Оптимизация контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне комбинированной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Богданова, Людмила Николаевна

• Богданова, Людмила Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Богданова, Людмила Николаевна

Введение.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

Положения, выносимые на защиту.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1.Сахароснижающая терапия.

1.1.1. Метформин - препарат первой линии терапии у пациентов с СД 2 типа.

1.1.2. Вторая линия терапии.

1.2. Факторы, влияющие на риск развития макрососудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа.

1.2.1. Гипергликемия.

1.2.2. Гипогликемии.

1.2.3. Вариабельность гликемии.

1.2.4. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия.

1.2.5. Артериальная гипертензия.

1.2.6. Абдоминальное ожирение.

1.2.7. Дислипидемия.

1.2.8. Хроническое воспаление.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Схема сахароснижающей терапии.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Антропометрическое обследование.

2.3.2. Лабораторно-инструментальные методы исследования.

2.4. Методы статистической обработки материала.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Влияние сахароснижающей, терапии на показатели, углеводного обмена-;:.'.'.

3.1.1 Влияние комбинации: метформина и: гликлазида МВ на показатели;: углеводного обмена . . .48;

3.1.2. Влияние фиксированной, низкодозовой комбинации, метформина и глибенкламида на показатели углеводного обмена

3.1.3. Сравнение динамики показа гелей углеводного обмена в группах. .54 3^2. Результаты непрерывного мониторированйя;глюкозы.56■

3.2.1. Результаты непрерывного мониторирования в группе 1.

3.2.2. Результаты непрерывного мониторирования в группе Т.:.

3.2.3. Сравнительная; характеристика; результатов непрерывного' мониторирования в группах.'.•.'..6Ъ

33; Влияние терапии на ИРИ; С-пептид и НОМА-1К;.

3.3.1. Влияние комбинации метформина и гликлазида МВ на ИРИ, С-петид и

НОМАШ.:.;.

3.3.2.- Влияние^ фиксированной низкодозовой комбинации метформина и глибенкламида на ИРИ, С-пептид и НОМА-Щ.'.853.3.3. Сравнительная оценка изменений уровня? ИРИ, С-пептида и НОМ/\

3.4. Влияние сахароснижающей. терапии на показатели жирового обмена;.

3.5. Влияние сахароснижающей терапии па массу тела пациентов, 11МТ, ОТ, ОБ; .©Т/ОБ,.:.',.,.:.•.:.87"'

3.6. Влияние сахароснижающей. . терапии на факторы сосудистого воспаления;'. • • . • • • . • • -------- • - .89:

3.7 Действие сахароснижающей терапии на АД.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне комбинированной терапии»

Актуальность темы исследования. Несмотря на. определенные успехи в области современной! диабетологии, сахарный диабет (СД) по-прежнему остается неизлечимым: эндокринным . заболеванием; хроническое прогрессирующее; течение которого влечет за> собой снижение трудоспособности и качества! жизни больных, а также* повышает риск инвалидизации и преждевременной, смерти пациентов вследствие развивающихся осложнений [22].

Основной, но отнюдь не единственной« причиной? развития, осложнений! является хроническая' гиперглшсемия. . Результаты; множества крупномасштабных, международных исследований в области диабетологии. доказали, что на этот процесс способны влиять и другие метаболические нарушения, свойственные пациентам с СД 2 типа, т также-вариабельность гликемии и частота гипогликемий [13]. Поэтому оптимальная сахароснижающая терапия должна удовлетворять следующим требованиям: воздействовать на основные звенья патогенеза, быть доступной; удобной в использовании, эффективной и безопасной [23]. Под безопасностью^ подразумевается хорошая, переносимость лечения, низкий риск гипогликемий, низкая вариабельность гликемии и отсутствие отрицательного влияния на другие обменные изменения, имеющиеся у пациентов с СД. 2 типа.

