключевыми факторами в развитии которого являются нарушение секреции инсулина и периферической чувствительности.

6. Оценка инсулинорезистентности на ранних стадиях нарушений углеводного обмена (НГН, НТГ) может быть использовано для разработки методов профилактики СД 2 типа.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Майоров, Александр Юрьевич, 2009 год

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (под редакцией Дедова И.И., Шестаковой М.В.). Издание четвертое, дополненное. Москва, 2009 - 103 с.

2. Аметов А.С. Роль и место метформина в лечении сахарного диабета типа 2. Consilium medicum. 2006; 9: 23-26.

3. Анциферов М.Б. Лечение сахарного диабета: эффективность применения традиционных и новых антидиабетических препаратов: Автореферат дис. . докт. мед. наук. М., 1995. - 43 с.

4. Балаболкин М.И., Абрикосова С.Ю. Гормональная функция островкового аппарата поджелудочной железы при сахарном диабете. Проблемы эндокринологии. 1984; 5: 16-18.

5. Балаболкин М.И. Гетерогенность спонтанного сахарного диабета. Проблемы эндокринологии. 1984; 3: 37-38.

6. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина, 2000.

7. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2001; 1: 2837.

8. Балаболкин М.И., Недосугова JI.B. Рецепторы к инсулину и значение их исследований в диагностике нарушений углеводного обмена. Лаб. дело. 1980;7:404-409.

9. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М.: Медицина, 1994.

10. И. Балаболкин М.И. Эндокринология. М., 1998.

11. Бейнон Дж. Масс-спектрометрия и ее применение в органической химии. -М.: Мир, 1980.

12. Вайчулис И.А., Шапошник И.И., Вайчулис Т.Н. Результаты скрининга сахарного диабета и других нарушений углеводного обмена среди работающего населения Челябинска. Сахарный диабет. 2006; 4:51-55.

13. Дедов И.И., Балаболкин М.И. Инсулиновая резистентность в патогенезе сахарного диабета типа 2 и медикаментозная возможность ее преодоления. Врач. 2006; 11.

14. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М.: Медицина, 2000.

15. Дедов И. И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М.: Универсум Паблишинг, 2003.

16. Дедов И.И., Шестакова М.В., Сунцов Ю.И. Сахарный диабет в России: проблемы, пути решения. Материалы Международного Форума «Объединимся для победы над диабетом». Москва, 2008.

17. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию. Руководство для врачей. М.:, Берег, 1998.

18. Древаль А.В. Двухмерный параметр кинетики глюкозы в диагностике сахарного диабета. Лаб. дело. 1988; 4: 47-54.

19. Древаль А.В. Идентификация параметров одночастевых моделей внутривенного теста толерантности к глюкозе (Обзор литературы). Лаб. дело. 1988; 1: 3-9.

20. Древаль А.В. Новый диагностический показатель сахарного диабета, основанный на двумерном параметре кинетики глюкозы. Проблемы эндокринологии. 1989; 5: 41-45.

21. Древаль А.В. Оценка внутривенного теста толерантности к глюкозе с помощью простой математической модели. Лаб. дело. 1985; 5: 276280.

22. Кондратьев Я.Ю., Шестакова М.В., Викулова O.K., Носиков В.В. и др. Стратегия поиска маркеров генетической предрасположенности к сосудистым осложнениям сахарного диабета на примере диабетической нефропатии. Сахарный диабет. 1998; 1: 6-10.

23. Никитина Л.О., Балаболкин М.И., Носиков В.В., Дедов И.И. с соавт. Полиморфизм гена ангиотензин I-превращающего фермента приVинфаркте миокарда у больных сахарным диабетом типа II. Проблемы эндокринологии. 1998; 6: 11-14.

24. Панков Ю.А. Новые системы проведения сигналов в механизмах гормональной регуляции. Проблемы эндокринологии. 2000; 2: 3-8.

25. Старостина Е.Г., Анциферов М.Б. Исследование чувствительности к инсулину клэмп-методом у больных сахарным диабетом. Проблемы эндокринологии. 1991; 4: 8-10.

26. Старостина Е.Г., Анциферов М.Б. Чувствительность к инсулину у больных сахарным диабетом и методы ее оценки. Проблемы эндокринологии. 1991; 5: 58-64.

27. Старостина Е.Г. Исследование чувствительности к инсулину и эффективности интенсифицированной инсулинотерапии у больных сахарным диабетом I типа: Автореферат дис. . канд. мед. наук. -М., 1989.-24 с.

28. Старостина Е.Г., Лобанова A.M., Магомедова А.К. Взаимосвязь утилизации глюкозы тканями и остаточной секреции инсулина и их роль в генезе гипергликемии при сахарном диабете I типа. Проблемы эндокринологии. 1992; 3: 13-14.

29. Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Шестакова М.В. Скрининг осложнений скахарного диабета как метод оценки качества лечебной помощи больным. По результатам 5-летней деятельности научно-практического проекта «Мобильный Диабет-Центр». Москва, 2008.

30. Abbott R.D., Donahue R.P., Kannel W.B., Wilson P.W. The impact of diabetes on survival following myocardial infarction in men vs women. The Framingham Study. JAMA. 1988; 260 (23): 3456-3460.

31. Abel, E. D., Peroni, O., Kim, J. K., Kim, Y. В., Boss, O., Hadro, E., Minnemann, Т., Shulman, G. I., Kahn, В. B. Adipose-selective targeting of the GLUT4 gene impairs insulin action in muscle and liver. Nature. 2001; 409: 729-733.

32. ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Road maps to achieve glycemic control in Type 2 Diabetes mellitus. Endocrine Practice. 2007; 13: 260-264.

33. ADA clinical practice recommendations. Diabetes Care. 2009; 328 (Suppl 1): S13-S61.

34. ADA position statement. Implications of the United Kingdom Prospective Diabetes Study. Diabetes Care. 1999; 22 (supl. 1): S27-S36.

35. Agerholm-Larsen В., Nordestgaard B.G., Tybjaerg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease: meta-analyses of small and largestudies in whites. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000; 20 (2): 484492.

36. Agerholm-Larsen В., Tybjaerg-Hansen A., Frikke-Schmidt R., Gronholdt M.L. et al. ACE gene polymorphism as a risk factor for ischemic cerebrovascular disease. Ann Intern. 1997; 127 (5): 346-355.

37. Ahmed, Z., Pillay, T. S. Functional effects of APS and SH2-B on insulin receptor signalling. Biochem Soc Trans. 2001; 29: 529-534.

38. Ahmed, A., Smith, B. J., Kotani, K., Wilden, P., Pillay, T. S. APS, an adapter protein with a PH and SH2 domain, is a substrate for the insulin receptor kinase. Biochem J. 1999; 341: 665-668.

39. Ahmed, Z., Smith, B. J., Pillay, T. S. The APS adapter protein couples the insulin receptor to the phosphorylation of c-Cbl and facilitates ligand-stimulated ubiquitination of the insulin receptor. FEBS Lett. 200; 475: 3134.

