Клинико-лабораторные предикторы неблагоприятного прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST при сахарном диабете 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Благовещенская, Ольга Петровна

• Благовещенская, Ольга Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Благовещенская, Ольга Петровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ПРОБЛЕМА ПРОГНОЗА ИМ У ПАЦИЕНТОВ С СД 2, ЦЕЛИ

И ВОЗМОЖНОСТИ ЕГО КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Факторы, влияющие на прогноз инфаркта миокарда

1.2 СД 2 типа как фактор, отягощающий течение инфаркта миокарда

1.3 Особенности инфаркта миокарда при сахарном диабете 2 типа

1.4 Состояние вопроса о целях в терапии СД 2 у пациентов с ИБС и

ИМсп8Т

1.5 Возможности медикаментозной терапии СД 2 при ИБС и ИМсп8Т

1.6 Тактика лечения ИМспЭТ при СД 2

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая клиническая характеристика больных

2.2 Методы исследования

2.2.1 Общеклинические методы исследования

2.2.2 Инструментальные методы

2.2.3 Лабораторные методы исследования

2.2.4 Анкетирование

2.3 Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Характеристика течения ИМспБТ у мужчин и женщин с СД

в сравнении с пациентами без нарушений углеводного обмена

3.2 Состояние углеводного обмена у женщин и мужчин с ИМспБТ и СД 2

3.3 Особенности течения ИМспБТ у пациентов с СД 2 при разном состоянии углеводного обмена

3.4 Инсулинорезистентность и инсулиносекреторная функция у пациентов с СД2иИМсп8Т

3.5 Оценка сахароснижающей терапии пациентов с СД 2 и MMcnST. Эффективность и безопасность раннего применения метформина

3.6 Роль показателей липидного спектра в прогнозе MMcnST у пациентов с СД2

3.7 Прогнозирование исхода госпитального периода MMcnST и кардиова-

скулярных событий в течение года методом логистической регрессии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторные предикторы неблагоприятного прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST при сахарном диабете 2 типа»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания в течение многих лет остаются главной причиной смертности населения большинства стран мира [17, 70, 87, 94, 103]. В России смертность от сердечно-сосудистой патологии является самой высокой в Европе [46] и имеет тенденцию к росту (Оганов Р. Г., 2011). Современные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента 8Т (ИМсп8Т) остается самым значимым фактором, ослабляющим человеческий потенциал, входящим в число ведущих причин смертности и инвалидизации населения (Чазов Е. И., 2009). В России число лиц с ИМспБТ ежегодно увеличивается на 2,5% [166, 227]. Одним из значимых факторов риска инфаркта миокарда (ИМ) является сахарный диабет 2 типа (СД 2), частота ИМ при котором увеличивается в 5 раз у женщин и в 3 раза у мужчин [5, 43]. По данным И. И. Дедова СД 2 в XXI веке приобрел характер неинфекционной эпидемии [98]. Количество зарегистрированных в России больных СД 2 превышает 3,3 млн. человек [106]. Фактическая распространенность СД 2 в 3-4 раза выше (Шестакова М. В., 2011) и составляет более 9 млн. [33]. ИМ является основной причиной смерти 50-70% больных СД 2 [44]. Это связывают с гипергликемией, дисфункцией эндотелия, каскадом реакций оксидативного стресса [4, 155, 185], диабетической макроангиопатией [12, 124], нестабильными атеро-склеротическими бляшками [124]. Помимо общих для всей популяции факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) у больных СД 2 имеются также и специфические факторы риска, такие как гипергликемия, инсулинорези-стентность (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ) [12, 26, 124,130, 185].

Успехи мировой науки по внедрению блоков интенсивной терапии, тромболи-зиса, чрескожных коронарных вмешательств и современных классов медикаментозных средств позволили снизить летальность пациентов с ИМсп8Т до 8-10% [15, 95, 119]. Однако среди больных СД 2 ИМсп8Т продолжает оставаться ведущей причиной летального исхода и тяжелых кардиоваскулярных событий [43,

208]. В этой связи актуальным является установление взаимосвязи прогноза ИМсп8Т со степенью компенсации углеводного и липидного обменов у больных СД 2 и разработка эффективных подходов к прогнозированию исходов ИМсп8Т, позволяющих дифференцированно подходить к их профилактике. Эти малоизученные и нерешённые вопросы явились предпосылкой для проведения настоящего исследования

Степень разработанности темы. Вопросы прогноза ИМспБТ при СД 2 были освящены в работах Дедова И. И., Шестаковой М. В., Чазова Е. И. и других отечественных и зарубежных авторов. Однако поиск путей улучшения прогноза требует дальнейших исследований.

Цель исследования: Определить клинико-лабораторные маркеры неблагоприятного прогноза и разработать систему индивидуального прогнозирования течения инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т у больных сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования:

1. Проанализировать частоту фатальных и нефатальных осложнений в разные периоды инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т, особенности поражения коронарных сосудов у женщин и мужчин с инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т в сочетании с СД 2 и без нарушений углеводного обмена.

2. Изучить состояние углеводного обмена у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т и СД 2, оценить влияние его нарушений на течение инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т, установить оптимальные значения гликемии и НЬА1с для прогноза различных его периодов.

3. Установить наличие связи между особенностями течения инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т, инсулинорезистентностью и выраженностью нарушений инсулиносекреторной функции.

4. Оценить характер сахароснижающей терапии, предшествующей развитию инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т и влияние вида сахароснижающей терапии на годовой прогноз у больных СД 2.

5. У пациентов с СД 2 и инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т изучить состояние липидного обмена во взаимосвязи с особенностями углеводного обмена, степенью поражения коронарных сосудов и осложнениями инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т.

6. Разработать многофакторные модели прогнозирования риска осложненного течения инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т и кардиоваскулярных событий в течение года у больных СД 2.

Научная новизна исследования

Впервые проведена оценка тендерных различий течения госпитального периода ИМспБТ и кардиоваскулярных событий в течение года у пациентов с СД 2 в сравнении с больными без нарушений углеводного обмена (НУО). Установлено, что у больных СД 2 прогноз ИМспБТ при сходных факторах риска хуже, чем у пациентов без СД 2. Эта закономерность наиболее выражена у женщин.

Впервые доказано, что у пациентов с СД 2, имеющих в периоде, предшествующем ИМсп8Т, уровень гликемии свыше 10,0 ммоль/л или ниже 6,5 ммоль/л, ИМспБТ сопровождается большей частотой осложнений. Установлено, что при значениях суточной вариабельности гликемии перед ИМсп8Т свыше 4,0 ммоль/л частота осложнений ИМспБТ достигает у женщин 83,3%, у мужчин - 100%. Дополнены современные представления о связи гипогликемических состояний, развивающихся у больных СД 2 накануне ИМспБТ, с летальными исходами от ИМспЗТ.

Впервые для разных периодов ИМсп8Т определены значения гликемии, ассоциированные с более низкой частотой сердечно-сосудистых осложнений и кардиоваскулярных событий.

Получены данные, указывающие на большую частоту осложнений ИМспБТ и распространенного атеросклероза с поражением коронарных, брахиоцефальных и артерий конечностей у больных СД 2, длительно получающих терапию препаратами сульфонилмочевины (СМ), чем в случае приема бигуанидов и базального инсулина.

Доказано, что назначение метформина с 21-х суток ИМсп8Т позволяет в большей степени улучшить степень компенсации СД 2 и прогноз ИМсп8Т, по сравнению с применением препаратов СМ и инсулина.

Дополнены представления о тесной взаимосвязи нарушений липидного обмена пациентов с СД 2 и ИМсп8Т с выраженностью абдоминального ожирения, ИР, ГИ, нарушениями углеводного обмена и применением необоснованно высоких доз инсулинов (у женщин).

Впервые разработана система прогнозирования течения ИМспБТ у пациентов с СД 2, позволяющая определять степень риска осложнений в стационаре, кардио-васкулярных событий на протяжении года и дифференцированно подходить к их профилактике. Модель прогноза госпитального периода ИМспБТ основана на определении уровня НЬА1с при поступлении и числа стенозированных коронарных артерий. Система прогноза кардиоваскулярных событий в течение года определяется тендерной принадлежностью пациента, классом острой сердечной недостаточности по КПНр, уровнем постпрандиальной гликемии на 2-7 сутки, наличием гипогликемических состояний.

Теоретическая и практическая значимость

Определены неблагоприятные и благоприятные уровни гликемии, интерглике-мические размахи, различные для каждого периода ИМсп8Т, НЬА1с, что позволяет использовать их как критерии риска и оценивать эффективность различных подходов к их коррекции. Доказана взаимосвязь летальных исходов с гипоглике-мическими эпизодами, осложнений ИМсп8Т - с гипергликемиями у мужчин и женщин во все его периоды. Получены данные о целесообразности назначения метформина с 21-х суток ИМсп8Т для улучшения годичного прогноза. Разработаны две системы прогнозирования: степени риска осложненного течения и оценки годового прогноза ИМсп8Т. Использование данных систем при поступлении больного в стационар и на 2-7-е сутки позволяет дифференцированно подходить к профилактике осложнений ИМсп8Т.

Внедрение результатов исследования в практику

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику отделений МБУЗ «Кемеровский

кардиологический диспансер», ГБУЗ Кемеровская областная клиническая больница. Полученные данные используются при обучении студентов и практических врачей на кафедрах кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии, факультетской терапии, профпатологии, клинической иммунологии и эндокринологии ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России.

Степень достоверности и апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Международных курсах постдипломного образования Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (Санкт-Петербург, 2007), III Сибирском съезде эндокринологов с международным участием (Красноярск, 2009), V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010), Межрегиональной научно-практической конференции памяти профессора Е.Б. Кравец «Актуальные вопросы эндокринологии» (Томск, 2010), VI Национальном конгрессе терапевтов, посвященном 135-летию со дня рождения Н.Д. Стражеско (Москва, 2011), днях специалиста-эндокринолога (Кемерово, 2009, 2010, 2012), 12-ой специализированной выставке «Мединтекс-2012» (Кемерово), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов с международным участием «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, 2012).

По результатам диссертации опубликовано 26 научных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук и 1 статья в зарубежном издании, выпущены методические рекомендации «Сахарный диабет 2 типа: патогенез, диагностика, особенности ведения при ИБС».

Положения, выносимые на защиту

1. Каждому периоду инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т соответствуют определенные показатели гликемии, влияющие на прогноз.

2. Применение метформина с 21-х суток инфаркта миокарда с подъемом сегмента БТ позволяет эффективно и безопасно контролировать сахарный диабет 2 типа, снижать частоту кардиоваскулярных событий в течение года, по сравнению с препаратами сульфонилмочевины и базальным инсулином.

3. При поступлении в стационар каждый больной с инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т и СД 2 нуждается в индивидуальном прогнозировании степени риска осложнений и кардиоваскулярных событий с помощью разработанных моделей, основанных на определении уровня НЬА1с, числа стенозирован-ных коронарных артерий, тендерной принадлежности, класса острой сердечной недостаточности по КПИр, уровня постпрандиальной гликемии, наличия гипогли-кемических состояний; проведении дифференцированной их профилактики.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 144 страницах, содержит 22 рисунка и 23 таблицы. Библиографический список включает 228 источников: 110 отечественных и 118 зарубежных.

Личный вклад автора заключается в самостоятельном изучении литературы по теме диссертации, анализе историй болезни, амбулаторных карт и клиническом осмотре 140 пациентов, включенных в исследование, получении и обработке биообразцов для лабораторных исследований, формировании базы данных по пациентам, сортировке, кодировании и статистической обработке полученной информации. Ведение изучаемых больных на стационарном этапе осуществлялось врачами инфарктного отделения МУЗ «Кемеровского кардиологического диспансера». Определение лабораторных показателей проводилось врачами биохимической лаборатории МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» и сотрудниками ЦНИИЛ ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России. Автором разработаны оценочно-прогностические таблицы и графики.

Глава 1 ПРОБЛЕМА ПРОГНОЗА ИНФАРКТА МИОКАРДА У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА, ЦЕЛИ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕГО КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Факторы, влияющие на прогноз инфаркта миокарда

На протяжении последних десятилетий сердечно-сосудистые заболевания и смертность от них остаются наиболее острой проблемой современной медицины [17, 86, 100]. Первым в этом ряду стоит ИМ, особенно HMcnST [17, 20, 83]. Госпитальная летальность от ИМ удерживается на уровне 17-18%, составляя в специализированных отделениях 13-15% [214]. Около 15-20% больных ИМ погибают на догоспитальном этапе, примерно 9% - в течение первого года [214].

Поэтому при поступлении больного с ИМ в стационар врач должен оценить риск неблагоприятного исхода, от которого зависит длительность госпитализации больного, тактика лечения и прогноз жизни [45, 99]. В клинической практике выделяют ближайший и отдаленный прогноз ИМ [15]. Ближайший прогноз относится к первым 4 неделям после возникновения ИМ, отдаленный - до 1 года и более [94].

Прогноз ИМ, согласно литературным данным, определяется сочетанным влиянием на организм многих факторов: демографического (пол, возраст), сопутствующих заболеваний, курения [48], дислипидемии [47], размерами и локализацией ИМ, временем от начала ангинозного приступа до лечения, уровнем артериального давления, частотой сердечных сокращений (ЧСС) во время первого осмотра [196, 206], метаболическими факторами, ятрогенными воздействиями [39, 45]. С помощью коррекции ряда факторов риска можно не только улучшить прогноз ИМ, но и профилактировать его развитие [74, 99, 149].

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что у женщин в возрастной группе до 55 лет ИМ встречается значительно реже и протекает более

и

благоприятно, чем у мужчин. Это обусловлено протективной ролью эстрогенов в предменопаузальном периоде, высокой тромболитической активностью сыворотки крови, выраженной способностью к развитию коллатерального коронарного кровотока [213]. В старших возрастных группах ситуация становится диаметрально противоположной: среди больных с ИМ преобладают женщины и течение ИМ у них более тяжелое, чем у мужчин [18, 213]. По-видимому, это обусловлено снижением протективного эффекта перечисленных факторов, более частыми случаями ожирения, артериальной гипертензии (АГ) и ИБС [211], высокими уровнями протромботических факторов и атерогенных липидов [213].