С учетом вышеуказанных требований, консенсусом по лечению пациентов с СД 2 .типа, разработанным в 2008 году Американской: диабетической ассоциацией (ADA) совместно с Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD), метформин рекомендован в качестве стартовой терапии. В случае недостаточной эффективности, его комбинируют с препаратами других групп, из которых по-прежнему наиболее часто? используют производные еульфонилмочевины (ПСМ)'[108]. .Из последних авторы консенсуса отдают предпочтение не глибенкламиду, который долгое, время считался «золотым стандартом» терапии пациентов с СД 2 типа, а

ПСМ второго поколения, таким как гликлазид, глимепирид, глипизид и их аналоги, которые позволяют достичь наиболее жестких целей терапии с наименьшими рисками. Вопреки существующим рекомендациям, большинство врачей продолжает широко использовать фиксированные комбинации метформина и глибенкламида, считая их не только более удобными, экономичными и эффективными, но и безопасными, т.к. они хорошо переносятся пациентами, а риск побочных эффектов каждой из составляющих в них ниже, чем при их отдельном использовании [31]. Поэтому актуальным представляется сравнить в данном исследовании комбинацию метформина (М) и гликлазида МВ (Г МВ) с фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида (ФНКМГ) с позиции современных требований, предъявляемых к сахароснижающей терапии.

Цель исследования. Оценить эффективность и безопасность комбинации метформина с гликлазидом МВ и фиксированной низкодозовой комбинации метформина и глибенкламида при целевых критериях компенсации, максимально близких к показателям здорового человека.

Задачи исследования

1. Изучить влияние фиксированной низкодозовой комбинации метформина и глибенкламида и комбинации метформина и гликлазида МВ на показатели углеводного обмена, базальную секрецию инсулина и инсулинорезистентность.

2. Изучить вариабельность гликемии, частоту и длительность гипогликемий у пациентов, достигших уровня Hb Ale < 6,5% на комбинации метформина и гликлазида МВ и фиксированной комбинации метформина и глибенкламида.

3. Оценить действие изучаемых комбинаций на массу тела, ИМТ, ОТ и ОТ/ОБ.

4. Изучить влияние ФНКМГ и комбинации МиГ МВ на показатели липидного обмена, маркеры сосудистого воспаления и артериальное давление.

5. Определить какая из исследуемых комбинаций является более эффективной и безопасной при целевых критериях компенсации, максимально близких к показателям здорового человека.

Научная новизна

• Впервые на основании комплексного динамического обследования больных с СД 2 типа изучалось многофакторное действие комбинации метформина и гликлазида МВ и ФНКМГ у пациентов с СД 2 типа.

• Впервые с помощью системы непрерывного мониторирования глюкозы оценивалась вариабельность гликемии, частота и длительность гипогликемии на терапии метформином и гликлазидом МВ и фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида у пациентов, имеющих Hb Ale < 6,5%.

С помощью системы непрерывного мониторирования глюкозы впервые доказано, что достижение целевых критериев компенсации не всегда является гарантией оптимального гликемического контроля.

Практическая значимость полученных результатов

1. Показана необходимость выбора терапии с учетом силы ге сахароснижающего действия, возможного риска гипогликемий, а также влияния на другие обменные нарушения, свойственные пациентам с СД 2 типа.

2. Результаты проведенного исследования позволили выявить недостатки гликемического контроля на изучаемых вариантах комбинированной терапии и предложить пути его оптимизации.

Положения, выносимые на защиту

1. Комбинация метформииа и гликлазида МВ сопоставима.с фиксированной низкодозовой. комбинацией метформииа и глибемпеламида по влиянию на гликированный гемоглобин,: постпрандиальную . гликемию,' инсулинорезистентность, дислипидемию, сосудистое воспаление;, артериальное давление, но обеспечивает достоверно" лучший контроль, гликемии натощак, а также не способствует прибавке веса. •