40. Alessi, D. R., Downes, C. P. The role of PI 3-kinase in insulin action. Biochim Biophys Acta. 1998; 1436: 151-164.

41. Aviles-Santa L., Sinding J., Raskin P. Effect of metfornim in patients with poorly controlled insulin-treated type 2 diabetes mellitus. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 1999; 131 (3): 182-188.

42. Almind К., Bj0rbaek C.3 Vestergaard H., Pedersen О. et al. Aminoacid polymorphism of insulin receptor substrate 1 in non-insulin-dependentdiabetes mellitus. Lancet. 1993; 342: 828-832.-ч

43. Almind K., Frederiksen S.K., Ahlgren M.G., Pedersen O. et al. Common amino acid substitutions in insulin receptor substrate-4 are not associated with Type II diabetes mellitus or insulin resistance. Diabetologia. 1998; 41 (8): 969-974.

44. Almind K., Inoue G., Pedersen O., Kahn C.R. et al. A common amino acid polymorphism in insulin receptor substrate-1 causes impaired insulin signaling. Evidence from transfection studies. J Clin Invest. 1996; 97 (11): 2569-2575.

45. American Diabetes Association. Economic costs of diabetes in the US in2002. Diabetes Care. 2003; 26: 917-932.4

46. Araki, E., Lipes, M. A., Patti, M. E., Bruning, J. C, Haag, В., Johnson, R. S., Kahn, C. R. Alternative pathway of insulin signalling in mice with targeted disruption of the IRS-1 gene. Nature. 1994; 372: 186-190.

47. Azuma, K., Katsukawa, F., Oguchi, S., Murata, M., Yamazaki, H, Shimada, A., Saruta, T. Correlation between serum resistin level and adiposity in obese individuals. Obes Res. 2003; 11 (8), 997-1001.

48. Bak, J. F., Moller, N., Schmitz, O., Saaek, A. , Pedersen, O. In vivo insulin action and muscle glycogen synthase activity in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: effects of diet treatment. Diabetologia. 1992; 35 (8): 777-784.

49. Baneiji A., Chaiken R.L., Gordon D., Lebovitz H.E. et al. Does intraabdominal adipose tissue in black men determine whether NIDDM is insulin-resistant or insulin-sensitive? Diabetes. 1995; 44: 141-146.

50. Barker D.J. Fetal origins of coronary heart disease. BMJ. 1995; 15: 311 (6998): 171-174.

51. Baroni N.G. A common mutation of the insulin receptor substrate-1 gene is a risk factor for coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999; 19(12): 2975-2980.

52. Barzilai, N., Rossetti, L. Role of glucokinase and glucose-6-phosphatase in the acute and chronic regulation of hepatic glucose fluxes by insulin. Biol Chem. 1993; 268: 25019-25025.

53. Beck-Neilsen H., Richelsen В., Nielsen O.H., Sorensen N.S. et al. Improved in vivo insulin effect during continuous subcutaneous insulin infusion inpatients withlDDM. Diabetes. 1984; 33: 832-837.

54. Benecke, H., Flier, J. S., Moller, D. E. Alternatively spliced variants of the insulin receptor protein. Expression in normal and diabetic human tissues. J Clin Invest. 1992; 89: 2066-2070.

55. Bergman R.N., Ider Y.Z., Bowden R., Cobelli C. Quantitative estimation of insulin sensitivity. American Journal of Physiology. 1979; 236 (6): E667-677.

56. Bergman R.N. Insulin sensitivity from minimal model. In: Research methodologies in human diabetes. Edit. By Mogensen C.E., Standi E. -Berlin, New-York, 1995, vol. V, part 2: 55-71.

57. Bergman R.N., Prager R., Volund A., Olefsky J.M. Equivalence of the insulin sensitivity index in men derived by the minimal model method and the euglycaemic glucose clamp. Journal Clinical Investigations. 1987; 79: 790-800.

58. Bergstrom R.W., Newell-Morris L.L., Leonetti D.L., Fujimoto W.Y. Association of elevated fasting C-peptide level and increased intraabdominal fat distribution with development of NIDDM in Japanese-American men. Diabetes. 1990; 39 (1): 104-111.

59. Bjorntorp, P. Body fat distribution, insulin resistance, and metabolic diseases. Nutrition. 1997; 13 (9): 795-803.70. . Bluher M, Lubben G, Paschke R. Analysis of the relationship between the

60. Prol2Ala variant in the PPAR-G2 gene and the response rate to therapy with pioglitazone in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003; 26: 825-831.

61. Bock G., Chittilapilly E., Basu R., et al Contribution of hepatic and extrahepatic insulin resistance to the pathogenesis of impaired fasting glucose. Role of increased rates of gluconeogenesis. Diabetes. 2007; 56: 1703-1710.

62. Boden G. Pathogenesis of type 2 diabetes. Insulin resistance. Endocrinol Ivfetab Clin North Am. 2001; 30: 801-815.

63. Bogardus C., Lillioja S., Howard B.V., Reaven G. et al. Relationship between insulin secretion, insulin action, and fasting plasma glucose concentration in nondiabetic and non-insulin-dependent diabetic subjects. J Clin Invest. 1984; 77: 1238-1246.

64. Bonora E., Del Prato S., Bonadonna R.C., Alyassin A.M. et al. Total body fat content and fat topography are associated differently with in vivo glucose metabolism in nonobese and obese nondiabetic women. Diabetes. 1992; 41 (9): 1151-1159.

65. Bonora E, Kiechl S, Willeit J. et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study. Diabetes. 1998; 47: 1643-8.

66. Bruning, J. C, Gautam, D., Burks, D. J., Gillette, J., Schubert, M., Orban; P. C, Klein, R., Krone, W., Muller-Wieland, D., Kahn, C. R. Role of brain insulin receptor in control1 of body weight and reproduction: Science. 2000; 289,2122-2125.

67. Buse J.B., Gumbiner В., Nelson D.M., Faja B.W et al. Troglitazone use in insulin-treated type 2 diabetic patients. The Troglitazone Insulin Study Group. Diabetes Care. 1998; 21 (9): 1455-1461.

68. Buzzetti R, Petrone A, Caiazzo A, Alemanno I, Zavarella S, Capizzi M, Mein C, Osborn J, Vania*A, Di Mario U. PPAR Pro 12Ala Variant Is Associated with Greater Insulin Sensitivity in Childhood Obesity. Pediatr Res. 2005; 57: 138-140.

69. Cai D., Yuan M., Frantz D.F. et al. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-b and NF-kB. Nat. Med. 2005; 11: 183-190.

70. Caro F, Insulin resistance in obese and nonobese man. J Clin Endocrinol Metabol. 1991; 73: 691-695.

71. Carswell, E. A., Old, L. J., Kassel, R. L., Green, S., Fiore, N., Williamson, B. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc Natl Acad Sci USA. 1975; 72 (9): 3666-3670.