С увеличением возраста наблюдается не только рост распространенности, но и летальности при ИМ. Так, по данным ряда авторов [99, 196], риск летального события после 45 лет каждые 5 лет увеличивается в 1,6 раза, и в возрастной группе старше 80 лет превышает таковой лиц моложе 60 лет в 3-4 раза [45]. Отмечено, что у старых людей чаще развивается острая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, кардиогенный шок, тромбоэмболические осложнения [18, 56]. При этом ИМ остается зачастую нераспознанным из-за сочетания с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) [56, 213].

Как следует из многочисленных наблюдений, прогноз ИМ значительно ухудшается при наличии АГ, СД 2, почечной недостаточности, перенесенных в прошлом ИМ, хронической сердечной недостаточности (ХСН) [45, 78, 99, 196].

Международное общество по АГ и Европейское общество кардиологов рекомендуют относить больного, страдающего одновременно ИБС и АГ к группе очень высокого риска, так как оба заболевания имеют сходные факторы риска и механизмы развития. Формирующаяся при АГ гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ) отрицательно влияет на выживаемость за счет уменьшения коронарного резерва, развития диастолической дисфункции ЛЖ, аритмий, дисфункции эндотелия [41]. Наличие АГ замедляет скорость репаративного фиброза и предопределяет развитие патологического концентрического типа ремоделирова-ния ЛЖ [41]. Структурные изменения в сосудистой стенке при АГ являются про-атеросклеротическими, способствуют рецидивам, повторным ИМ, развитию ран-

ней постинфарктной стенокардии, перикардитов [41]. С помощью регулярной гипотензивной терапии удается снизить смертность от ИМ на 15-20% [41]. Так, в исследовании SHEP при снижении систолического АД на 8,6 мм рт. ст. и диасто-лического АД на 2,2 мм рт. ст. риск ИМ снижался на 56% [208]. При почечной недостаточности у больных с ИМ риск летального события повышается в 3-4 раза [196].

Повышение летальности от ИМ вдвое отмечается у больных с ХСН [16, 91]. Так, при I функциональном классе (ФК) по NYHA она составляет 10%, а при IV ФК достигает 66% [99].

В литературе приводятся данные об увеличении летальности в 2 раза в остром периоде ИМ при атеросклерозе артерий нижних конечностей [16].

К значительному ухудшению прогноза ИМ приводит и курение [145, 201]. По мнению исследователей, это объясняется увеличением ударного и минутного объемов крови, учащением ЧСС, усилением обмена катехоламинов, свертываемости крови, дисфункцией эндотелия. Доказана четкая зависимость между количеством потребляемого никотина и степенью стенозирования сосудов атеросклеро-тическими бляшками [38, 208].

Не менее значимое влияние на прогноз ИМ оказывает его локализация. Так, ИМ передней локализации чаще сопровождается нарушением систолической функции левого желудочка, эпизодами острой сердечной недостаточности, аневризмой ЛЖ, разрывами аневризмы, дефектами межжелудочковой перегородки, нарушениями сердечного ритма и внезапной смертью [110, 200]. Нижняя локализация ИМ, по данным исследователей, характеризуется лучшим прогнозом [45]. Однако при сочетании нижнего ИМ с вовлечением правого желудочка в 4 раза повышается частота развития сердечной недостаточности, повторного ИМ и внезапной смерти [17, 45]. По данным Crumbolz и соавторов, худший прогноз характерен для ИМ боковой стенки ЛЖ [196].

Неоспоримо влияние размера очага некроза на развитие сердечной недостаточности и неблагоприятного исхода [45]. В тесной взаимосвязи с прогнозом находится ремоделирование миокарда - чем выраженнее ремоделирование, тем ве-

роятнее внезапная сердечная смерть вследствие жизнеопасных желудочковых аритмий [62, 159]. Признаки, отражающие постинфарктное ремоделирование (фракция выброса (ФВ) < 40%, выраженная диастолическая дисфункция JDK) как неблагоприятные проаритмические факторы у больных ИМ нашли отражение в работах многих авторов [83]. Дисфункция ЛЖ у больных, перенесших ИМ, является следствием не только необратимых фиброзных изменений в сердечной мышце, но также гибернации и оглушения миокарда, нарушающих его сократительную способность [99]. Немаловажна роль высокой вариабельности сердечного ритма с чрезмерным усилением симпатической активности [159].

Большинство отечественных авторов связывают высокий уровень летальности с отсутствием предшествующего амбулаторного наблюдения, поздним обращением за медицинской помощью [214]. По данным регистра GRACE, в первые сутки ИМ развивается до четверти всех летальных событий [196]. Позднее обращение характерно для группы пациентов пожилого возраста со стертой клиникой и атипичным болевым синдромом [56]. Вероятность летального исхода выше у пациентов, ожидающих специализированную помощь более 30 минут в связи с высокой частотой жизнеопасных осложнений (кардиогенный шок, фибрилляция желудочков, разрывы миокарда) в первые часы ИМ [17, 214]. Это свидетельствует о важности ранней диагностики ИМ и целесообразности начала мероприятий по восстановлению коронарного кровотока на догоспитальном этапе. Подсчитано, что тромболитическая терапия (TJIT) [86] в течение 1 часа от начала симптомов ИМ не только способствует уменьшению смертности, но у 40% больных обрывает процесс развития HMcnST. При проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) задержка на 1 час после поступления в стационар связана с более высокой госпитальной летальностью [45, 86, 94]. Мероприятия по восстановлению нарушенного коронарного кровотока в наибольшей степени препятствуют снижению сократительной способности миокарда и развитию ХСН [49,136].

Для прогноза HMcnST важное значение имеет своевременное начало медикаментозной терапии [45, 82, 226], включающей применение нитратов, наркотиче-

ских анальгетиков, прямых антикоагулянтов, антитромбоцитарных препаратов, бета-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

В последние годы большое внимание в патогенезе атеросклеротического поражения сосудов и ИМ уделяют генерализованному воспалению с увеличением содержания в плазме крови таких маркеров воспаления, как фибриноген, С-реактивный протеин [150, 208], интерлейкины [208]. В прогностическом плане опасны застойные явления в микроциркуляторном русле, высокая активность фактора Виллебранда, агрегационная активность тромбоцитов [83].

Кроме того, на прогноз ИМ влияет ряд метаболических факторов. Дислипиде-мия рассматривается как фактор риска развития ИМ. В Техасском исследовании WOSCOPS за 5 лет приема правастатина пациентами с артериальной гипертензи-ей и гиперхолестеринемией частота фатального и нефатального ИМ сократилась на 40%, потребность в реваскуляризации снизилась на 33% [9]. В последнее время как фактор риска атеросклеротического поражения рассматривается гипергомо-цистеинемия, повреждающая эндотелий сосудов [157].

Для оценки прогноза больного ИМ используется индекс TIMI [39, 45], регистр GRACE [196], коронарный прогностический индекс Пила [6]. В странах Европы и Российской Федерации общепринятой моделью оценки риска сердечнососудистой смертности является шкала риска SCORE [148].

Таким образом, анализ литературных данных свидетельствует, что прогноз ИМ определяется сочетанным влиянием на сердечно-сосудистую систему многих факторов: демографических, сопутствующих заболеваний, курения, метаболических нарушений, размеров и локализации ИМ, времени начала терапии. Однако остается недостаточно изученной роль гипергликемии как натощак, так и пост-прандиальной для прогноза HMcnST у больных СД 2, не определен уровень гликемии, который следует удерживать для улучшения прогноза.

1.2 СД 2 типа как фактор, отягощающий течение ИМ

СД 2 на рубеже второго и третьего тысячелетий получил особый статус одного из наиболее угрожающих человечеству заболеваний, встав в один ряд с малярией, туберкулезом и СПИДом [93]. Каждые 10 лет отмечается рост заболеваемости СД 2 на 50% [43] при сохраняющемся высоком показателе летальности вследствие макро- и микрососудистых осложнений. Результаты исследования MRFIT свидетельствуют, что при одинаковой выраженности повышения уровня холестерина, артериального давления и курения показатели смертности от сердечнососудистых заболеваний у больных с СД 2 в 3 раза выше, чем при его отсутствии. Это дает основание считать СД 2 независимым самостоятельным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и ИМ [208].

При СД 2 ангиопатия представляет собой универсальное поражение сосудов во всех органах и тканях. Для диабетической макроангиопатии характерны многосегментарное, двустороннее, диффузное, дистальное поражение сосудов, недостаточное развитие коллатералей [12]. В развитии макрососудистых осложнений СД 2 ведущая роль отводится метаболическим факторам: гипергликемии, ИР и ГИ, а также - генетической предрасположенности с полигенным типом передачи [117].

Установлена достоверная связь между уровнем HbAlc [155] и риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Klein R. и соавт., 1995, Gall М. А. и соавт., 1994). Так, при повышении HbAlc на 1% риск развития сердечнососудистых заболеваний увеличивается на 10% [4], а фатальных и нефатальных ИМ - на 18% [185]. Многие исследователи рассматривают постпрандиальную гипергликемию как самостоятельный фактор риска ИБС [24, 50, 155, 169]. Более того, риск сердечно-сосудистых осложнений достоверно увеличивается даже при пограничном повышении гликемии [219].

В основе макроангиопатии лежит оксидативный стресс с поражением эндотелия сосудов, в развитии которого большое значение имеет гипергликемия (Cerie-lo F. и соавт., 1997) [82, 139]. При гипергликемии в эндотелии активируются сор-битоловый путь обмена глюкозы, неферментативное гликозилирование белков,

аутоокисление глюкозы, протеинкиназа С. В результате инициируется образование свободных радикалов. Стойкая гипергликемии также снижает активность факторов антиоксидантной защиты [12, 17]. Повреждающее действие оксидатив-ного стресса состоит в потере отрицательного заряда базальной мембраны [32], инактивации оксида азота с вазоконстрикцией, прямом разрушительном воздействии на сосудистую стенку, перекисном окислении липидов и фосфолипидов артериальной стенки, проникновением моноцитов в интиму сосудов, накоплением липидов и превращением в пенистые клетки, выделяющие провоспалительные факторы [4, 12]. Эти процессы определяют ускоренный атерогенез даже при нормальном липидном спектре сыворотки крови.

Следствием является нарушение всех трех составляющих системы гемостаза: тромбоцитов, факторов коагуляции и целостности сосудистой стенки [32]. Активируются факторы коагуляции и снижается активность антикоагулянтов [32], повышается склонность тромбоцитов к агрегации [12].

Согласно литературным данным, одной из наиболее значимых причин поражения сердечно-сосудистой системы и развития ИБС при СД 2 являются ИР и ГИ, которые формируются задолго до развития гипергликемии [12, 26, 130, 185]. ИР представляет собой снижение биологического ответа на один или несколько эффектов инсулина при его нормальной концентрации в крови, сопровождающееся неспособностью инсулинзависимых тканей поглощать глюкозу из циркулирующей крови [8, 101]. ИР сопровождается компенсаторным повышением секреции инсулина и ГИ для поддержания нормальной концентрации глюкозы [128, 14]. Снижение чувствительности к инсулину жировой, мышечной ткани и печеночных клеток вносит основной вклад в развитие клинических проявлений ИР: ГИ, ожирения, АГ и дислипидемии.

Мнения о преимущественной опасности ГИ или ИР остаются различными. Еще в 1987 году К. Pyorala с соавторами и в 1988 году M. Stolar выявили прямую связь между ГИ и атеросклерозом [12, 130], подтвержденную одномоментным исследованием Atherosclerosis Risk in Communities Study [4]. К. Pyorala считал, что именно ГИ является предиктором риска развития ИМ и смерти от ИБС вне зависимо-

сти от возраста, индекса массы тела, артериального давления, уровня холестерина, глюкозы, курения, физической активности [4, 150]. В другом исследовании Insulin Resistance Atherosclerosis Study обнаружено, что ИР в большей степени, чем ГИ, ассоциируется с атеросклерозом, тромбогенезом, АГ, ожирением и диабетом [32]. Инсулин способен индуцировать развитие атеросклероза как прямым воздействием на стенку артерий, так и через влияние на обмен липидов и липо-протеидов [12, 42].

Пусковым моментом в формировании ИР является ожирение с липолизом в висцеральных адипоцитах, выделением свободных жирных кислот в кровоток, которые препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитами и мышечными клетками, активируют глюконеогенез в печени. Молекулярные механизмы возникновения ИР можно рассматривать по уровню нарушения передачи сигнала: мутации и снижение тирозинкиназной активности инсулинового рецептора, снижение активности субстрата инсулинового рецептора, фосфатидилинозитол-3-киназы, нарушение встраивания переносчика GLUT-4 в мембрану адипоцитов, кардиомио-цитов и клеток сердечной мышцы. Для преодоления PIP усиливается секреция инсулина р-клетками поджелудочной железы. ГИ сопровождается повышением активности симпато-адреналовой и ангиотензин-рениновой систем, подавлением синтеза предсердного натрийуретического пептида с повышением реабсорбции натрия. Результатом данных изменений становится АГ. В условиях ГИ происходит снижение активности парасимпатической нервной системы с увеличением ЧСС, снижением вариабельности сердечного ритма, нарушением расслабления и выраженным снижением сократимости миокарда [30]. Воздействуя на адипоциты, инсулин способствует депонированию глюкозы и липидов, стимулирует процессы липогенеза. ГИ стимулирует аппетит, истощает секреторную активность (З-клеток [35].

Влияние ГИ и ИР на развитие атеросклероза в значительной степени связано с воздействием на процессы свертывания крови (Sobel В., 2000) [153]. Под воздействием ГИ увеличивается способность тромбоцитов к агрегации, повышаются

концентрации прокоагулянтов, снижается активность антитромботических факторов и фибринолиз [4, 66].

ГИ взаимодействует с гладкомышечными клетками артерий, стимулирует их миграцию и пролиферацию, что способствует увеличению диаметра стенки артерий, синтезу липидов гладкомышечными клетками сосудов.

Избыточное содержание свободных жирных кислот в крови служит источником накопления триглицеридов (ТГ) [35]. ГИ увеличивает комплексирование ли-попротеидов низкой плотности (ЛПНП) [12], пролиферацию фибробластов [130], выработку в печени липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Снижается общая липолитическая активность плазмы крови и активность липопротеидли-пазы [12], угнетается катаболизм ЛПОНП [9]. В результате при СД 2 имеются характерные нарушения липидного обмена - «диабетическая дислипидемия», компонентами которой являются: гипертриглицеридемия, увеличение содержания малых плотных ЛПНП, снижение концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) со сниженными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами [9, 92]. Эта липидная триада способствует развитию атеросклероза еще до СД 2 на уровне нарушения толерантности к углеводам [102] независимо от общего холестерина (ОХС) и сохраняется после коррекции показателей глюкозы крови [4, 32, 153]. ЛПВП при СД 2 имеют укороченный период полураспада. ЛПНП при СД 2 по сравнению с нормой более атерогенны, имеют меньший размер, легче подвергаются перекисному окислению, интенсивнее захватываются макрофагами сосудистой стенки, что ведет к более быстрому формированию атеросклеротиче-ской бляшки [9, 36]. Гликозилированные ЛПНП меняют биологическую реактивность, хуже воспринимаются рецепторами, уменьшается их поглощение клетками и метаболизм [12]. Гипергликемия, ИР и ГИ приводят к формированию нестабильных атеросклеротических бляшек с большим эксцентричным липидным ядром, тонкой рыхлой фиброзной оболочкой, множеством макрофагов и Т-клеток, малым содержанием гладкомышечных клеток внутри неё, высокой активностью энзимов распада.

СД 2 отрицательно влияет на функцию миокарда и в отсутствии атероматоз-ных поражений коронарных сосудов. Клинически нарушение функции сердца при СД протекает в виде сердечной недостаточности, дебютирующей диастолической дисфункцией ЛЖ, не связанной с продолжительностью СД 2, с последующей систолической дисфункцией по мере стажа СД 2. Эти клинические проявления объединяют под названием «диабетическая кардиопатия». Основные компоненты патогенеза диабетической кардиомиопатии при ИР и СД 2: нарушение метаболизма в кардиомиоцитах, липотоксичность, глюкозотоксичность и митохондриальная дисфункция [29, 51, 128, 153, 175].

Дополняет картину поражения сердца при СД 2 диабетическая вегетативная кардиальная нейропатия [10, 44, 208]. Вначале появляются симптомы парасимпатической денервации сердца. Нарушение парасимпатической иннервации является следствием недостатка ацетилхолина, проявляется фиксированной тахикардией покоя, плохо поддающейся терапии бета-адреноблокаторами, утратой нормальной вариабельности сердечного ритма [12]. Вагусная денервация увеличивает риск развития внезапной коронарной смерти [10, 44]. Затем активируется симпатическая нервная система с повышением содержания норадреналина в сердечной мышце. Избыточный уровень катехоламинов в плазме способствует повышенному вхождению кальция в миокард, его накоплению внутри клетки, нарушению сократительной способности кардиомиоцитов. Симпатические нервы повышают активность всех отделов проводящей системы сердца, удлиняют интервал С^-Т [126, 151], увеличивают опасность возникновения аритмий. Нарушение вегетативной афферентации резко снижает адаптационные возможности сердечнососудистой системы к физическим нагрузкам [10]. Денервация сердца приводит к высокой частоте безболевой ишемии миокарда [10].

Таким образом, данные литературы о патогенезе диабетической макроангиопа-тии позволяют отнести СД 2 к самостоятельному фактору риска развития ИМспБТ и неблагоприятного его прогноза. В этой связи становится очевидным, что прогноз ИМсп8Т в значительной степени зависит степени компенсации угле-

водного и липидного обменов, а первичная профилактика ИМспИМ - от своевременного выявления и коррекции ИР и ГИ.

1.3 Особенности ИМ при СД 2 типа

По сравнению с общей популяцией СД 2 во всех возрастных группах, независимо от пола пациента, в 2-3 раза увеличивает риск ИМ и других значимых кар-диальных событий [43, 123, 197, 208]. По данным Н. Miettinen et al. [5, 43], у мужчин с СД 2 риск развития ИМ повышен в 3 раза, а у женщин - в 5 раз. При этом наихудший прогноз ИМ имеют лица с длительной декомпенсацией углеводного обмена [5, 43]. У этой категории больных ИБС манифестирует уже при значительном поражении коронарного русла, поэтому развитие острого ИМ, отмечается вскоре после постановки диагноза ИБС [4].

Течение ИМ у пациентов с СД 2 имеет ряд особенностей. Во-первых, ИМ характеризуется высокой смертностью. Так, По данным регистра GRACE, при наличии СД 2 смертность от HMcnST составляет 11,7% [31, 210] по сравнению с 6,4% у пациентов без диабета. У мужчин, страдающих СД 2, суммарный риск смерти от ИМ повышается в 4 раза, а у женщин - в 7 раз [162]. Данные S. М. Haffner [90] свидетельствуют, что смертность от первого ИМ при СД 2 примерно равна таковой у лиц без НУО, перенесших повторный ИМ. Установлено, что среди больных СД 2 госпитальная летальность вдвое выше [153, 168], при этом высокий риск смерти сохраняется в течение нескольких лет, достигая 45% за 5 последующих лет [5, 31, 210]. Неблагоприятный прогноз у таких больных объясняется рецидивирующей миокардиальной ишемией, дисфункцией ЛЖ, развитием тяжелой сердечной недостаточности, электрический нестабильностью миокарда, повторными ИМ и ОНМК [31]. Смерть часто наступает при явлениях недостаточности кровообращения, особенно быстро формирующейся у женщин [4], развитии кардиогенного шока [44]. Поздняя смертность связана с возрастанием вдвое частоты повторного ИМ [43] и мозгового инсульта [185], что обусловлено диф-

фузной природой атеросклеротического поражения, нестабильностью бляшек в венечных артериях, нарушением реологических свойств крови.

Во-вторых, течение самого ИМ знаменуется существенно большим числом разнообразных осложнений [43]. Это связано с наличием сердечной недостаточности, диабетической автономной кардионейропатии, многососудистым проксимальным и дистальным поражением коронарного русла [120], метаболической ишемией миокарда [43, 123, 137]. Несмотря на то, что исследования не подтвердили предположения о более обширном ИМ при СД 2 [120], результаты ранней ангиографии (TAMI) показали, что при диабете хуже функция непораженных участков миокарда [44, 120], на 37% ниже коронарный резерв [44]. У больных СД 2 резко ослаблен феномен ишемического прекондиционирования, обеспечивающий ограничение очага некроза, (Cleveland J. С. et al., 1997), а, по некоторым данным, он вообще отсутствует [90]. При СД 2 сердечная недостаточность развивается на 20% чаще, что снижает коронарный резерв и усиливает интенсивность ишемии в периинфарктной зоне [151, 120].

В-третьих, у большинства больных разрыв бляшек и ИМ наблюдаются при незначительном или умеренном стенозе коронарных артерий [120]. Увеличивается риск тромботических осложнений из-за повышенного уровня ингибиторов и подавления активатора фибринолиза [43], в участках окклюзии формируются более плотные сгустки фибрина, устойчивые к фибринолизу [43], ускоряется агрегация тромбоцитов [120]. Поэтому, у данной категории пациентов результаты тромбо-лизисахуже [43], развивается предрасположенность к повторной коронарной окклюзии [120].

В-четвертых, у 15-20% больных ИМ при СД 2 протекает безболезненно из-за тотальных микроангиопатии и нейропатии [153]. Такие пациенты могут не обращаться за медицинской помощью и узнают о перенесенном ИМ спустя годы, либо поступают в стационар позже по сравнению с пациентами без сопутствующего нарушения углеводного обмена [43].

В-пятых, при диабете выявляют утренние и зимние пики развития острого ИМ, отражающих автономную дисфункцию иннервации миокарда [44].

Кроме того, пациенты с ИМ на фоне СД 2 типа имеют множество других факторов риска осложнений, среди которых - ожирение, дислипидемия, АГ [43, 53].

Наконец, клинические наблюдения свидетельствуют, что у больных СД 2 после перенесенного ИМ ниже толерантность к физической нагрузке и качество жизни, чем у пациентов с нормальным углеводным обменом.

Несмотря на успехи по предотвращению ИМ и его осложнений у пациентов с нормальным углеводным обменом, у больных с СД 2 подобного уменьшения заболеваемости и осложнений ИМ до настоящего времени достигнуть не удалось [208]. Высокая заболеваемость HMcnST пациентов с СД 2 требует продолжить исследования по установлению связи между прогнозом HMcnST и степенью компенсации углеводного обмена и разработать на этой основе оценочной таблицы и шкалы риска осложнений HMcnST и индивидуальных схем, позволяющих дифференцированно подходить к их профилактике.

1.4 Состояние вопроса о целях в терапии СД 2 у пациентов с ИБС и HMcnST

Большая частота HMcnST и неблагоприятного прогноза при СД 2, в сравнении с общей популяцией, требует сохранения компенсации СД 2 на всем протяжении заболевания, начиная с момента установления диагноза диабета. Чрезвычайно важна комплексная терапия СД 2, включающая коррекцию гипергликемии, ИР и ГИ, дислипидемии, артериальной гипертензии, прокоагулянтного состояния [185]. В этой связи возникает вопрос о правильном выборе сахароснижающего препарата [225], оптимальных показателях HbAlc, глюкозы как до развития HMcnST, так и в разные его периоды, на протяжении года в качестве меры вторичной профилактики.

Известно, что первоочередная задача коррекции СД 2 - достижение целевого значения HbAlc, признанного золотым стандартом в оценке гликемического статуса [8, 156, 222, 223]. Однако до настоящего времени остается открытым вопрос, до какого уровня следует снижать HbAlc с целью профилактики HMcnST и на каком уровне удерживать этот показатель в течение года после HMcnST для пре-

дотвращения его ранних осложнений и кардиоваскулярных событий. Согласно данным UKPDS, при снижении HbAlc с 7,9% до 7,0% частота появления ИМ в группе интенсивно леченых пациентов сокращалась на 14% [7, 208]. Аналогичные результаты продемонстрированы в исследовании ADVANCE: при достижении уровня HbAlc - 6,5% и менее риск сердечно-сосудистой смертности снизился на 12% [59, 167]. Противоположные данные получены в исследовании ACCORD, показавшие увеличение сердечно-сосудистой смертности на 39% в группе пациентов с HbAlc менее 6,0% [7, 8, 93, 221]. Целевое значение HbAlc, рекомендованное с 2009 года Согласованным алгоритмом Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по борьбе с диабетом, составляло не только менее 7,0%, но и дополнялось оговоркой, что для конкретных пациентов HbAlc следует приблизить к нормальным значениям - менее 6,0% [84]. С 2011 года поднимается вопрос персонифицированного подхода к уровню HbAlc у пациентов с высоким риском - менее 7,5-8,0% [156]. Мнения о целевом HbAlc после HMcnST различные. Одни авторы считают, что он должен быть не более 7,5% [67, 187], другие - менее 8,0% [3].

По данным исследований EDIC и UKPDS [97], адекватный контроль СД 2 с дебюта заболевания имеет решающее значение для профилактики HMcnST. Литературные данные о целевой гликемии недостаточные и касаются преимущественно тощаковых показателей: менее 6,5 ммоль/л, менее 7,8 ммоль/л, менее 10,0 ммоль/л [2, 3, 75]. Последние годы все большее значение придается постпранди-альной гликемии [50, 193, 223]. Результаты DECODE и German Diabetes Intervention Study позволили заключить, что показатели гликемии натощак - меньшие предикторы смертности по сравнению с постнагрузочной гипергликемией [155].

Важно контролировать уровень гликемии при развитии HMcnST. Это подтверждается увеличением риска смерти от ИМ на 5% при повышении глюкозы на 1,0 ммоль/л [116]. По данным И. JI. Телкова и Р. С. Карпова, у 66,6% пациентов некомпенсированная в остром периоде ИМ гипергликемия ухудшила прогноз ближайших 5 лет. Полученные результаты не зависели от характера используемой терапии [96]. Доказано, что острая гипергликемия способствует редукции коро-

нарного кровотока, вызывает индукцию апоптоза либо гибель кардиомиоцитов [129] в результате чрезмерного их повреждения из-за ишемии и реперфузии [121, 129]. При ИМ активируется адренергический тонус с липолизом, повышением уровня свободных жирных кислот и триглицеридов, ослабляющих чувствительность к инсулину и утилизацию глюкозы [168], поступающих в клетки миокарда [208], где становятся биохимическими медиаторами нарушения сердечного ритма с высоким риском развития внезапной смерти [44, 190].

В настоящее время оптимальный диапазон гликемии при PÏMcnST окончательно не установлен [2, 75, 176, 204]. Данные интервенционных исследований, направленных на нормализацию уровня гликемии в остром периоде PIM, продемонстрировали неоднозначные результаты. Ряд ученых считают, что в остром периоде ИМ необходимо как можно скорее обеспечить нормогликемию [2, 58, 210]. Так, по мнению одних авторов, оптимальным является снижение уровня тощако-вой глюкозы менее 5,5 ммоль/л, постпрандиальной - ниже 8,0 ммоль/л [9]. В то время как другие авторы подтверждают минимальный риск смерти при глюкозе менее 7,8 ммоль/л [194] или 9,0-10,0 ммоль/л [158]. Третьи допускают гликемию от 5,0 до 10,0 (11,0) ммоль/л [155, 171]. Четвертые считают, что для пациента опасным является только повышение глюкозы натощак >13,0 ммоль/л, постпрандиальной > 14,8 ммоль/л, а так же - вариабельность между показателями глюкозы натощак и после приема пищи, оказывающая триггерный эффект на оксидатив-ный стресс [65, 77, 112]. Менее интенсивный контроль гликемии показан пожилым больным с частыми и выраженными гипогликемическими состояниями [11, 33,215, 221].

Стремление к идеальной компенсации СД 2 часто сопровождается гипогликемическими состояниями, которые рассматриваются в качестве предикторов развития ИМ и высокой смертности [204, 226]. Гипогликемии повышают симпатическую активность, уровень катехоламинов, АД, дестабилизируют атеросклероти-ческие бляшки, повышают агрегацию тромбоцитов [228].