72. Cassell PG, Jackson AE, North BV, Evans JC, Syndercombe-Court D, Phillips C, Ramachandran A, Snehalatha C, Gelding SV, Vijayaravaghan

73. S, Curtis D, Hitman GA. Haplotype combinations of calpain 10 gene polymorphisms associate with increased risk of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes in South Indians. Diabetes. 2002; 51: 16221628.

74. Ceddia, R. В., Koistinen, H. A., Zierath, J. R., Sweeney, G. Analysis of paradoxical observations on the association between leptin and insulin resistance. FASEB J. 2000; 16 (10): 1163-1176.

75. Chandak GR, Janipalli CS, Bhaskar, Kulkarni SR, Mohankrishna P, Hattersley AT, Frayling TM, Yajnik CS. Common variants in the TCF7L2 gene are strongly associated with type 2 diabetes mellitus in the Indian population. Diabetologia. 2007; 50: 63-67.

76. Chiasson, J. L., Josse, R. G. , Gomis, R. et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomized trial. Lancet. 2002; 359: 2072-2077.

77. Christensen JO, Sandbaek A, Lauritzen T, Borch-Johnsen K. Population-based stepwise screening for unrecognised Type 2 diabetes is ineffective in general practice despite reliable algorithms. Diabetologia. 2004; 47: 1566-1573.л

78. Clark, M. G, Wallis, M. G, Barrett, E. J., Vincent, M. A., Richards, S. M., Clerk, L. H., Rattigan, S. Blood flow and muscle metabolism: a focus on insulin action. Am J Physiol. 2003; 284: E241-258.

79. Clement K., Ruiz J., Cassard-Doulcier A-M., Froguel P. et al. Additive effect of A—»G (-3826) variant of the uncoupling protein gene and p3-adrenergic receptor gene on weight gain in morbid obesity. Int J Obes. 1996; 20: 1062-1066.

80. Спор M, Havel PJ, Utzschneider KM et al. Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasma lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex. Diabetologia. 2003; 46: 459-69.

81. Cohen, В., Novick, D., Rubinstein, M. Modulation of insulin activities by leptin. Science. 1996; 274(5290): 1185-1188.

82. Cohen, P., Frame, S. The renaissance of GSK3. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2:769-776.

83. Colditz, G. A., Willett, W. C, Rotnitzky, A., Manson, J. E. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann Intern Med. 1995; 122 (7): 481-486.

84. Cowie C.C., Rust K.F., Byrd-Holt D.D. et al. Prevalence of diabetes and impaired fasting glucose in adults in the U.S. population. Diabetes Care, 2006, 29: 1263-1268.

85. Cusi К., DeFronzo R.A. Metformin: a review of its metabolic effects. Diabetes Rev. 1998; 6: 89-131.

86. Damsbo, P., Vaag, A., Hother-Nielsen, O., Beck-Nielsen, H. Reduced glycogen synthase activity in skeletal muscle from obese patients with and without type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia. 1991; 34: 239-245.

87. DECODE Study Group. Age- and sex-specific prevalence of diabetes and impaired glucose regulation in 11 Asian Cohorts. Diabetes Care. 2003; 26: 1770-1780.

88. DECODE Study Group. Age- and sex-specific prevalences of diabetes and impaired glucose regulation in 13 European Cohorts. Diabetes Care. 2003; 26:61-69.

89. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia. Report of WHO/IDF Consultation, 2006.

90. DeFronzo R.A., Bonadonna R.S., Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care. 1992; 15: 318-368.

91. DeFronzo, R. A. Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle,liver. A collusion responsible for NIDDM. Diabetes. 1988; 37: 667-687.

92. De Fronzo RA. Pharmacologic therapy for Type 2 diabetes mellitus. Ann Inter Med. 1999; 131: 281-303.

93. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. American Journal of Physiology. 1979; 237 (3): E214-223.

94. Del Prato S., Bonadonna R., Bonora E. et al. Characterization of cellular defects of insulin action in type 2 (non-insulin-dependent) diabetesmellitus. J. Clin. Invest. 1993; 91: 484-494.f

95. Del Prato S., Leonetti F., Matsuda M., DeFronzo R.A. et al. Effect of sustained physiologic hyperinsulinemia and hyperglycaemia on insulin secretion and insulin sensitivity in man. Diabetologia. 1994; 37: 10251035.

96. Despres J-P., Lamarche В., Mauriege В., Lupien P-J. et al. Hyperinsulinemia as independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med. 1996; 334: 952-957.

97. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002; 346: 393-403.

98. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive

99. Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro Vascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1279-1289.

100. Drucker DJ. Enhancing Incretin Action for the Treatment of Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2003; 26: 2929-2940.

101. Drucker, D. J., Nauck, M. A. The incretin system: Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet/ 2006; 368: 1696-1705.

102. Dube PE, Brubaker PL. Nutrient, neural and endocrine control of glucagons-like peptide secretion. Horm Metab Res. 2004; 36 (11-12): 755-760.

103. Duncan M N, Singh В M, Wise P H et al. A simple measure of insulin resistance. Lancet. 1995; 346: 120-121.

104. Eissele R, Goke R, Willemer S et al. Glucagon-like peptide-1 cells in the gastrointestinal tract and pancreas of rat, pig and man. Eur J Clin Invest. 1992; 22:283-291.

105. E'lrick H, Stimmler L, Hlad CJ, Turner DA. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose administration. J Clin Endocrinol Metab. 1964; 24: 1076-1082.

106. European Diabetes Policy Group. Guidelines for Diabetes Care. A desktop guide to Type 2 diabetes mellitus, 1998-1999.

107. Fasshauer M., Paschkel R. Regulation, of adipocytokines and insulin resistance. Diabetologia. 2003; 46: 1594-1603.

108. Feinstein, R., Kanety, H., Papa, M. Z., Lunenfeld, В., Karasik, A. Tumor necrosis factor-alpha suppresses insulin-induced tyrosine phosphorylation of insulin receptor and its substrates. J Biol Cherruo 1993; 268 (35): 26055-26058.i

109. Forsblom C.M., Sane Т., Groop P.H., Groop L. et al. Risk factor for mortality in type 2 diabetes: evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4. Diabetologia. 1998; 41: 1253-1262.

110. Frayn, K. N. Visceral fat and insulin resistance causative or correlative? Br JNutr. 2000; 83 (Suppl. 1): S71-77.

111. Fumeron F., Durack-Bown I., Betoulle D., Apfelbaum M. et al. Polymorphisms of uncoupling protein (UCP) and beta-3-adrenoreceptor genes in obese people submitted to a low calorie diet. Int J Obes Relat Metab Disord. 1996; 20 (12): 1051-1054.

112. Furuhashi, M., Ura, N., Higashiura, K., Murakami, H., Shimamoto, K. Circulating resistin levels in essential hypertension. Clin Endocrinol (Oxf). 2003; 59 (4): 507-510.

113. Furukawa S., Fujita Т., Shimabukuro M. et al. Increased oxidative stress in' obesity and its impact on metabolic syndrome. J. Clin. Invest. 2004; 114: 1752-1761.