Таким образом, учитывая, что уровень глюкозы и HbAlc являются независимыми факторами риска смерти при ИМ, необходимо осуществлять динамический

контроль за этими показателями. Однако до настоящего времени отсутствуют единые критерии компенсации СД 2 при HMcnST. Не получен однозначный ответ на вопрос: улучшится ли прогноз HMcnST при достижении нормального уровня гликемии и HbAlc.

1.5 Возможности медикаментозной терапии СД 2 при ИБС и HMcnST

В настоящее время алгоритм лечения СД 2 базируется на коррекции инсулино-резистентности. Основным классом препаратов для решения данной задачи являются бигуаниды, снижающие риск ИМ на 39% по данным UKPDS и на 70% по результатам исследования PRESTO [35, 130, 203]. В соответствии с консенсусным алгоритмом Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (2008) метформин должен быть назначен сразу при установлении диагноза СД 2 [93, 139]. Основным механизмом действия метформина является устранение ИР печени и периферических тканей [181]. В печени метформин подавляет процессы глюконеогенеза, увеличивает синтез гликогена и снижает гликогенолиз [181]. В мышечной и жировой тканях - повышает связывание инсулина с рецепторами и активирует белки-переносчики глюкозы [181], что приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину на 18-50% (Giannarelli R. и соавт., 2003). Препарат снижает печеночный и кишечный синтез JIllHll, подавляет липолиз жировой ткани и окисление жирных кислот в мышечной ткани, снижает захват липидов макрофагами [163, 181]. Следовательно, метформин наряду с антигипергликемическим обладает и антиатерогенным действием [130]. Метформин снижает активность ингибитора тканевого активатора плаз-миногена-1 [38, 130], улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию [71], снижает активность прокоагулянтных факторов [130], в том числе агрегационную активность тромбоцитов, уменьшает пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке и дифференцировку моноцитов в макрофаги [181]. Метформин подавляет окислительный стресс, поэтому снижается апоптоз и оксидативное повреждение, замедляет активность гликозилирования белков и липидов [130, 184,

188], тормозит всасывание глюкозы из кишечника, благодаря чему сглаживаются гипергликемические пики после приема пищи, а отсутствие стимулирующего влияния на (3-клетки исключает гипогликемию [163, 203]. При учете противопоказаний к назначению метформина его применение не вызывает лактацидоза, даже у больных с ХСН [163, 181]. Эффективность препарата зависит от принимаемой дозы. В UKPDS среднесуточная доза препарата составила 2550 мг, что определило столь выраженный кардиоваскулярный эффект [71].

Начало применения глитазонов вызвало бурные дебаты сторонников и противников данной группы препаратов. Глитазоны также уменьшают ИР, эндотелиаль-ную дисфункцию, провоспалительные показатели, тромбогенную активность [4], дислипидемию [167]. Проспективное рандомизированное исследование PROACTIVE показало, что пиоглитазон по сравнению с плацебо снижает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и ИМ [186]. Однако метаанализ 42 клинических исследований по применению росиглитазона выявил повышение риска ИМ и развитие застойной ХСН [97, 135, 186]. При HMcnST и ХСН III-IV классов применение данного класса препаратов противопоказано [130, 186, 177].

Мнения о безопасности применения препаратов СМ различны. Длительное время их считали незаменимыми из-за выраженного гипогликемизирующего эффекта и низкой стоимости. Так, по данным Danchin, у больных, получавших препараты СМ, внутригоспитальная смертность была меньше, чем у больных, не получавших эту группу препаратов (10,2 и 16,9% соответственно) [182]. В последнее время накоплены результаты неблагоприятного влияния производных СМ на сердечно-сосудистую систему. Данный факт объяснятся экстрапанкреатическим действие препаратов СМ: блокированием АТФ-зависимых калиевых каналов, открытием кальциевых каналов, поступлением кальция внутрь кардиомиоцитов, что в условиях ишемии препятствует развитию ишемического прекондиционирования [75, 90, 152]. В этой связи дискутируется вопрос о приоритетных препаратах данной группы. Одни авторы считают, что глибенкламид в большей степени блокирует ишемическую предподготовку миокарда, тогда как глимепирид не оказывает на миокард блокирующего влияния [90], а гликлазид даже снижает на 35% смерт-

ность от ИМ [113, 207], что объясняют меньшим сродством глимепирида и глик-лазида к сердечным и сосудистым рецепторам SUR2A и SUR2B [207]. Другие ученые остаются убежденными в достаточной селективности и глибенкламида [116, 143]. При использовании препаратов СМ проблема заключается в разграничении безопасных и максимальных доз препаратов. По результатам ADVANCE, безопасное для сердечно-сосудистой системы снижение гликемии может быть достигнуто на суточной дозе гликлазида 120 мг. [8, 160]. По другим данным, гли-бенкламид в дозе более 7,5 мг в сутки вызывает жизнеопасные гипогликемии [19].

Новым этапом в патогенетической терапии СД следует считать применение аналогов глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторов дипептидилпептидазы IV типа. Появляются данные о прямом протективном влиянии этих групп препаратов на сердце при ишемии [11, 79].

Опыт применения комбинированной терапии показывает, что сочетание мет-формина и глитазона интенсивнее снижает проинсулин/инсулин, тормозит апоп-тоз (3-клеток, уменьшает глюкозо- и липотоксичность [191]. Напротив, сочетан-ное назначение метформина и СМ приводит к повышению показателей смертности, в сравнении с пациентами, получающими монотерапию метформином [142, 147].

Известно, что инсулинотерапия при СД 2 должна быть назначена при истощении секреции р-клеток в адекватной дозе, способной обеспечить достижение целевых значений гликемии [88]. Однако окончательных данных по режиму и дозам инсулинотерапии, способных снизить частоту осложнений MMcnST, пока нет. В исследовании VACSDM отмечена тенденция к более частому возникновению ИМ в группе интенсивно леченых пациентов [208], расцененная как следствие ги-погликемий [73, 219]. Считается, что хроническая передозировка инсулина может активировать процессы атеросклероза и ускорить развитие диабетических ангио-патий [75,131].

Несмотря на множество завершенных исследований [176], до настоящего времени нет единого представления о предпочтительной сахароснижающей терапии больных СД 2 в остром периоде HMcnST [44]. Результаты DIGAMI-2 доказали

возможность продолжения приема пероральных сахароснижающих препаратов при сохранении компенсации углеводного обмена [210], но не предоставили информацию, какой именно препарат следует выбрать. Точно известно лишь о необходимости отмены тиазолидиндионов. Многие авторы читают, что острый ИМ является противопоказанием для лечения бигуанидами [36, 75]. Сроки возможного назначения препарата после ИМ не установлены. При этом в DIGAMI-2 на момент рандомизации в группе выбора терапии 24,5% больных получали метфор-мин, 22,1% продолжали его прием до выписки. Разницы в сердечно-сосудистых исходах между группами не получено [31]. В другом исследовании установлено, что метформин защищает от риска смерти [199]. Это может свидетельствовать о допустимости продолжения приема метформина по истечении острого периода ИМ [5]. По мнению многих авторов, препаратами выбора при остром ИМ остаются производные СМ [5, 31], однако при этом указывается на возможные риски, особенно у пациентов, не регулярно принимающих пищу [129].

Согласно клиническим данным, при развитии острого ИМ ухудшается метаболический контроль, поэтому ряд исследователей считает целесообразным перевод пациентов СД 2 на инсулин [44, 173]. Инсулин усиливает кровоток и стимулирует захват глюкозы миокардом как в ишемизированных, так и в не ишемизированных участках [123, 129, 197], снижает уровень свободных жирных кислот [165], обладает вазодилатирующим эффектом. Стимуляция метаболизма глюкозы в кардио-миоцитах приводит, как правило, к антиангинальному эффекту [151], способствуют реперфузии эпикарда и микроциркуляторного русла [118].

Предлагаются различные схемы инсулинотерапии больных СД 2 в остром периоде ИМ. По данным Т. Е. Чазовой, наиболее эффективным является введение инсулина короткого действия инфузоматом 50 МЕ в сутки [176]. Имеются также сторонники раздельного введения инсулина и глюкозы [2]. В исследовании DI-GAMI-1 [31] 24-часовая инфузия глюкозо-инсулиновой смеси и последующее подкожное введение инсулина 3 месяца улучшила выживаемость на 29% [151, 168, 210]. Изучалось интенсивное лечение только первые 24 часа с переходом на стандартную терапию в последующем периоде. Разницы в прогнозе при проведе-

нии различных схем терапии не получено [168, 173]. Протокол высокодозовой инсулинотерапии нельзя считать безопасным в связи с увеличением количества гипогликемий до 12,7-15%, являющихся независимыми факторами риска смерти в течение двух лет [121]. Часть ученых [44] предлагает вводить малые дозы простого инсулина в 3-4 инъекциях в дополнении к приему препаратов СМ.

Таким образом, приведенные в литературе данные свидетельствуют, что для уменьшения риска HMcnST и улучшения его прогноза необходимо осуществлять коррекцию ИР и гликемии. Не разработаны оптимальные способы коррекции гипергликемии у пациентов с разной степенью компенсации СД 2 и ИБС, нет алгоритмов по выбору оптимального сахароснижающего препарата при HMcnST. Решению этих вопросов посвящено настоящее исследование.

1.6 Тактика лечения HMcnST при СД 2

В то время как коррекция СД 2 при HMcnST остается проблемой для поиска оптимальных методов, тактика ведения самого HMcnST определена клиническими рекомендациями на основании обширного исследовательского опыта. Она включает реваскуляризацию и медикаментозную терапию.

В эпоху начала применения методов реваскуляризации миокарда опасались их проведения при СД 2 [122, 132, 205]. Считалось, что TJIT при СД 2 повышает риск возникновения кровоизлияний. Напротив, проведение адекватной своевременной TJ1T оказалось почти в 2 раза более эффективным у больных с СД 2, чем при его отсутствии [208]. Результаты REAST доказали целесообразность выполнения экстренной ЧТКА при отсутствии эффекта от TJIT в течение 90 минут [205].

По данным многих источников, с уровнем доказательности I А методом выбора реваскуляризации у данных больных является первичное чрескожное вмешательство на коронарных артериях (4KB) [136, 155]. Установлено, что эффективность первичной ангиопластики у пациентов с СД 2 аналогична или превышает таковую TJIT [111], но имеет некоторые особенности [131]. При СД 2 чаще про-

водят стентирование меньшего числа артерий с большим числом стентов в одной артерии в связи с диффузным характером поражения [114]. Меньше выражена положительная реакция функционального состояния миокарда ЛЖ в ответ на восстановление коронарного кровотока [19]. Чаще проводится повторная реваскуля-ризация миокарда [131, 195] из-за возникновения рестеноза и быстрого прогрес-сирования ИБС при СД 2 [131]. Возможно, большую частоту рестенозов имеют больные с высокими показателями ИР [124]. Риск возникновения новых стенозов выше в ранее дилатированных, чем в недилатированных коронарных артериях. Для уменьшения риска рестеноза у больных с СД 2 используют стентирование венечных сосудов [208, 131]. Даже после стентирования риск рестенозов повышается в артериях малого диаметра [131], в участках протяженных стенозов [131, 122], при осуществлении эндоваскулярного вмешательства у женщин [131]. Уменьшить частоту возникновения рестенозов позволяет внедрение в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием, обладающим антипролифе-ративным действием [54, 57, 155, 189, 216], применение ингибиторов Ilb/IIIa рецепторов [75].

В ряде исследований подтверждается преимущество хирургической реваскуля-ризации миокарда у больных с сочетанием ИБС и СД 2 перед консервативным и эндоваскулярным лечением (Чеботарева Е., 2005) [114, 131, 208]. Проведение ко-ронароного шунтирования при СД 2 связано с необходимостью выполнения множественного шунтирования, эндартерэктомии из коронарных артерий, шунтирования дистальных сегментов коронарных артерий, применения сложных конструкций и секвенциальных шунтов [1].

Особенности медикаментозной терапии HMcnST следующие. Пациентам с HMcnST показано добавление бета-адреноблокаторов (уровень доказательности IA) [172, 208, 218, 224, 225], польза от них тем выше, чем раньше начата терапия [134, 140]. В исследованиях MIAMI, ISIS-1, CAPRICORN показано, что применение бета-адреноблокаторов в первые 3 месяца после HMcnST более эффективно у больных СД 2 [49, 82, 108, 180], более того, их отмена у больных данной категории удваивала смертность. При выборе препарата из данной группы у больных

СД 2 рекомендуют назначать только высокоселективные (бисопролол, бетаксо-лол), а так же бета-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами (небиво-лол) [69] и с альфа-адреноблокирующей способностью для повышения чувствительности тканей к инсулину (карведилол) [224]. Недостаток данной группы состоит в способности маскировать развитие гипогликемии и затруднять выход из гипогликемического состояния [82, 224]

У больных с СД 2 отмечено снижение смертности на фоне раннего применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [134, 164, 208]. При их непереносимости с 2000 года альтернативой признаны блокаторы рецепторов к ангио-тензину II [134].

Исходя из патогенеза макроангиопатии, больные СД 2 нуждаются в более тщательной антиагрегационной терапии, особенно перед проведением инвазивных вмешательств [88, 208]. Средством вторичной профилактики HMcnST при диабете считается аспирин [37, 78, 95]. Получены противоположные данные по эффективности данного препарата. По одним источникам прием аспирина с первого дня ИМ до 5 недели дает снижение летальности на 23% и частоты нефатальных ИМ на 50% [63]. Исследование ISIS-2 не выявило снижения смертности больных СД 2, получавших аспирин по 160 мг/сут. Эти данные позволяют предположить, что при диабете для подавления синтеза тромбоксана Аг требуются более высокие дозы аспирина [120]. Дополнительные преимущества с первых часов лечения пациентов СД 2 с HMcnST дает клопидогрель [63, 95].

За последние годы появились убедительные доказательства эффективности применения статинов для первичной и вторичной профилактики HMcnST у больных с СД 2 в возрасте старше 40 лет [76, 225]. Актуальность приобретает интенсивная терапия статинами по сравнению со стандартной [9]. Влияние статинов на уровень ТГ при СД 2 обычно недостаточное. Назначение фибратов на фоне терапии статинами может дать дополнительную пользу для сокращения сердечнососудистых событий [140, 125]. В исследовании DAIS [9, 22, 92] на фоне лечения фенофибратом было достигнуто снижение ТГ на 29%, ХС ЛПВП повысился на

6%. По ангиографическим данным лечение фенофибратом было ассоциировано с замедлением на 40% коронарного атеросклероза [83, 144].