114. Gerich, J. E., Meyer, C., Woerle, H. J., Stumvoll, M. Renal gluconeogenesis: its importance in human glucose homeostasis. Diabetes Care. 2001;24:382-391.

115. KCNJ1 l) and SUR1 (ABCC8) Confirm That the KCNJ11 E23K Variant Is Associated With Type 2 Diabetes. Diabetes. 2004; 52: 568-572.

116. Godsland IF, Jefts JAR, Johnston DG. Loss of beta cell function as fasting glucose increases in the non-diabetic range. Diabetologia. 2004; 47: 11571166.

117. Goldstein, D. J. Beneficial effects of modest weight loss. Int J Obes. 1992; 16: 397-415.

118. Graber JH, Smith CL, Cantor C.Differential sequencing with mass spectrometry. Genet. Anal. Biomol. Eng. 1999; 14: 215-219.

119. Griffin TJ, Hall JG, Prudent JR, Smith LM. Direct genetic analysis by matrix assisted laser desorption/ ionization mass spectrometry. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999; 96: 6301-6306.

120. Groop L.C., Widen E., Ferrannini E. Insulin resistance and insulin deficiency in the pathogenesis of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: errors of metabolism or of methods? Diabetologia. 1993; 36: 1326-1331.

121. Groop L, Ekstrand A, Forsblom С et al. Insulin resistance, hypertension and microalbuminuria in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia. 1993; 36: 642-647.

122. Gutzwiller JP, Drewe J, Goke В et al. Glucagon-like peptide-1 promotes satiety and reduces food intake in patients with diabetes mellitus type 2. Am J Physiol. 1999; 276: R1541-1544.

123. Haffner, S. M., Karhapaa, P., Mykkanen, L., Laakso, M. Insulin resistance, body fat distribution, and sex hormones in men. Diabetes. 1994; 43:212-219.

124. Haffner S.M., Mykkanen L., D'Agostino R., Saad M.F. et al. Insulin sensitivity in subject with type 2 diabetes: relationship to cardiovascular risk factors: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes Care:1999; 22:562-568.i

125. Haffner S.M., Stern M.P., Mitchell B.D., Patterson J.K. et al. Incidence of type II diabetes in Mexican Americans predicted by fasting insulin and glucose levels, obesity, and body-fat distribution. Diabetes. 1990; 39 (3): 283-288:

126. Hansen, В. C., Bodkin, N. L. Heterogeneity of insulin responses: phases in the continuum leading to non-insulin dependent diabetes mellitus. Diabetologia. 1986; 29: 713-719.

127. Harris, R. A., Bowker-Kinley, M. M., Huang, В., Wu, P. Regulation of the activity of the pyruvate dehydrogenase complex. Adv Enzyme Regul. 2002; 42: 249-259.

128. Hayward R.A., Manning W.G., Kaplan S.H., Greenfield S. et al. Starting insulin therapy in patients with type 2 diabetes: effectiveness, complications, and resource utilization. JAMA. 1997; 278: 1663-1669.

129. Heller-Harrison, R. A., Morin, M., Guilherme, A., Czech, M. P. Insulin-mediated targeting of phosphatidylinositol 3-kinase to GLUT4-containing vesicles. J Biol Chem. 1996; 271: 10200-10204.

130. Helmrick, S. P., Ragland, D. R., Leung, R. W., Paffenbarger, R. S. Physical activity and reduced occurrence of non-insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1991; 325: 147-152.

131. Herrmann SM, Ringel J, Wang JG, Staessen JA, Brand E. Peroxisome proliferator-activated receptor-y2 polymorphism Pro 12Ala is associated with.nephropathy in type 2 diabetes: The Berlin Diabetes Mellitus (BeDiaM) Study. Diabetes. 2002; 51: 2653-2657.

132. Hevener AL, He W, Barak Y, Le J, Bandyopadhyay G, Olson P, Wilkes J, Evans RM, Olefsky J. Muscle-specific Pparg deletion causes insulin resistance. Nature Med. 2003; 9: 1491-1497.

133. Himsworth HP., Kerr R.B. Insulin-sensitive and Insulin-insensitive types diabetes mellitus. Clin Sci. 1939; 4: 119-152.

134. Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998; 40 (suppl): S21-25.

135. Horikoshi M, Нага K, Ito C, Nagai R, Froguel P, Kadowaki T. A genetic variation of the transcription factor 7-like 2 gene is associated with risk of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetologia. 2007; 50: 747751.

136. Hotamisligil, G. S., Arner, P., Caro, J. F., Atkinson, R. L., Spiegelman, B. M. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance. J Clin Invest. 1995; 95 (5): 24092415.

137. Hotamisligil, G. S., Peraldi, P., Budavari, A., Ellis, R., White, M. F., Spiegelman, В. M. IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-alpha- and obesity-induced insulin resistance. Science. 1996; 271 (5249): 665-668.

138. Hotamisligil, G. S., Shargill, N. S., Spiegelman, В. M. Adipose expression-of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science. 1993; 259 (5091): 87-91.

139. Hother-Nielsen, O., Henriksen, J. E., Hoist, J. J., Beck Nielsen, H. Effects of insulin on glucose turnover rates in vivo: isotope dilution versus constant specific activity technique. Metabolism. 1996; 45: 82-91.

140. Hsueh W-H., Cole S.A., Shuldiner A.R., Mitchell B.D. et al. Interaction between variants in the рз-adrenergic receptor and peroxisome proliferator-activated receptor-y2 genes and obesity. Diabetes Care. 2001; 24: 672-677.

141. Hui JM, Hodge A, Farrell GC et al. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? Hepatology. 2004; 40: 46-54.

142. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 3rd edition, 2006.

143. International Diabetes Federation. Guideline for Management of Postmeal Glucose, 2007.

144. International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome, 2005.V

145. Isbir Т., Yilmaz H., Agachan В., Aydin M. et al. Association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and coronary artery disease. IUBMB Life. 1999; 48(2): 205-207.

146. Jackson PE, Scholl PF, Groopman JD. Mass spectrometry for genotyping: an emerging tool for molecular medicine. Mol. Med. Today. 2000; 6: 271276.

147. Janke, J., Engeli, S., Gorzelniak, K., Luft, F. C., Sharma, A. M. Resistin gene expression in human adipocytes is not related to insulin resistance. ObesRes. 2002; 10(1): 1-5.

148. Jazet, I. M., Pijl, H., Meinders, A. E. Adipose tissue as an endocrine organ: impact on insulin resistance. Neth J Med. 2003; 61 (6): 194-212.

149. Jeukendrup, A. E. .Regulation of fat metabolism in skeletal muscle. Ann NY Acad Sci. 2002; 967: 217-235.

150. Johnson A.B., Webster J.M., Sum C.F., Cooper B.G. et al. The impact of metformin therapy on hepatic glucose production and skeletal muscle glycogen synthase activity in overweight type II diabetic patients. Metabolism. 1993; 42: 1217-1222.

151. Kahn C.R., Vincent D., Doria A. Genetics of non-insulin-dependent (type II) diabetes mellitus. Annual Review Medicine. 1996; 47: 509-531.

152. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic durability' of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006; 355: 2427-43.

153. Kahn S. E. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the patophysiology of Type 2 diabetes. Diabetologia. 2005; 48: 3-19.

154. Kanalay, J. A., Anderson-Reid, M. L., Oening, L., Kottke, B. A., Jenson, M. D. Differential health benefits of weight loss in upper body and lower body obese women. Am J Clin Nutr. 1993; 57: 20-26.

155. Kang ES, Park SY, Kim HJ, Kim CS, Ahn CW, Cha BS, Lim SK, Nam CM, Lee HC. Effects of Prol2Ala polymorphism of peroxisome proliferator-activated receptor gene on rosiglitazone response in type 2 diabetes. Clin Pharmacol Ther. 2005; 78: 202-208.

156. Katz A., Nambi S.S., Mather K., Quon M.J. et al. Quantitative Insulin Sensitivity Check Index: A Simple, Accurate Method for Assessing Insulin Sensitivity In Humans. J Clin Endocrinol Metabol. 2000; 85: 2402-2410.

157. Kimber, W. A., Deak, M., Prescott, A. R., Alessi, D. R. Interaction of the protein tyrosine phosphatase PTPL1 with the PtdIns(3,4)P2-binding adaptor protein TAPP1. Biochem J. 2003; 376: 525-535.

158. Kissebah, A. H., Vydelingum, N., Murray, R., Evans, D. J., Hartz, A. J., Kalkhoff, R. K., Adams, P. W. Relation of body fat distribution' to metabolic complications of obesity. J Clin Endocrinol Metab. 1982; 54 (2): 254-260.

159. Klip A., Leiter L.A. / Cellular mechanism of action of metformin. Diabetes Care. 1990; 13: 696-704.

160. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002; 346: 393-403.

161. Kriegler, M., Perez, C, DeFay, K., Albert, I., Lu, S. D. A novel form of TNF/cachectin is a cell surface cytotoxic transmembrane protein:ramifications for the complex physiology of TNF. Cell. 1988; 53 (1): 4553.

162. Krotkiewski M., Bjorntorp P., Sjostrom L., Smith U. Impact of obesity on metabolism in men and women. Importance of regional adipose tissue distribution. J Clin Invest. 1983; 72 (3): 1150-1162.

163. Kumar S, O'Rahily S. Insulin Resistance. Insulin action and its disturbances in diseases. John Wiley & Sons, Ltd., 2005.

164. Laakso M., Malkki M., Kekalainen P., Deeb S.S. et al. Insulin receptor substrate 1 variants in non-insulin-dependent diabetes. J Clin Invest. 1994; 94 (3): 1141-1146.

165. Laustsen, P. G., Michael, M. D., Crate, В. E., Cohen, S. E., Ueki, K., Kulkarni, R. N., Keller, S. R., Lienhard, G. E., Kahn, C. R. Lipoatrophic diabetes in Irsl(—/—)/Irs3(—/—) double knockout mice. Genes Dev. 2002; 16: 3213-3222.

166. Levien T.L., Baker D.E. New drugs in development for the treatment of Diabetes. Diabetes Spectrum. 2009; 22: 92-106.

167. Levy J.C., Matthews D.R., Hermans M.P. Correct homeostasis model assessment (HOMA) evaluation uses the computer program. Diabetes Care. 1998; 22: 2191 (Letter).

168. Li J, Butler JM, Tan J, Lin H, Royer S, Ohler L, Shaler ТА, Hunter JM, Pollart DJ, Monforte JA, Becker CH. Single nucleotide polymorphism determination using primer extension and time off mass spectrometry. Electrophoresis. 1999; 20: 1258-1265.

169. Lillioja S., Nyomba B.L., Saad M.F., Bogardus C. et al. Exaggerated early insulin release and insulin resistance in a diabetes-prone population: a metabolic comparison of Pima Indians and Caucasians. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 73 (4): 866-876.

170. Lillioja S., Young A.A., Culter C.L., Bogardus C. et al. Skeletal muscle capillary density and fiber type are possible determinants of in vivo insulin resistance in man. J Clin Invest. 1987; 80 (2): 415-424.

171. Lonnqvist F., Thome A., Nilsell K., Arner P. et al. A pathogenic role of visceral fat beta 3-adrenoceptors in obesity. J Clin Invest. 1995; 95 (3): 1109-1116.

172. Maassen J.A., Hart L.M. An increased frequency of the MET985 insulin receptor variant in patients with type 2 diabetes mellitus in the Netherlands. Diabetologia. 1995; 38 (suppl): A77.

173. Man A., Pacini G., Murphy E., Nolan JJ. et al. A model-based methods for assessing insulin sensitivity from the oral glucose tolerance test. Diabetes Care. 2001; 24: 539-548.

174. Marino-Buslje, C, Martin-Martinez, M., Mizuguchi, K., Siddle, K., Blundell, T. L. The insulin receptor: from protein sequence to structure. BiochemSoc Trans. 1999; 27: 715-726.

175. Massillon, D., Barzilai, N., Hawkins, M., Prus-Wertheimer, D.', Rossetti, L. Induction of hepatic glucose-6-phosphatase gene expression by lipid infusion published erratum appears in Diabetes 1997 Mar; 46-(3): 536. Diabetes. 1997; 46: 153-157.

176. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., Turner R.C. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and (3-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man. Diabetologia. 1985; 28: 412-419.

177. McGarry J.D., Dobbins R.L. Fatty acids, lipotoxicity and insulin resistance. Diabetologia. 1999; 42: 128-138.

178. McGill, J. В., Schneider, D. J., Arften, C. L., Lucore, C. L., Sobel, В. E. Factors responsible for impaired fibrinolysis in obese subjects and NIDDM patients. Diabetes. 1994; 43: 104-109.

179. Mclntryre N, Holdsworth CD, Turner DA. New interpretation of oral glucose tolerance. Lancet. 1964; II: 20-21.

180. McMaster University Evidence Based Practice Center. Diagnosis, prognosis and treatment of impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose. Evidence Report 128. www.ahrq.gov.

181. Mohamed-Ali, V., Pinkney, J. H., Coppack, S. W. Adipose tissue as an ehdocrine and paracrine organ. Int J Obes Relat Metab Disord. 1998; 22 (12): 1145-1158.

182. Moller, N., Rizza, R. A., Ford, G. C., Nair, K. S. Assessment of postabsorptive renal glucose metabolism in humans with multiple glucose tracers. Diabetes. 2001; 50: 747-751.

183. Mooradian, A. D. Obesity: a rational target for managing diabetes mellitus. Growth.Horm IGF Res. 2001; 11 (Suppl. A): S79-83.

184. Munoz J, Lok KH, Gower BA, Fernandez JR, Hunter GR, Lara-Castro C, De Luca M, Garvey WT. Polymorphism in the transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene is associated with reduced insulin secretion in nondiabetic women. Diabetes. 2006; 55: 3630-3634.