Для замедления процесса ремоделирования ЛЖ при ИМспЗТ показано добавление спиронолактона [48, 56]. При СД 2 до назначения спиронолактона необходимо исключить почечную недостаточность. В качестве селективного блокатора альдостерона эффективен эплеренон (ЕРНЕ8Ш (2003)) [134].

Таким образом, тактика лечения ИМспЗТ у больных СД 2 не отличается от пациентов без НУО. Однако имеются сложности, обусловленные обширным поражением коронарного русла, активным прокоагулянтным состоянием.

Резюме. Анализ литературных данных свидетельствует о росте заболеваемости СД 2. Одной из причин эпидемии СД 2 является распространенность в современной популяции ИР вследствие ожирения, малоподвижного образа жизни. На фоне СД 2 ИМспБТ имеет неблагоприятный прогноз и сопровождается высокой летальностью. В значительной мере прогноз ИМспБТ определяется степенью компенсации СД.

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные СД 2 и ИМ, до сих пор отсутствуют единые критерии компенсации СД 2 при ИМспБТ. Не разработаны оптимальные способы коррекции гипергликемии у пациентов СД 2 и ИМсп8Т, прогноз ИМспЗТ продолжает оставаться неудовлетворительным.

Для решения проблемы осложненного ИМспБТ при СД 2 необходимо своевременно выявлять ИР и проводить адекватную ее коррекцию, разработать критерии оптимального контроля уровня гликемии и НЬА1с, составить дифференцированные программы лечения СД 2 при ИМспБТ, позволяющие безопасно контролировать СД 2.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Благовещенская, Ольга Петровна

ВЫВОДЫ

1. При СД 2 значительно выше частота осложнений госпитального периода -65,3% (р=0,000) и кардиоваскулярных событий в течение года - 79,6% (р=0,000); летальность в 7,2 раза превышает таковую у пациентов без НУ О (р=0,015). У женщин с СД 2 выше ФК острой сердечной недостаточности по КПНр (р=0,04), а в течение следующего года тяжелее ХСН (р=0,01). Стенозы/окклюзии коронарных артерий при СД 2 независимо от тендерной принадлежности многососудистые - 80,7%, дистальные - 17,7% или протяженные - 32,3% в сравнении с пациентами без НУ О: 45,2% (р=0,000), 3,2% (р=0,04), 0% (р=0,000).

2. У большинства больных СД 2 декомпенсирован как до развития ИМагёТ -65,3%, так при госпитализации - 71,4% и на протяжении года - 54,7%. У женщин перед развитием ИМспБТ выше частота гипогликемических реакций - 50%, суточная вариабельность гликемии - 4,1 (3,1-5,0) ммоль/л, чаще декомпенсация СД 2 через год после ИМспБТ- 63,8%, чем у мужчин: 9,4% (р=0,0008), 2 (1,8-2,7) ммоль/л (р=0,000), 39,3% (р=0,04).

3. Установлены уровни гликемии и НЬА1с, ассоциированные с неблагоприятным прогнозом ИМсп8Т. Оптимальный уровень гликемии до ИМспЗТ натощак для женщин - 6,5-7,5 ммоль/л и для мужчин - 6,5-9,9 ммоль/л, постпрандиально 8,0-10,0 ммоль/л; в момент госпитализации - 8,0-11,9 ммоль/л; на 2-7-е сутки натощак 7,6-9,9 ммоль/л, постпрандиально для женщин 8,0-10,0 ммоль/л и для мужчин 10,1-11,9 ммоль/л; с 8-х суток натощак 7,9-9,9 ммоль/л, постпрандиально 8,011,9 ммоль/л. Оптимальный уровень НЬА1с - 7,0-7,5%.

4. Большинство пациентов с СД 2 и ИМспБТ (86,2%) имеют инсулинорези-стентность, 40,8% - дефицит секреции инсулина. У пациентов с ИР выше частота многососудистого коронарного атеросклероза (р=0,03), прогрессирует стенокардии в течение года (р=:0,04), низкий С-пептид ассоциирован с высокими ФК стенокардии (г=-0,58; р=0,02) и ХСН (г=-0,63; р=0,008).

5. Тяжесть ИМспБТ и его годовой прогноз при СД 2 определяются видом саха-роснижающей терапии, принимаемой до ИМспБТ, в госпитальный период и в течение следующего года. Наибольшая частота кардиоваскулярных событий за год наблюдения зарегистрирована при использовании глибенкламида - 94,1%, реже -инсулина - 76,5%, минимальная - метформина - 40% (р=0,000).

6. Большинство пациентов с СД 2 и ИМсп8Т (99,0%) имеют дислипидемию как в момент развития ИМ, так и через год, характеризующуюся гипертриглицериде-мией - 70,4%, высоким уровнем ЛПНП - 99,0%, ОХС - 75,5%, низким уровнем ЛПВП - 38,8%. Дислипидемия чаще встречается у женщин (р=0,04) и связана с уровнем НЬА1с (г=0,47; р=0,000), гликемией натощак (г=0,73; р=0,02), частотой гипогликемий (г=0,34; р=0,04), многососудистым коронарным атеросклерозом (г=0,4; р=0,02) и кардиоваскулярными событиями в течение года (г=0,50; р=0,02).

7. Разработанные многофакторные модели свидетельствуют, что прогноз госпитального периода ИМсп8Т зависит от уровня НЬА1с при поступлении в стационар и числа стенозированных коронарных артерий, а риск кардиоваскулярных событий в течение года - от комплекса факторов: тендерной принадлежности, класса острой сердечной недостаточности по КПНр, уровня постпрандиальной гликемии на 2-7-е сутки ИМспБТ, гипогликемических состояний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с СД 2 и ИБС необходимо поддерживать НЬА1с на уровне 7,07,5%, гликемию натощак - 6,5-7,5 ммоль/л у женщин или 7,0-9,9 ммоль/л у мужчин, постпрандиальную гликемию - 8,0-10,0 ммоль/л, исключать гипогликемиче-ские состояния.

2. В каждом периоде ИМсп8Т необходимо достигать оптимальных для прогноза показателей тощаковой и постпрандиальной гликемии. На 2-7-е сутки натощак - 7,6-9,9 ммоль/л, через 2 часа после приема пищи - 8,0-10,0 ммоль/л (мужчины) или 10,1-11,9 ммоль/л (женщины); с 8-х суток - ИМсп8Т натощак - 7,6-9,9 ммоль/л, постпрандиально - 8,0-11,9 ммоль/л.

3. Алгоритм обследования пациентов с СД 2 и ИБС должен включать: измерение окружности талии, определение ИРИ, С-пептида натощак и после пищевой нагрузки, расчет индекса НОМА с целью дифференцированного подхода к назначению сахароснижающей терапии и профилактике осложнений ИМсп8Т.

4. Всем пациентам с СД 2 и ИМсп8Т при поступлении в стационар необходимо осуществлять индивидуальное прогнозирование осложненного течения госпитального этапа, а на 2-7-е сутки - кардиоваскулярных событий последующего года с помощью оценочно-прогностических таблиц и графиков, определять группу дифференцированного наблюдения и назначать индивидуальные программы профилактики осложнений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Благовещенская, Ольга Петровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акчурин, Р. С. Операции коронарного шунтирования у больных сахарным диабетом / Р. С. Акчурин, А. А. Ширяев, К. В. Мершин и др. // Болезни сердца и сосудов. - 2007. - Т. 2, №2. - С. 23-28.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. - М., 2009. - 103 с.

3. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 5-й выпуск / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. - М., 2011. -115 с.

4. Александров, А. А. Сахарный диабет: болезнь «взрывающихся» бляшек / А. А. Александров // Consilium medicum. - 2001. - Т. 1, № 10. - С. 464-468.

5. Александров, А. А. Сахарный диабет и инфаркт миокарда: уроки DIG AMI 1-2 / А. А. Александров // Диабетография. - 2008. - № 4. - С. 12-20.

6. Алперт, Дж. Лечение инфаркта миокарда: практическое руководство; пер. с англ. / Дж. Алперт, Г. Френсис. - М.: Практика, 1994. - 255 с.

7. Аметов, А. С. Сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания: столкновение двух глобальных неинфекционных эпидемий / А. С. Аметов, М. А. Лысенко // Рус. мед. журн. - 2011. - Т. 19, № 13. _ с. 802-804.

8. Аметов, А. С. Уровень гликированного гемоглобина как значимый маркер полноценного гликемического контроля и предиктор поздних сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа / А. С. Аметов // Рус. мед. журн. -2011. - Т. 19 , № 13. - С. 832-837.

9. Аронов, Д. М. Статины и сахарный диабет / Д. М. Аронов, В. П. Лупанов // Акт. вопр. болезней сердца и сосудов. - 2008. - Т. 3, № 2. - С. 4-10.

10. Ахвердиева, М. К. Диабетическая вегетативная кардиальная нейропатия / М. К. Ахвердиева // Юж.-Рос. мед. журн. - 2004. - № 2. - С. 23-28.

11. Балаболкин, М. И. Возможна ли патогенетическая терапия сахарного диабета 2-го типа / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская // Проблемы эндокринологии. - 2008. - № 5. - С. 50-56.

12. Балаболкин, М. И. Диабетология / М. И. Балаболкин. - М.: Медицина, 2000. - 672 с.

13. Балаболкин, М. И. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова // Сахар, диабет. - 2001. - № 1. -С. 28-36.

14. Балаболкин, М. И. Инсулинорезистентность и её значение в патогенезе нарушений углеводного обмена и сахарного диабета 2 типа / М. И. Балаболкин // Сахар, диабет. - 2002. - № 1. - С. 12-20.

15. Беленков, Ю. Н. Кардиология в нашей стране. Какой она будет завтра / Ю. Н. Беленков // Креатив, кардиология. - 2007. - № 1-2. - С. 11-19.

16. Ближайший и отдаленный прогноз инфаркта миокарда у больных с различными сопутствующими заболеваниями в условиях длительного поликлинического наблюдения / Г. А. Барышникова, Г. В. Чернышева, В. С. Гасилин и др. // Кремлев. медицина. Клин, вестн. - 2000. - № 3. - С. 13-20.

17. Бобровская, Е. Е. Предикторы осложненного течения и неблагоприятного прогноза у больных инфарктом миокарда / Е. Е. Бобровская, Н. Н. Бурова, В. Е. Кон // Артер. гипертензия. - 2009. - Т. 15, № 5. - С. 539-542.

18. Бойцов, С. А. Острые формы ишемической болезни сердца в пожилом и старческом возрасте: анализ заболеваемости, летальности и диагностики по результатам Российского многоцентрового эпидемиологического исследования (РЕЗОНАНС) / С. А. Бойцов, Н. Н. Никулина, С. С. Якушин // Клин, геронтология. - 2011. - Т. 17, № 1-2. - С. 73-78.

19. Бокерия, Л. А. Метаанализы и систематические обзоры о реваскуляризации миокарда (сравнение выживаемости, частоты развития ИМ, повторных ре-васкуляризаций, облегчения симптомов стенокардии / Л. А. Бокерия, И. Н. Ступаков, И. В. Самородская // Бюл. НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердеч.-сосудистые заболевания». - 2006 - Т. 7, № 5. - С. 46-58.

20. Болезни сердца : руководство для врачей / под ред. Р. Г. Оганова, Н. Г. Фоминой. - М.: Литтерра, 2006. - 1326 с.

21. Влияние сахарного диабета типа 2 на клинические результаты коронарного стентирования с помощью стентов, покрытых сиролимусом / С. Г. Козлов, К. Н. Петрова, А. А. Лякишев и др. // Акт. вопр. болезней сердца и сосудов -2008.-№2.-С. 36-40.

22. Влияние фенофибрата на прогрессирование ишемической болезни сердца при сахарном диабете 2 типа: рандомизированное исследование DAIS / исследователи DAIS // Обзоры клин, кардиологии. - 2008. - № 14. - С. 2-10.

23. Возможности коррекции нарушений реологических свойств крови и сво-боднорадикальных процессов у больных острым инфарктом миокарда в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа / М. В. Кудряшова, Ю. В. Довгалюк, И. Е. Мишина и др. // Кардиология. - 2010. - № 5. - С. 9-12.

24. Габинский, Я. Л. Нарушение углеводного обмена. Взгляд кардиолога / Я. Л. Габинский, М. С. Фрейдлин, О. М. Рункова // Урал. мед. журн. - 2008. - № 9.-С. 17-20.

25. Газарян, Г. А. Ранние и отсроченные чрескожные коронарные вмешательства в остром периоде инфаркта миокарда / Г. А. Газарян, И. В. Захаров, А. П. Голиков // Кардиология. - 2011. - № 11. - С. 10-15.

26. Галявич, А. С. Место статинов в терапии больных сахарным диабетом 2 типа / А. С. Галявич // Consilium medicum. - 2005. - Т. 7, № 9. - С. 754-757.

27. Гипергликемия как независимый фактор риска осложнений и смерти у пациентов, подвергающихся сердечно-сосудистой хирургии. Современные методы диагностики и коррекции / Е. 3. Голухова, Г. Е. Чеботарева, Н. М. Магомедова и др. // Креатив, кардиология. - 2008. - № 2. - С. 34-45.

28. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. - М.: Практика, 1999. - 462 с.

29. Давыдов, Л. А. Особенности гисто- и ультраструктурной организации миокарда и стенки сосудов у больных сахарным диабетом 2 типа / Л. А. Давыдов, Л. Ю. Баранова // Проблемы эндокринологии. - 2005. -№ 3. - С. 33-38.

30. Дедов, И. И. Диабетическое сердце / И. И. Дедов, А. А. Александров // Сердце. - 2004. - № 1. - С. 5-8.

31. Дедов, И. И. Проблемы острого инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа: эхо Мюнхена / И. И. Дедов, А. А. Александров // Сахар, диабет. - 2008. -№ 1. - С. 4-10.

32. Дедов, И. И. Сахарный диабет / И. И. Дедов, М. В. Шестакова. - М.: Универсум паблишинг, 2003. - 455 с.