185. Naslund E, Barkeling B, King N et al. Energy intake and appetite are suppressed by glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in obese men. Int J Obes Relat Metab Disord. 1999; 23: 304-11.

186. Nathan D. M., Davidson M.B., DeFronzo R.A. et al. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance. Diabetes Care. 2007; 30: 753759.

187. National Diabetes Data Group: Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes. 1979; 28: 1039-1057.

188. Nuutila P., Knuuti M.J., Maki M., Yki-Jarvinen H. et al. Gender and insulin sensitivity in the heart and in skeletal muscles. Studies using positron emission tomography. Diabetes. 1996; 44 (1): 31-36.

189. Okar, D. A., Manzano, A., Navarro-Sabate, A., Riera, L., Bartrons, R., Lange, A. J. PFK-2/FBPase-2: maker and breaker of the essential biofactor fructose- 2,6-bisphosphate. Trends Biochem Sci. 2001; 26: 3035.

190. Olefsky J.M. The insulin receptor. A multifunctional protein. Diabetes. 1990; 39: 1009-1016.

191. Panahloo A., Andres C., Mohamed-Ali V., Gould MM. et al. The insertion allele of the ACE gene I/D polymorphism. A candidate gene for insulin resistance? Circulation. 1995; 92 (12): 3390-3393.

192. Pan, X. R., Li, G. W., Hu, Y. H. et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care. 1997; 20: 537-544.

193. Paolisso G., Tagliamonte M.R., De Lucia D., Palmieri F. et al. ACE gene polymorphism and insulin action in older subjects and healthy centenarians. J Am Geriatr Soc. 2001; 49 (5): 610-614.

194. Paquot, N., Scheen, A. L, Dirlewanger, M., Lefebvre, P. J., Tappy, L. Hepatic insulin resistance in obese non-diabetic subjects and in type 2 diabetic patients. Obes Res. 2002; 10: 129-134.

195. Pearson ER, Donnelly LA, Kimber C, Whitley A, Doney ASF, McCarthy MI, Hattersley AT, Morris AD, Palmer CAN. Variation in TCF7L2 influences therapeutic response to sulfonylureas: A GoDARTs Study. Diabetes. 2007; 46: 2178-2182.

196. Peiris A.N., Struve M.F., Mueller R.A., Lee M.B., Kissebah A.H. et al. Glucose metabolism in obesity: influence of body fat distribution. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 67 (4): 760-767.

197. Pedersen 0. Genetics of insulin resistance. Exp Clin Endocrin Diab. 1999; 107: 113-118.

198. Pelleymounter M.A., Cullen M.J., Baker M.B. et al. Effects of the obese gene product on body weight regulation in ob/ob mice. Science. 1995; 269: 540-543.

199. Perticone F., Ceravolo R, Iacopino S., Cloro C. et al. Relationship between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and insulin resistance in never-treated hypertensive patients. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86 (1): 172-178.

200. Piche MV, Arcand-Bosse J-F, Despres J-P, Perusse L, Lemieux S, Weisnagel SJ. What is a normal glucose value? Differences in indexes of plasma glucose homeostasis in subjects with normal fasting glucose. Diabetes Care. 2004; 27: 2470-2477.

201. Pittas A.G., Joseph N.A. Adipocytokines and insulin resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 447-452.

202. Poirier, P., Eckel, R. H. Obesity and cardiovascular disease. Curr Atheroscler Rep. 2002; 4 (6): 448-453.

203. Printz, R. L., Koch, S., Potter, L. R., O'Doherty, R. M., Tiesinga, J. J., Moritz, S., Granner, D. K. Hexokinase II mRNA and gene structure, regulation by insulin, and evolution. J Biol Chem. 1993; 268: 5209-5219.

204. Randle, P. J., Garland, P. В., Hales, C. N., Newsholme, E. A. The glucose fatty-acid cycle: its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus. Lancet. 1963; i: 785-789.

205. Ravussin E. Energy metabolism in obesity. Studies in the Pima Indians. Diabetes Care. 1990; 16 (1): 232-238.

206. Reaven G.M., Johnston P., Hollenbeck C.B., Goldfine I.D. et al. Combined metformin-sulfonylurea treatment of patients with noninsulin-dependent diabetes in fair to poor glycemic control. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74: 1020-1026.

207. Reaven G. M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988; 37: 1595-1607.

208. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease (syndrome X): an expanded definition. Annual Review of Medicine. 1993; 44: 121-131.

209. Reis S.E., Gloth S.T., Blumenthal R.S., Brinker J.A. et al. Ethinyl estradiol acutely attenuates abnormal coronary vasomotor responses to acetylcholine in postmenopausal women. Circulation. 1994; 89 (1): 52-60.

210. Relimpio F., Pumar A., Losada F., Astorga R. et al. Adding Metformin versus insulin dose increase in insulin-treated but poorly controlled type 2 diabetes mellitus: an open-label randomized trial. Diabetic Medicine. 1998; 15:997-1002.

211. Rigalleau, V., Beylot, M., Laville, ML, Guillot, C, Deleris, G., Aubertin, J., Gin, H. Measurement of post-absorptive glucose kinetics in non-insulin-dependent diabetic patients: methodological aspects. Eur J Clin Invest 1996; 26: 231-236.

212. Ristow M., Muller-Wieland D., Pfeiffer A., Frone W., Kahn C.R. et al. Obesity associated with a mutation in a genetic regulator of adipocyte differentiation. N Engl J Med. 1998; 339м(14): 953-959.

213. Robbins D.C., Andersen L., Haffner S., Polonsky K., et al. Report of the American Diabetes Association's task force on standardization of the insulin assay Diabetes. 1996; 45: 242-256.

214. Roden, M, Price, Т. В., Perseghin, G., Petersen, K. F., Rothman, D. L., Cline, G. W., Shulman, G. I. Mechanism of free fatty acid-induced insulin resistance in humans. J Clin Invest. 1996; 97: 2859-2865.

215. Rosen ED, Hsu CH, Wang X, Sakai S, Freeman MW, Gonzalez FJ, Spiegelman BM. C/EBP-alpha induces adipogenesis through PPARgamma: a unified pathway. Genes Dev. 2002; 16: 22-26.i

216. Rossetti L., Giaccari A., DeFronzo R.A. Glucose toxicity. Diabetes Care. 1990; 13: 1238-1246.

217. Rossetti L. Glucose toxicity: the implications of hyperglycemia in the pathophysiology of diabetes mellitus. Clin Invest Med. 1995; 18: 255-260.

218. Rossetti L., Shulman G.I., Zawalich W., DeFronzo R.A. Effect of chonic hyperglycaemia on in vivo insulin secretion in partially pancreatectomized rats. J Clin Invest. 1987; 80: 1037-1044.