33. Дедов, И. И. Сахарный диабет в пожилом возрасте: диагностика, клиника, лечение / И. И. Дедов, М. В. Шестакова. - М., 2011. - 79 с.

34. Дедов, И. И. Сердечно-сосудистая патология и сахарный диабет. Статины и микрососудистая ишемия / И. И. Дедов, А. А. Александров // СопвШиш-тесИсит. - 2004. - Т. 6, № 9. - С. 32-41.

35. Демидова, Т. Ю. Ожирение и инсулинорезистентность / Т. Ю. Демидова // Трудный пациент. - 2006. - № 7 - С. 21-28.

36. Демидова, Т. Ю. Этиопатогенетическая роль инсулинорезистентности в развитии метаболических и сосудистых нарушений при сахарном диабете 2 типа / Т. Ю. Демидова // Фарматека. - 2010. - № 16. - С. 18-24.

37. Джаиани, Н. А. Вторичная профилактика инфаркта миокарда: фармакотера-певтические аспекты / Н. А. Джаиани, С. Н. Терещенко // Справ, поликлин, врача. - 2007. - № 2. - С. 19-23.

38. Джанашия, П. X. Глюкофаж - профилактика сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете / П. X. Джанашия, Е. Ю. Мирина // Рус. мед. журн. - 2009. - Т. 17, №8.-С. 1113-1117.

39. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ электрокардиограммы. Российские рекомендации. - М., 2007. -66 с.

40. Ефимова, М. Р. Общая теория статистики / М. Р. Ефимова, Е. В. Петрова, В. Н. Румянцева. -М.: ИНФРА-М, 2005. - 413 с.

41. Значимость факторов риска и сопутствующих заболеваний в течении острого инфаркта миокарда, ассоциированного с артериальной гипертонией / Л.

Б. Ким, Н. Г. Минина, JI. П. Цыба и др. // Рос. кардиол. журн. - 2007. - № 2. -С. 47-51.

42. Инсулиновая резистентность: молекулярно-генетические механизмы развития, диагностика и коррекция при сахарном диабете 2 типа : пособие для врачей / сост. М. И. Балаболкин, И. И. Дедов, Е. М. Клебанова и др. - М.,

2007.-35 с.

43. Какорин, С. В. Острый инфаркт миокарда у больных сахарным диабетом. / С. В. Какорин, Д. В. Карамышев, А. М. Мрктумян // Сердце. - 2010. - Т. 9, №2.-С. 97-101.

44. Какорин, С. В. Современный взгляд на инсулинотерапию у больных сахарным диабетом 2 типа в остром периоде инфаркта миокарда / С. В. Какорин, JI. С. Шашкова, О. Б. Власонич // Фармакотерапия в эндокринологии. -

2008.-№3.-С. 18-22.

45. Кардиология: клинические рекомендации / Всерос. науч. о-во кардиологов; гл. ред. Ю. Н. Беленков, Р. Г. Оганов. - 2-е изд., испр. и доп. - М. : ГЭО-ТАР-Медиа, 2009. - 901 с.

46. Кардиология : руководство для врачей / под ред. Р. Г. Оганова, Н. Г. Фоминой. - М.: Медицина, 2004. - 848 с.

47. Карпов, Ю. А. Инфаркт миокарда: на перекрестке мнений. Принципы ведения больных после инфаркта миокарда: профилактика осложнений с первых часов заболевания / Ю. А. Карпов // Consilium medicum. - 2006. - Т. 8, № 5. -С. 62-65.

48. Карпов, Ю. А. Принципы ведения больных после инфаркта миокарда: профилактика осложнений / Ю. А. Карпов // Справ, поликлин, врача. - 2006. -№3.-С. 38-42.

49. Карпов, Ю. А. Современные медикаментозные возможности улучшить прогноз после перенесенного инфаркта миокарда / Ю. А. Карпов // Справ, поликлин. врача. -2005. - № 4. - С. 15-18.

50. Карпова, Е. В. Ишемическая болезнь сердца у больных сахарным диабетом 2 типа / Е. В. Карпова // Диабет. Образ жизни. - 2008. - № 1. - С. 10-12.

51. Картнов, А. Е. Связь диастолической дисфункции левого желудочка с развитием нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа / А. Е. Картнов, О. С. Сергеева // Клин, медицина. - 2011. - № 5. - С. 41-43.

52. Килимчук, В. Применение глибенкламида при сахарном диабете 2 типа: объективный взгляд на pro et contra / В. Килимчук // Здоровье Украины. -2008.-№8.-С. 20-21.

53. Кисляк, О. А. Инфаркт миокарда у женщин с избыточной массой тела и ожирением / О. А. Кисляк, А. В. Стародубова, Ф. М. Хаутиева // Consilium medicum. - 2010. -Т. 12, № 10. - С. 26-30.

54. Козлов, С. Г. Рекомендации по лечению дислипидемии у больных сахарным диабетом 2 типа / С. Г. Козлов // Справ, поликлин, врача. - 2004. - № 3. - С. 10-14.

55. Комбинированные конечные точки в клинических исследованиях: обзор публикаций // Качественная клинич. практика. - 2010. - № 1. - С. 39-53.

56. Комисаренко, И. А. Тактика ведения больных старших возрастных групп, перенесших инфаркт миокарда / И. А. Комиссаренко // Consilium medicum. -2006.-Т. 8, №12.-С. 4-7.

57. Комментарии кардиолога к рекомендациям по сахарному диабету, предиа-бету и сердечно-сосудистым заболеваниям ESC-EASSD 2007 // Сахар, диабет. - 2008. - № 1. - С. 93-96.

58. Комментарии эндокринолога к рекомендациям по сахарному диабету, пре-диабету и сердечно-сосудистым заболеваниям ESC-EASSD 2007 // Сахар, диабет. - 2008. - № 1. - С. 97-99.

59. Крупнейшее исследование в области сахарного диабета, доказавшее роль интенсивного контроля гликемии в профилактике основных осложнений диабета (Пресс-релиз) // Проблемы эндокринологии. - 2008. - № 6. - С. 5253.

60. Кузьмин, А. Г. 47-й Ежегодный конгресс Европейской Ассоциации по изучению диабета (EASD) / А. Г. Кузьмин, JI. JI. Болотская, И. Р. Ярек-Мартынова // Сахар, диабет. - 2011. - № 3. - С. 123-125.

61. Куликов, В. П. Цветное дуплексное сканирование в диагностике сосудистых заболеваний / В. П. Куликов. - Новосибирск: СО РАМН, 1997. - 204 с.

62. Курбатов, Р. Д. Перспективы развития кардиологии в Узбекистане / Р. Д. Курбатов // Мед. журн. Узбекистана. - 2002. - № 3. - С. 10-12.

63. Курс лекций по клинической кардиологии / под ред. В. И. Целуйко. -Харьков: Гриф, 2004. - 385 с.

64. Мальцева, О. В. Использование дифференцированного подхода в стратификации риска у больных ОКСБП ST с применением различных прогностических моделей / О. В. Мальцева, 3. М. Сафиуллина, С. В. Шалаев // Урал, мед. журн.-2011.-№ 10.-С. 17-21.

65. Мамедов, М. Н. Диагностика, профилактика и лечение сахарного диабета и его осложнений (по материалам XX Всемирного конгресса Международной Федерации Диабета) / М. Н. Мамедов. - М.: ООО «ПРЕ100», 2010.-108 с.

66. Маньковский, Б. Н. Кардиоваскулярная протекция у пациентов с сахарным диабетом: точка зрения кардиолога и эндокринолога. / Б. М. Маньковский, Ю. Н. Сидоренко // Здоровье Украины. - 2007. - № 11. - С. 24-25.

67. Михайлов, А. А. Ведение больных после инфаркта миокарда / А. А. Михайлов // Рус. мед. журн. - 2010. - № 2. - С. 75-79.

68. Морковских, Н. В. Маркеры эндокринной системы и воспаления как прогностические факторы риска сосудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа : автореф. ... канд. мед. наук : 14.01.02 / Н. В. Морковских. - Самара, 2010.-22 с.

69. Морозова, Т. Е. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом / Т. Е. Морозова // Consilium medicum. - 2008. - Т. 10, №9.-С. 30-35.

70. Национальные клинические рекомендации / Всерос. науч. о-во кардиологов; под ред. Р. Г. Оганова. - 3-е изд. - М.: Силицея-Полиграф, 2010. - 592 с.

71. Недосугова, JI. В. Метформин в профилактике сердечно-сосудистой патологии при сахарном диабете 2 типа и метаболическом синдроме / Л. В. Недосугова // Справ, поликлин, врача. - 2009. - № 6. - С. 31-36.

72. Нефедова, Г. А. Особенности танатогенеза при остром инфаркте миокарда : автореф. дис. канд. мед. наук : 14.00.15 / Г. А. Нефедова. - М., 2007. - 27 с.

73. Никонова, Т. В. Инсулинотерапия сахарного диабета типа 2: преимущества аналога человеческого инсулина пролонгированного действия / Т. В. Никонова // Болезни сердца и сосудов. - 2008. - № 2. - С. 20-24.

74. Оганов, Р. Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний / Р. Г. Ога-нов, С. А. Шальнова, А. М. Калинина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 211 с.

75. Один, В. И. Принципы патогенетической терапии сахарного диабета у пожилых / В. И. Один, Э. С. Пушкова, Т. В. Беликова // Биомед. журн. - 2001. -Т. 2.-С. 66-70.

76. Особенности ведения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в сочетании с сахарным диабетом 2 типа: методические рекомендации / сост. О. Л. Барбараш, Л. В. Квиткова, В. Н. Каретникова. - Кемерово, 2008. - 29 с.

77. Особенности риск-стратификации нестабильной стенокардии в сочетании с сахарным диабетом / Р. Д. Курбанов, Р. X. Тригулова, А. Б. Шеек, Н. Ф. Ташкенбаева // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2008. - № 8. - С. 33-38.

78. Оценка выполнения рекомендаций по вторичной профилактике сердечнососудистых заболеваний у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (фар-макоэпидемиологическое исследование) / Р. Г. Оганов, В. К. Лепахин, С. Б. Фитилев и др. // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2009. - Т. 8, № 4.-С. 71-75.

79. Павлова, М. Г. Как избежать опасности гипогликемии - одного из важнейших осложнений терапии сахарного диабета 2-го типа? Роль ингибиторов ДПП-4 / М. Г. Павлова, А. В. Зилов // Проблемы эндокринологии. - 2011. -№ 3. - С. 48-52.

80. Первые Российские рекомендации ВНОК по диагностики лечению метаболического синдрома. - М., 2008. - 20 с.

81. Платонов, А. Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А. Е. Платонов. - М.: Изд. РАМН, 2000.-51 с.

82. Преображенский, Д. В. Острые коронарные синдромы: антиишемическая и симптоматическая терапия / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко // Consilium medicum. - 2000. - Т. 2, № 11. - С. 466-470.

83. Прогностическая роль электрической нестабильности миокарда, тромбоген-ных свойств крови, гемодинамических и метаболических факторов в исходе инфаркта миокарда / В. С. Задионченко, М. А. Миронова, М. С. Яковлева и др. // Рос. кардиол. журн. - 2005. - № 6. - С. 11-15.

84. Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РЭА) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа» / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, А. С. Аметов и др. // Сахар, диабет. - 2011. - № 1. - С. 98-108.

85. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение программ Statistica / О. Ю. Реброва. - М.: Медиа-Сфера, 2006. - 305 с.

86. Рецидивирующие расстройства коронарного кровообращения при остром инфаркте миокарда / В. А. Люсов, А. Ю. Лебедева, Е. В. Петрова и др. // Рос. кардиол. журн. - 2006. - № 2. - С. 88-93.

87. Сердечно-сосудистая патология. Современное состояние проблемы / под ред. О. М. Елисеева. - М.: Media-Medica, 2009. - 363 с.

88. Смирнова, О. М. Динамика клинических показателей и оценка качества жизни при интенсивном лечении больных сахарным диабетом 2 типа / О. М. Смирнова // Сахар, диабет. - 2004. - № 1. - С 30-32.

89. Сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом / Р. М. Заславская, Е. У. Тулемисов, Л. В. Смирнова и др. - М.: Медпрактика-М, 2008. - 264 с.

90. Старенькая, И. Сахарный диабет и феномен закаливания тканей миокарда ишемией / И. Старенькая // Здоровье Украины. - 2004. - № 96. - URL: http://health-ua.com/articles/728.html (15.09.2012).

91. Сумин, А. Н. Прогностическое значение показателей диастолической функции левого желудочка и мышечного статуса у пожилых пациентов, перенесших инфаркт миокарда / А. Н. Сумин, О. В Кобякова, Д. М. Галимзянов // Кардиология. - 2007. - № 6. - С. 21-26.

92. Сусеков, А. В. Фибраты при лечении липидных нарушений у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом типа 2 / А. В. Сусеков // Справ, поликлин, врача. - 2004. -№ 2. - С. 15-18.

93. Сухарева, О. Ю. Современные стандарты и рекомендации терапии сахарного диабета типа 2: фокус на метформин / О. Ю. Сухарева, М. В. Шестакова // Consilium medicum. - 2009. - № 12. - С. 18-24.

94. Сыркин, А. Л. Инфаркт миокарда / А. Л. Сыркин. - 3-е изд., перераб. и доп. -М/.МИА, 2006.-464 с.

95. Сыркин, А. Л. Эволюция подходов к лечению инфаркта миокарда / А. Л. Сыркин // Сердце. - 2007. - № 4. - С. 1-2.

96. Телкова, И. Л. Диагностическая и практическая значимость гликемии в остром периоде инфаркта миокарда / И. Л. Телкова, Р. С. Карпов // Кардиова-скуляр. терапия и профилактика. - 2007. - № 8. - С. 46-51.

97. Ушкалова, Е. А. Комментарии к результатам исследования ADOPT / Е. А. Ушкалова // Проблемы эндокринологии. - 2008. - № 3. - С. 7-11.

98. Фармакоэкономическое моделирование отдаленных результатов лечения сахарного диабета 2 типа у пациентов, получающих современные аналоги инсулина по сравнению с пероральными сахароснижающими препаратами / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, Ю. И. Сунцов и др. // Сахар, диабет. - 2010. -№ 1.-С. 102-110.