219. Rossetti L., Smith D., Shulman G.I., DeFronzo R.A. et al. Correction of hyperglycemia with phlorizin normalizes tissue sensitivity to insulin indiabetic rats. J Clin Invest. 1987; 79: 1510-1515.t

220. Ryder, J. W., Kawano, Y., Galuska, D., Fahlman, R., Wallberg-Henriksson, H„ Charron, M. J., Zierath, J. R. Postexercise glucose uptake and glycogen synthesis in skeletal muscle from GLUT4-deficient mice. FASEB J. 1999; 13: 2246-2256.

221. Saltiel, A. R., Kahn, C. R. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature. 2001; 414: 799-806.

222. Saltiel A.R. New perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes. Cell. 2001; 104: 517-529.

223. Saltiel A.R., Olefsky J.M. Thiazolidinediones in the treatment of insulin resistance and type II diabetes. Diabetes. 1996; 45: 1661-1669.

224. Scherer, P. E., Williams, S., Fogliano, M., Baldini, G., Lodish, H. F. A novel serum protein similar to Clq, produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem. 1995; 270 (45): 26746-26749.

225. Schwartz AV, Sellmeyer DE. Thiazolidinediones: New evidence of bone loss. J Clin Endocrin Metab. 2007; 92: 1232-1234.

226. Schwartz S., Raskin P., Fonseca V., Graveline J.F. Effect of troglitazone in insulin-treated patients with type II diabetes mellitus. Troglitazone and Exogenous Insulin-Study Group. N Engl J Med. 1998; 338 (13): 861-866.

227. Seino, S.3 Seino, M., Bell, G. I. Human insulin receptor gene. Diabetes. 1990; 39: 129-133.

228. Semple- RK, Chatteijee VK, O'Rahilly S. PPAR gamma and human metabolic disease. J Clin Invest 2006; 116: 581-589:

229. Sesti G, Laratta E, Cardellini M, Andreozzi F, Guerra S, Irace C, Gnasso A, Grupillo M, Lauro R, Hribal ML, Perticone F, Marchetti P. The E23K

230. Shaat N., Ekelund M., Lernmark A., Ivarsson S., Almgren P., Berntorp K., Groop L. Association of the E23K polymorphism in the KCNJ11 gene with gestational diabetes mellitus. Diabetologia. 2005; 48: 2544-2551.

231. Shaw JE, ZimmetPZ, Hodge AM, de Courten M, Dowse GK, Chitson P, Tuomilehto J, Alberti KGMM: Impaired fasting glucose: how low should It go? Diabetes Care. 2000; 23: 34-39.

232. Silha, J. V., Krsek, M., Skrha, J. V„ Sucharda, P., Nyomba; B. L., Murphy, L. J. Plasma resistin, adiponectin and leptin levels in lean and obese subjects: correlations with insulin resistance. Eur J Endocrinol. 2003; 149(4): 331-335.

233. Sims, E. A. H., Danforth, E., Jr., Horton, E. S. et al. Endocrine and metabolic effects of experimental obesity in man. Recent Progr Hormone Res. 1973;29:457-496.

234. Sinha A., Formica C., Hendrich E., DeLuise M. et al. Effect of insulin on body composition in patients with insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes. DiabetMed: 1996; 13: 40-46.

235. Staehr, P., Hother-Nielsen, O., Levin, K., Hoist, J. J., Beck-Nielsen, H. Assessment of hepatic insulin action in obese type 2 diabetic patients. Diabetes. 2001; 50: 1363-1370.

236. Stamler, J., Farinaro, E., Mojonnier, L. M., Hall, Y., Moss, D., Stamler, R. Prevention and control of hypertension by nutritional-hygienic means. Longterm experience of the Chicago Coronary Prevention Evaluation Program. JAMA. 1980; 243: 1819-1823.

237. Stenbit, A. E„ Burcelin, R., Katz, E. В., Tsao, T. S., Gautier, N., Charron, M. J., Le Marchand-Brustel, Y. Diverse effects of Glut 4 ablation on glucose uptake and glycogen synthesis in red and white skeletal muscle. J Clin Invest. 1996; 98: 629-634.

238. Stenbit, A. E., Tsao, T. S., Li, J., Burcelin, R., Geenen, D. L., Factor, S. M., Houseknecht, K., Katz, E. В., Charron, M. J. GLUT4 heterozygous knockout mice develop muscle insulin resistance and diabetes. Nat Med. 1997; 3: 1096-1101.

239. Stephens, J. M., Pekala, P. H. Transcriptional repression of the GLUT4 and C/EBP genes in 3T3-L1 adipocytes by tumor necrosis factor-alpha. J Biol Chem. 1991; 266 (32): 21839-21845.

240. Steppan, С. M., Brown, E. J., Wright, С. M., Bhat, S., Banerjee, R. R., Dai, C. Y., Enders, G. H., Silberg, D. G., Wen, X., Wu, G. D., Lazar, M.

241. A. A family of tissue-specific resistin-like molecules. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98 (2): 502-506.

242. Stith B.J., Goalstone M.L., Espinoza R., Wiernsperger N. et al. / The antidiabetic drug metformin elevates receptor tyrosine kinase activity and inositol 1,4,5-triphosphate mass in Xenopus oocytes. Endocrinology. 1996; 137:2990-2999.

243. Strack V., Bossenmaier В., Stoyanov В., Mushack J. et al. A 973 valine to methionine mutation of the human insulin receptor: interaction with insulin receptor substrate-1 and She in HEK 293 cells. Diabetologia. 1997; 40: 1135-1140.

244. Stumvoll N., Nuijhan N., Perriello G., Gerich J.E. et al. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1995; 333:550-554.

245. Sun, X. J., Rothenberg, P., Kahn, C. R., Backer, J. M., Araki, E., Wilden, P. A., Cahill, D. A., Goldstein, B. J., White, M. F. Structure of the insulin receptor substrate IRS-1 defines a unique signal transduction protein. Nature. 1991; 352: 73-77.

246. Sun, X. J., Wang, L. M., Zhang, Y., Yenush, L., Myers, M. G., Glasheen, E., Lane, W. S., Pierce, J. H., White, M. F. Role of IRS-2 in insulin and cytokine signalling. Nature. 1995; 377: 173-177.

247. Tataranni P. A., Ortega E. Does an adipokine-induced activation of the immune system mediate the effect of over nutrition on type 2 diabetes? Diabetes. 2005; 54: 917-927.

248. Taute B.M., Handschug K., Taute R., Seifert H. et al. Angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and peripheral arterial occlusive disease. Vasa. 1998; 27 (3): 149-153.

249. The expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2003; 26: 3160 -3167.

250. Tirosh A, Shai I, Tekes-Manova D, Israeli E, Pereg D Shochat T, Kochba I, Rudich A for the Israeli Diabete Research Group. Normal fasting plasma glucose levels and Type 2 diabetes in young men. N Engl J Med. 2005; 353:1454-1462.

251. Tsai YS, Kim-HJ, Takahashi-N, Kim HS, Hagaman JR, Kim JK, Maeda N. Hypertension and abnormal fat distribution but not insulin resistance in mice with P465L PPAR-gamma. J. Clin. Invest. 2004; 114: 240-249.