99. Цеденова, Е. А. Выбор метода диагностики для оценки степени риска сердечно-сосудистых осложнений и летальности у больных Q-образующим инфарктом миокарда / Е. А. Цеденова, Н. А. Волов, А. Ю. Лебедева // Рос. кардиол. журн. - 2007. - № 4. - С. 83-91.

100. Чазова, И. Е. Исследование ADVANCE: антигипертензивная терапия у больных сахарным диабетом 2 типа снижает риск сердечно-сосудистых ос-

ложнений независимо от исходного уровня артериального давления / И. Е. Чазова // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2008. - № 2. - С. 5-10.

101. Чазова, И. Е. Метаболический синдром / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка. - М.: Media-Medica, 2008. - 319 с.

102. Чугунова, JI. А. Лечебная тактика при сахарном диабете 2 типа с дислипи-демией (по результатам крупных международных исследований) / Л. А. Чугунова, М. Ш. Шамхалова, М. В. Шестакова // Consilium medicum. - 2004. -Т. 6, № 9. - С. 625-630.

103. Шальнова, С. А. Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидкмиологической части научно-образовательной программы ОСКАР-2006 / С. А. Шальнова, А. Д. Деев // Рус. мед. журн. - 2007. - № 9. - С. 757759.

104. Шахнович, Р. М. Острый коронарный синдром с подъёмом сегмента ST / Р. М. Шахнович. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 371 с.

105. Шестакова, М. В. Возможно ли безопасное достижение целевого уровня гликированного гемоглобина при интенсивном режиме сахароснижающей терапии? (по результатам исследования ADVANCE) / М. В. Шестакова, М. Ш. Шамхалова / Сахар, диабет. - 2011. - № 2. - С. 110-115.

106. Шестакова, М. В. От ранней диагностики к достижению компенсации сахарного диабета 2 типа. Анализ эпидемиологических исследований / М. В. Шестакова // Эндокринология столицы-2012 : материалы VIII Моск. гор. съезда эндокринологов. - М., 2012. - С. 84-85.

107. Шестакова, М. В. Секреция инсулина: все ли мы знаем о том, что кажется известным? / М. В. Шестакова // Consilium medicum. - 2006. - № 3 - С. 3-6.

108. Шилов, А. М. Вторичная профилактика инфаркта миокарда / А. М. Шилов // Трудный пациент. - 2006. - № 8. - С. 60-64.

109. Эффективность и ближайшие послеоперационные результаты стентирова-ния коронарных артерий у больных ИБС и сахарным диабетом / Л. А. Боке-рия, Ю. И. Бузиашвилли, Б. Г. Алекян и др. // Бюл. НЦССХ им. А. Н. Баку-

лева РАМН «Сердеч.-сосудистые заболевания». - 2006. - Т. 7, № 5. - С. 5865.

110. Янчитайтите, Л. Прогноз у больных, перенесших инфаркт миокарда с зубцом Q нижней или передней локализации / Л. Янчитайтите, Д. Растяните // Кардиология. - 2007. - № 8. - С. 36-39.

111. 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology. American Heart Association Task Force of Practice Guidelines / E. M. Antman, M. Hand, P. V. Armstrong et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2008.-Vol. 51.-P. 210-247.

112. A decrease in glucose variability does not reduce cardiovascular event rates in type 2 diabetic patients after acute myocardial infarction. A reanalysis of the HEART2D study / S. E. Siegelaar, L. Kerr, Scott J. Jacober et al. // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34. - P. 4855-4857

113. A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin / A. S. Gangji, T. Cukierman, H. C. Gerstein et al. // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30, №2.-P. 389-394.

114. Acute and late clinical outcomes of coronary balloon angioplasty with or without stenting in diabetes - the fact in the «real world» / H. B. Leu, T. Y. Chiu, J. W. Chen et al. // J. Chin. Med. Assoc. - 2003. - Vol. 66, № 12. - P. 699-708.

115. Acute myocardial infarction: high risk ventricular tachyarrhythmias and admission glucose level in patients with and without diabetes mellitus / R. Sanjuan, M. L. Blasco, H. Martinez-Maicas et al. // Curr. Diabetes Rev. - 2011. - Vol. 7, № 2. -P. 126-134.

116. Admission blood glucose levels as a risk indicator of death after acute myocardial infarction in patients with and without diabetes mellitus / I. Standers, M. Diamant, R. E. Van Gelder et al. // Arch. Intern. Med. - 2004. - Vol. 164. - P. 982988.

117. Amos, A. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010 / A. Amos, D. McCarty, P. Zimmet // Diabetes Med. - 1997. - Vol. 14 (Suppl. 5). - P. 1-85.

118. Anti-inflammatory and profibrinolytic effect of insulin in acute ST-segment-elevation myocardial infarction / A. Chaudhuri, D. Janicke, M. F. Wilson et al. // Circulation. -2004. - Vol. 109. - P. 849-854.

119. Antman, E .M. ST-Elevation Myocardial Infarction: Management / E. M. Antman // Braunwald's Heart Disease / eds. D. P. Zipes, P. Libby, R. O. Bonow, E. Braunwald. - 7th ed. - Philadelphia: Elsevier-Saunders, 2005. - P. 1167-1226.

120. Aronson, D. Mechanisms determining course and outcome of diabetic patients who have had acute myocardial infarction / D. Aronson, E. J. Rayfield, J. H. Che-sebro // Ann. Intern. Med. - 1997. - Vol. 126, № 4. - P. 296-306.

121. Association between hyper- and hypoglycaemia and 2 year all-cause mortality risk in diabetic patients with acute coronary events / A.-M. Svensson, D. K. Mc-Guire, P. Abrahamsson, M. Dellborg // Eur. Heart J. - 2005. - Vol. 26. - P. 12551261.

122. Association of diabetes with increased all-cause mortality following primary percutaneous coronary intervention for ST- segment elevation myocardial infarction in the contemporary era / M. B. Kahn, R. M. Cubbon, B. Mercer et al. // Diabetes Vase. Dis. Res. - 2012. Vol. 9. - P. 3-9.

123. Association of glycosylated haemoglobin level and diabetes mellitus duration with severe of coronary artery disease / T. Saleem, K. N. Mohammad, M. M. Ab-del-Fattah, A. H. Abbasi // Diabetes Vase. Dis. Res. - 2008. - Vol. 5, № 3. - P. 184-189.

124. Association of insulin resistance, hyperleptinemia, and impaired nitric oxide release with in-stent restenosis in patients undergoing coronary stenting / D. Piatti, C. Di Mario, L. D. Monti et al. // Circulation. - 2003 - Vol. 108, № 17. - P. 2074-2081.

125. Atherosclerosis: prevalence and predictors of concomitant carotid and coronary artery atherosclerotic disease / A. Steinvil, B. Sadeh, Y. Arbel et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 57. - P. 779-783.

126. Autonomic neuropathy, QT interval lengthening and unexpected death in male diabetic patients / D. Ewing, O. Boland, J. Neison et al. // Diabetologia. - 1991.-Vol. 34.-P. 182-185.

127. Bettteredge, D. J. Epidemiology of the cardiac complications of the type 2 diabetes mellitus / D. J. Bettteredge // Madicographia. - 2001. - Vol. 35. - P. 9599.

128. Boudina, S. Diabetic cardiomyopathy revisited / S. Boudina, E. D. Abel // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 3213-3223.

129. Brady, P. A. The sulfonylurea controversy: more questions from the Heart / P. A. Brady, A. Terzic // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 31. - P. 950-956.

130. Cardiovascular risk factors clustering with endogenous hyperinsulinaemia predict death coronary heart disease in patient with type 2 diabetes / S. Lehto, T. Ronne-maa, K. Pyorala, M. Laakso // Diabetologia. - 2000. - Vol. 43, № 2. - P. 148155.

131. Clinical and angiographic predictors of restenosis after stent deployment in diabetic patients / N. E. J. West, P. N. Ruygrok, C. M. C. Disco et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 867-873.

132. Comparison of angioplasty with infusion tirofibran or absiximab and with implantation of sirolimus-eluting or uncoated stents for acute myocardial infarction / M. Vaigimingi, G. Campo, G. Percoco et al. // JAMA. - 2008. - Vol. 299. - P. 112.

133. Coronary artery bypass surgery provides long-term results superior to percutaneous coronary intervention / F. L. Rosenfeldt, M. D. Wilson, B. F. Buxton, S. F. Marasco // Heart Lung Circ. - 2012. - Vol. 21, № 1. - P. 1 -11.

134. Dargie, H. J. Neuroendocrine activation in acute myocardial infarction / H. J. Dargie, M. McAlpine, J. J. Morton // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1987. - Vol. 9 (Suppl. 2).-P. 21-24.

135. Database evaluation of the effects of long-term Rosiglitazone treatment on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes / R. Loebstein, M. Dushinat, J. Vesterman-Landes // Pharmacology. - 2011. - Vol. 51. - P. 173-180.

136. De Luca, G. Percutaneous coronary intervention-related time delay, patient's risk profile, and survival benefits of primary angioplasty vs lytic therapy in ST-segment elevation myocardial infarction / G. De Luca, E. Cassetti, P. Marino // Am. J. Emerg. Med. - 2009. - Vol. 27. - P. 712-719.

137. Diabetes mellitus impairs myocardial oxygen metabolism even in non-infarct-related areas in patients with acute myocardial infarction / K. Toyoda, A. Nakano, Y. Fujuibayashy et al. // Int. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 115, № 3. - P. 297-304.

138. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial / J. H. Stamler, O. Vaccaro, J. D. Neaton et al. // Diabetes Care. - 1993. - Vol. 16. - P. 434-444.

139. Donnelly, L. A. Adherence in patient transferred from immediate release metformin to a sustained release formulation: a population-based study / L. A. Donnelly, A. D. Morris, E. R. Pearson // Diabetes Obes. Metab. - 2009. - Vol. 11. - № 4.-P. 338-342.

140. Early intravenous then oral metiprolol in 45852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo controlled trial / Z. M. Chen, H. C. Pan, Y. P. Chen et al. // Lancet. - 2005. - Vol. 366, № 9497. - P. 1622-1632.

141. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial / K. Ra-jamani, P. G. Colman, L. P. Li et al. // Lancet. - 2009. - Vol. 373, № 9677. - P. 1780-1788.

142. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) / UK Progressive Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. - 1998. - Vol. 352, № 9131. - P. 854-865.

143. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of patients randomized controlled

trial / K. K. Ray, S. R. Seshasai, S. Wijesuriya et al. // Lancet. - 2009. - Vol. 373. -P. 1765-1772.

144. Effect of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus: randomized controlled trial (the FIELD study): randomised controlled trial / A. Keech, R. J. Simes, P. Barter et al. // Lancet. - 2005. -Vol. 366, №9500.-P. 1849-1861.

145. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu et al. // Lancet. - 2004. - Vol. 364, № 9438. - P. 937-52.

146. Efficacy and safety of sitagliptin and metformin as initial combination therapy and as monotherapy over 2 years in patients with type 2 diabetes / D. Williams-Herman, J. Jonson, R. Teng et al. // Diabetes Obes. Metab. -2010. - Vol. 12, № 5.-P. 442-451.

147. Efficacy of glyburide/metformin tablets compared with initial monotherapy in type 2 diabetes / A. J. Garber, Jr. D. S. Donovan, S. Bruce et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 3598-3604.

148. Estimation of ten year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project / R. M. Conroy, K. Pyorala, A. P. Fitzgerald et al. // Eur. Heart J. - 2003. -Vol. 24.-P. 987-1003.

149. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) / I. Graham, D. Atar, K. Borch-Johnsen et al. // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehab. - 2007. -Vol. 14 (Suppl. 2).-P. 1-40.

150. Fath-Ordoubadi, F. Glucose-Insulin-Potassium therapy for treatment of acute myocardial infarction: an overview of randomized placebo controlled trials / F. Fath-Ordoubadi, K. Beatt // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - P. 1152-1156.

151. Feasibility of insulin-glucose infusion in diabetic with acute myocardial infarction / K. A. Malmberg, S. Efendic, L. E. Ryden et al. // Diabetes Care. - 1994. -Vol. 17.-P. 1007-1014.

152. Friedrich, M. J. Choosing diabetes drugs / M. J. Friedrich // JAMA. - 2011. -Vol. 305.-P. 1953.

153. Gerstein, H. C. Epidemiology of Heart Disease in Diabetes / H. C. Gerstein // The Diabetic Coronary Patient / eds. W. C. Stanley, L. Ryden. - London, 1999. - P. 3-12.

154. Glyburide increases risk in patients with diabetes mellitus after emergent percutaneous intervention for myocardial infarction - a nationwide study / C. H. Jorgensen, G. H. Gislason, D. Bretler et al. // Int. J. Cardiol. - 2011. - Vol. 152, № 3. -P. 327-331.

155. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: full text: The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) / L. Ryden, E. Standi, M. Bartnik et al. // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 9 (Suppl.).-P. 3-74.

156. Hemoglobin Ale level and future cardiovascular events among women / G. J. Blake, A. D. Pradhan, J. E. Manson et al. // Arch. Intern. Med. - 2004. - Vol. 164, №7.-P. 757-761.

157. Homocysteinemya attenuates hemodinamyc responses to nitric oxide in vitro / W. Eu, N. Dudman, M. Perry, X. Wang // Atherosclerosis. - 2002. - Vol. 161, № 1. -P. 169-176.

158. Iahihara, M. Relation between admission plasma glucose and in-hospital mortality is different between diabetic and non- diabetic patient with acute myocardial infarction / M. Iahihara, S. Kojima, M. Kosuge // Circulation. - 2008. - Vol. 18. -P. 585.

159. Identification of patients after myocardial infarction at risk of life-threatening arrhythmias / S. H. Hohnloser, T. Klingenheben, M. Zabel et al. // Eur. Heart J. -1999. - Vol. 1 (Suppl. C). - P. 11-20.

160. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes. -Brussels: International Diabetes Federation, 2005. - 164 p.

161. IDF Diabetes Atlas / International Diabetes Federation (IDF). - 4th ed. - Brussels: IDF, 2009. - 193 p.

162. Impact of diabetes on mortality after first myocardial infarction / H. Miettien, S. Lehto, V. Salomaa, et al. // Diabetes Care. - 1998. - Vol. 21. - P. 69-75.

163. Improved clinical outcomes associated with metformin in patient with diabetes and heart failure / D. T. Eurich, S. R. Majumdar, F. A. Mc Alister et al. // Diabetes Care. -2005. - Vol. 28. - P. 2345-2351.

164. Influence of diabetes on mortality in acute myocardial infarction: data from the GISSI-2 study / G. Zuanetti, R. Latini, A. P. MaToni et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -1993.-Vol. 22.-P. 1788-1894.

165. Insulin and ischemia stimulate on the same targets through different and opposing signaling pathways / L. Hue, C. Beauloye, A-S. Marsin et al. // J. Mol. Cell. Cardiol.-2002.-Vol. 32.-P. 1091-1097.

166. Insulin and risk of cardiovascular disease. A meta-analysis / J. B. Ruige, W. J. Assendelft, J. M. Dekker et al. // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 996-1001.

167. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes / A. Patel, S. MacMahon, J. Chalmers et al. // N. Eng. J. Med. - 2008. -Vol. 358, № 24. - P. 2560-2572.

168. Intensive metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity / K. Malmberg, L. Ryden, H. Wedel et al. // Eur. Heart J. - 2005. - Vol. 26. - P. 650-661.

169. Jellinger, S. P. Total glucose control: the role of postprandial glucose / S. P. Jel-linger // Endocrinol. Pract. - 2002. - Vol. 8 (Suppl. 1). - P. 26-34.

170. Judkins, M. P. Selective coronary arteriography: Part I: A percutaneous transfe-moral technique / M. P. Judkins // Radiology. - 1967. - Vol. 89. - P. 815.

171. Kannel, W. B. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham Study / W. B. Kannel, L. D. MCGee // JAMA. - 1979. - Vol. 241. - P. 2035-2038.

172. King, L. M. Glucose and glycogen utilisation in myocardial ischemia - changes in metabolism and consequences for the myocyte / L. M. King, L. H. Opie // Mol. Cell Biochem. - 1998. - Vol. 180, № 1-2. - P. 3-26.

173. Krinsley, J. S. Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill adult patients / J. S. Krinsley // Mayo Clin. Proc. - 2004. -Vol. 79, №8.-P. 992-1000.

174. Laboratory standardization of a large international clinical trial: the DAIS experience. DAIS Project Group. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study / C. McGuinness, D. W. Seccombe, J. J. Frohlich et al. // Clin. Biochem. - 2000. -Vol. 33, № l.-p. 15-24.

175. Lago, R. M. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes thiasolidinediones: a meta-analysis of randomized clinical trials / R. M. Lago, P. P. Singh, R. W. Nesto // Lancet. - 2007 - Vol. 370, №9593.-P. 1129-1136.

176. Levaton, C. Intensive insulin therapy improves survival after myocardial infarction in diabetes / C. Levaton // Clin. Diabetes. - 1998. - № 1. - P. 258 -261.

177. Loke, Y. K. Comparative cardiovascular effects of thiazolidinediones: systematic review and meta-analysis of observational studies / Y. K. Loke, C. S. Kwok. S. Singh // BMJ. - 2011. - Vol. 342. - P. 1309.

178. Maturana, M. A. Risk Factors for coronary artery disease in women / M. A. Maturana // Metabolism. - 2002. - Vol. 51, № 2. - P. 238-243.

179. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes / D. M. Nathan, J. B. Buse, M. B. Davidson et al. // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32.-P. 193-203.

180. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mel-litus and hypertension: a randomized controlled trial / J. L. Bakris, V. Fonseca, R. E. Katholi et al. // JAMA. - 2004. - Vol. 292, № 18. - P. 2227-2236.

181. Metformin for obese, insulin-treated diabetic patients: improvement in glycaemic control and reduction of metabolic risk factors / D. Giugliano, A. Quatraro, G. Consoli et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1993. - Vol. 44. - P. 107-112.

182. Mogensen, C. E. Preventing end-stage renal disease / C. E. Mogensen // Diabet. Med.-1998.-Vol. 15 (Suppl. 1).-P. 51-56.

183. Morgan, K. P. Anatomy of coronary disease in diabetic patients: an explanation for poorer outcomes after percutaneous coronary intervention and potential target for intervention / K. P. Morgan, A. Kapur, K. J. Beatt // Heart. - 2004. - Vol. 90. -P. 732-738.

184. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study / T. K. Schramm, G. H. Gislason, A. Vaag et al. // Eur. Heart J. - 2011 - Vol. 32. - Vol. 1900-1908.

185. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and non-diabetic subjects with and without prior myocardial infarction / S. M. Haffner, S. Lehto, T. Ronnemaa et al. // N. Eng. J. Med. - 1998. - Vol. 339, № 4. - P. 229234.

186. Nissen, S. E. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes / S. E. Nissen, K. Wolski // N. Eng. J. Med. - 2007. -Vol. 356.-P. 2457-2471.

187. Nolan, J. J. Consensus guidelines, algorithms and care of the individual patient with type 2 diabetes / J. J. Nolan // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53. - P. 12471249.

188. Nolan, J. J. Estimating insulin sensitivity and beta cell function: perspectives from the modern pandemics of obesity and type 2 diabetes / J. J. Nolan, K. Faerch // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55, № 11. - P. 2863-2867.

189. Novel Approaches for Preventing or Limiting Events in Diabetic Patients (Naples-Diabetes) Trial: a randomized comparison of 3 drug-eluting stents in diabetic patients / C. Briguori, F. Airoldi, G. Visconti et al. // Circ. Cardiovasc. In-terv.-2011. -Vol. 4.-P. 121-129.

190. Oliver, M. Effect of glucose and fatty acids on myocardial ischemia and arrhythmias / M. Oliver, I. Opie // Lancet. - 1994. - Vol. 343 - P. 155-158.

191. Ovalle, F. Lipoprotein effects of different tiazolidindione in clinical practice / F. Ovalle, D. N. S. Bell // Endocrinol. Pract. - 2002. - Vol. 8. - P. 406-410.

192. Peterson, E. D. Risk stratifications after myocardial infarction / E. D. Peterson, L. J. Shaw, R. M. Califf // Ann. Internal Med. - 1997. - Vol. 126, № 7. _ p. 561582.

193. Post Hoc Subgroup Analysis of the HEART2D Trial demonstrates lower cardiovascular risk in older patients targeting postprandial versus fasting/premeal gly-cemia / I. Raz, A. Ceriello, P. W. Wilson et al. // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34. - P. 1511-1513.

194. Predictive value of plasma glucose level on admission for short and long term mortality in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention / L. P. Hoebers, P. Damman, B. E. Claessen et al. // Am. J. Cardiol. - 2012. - Vol. 109, № 1. - P. 53-59.

195. Predictors and implications of stent thrombosis in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: The ACUITY Trial / T. Palmerini, G. Dangas, R. Me-hran et al. // Circulation Cardiovasc. Interv. - 2011. - Vol. 4. P. 577-584.

196. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events / C. B. Granger, R. J. Goldberg, O. M. Dabbous et al. // Arch. Intern. Med. - 2003. -Vol. 163, № 19. - P. 2345-2353.

197. Prevalence and prognostic significance of pathological glucose metabolism in acute myocardial infarction / M. Egstrup, F. L. Henricsen, D. E. Holfsten et al. // Ugeskr Laeger. - 2008. - Vol. 170, № 11. - P. 940-942.

198. Primary stenting in acute MI: Influence of diabetes mellitus in angiographic results and clinical outcome / I. A. Silva, D. R. Ramee, S. J. Wight et al. // Am. Heart J. - 1999. - Vol. 138. - P. 446-455.

199. Prognostic implications of glucose-lowering treatment in patients with acute myocardial infarction and diabetes: experiences from an extended follow-up of the Diabetes Mellitus Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction

(DIGAMI) 2 Study / L.G. Mellbin, K. Malmberg, A. Norhammar et al. // Diabe-tologia. - 2011. - Vol. 54, № 6. - P. 1308-1317.

200. Prognostic significance of location and type of myocardial infarction: independent adverse outcome associated with anterior location / P. H. Stone, D. S. Raabe, A. S. Jaffe et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1988. - Vol. 11, № 3. - P. 453-463.

201. Re-assessing the contribution of serum total cholesterol, blood pressure and cigarette smoking to the aetiology of coronary heart disease: impact of regression dilution bias. / J. R. Emberson, P. H. Whincup, R. W. Morris et al. // Eur. Heart J. -2003.-Vol. 24.-P. 1719-1726.

202. Recent US patterns and predictors of prevalent diabetes among acute myocardial infarction patients / B. Ovbiagele, D. Markovic, G. C. Fonarow // Cardiol. Res. Pract.-2011.-Vol. 1 - P. 145-146.

203. Relation of metformin treatment to clinical events in diabetic patients undergoing percutaneous intervention / J. Kao, J. Tobis, R. L. McClelland et al. // Am. J. Cardiol.-2004-Vol. 93, № 11.-P. 1347-1350.

204. Relationship between spontaneous and iatrogenic hypoglicemia and mortality in patients hospitalized with acute myocardial infarction / M. Kosiborod, S. E. In-zucchi, A. Goyal et al.//JAMA. - 2009 - Vol. 301,№ 15.-P. 1556-1564.

205. Rescue angioplasty after failed thrombolytic therapy for acute myocardial infarction / A. H. Gershlick, A. Stephens-Lloyd, S. Hughes et al. // N. Eng. J. Med. -2006. - Vol. 353. - P. 2758-2768.

206. Resting heart rate and the risk of death and cardiovascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus / G. S. Hillis, M. Woodward, A. Rodgers et al. // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55, № 5. - P. 1283-1290.

207. Risk and short-term prognosis of myocardial infarction among users of antidiabetic drugs / S. P. Johenson, T. B. Monster, M. L. Olsen et al. // Am. J. Ther. -2006.-Vol. 13, №2.-P. 134-140.

208. Risk factor of coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23) / R. C. Turner, H. Milns, H. A. Neil et al. // BMJ. - 1998. - Vol. 316. - P. 823-828.

209. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis / S. R. Salpeter, E. Greyber, G. A. Pasternak, E. E. Salpeter // Arch. Intern. Med. - 2003. - Vol. 163, № 21. - P. 2594-2602.

210. Role of previous treatment with sulfonylureas in diabetic patient with acute myocardial infarction: results from a nationwide French registry / N. Danchin, G. Charpentier, F. Ledru et al. // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2005. - Vol. 21, № 2. -P. 143-149.

211. Sex, age, and clinical presentation of acute coronary syndromes / A. Rosengren, L. Wallentin, A. Gitt et al. // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25, № 8. - P. 663-670.

212. Sex-associated differences in clinical outcomes after coronary stenting in patients with diabetes mellitus / G. Ndrepepa, J. Mehilli, H. Bollwein et al. Am. J. Med. -2004.-Vol. 117.-P. 830-836.

213. Sex differences in cardioangiographic findings after myocardial infarction / S. Johanson, R. Bergstrand, D. Schlossman et al. // Eur. Heart J. - 1984. - Vol. 5. -P. 374-381.

214. Sex differences in mortality after myocardial infarction. Is there evidence for an increased risk for women? / V. Vaccarno, H. M. Krumhols, L. F. Bercman et al. // Circulation. - 1995. - Vol. 91. - P. 1861-1871.

215. Silent myocardial infarction during hypoglycemic coma / V. V. Mahajan, V. Do-gra, I. Pargal, N. Singh // Indian J. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 16, № 1. -P. 139-140.

216. Sirolimus-eluting stent or paclitaxel-eluting stent vs balloon angioplasty for prevention of recurrence in patients with coronary in-stent restenosis: a randomized controlled trial. / A. Kastrati, J. Mehilli, N. von Beckerath et al. // JAMA. - 2005. -Vol. 293, №2.-P. 165-171.

217. Smooke, S. Insulin-treated diabetes is associated with a marked increase in mortality in patients with advanced heart failure / S. Smooke, T. B. Horwich, G. C. Fonarow // Am. Heart J. - 2005. - Vol. 149, № 1. - P. 168-174.

218. Standards of medical care in diabetes / American Diabetes Association // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28 - P. 4-36.

219. Standards of medical care in diabetes - 2007 / American Diabetes Association // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30 (Suppl. 1). - P. 4-41.

220. Standards of medical care in diabetes - 2008 / American Diabetes Association // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31 (Suppl. 1). - P. 12-54.

221. Tandon, N. Pharmacologic prevention of microvascular and macrovascular complications in diabetes mellitus: implications of the results of recent clinical trials in type 2 diabetes / N. Tandon, M. K. Ali, K. M. Narayan // Am. J. Cardiovasc. Drugs.-2012.-Vol. 12, № 1. - P. 7-22.

222. The shape of the metabolic memory of HbA lc: re-analysing the DCCT with respect to time-dependent effects / M. Lind, A. Odén, M. Fahlén, B. Eliasson // Di-abetologia. - 2010. - Vol. 53, № 6. - P. 1093-1098.

223. The Steno-2 Study. Intensive multifactorial intervention reduces the occurrence of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes / P. H. Gaede, P. V. Jep-sen, J. N. Larsen et al. // Ugeskr. Laeger. - 2003. - Vol. 165, № 26. - P. 26582561.

224. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 / UK Prospective Diabetes Study Group. // BMJ. - 1998. - Vol. 317. - P. 703-713.

225. Tisted, H. Type of preadmission antidiabetic treatment and mortality among patient with myocardial infarction: a nationwide follow-up study / H. Tisted, E. Sondergaard, S. P. Johnsen // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50 (Suppl. 1). - P. 35.

226. Wenger, N. K. 2011 ACCF/AHA focused update of the guidelines for the management of patients with Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (updating the 2007 Guideline): highlights for the clinician / N. K. Wenger // Clin. Cardiol. - 2012. - Vol. 35, № 1. - P. 3-8.

227. WHO MONICA Project. Quality assessment of coronary event registration data in the WHO MONICA Project. - Helsinki, 1997. - 59 p.

228. Yakubovich, N. Diabetes and cardiovascular disease: serious cardiovascular outcomes in diabetes: the role of hypoglycemia / N. Yakubovich, H. C. Gerstein // Circulation.-2011.-Vol. 123.-P. 342-348.