252. Tuomilehto, J., Lindstrom, J., Eriksson, J. G. et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001; 344: 1343 -1350.

253. Turk, D., Alzaid, A., Dinneen, S., Nair, K. S., Rizza, R. The effects of non-insulin-dependent diabetes mellitus on the kinetics of onset of insulin action in hepatic and extrahepatic tissues. J Clin Invest. 1995; 95: 755762.

254. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998; 352: 854-865.

255. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998; 352: 837-853.

256. Ura S., Araki E., Kishikawa H et al. Molecular scanning of the insulin receptor substrate-1 gene in Japanese patients with NIDDM, identification of five novel polymorphism. Diabetologia. 1996; 39 (5): 600-608.

257. Valve R., Heikkinen S., Laakso M., Uusitupa M. et al. Synergistic effect of polymorphism in uncoupling protein 1 and beta3-adrenergic-receptor genes on basal metabolic rate in obese Finns. Diabetologia. 1998; 41: 357361.

258. Van Haesebroeck, В., Alessi, D. R. The PI3K-PDK1 connection: more than just a road to PKB. Biochem J. 2000; 346: 561-576.

259. Vervoort G., Tack C.J. Do we need new drugs for the treatment of type 2 diabetes mellitus? The Netherlands Journal of Medicine. 2007; 65: 157159.

260. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Care. 2004; 27: 1487-1495.

261. Wallace T.M., Matthews D.R. The assessment of insulin resistance in man. Diabet Med. 2002; 19: 527-534.

262. Wang H., Rissanen J., Miettinen R., Laakso M. et al. New Amino Acid Substitutions in the IRS-2 Gene in Finnish and Chinese Subjects With Late-Onset Type 2 Diabetes. Diabetes. 2001; 50: 1949-1951.

263. Warning letter NDA 21-071 MACMIS ID#10215. Department of health and human services. www.FDA.org

264. Wettergren A, Schjoldager B, Mortensen PE et al. Truncated GLP-1 (proglucagon 78-107-amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man. Dig Dis Sci. 1993; 38: 665-673.

265. Whiteman, E. L., Cho, H., Birnbaum, M. J. Role of Akt/protein kinase В in metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2002; 13: 444-451.

266. White, M. F. IRS proteins and the common path to diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002; 283: E413-422.

267. White, M. F., Maron, R., Kahn, C. R. Insulin rapidly stimulates phosphorylation of a Mr-185,000 protein in intact cells. Nature. 1985; 318: 183-186.

268. White, M. F. The IRS-signaling system: a network of docking proteins that mediate insulin and cytokine action. Rec Prog Horm Res. 1998; 53: 119-138.

269. Widen E.I., Eriksson J.G., Groop L.C. Metformin normalizes nonoxidative glucose metabolism in insulin-resistant normoglycemic first-degree relatives of patients with NIDDM. Diabetes. 1992; 41: 354-358.

270. Widen E., Lehto M., Kanninen Т., Walson J., Shuldiner A.R., Groop L.C. et al. Association of a polymorphism in the beta3-adrenergic receptor gene with features of the insulin resistance syndrome in Finns. N Engl J Med. 1995; 333: 348-351.

271. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global Prevalence ol Diabetes: Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004; 27:1047-1053.

272. Withers, D. J., Gutierrez, J. S., Towery, H., Burks, D. J., Ren, J. M., Previs, S., Zhang, Y., Bernal, D., Pons, S., Shulman, G. I„ Bonner-Weirt, S., White, M. F. Disruption of IRS-2 causes type 2 diabetes in mice. Nature. 1998; 391: 900-904.

273. Woods, S. C., Lotter, E. C., McKay, L. D., Porte, D., Jr. Chronic intracere-broventricular infusion of insulin reduces food intake and body weight of baboons. Nature. 1979; 282: 503-505.

274. World Health Organization: Diabetes Mellitus: Report of a WHO Expert Committee. Geneva, World Health Org., 1965 (Tech. Rep. Ser., no. 310).

275. World Health Organization: Diabetes Mellitus: Report of a WHO Study Group. Geneva, World Health Org., 1985 (Tech. Rep. Ser., no. 727).

276. World Health Organization: Expert Committee on Diabetes Mellitus. Geneva, World Health Org., 1980 (Tech. Rep. Ser., no. 646).

277. Yang, R. Z., Huang, Q., Xu, A., McLenithan, J. C, Eison, J. A., Shuldiner, A. R., Alkan, S., Gong da, W. Comparative studies of resistin expression and phylogenomics in human and mouse. Biochem Biophys Res Commun. 2003; 310 (3): 927-935.

278. Yki-Jarvinen H. Glucose toxicity. Endocr Rev. 1992; 11: 415-431.331. ki-Jarvinen H., Helve E., Koivisto V.A. Hyperglycemia decreases glucose uptake in type 1 diabetes. Diabetes. 1987; 36: 892-896.

279. Yki-Jarvinen H., Koivisto V.A. Natural course of insulin resistance in type 1 diabetes. N Engl J Med. 1986; 315: 224-230.

280. Yki-Jarvinen H., Nikkila E., Helve E., Taskinen M-R. Clinical benefits and mechanisms of a sustained response to intermittent insulin therapy in type 2 diabetic subjects with secondary drug falure. Am J Med. 1988; 84: 185-192.

281. Yki-Jarvinen H., Ryysy L., Kauppila M., Maijanen T. et al. Effect of obesity on the response to insulin therapy in noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 4037-4043.

282. Yki-Jarvinen H. Sex and insulin sensitivity. Metabolism. 1984; 33 (11): 1011-1015.

283. Young, A. A., Bogardus, C, Wolfe Lopez, D., Mott, D. M. Muscle glycogen synthesis and disposition of infused glucose in humans with reduced rates of insulin-mediated carbohydrate storage. Diabetes. 1988; 37: 303-308.

284. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Hoist JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet. 2002; 359: 824-830.

285. Zhang C, Qi L, Hunter DJ, Meigs JB, Manson JE, van Dam RM, Hu FM Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene and the risk of type2 diabetes in large cohorts of U.S. women and men. Diabetes. 2006; 55: 2645-2648.

286. Zhang J, Fu M, Cui T, Xiong C, Xu K, Zhong W, Xiao Y, Floyd D, Liang J, Li E, Song Q, Chen YE. Selective disruption of PPAR-gamma-2 impairs the development of adipose tissue and insulin sensitivity. Proc. Nat. Acad. Sci. 2004; 101: 10703-10708.

287. Zhang, Y., Guo, K. Y., Diaz, P. A., Heo, M., Leibel, R. L. Determinants of leptin gene expression in fat depots of lean mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002; 282 (1): R226-234.

288. Zhou, G., Myers, R., Li, Y., Chen, Y., Shen, X., Fenyk-Melody, J. et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001; 108: 1167-1174.

289. Zimmet, P., Thomas, C. R. Genotype, obesity and cardiovascular disease -has technical and social advancement outstripped evolution? J Intern Med.