2. Достижение уровня Hb Ale < 6,5% на: терапии метформином и гликлазидом МВ, в сравнении/с фиксированной1 низкодозовой комбинацией? метформииа, и глибенкламида^ позволяет обеспечить лучший гликемический контроль у большего количества пациентов с меньшим:риском гипогликемии и меньшей; вариабельностью гликемии.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты и выводы проведенного исследования внедрены в клиническую;: практику в эндокринологических отделениях НУЗ ЦКБ jV»1 ОАО «РЖД», ПУЗ ЦКБ ГА. Основные положения диссертационной работы включены в программу лекций и практических занятий для специалистов на циклах общего и тематического усовершенствования,; на кафедре эндокринологии: и диабётологии с курсом эндокринной: хирургии ГОУ ДИО «РМАПО Росздрава», а также при подготовке аспирантов и ординаторов. Личный?вклад соискателя; Автор лично проводила отбор пациентов для. научного исследования, клинический осмотр пациентов, активно участвовала комплексном лабораторном и инструментальном обследовании. Согласно полученным данным, определяла терапевтическую тактику, осуществляла динамическое наблюдение и контроль эффективности лечения. Выполнила работу по анализу, количественной оценке^ систематизации и статистической обработке материалов.

Апробация работы. Апробация работы состоялась на конференции кафедры эндокринологии и диабётологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» и сотрудников ЦКБ №1 ОАО РЖД 11.10.2010.

Материалы и основные положения диссертации доложены на VI Московском городском съезде эндокринологов (2008) и IV всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ в отечественной печати, из них 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава), изложения результатов проведенного исследования (3 глава), заключения (4 глава), выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, который включает 131 источник (в т.ч. 62 отечественных и 69 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 12 рисунками и 20 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Богданова, Людмила Николаевна

Выводы

1. Комбинация метформина и гликлазида МВ сопоставимо ч с фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида снижает Hb Ale, постпрандиальную гликемию, не влияет на инсулинорезистентность, но в меньшей степени стимулирует базальную секрецию инсулина и обеспечивает лучший контроль гликемии натощак.

2. У пациентов, достигших Hb Ale < 6,5%, на комбинации метформина и гликлазида МВ отмечается меньшая частота и продолжительность гипогликемий, а также меньшая вариабельность гликемии, чем на фиксированной низкодозовой комбинации метформина и глибенкламида.

3. На терапии фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида, в отличие от комбинации метформина и гликлазида МВ, имелось достоверное увеличение массы тела и тенденция к увеличению индекса массы тела, которая не достигла статистической значимости. На ОТ и ОТ/ОБ изучаемые варианты комбинированной терапии не повлияли.

4. Комбинация метформина и гликлазида МВ и фиксированная низкодозовая комбинация метформина и глибенкламида в равной степени не привели к достоверной динамике показатели липидного обмена, маркеры сосудистого воспаления и АД.

5. В случае, когда цели терапии максимально близки к показателям здорового человека, комбинация метформина и гликлазида МВ, в сравнении с фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида, является более эффективной и безопасной.

Практические рекомендации:

1. У пациентов, достигших целевых значений гликированного гемоглобина на фиксированной комбинации метформина и глибенкламида, но имеющих гипергликемию натощак, необходимо исключить вероятность ночных гипогликемий, и лишь затем решать вопрос о назначении метформина в вечерние часы.

2. В тех случаях, когда цели терапии максимально близки к показателям нормальных значений, следует избегать назначения фиксированной низкодозовой комбинации метформина и глибенкламида в силу низкой вероятности достижения поставленных целей и высокого риска гипогликемий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Богданова, Людмила Николаевна, 2011 год

1. Адашева Т.В., Демичева О.Ю. Метаболический синдром- основы патогенетической терапии.//Лечащий врач.- 2003.-№10.- С.24-28.

2. Александров A.A. Исследование ADVANCE: результаты, требующие объяснений.//Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии.-2008.-№1.-С.126-130.

3. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. М.,2009.-103 с.

4. Александров A.A. Статины и сахарный диабет: стабилизация распадающихся' бляшек?// Consilium mediciirn.-2003. Т.5(9).- С.515-519.

5. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И., Жукова A.B. Синдром инсулинорезистентности // Артериальная гипертензия .-1997.-T.3,N1.-C.7-17.

6. Аметов A.C. Факторы риска сахарного диабета. Роль ожирения.//Русский медицинский журнал.-2003.- Т.11(27).-С.1477-1480.

7. Аметов A.C. Сахарный диабет 2 типа. Основы патогезеза и терапии. -М., 2002.

8. Аметов A.C., Иванова Е.В. Поворотный этап в управлении сахарным диабетом 2 типа.//Русский медицинский журнал.-2008.- Т16 (28).-С.1876-1880,

9. Аметов A.C.,.Мельник A.B., Демидова Т.Ю. Комбинированная терапия при сахарном диабете типа 2.// Consilium medicum 2006.- Т4(4).- С. 504-509.

10. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М, Креминская В.М. Головокружение как маргинальный симптом гипогликемии.// Consilium-Medicum.-2001-. Т. 4(15).- С.5-9.

11. П.Барбараш O.JI, Осокина A.B., Каретникова В.Н и др. Роль CD40-лиганда в прогнозировании сердечно-сосудистых осложнений у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и сахарным диабетом.// Медицина в Кузбассе. 2010. - № 2. - С. 11-16.

12. Беляев Ф.И.Аритмии сердца.//Монография.-2011.-С.310.

13. Бирюкова Е.В. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения: возможно ли прервать порочный круг?//Русский медицинский журнал.-2010.- Т. 18(14).-С.904-907.

14. Бойцов С.А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии с позиций профилактики сердечно- сосудистых осложнений и патогенеза // Consilium medicum. Приложение «Системные гипертензии» — 2004.-№2.- С. 23- 26.

15. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению.//Русский медицинский журнал.-2001.-Т.9(2).-С.56-62.

16. Бельков В.В. С-реактивный белок «золотой маркер», многозначительный и незаменимый.//Кардиолог. -2007.- №2.-С.69-80.

17. Волков В.И., Серик С.А. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет.-2007.//3доровье Украины. -2007.-№1.-С.7-8.

18. Глинка И.В. Лечение нарушение липидного обмена при сахарном диабете 2 типа// Лечащий врач. 2006. - №2. - С.28-32.

19. Дедов И.И., Александров A.A. Факторы риска ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом типа 2: роль гиперсимпатикотонии и возможности ее коррекции. //Качество жизни. Медицина. -2003,- С. 16-22.

20. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет,- М.,-2003.

21. Демидова И.Ю. Лечение сахарного диабета 2-го типа//Медицинская сестра.- 2004.-N 5.-С.2-4.

22. Демидова И.Ю., Глинкина И.В., Перфилова А.Н. Сахарный диабет типа 2 (патогенез и лечение). // /Эндокринология, 2001.-Т.2(5)- С.7-11.

23. Демидова Т.Ю. Актуальные проблемы оптимизации и индивидуализации управления сахарным диабетом 2 типа.// Русский медицинский журнал.-2009. N 10.- С.698-701.

24. Демидова Т.Ю., Круглова E.JI. Ожирение, как ключевая и модифицируемая причина развития сахарного диабета 2 типа.//Русский медицинский журнал.-2009.-Т.17(7).-С.450-454.

25. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Дислипидемии: липиды и липопротеины, метаболизм и участие в атерогенезе.//Русский медицинский журнал. -2002.- Т.8(7).-С.269-276.

26. Зилов А.В. Производные сульфонилмочевины. Полвека в лечении СД 2 типа.//Трудный пациент.-2007.-№3.-С.37-41.

27. Калашникова М.Ф., Новикова М. С. Как и когда начинать комбинированную терапию сахарного диабета 2-го типа (консенсус ADA и EASD, 2008) // Лечащий врач. 2009. - № 3. - С. 5-11 .

28. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Атеросклероз и факторы воспаления: нелипидные механизмы действия статинов.//Русский медицинский журнал.-2001.-Т.9(10).-С.418-423.

29. Кисляк О.А., Верещагина Г.С., Агафонова М.Н. Сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с нарушениями углеводного обмена: вопросы профилактики и лечения.//Фарматека 2008 -№ 20- С.45-50.

30. Козлов С.Г. Лечение дислипидемии у больных сахарным диабетом типа 2.//Consilium medicum.-2003.- Т.5(5).- С.515-519.

31. Кононенко И.В., Смирнова О.М. Роль Глюкованса в патогенетическом лечении сахарного диабета 2 типа.//Русский медицинский журнал.-2006.-14(13).-С.945-951.

32. Лисица Д.Н. Роль растительных препаратов в лечении избыточной массы тела.// Consilium medicum.-2006.- Т.4(3).- С.45-48.

33. Ломаковский А.Н. Противовоспалительное и антиоксидантное действие симвастатина у пациентов со стабильной формой ишемической болезни сердца.// Новости медицины и фармации — 2008 — №15 —С. 6-8.

34. Лупанов В.П. Ожирение как фактор риска развития сердечнососудистых катастроф.//Русский медицинский журнал.-2003.-Т.11(6).-С.ЗЗ 1-338.

35. Майоров А.Ю., Науменкова И.В. Современные сахароснижающие средства в лечении сахарного диабета 2 типа.//Русский медицинский журнал.-2001 .-Т.9(24).:С.1105-1112.

36. Маколкин В.И. b-адреноблокаторы в начале XXI века (перспективы применения). //Русский медицинский журнал.-2008.-Т.16(6).-С.382-388.

37. Маколкин В.И. Артериальная гипертензия фактор риска сердечнососудистых заболеваний.//Русский медицинский журнал. -2002.-Т.10(19). С.862-865.Я

38. Мамедов М. Н. Перспективы применения фенофибрата у больных сахарным диабетом 2 типа: уроки исследования FIELD./Юбзоры клинической кардиологии.-2007.-№ 10.-С.51-61.

39. Мкртумян A.M., Бирюкова E.B., Гарбузова М.А. Маркина Н.В. Уникальные эффекты метформина в лечении метаболическогосиндрома//Русский-медицинский'журнал, 2009.^-N 10;-С.692-697.

40. Мычка В.Б., Чазова И. Е. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета типа 2.// Consilium medicum 2003.- Т5(9),- С. 504-509. .

41. Науменко В.Г. Контроль гликемии как: основа лечения сахарного диабета и его осложнений//Дйабетик-2002.-№1-С.35-38;:

42. Недосугова Л.В. Современная стратегия сахароснижающей терапии, при сахарном диабете типа 2: роль и место, комбинированной терапии.//Трудный пациент.-2010.-№11.-С.11-15.

43. Оганов Р.Г., Александров A.A. Гиперинсулинемия и артериальная; гипертония: возвращаясь к выводам United Kingdom Prospective Diabetes Study // Русский медицинский журнал. -2002.- 10(11).-С.486-491.

44. Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа. Под редакцией акад. РАМН. И.И.Дедова. М. 2000. - С.111.

45. Перевод А.Е.Шведовой. Частота и последствия гипогликемических событий у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа. //Диабетоложди.-2010.

46. Подзолков В.И. Напалков Д.А., Маколкин В.И. Предикторы возникновения основных факторов сердечно-сосудистого риска у больных метаболическим синдромом // Атмосфера кардиологии.- 2003; 4; 3—9. 5.

47. Потешкина Н.Г., Мирина Е.Ю. Лечение артериальной гипертензии при сахарном диабете. //Русский медицинский журнал.- 2010.- Т. 18 (9).-С.565-568.

48. Руководство по контролю за постпрандиальной гликемией. Научный редактор издания на русском языке: Майоров А.Ю., Москва. -2008,- С. 32.

49. Смирнова О.М. Новые возможности эффективного и безопасного лечения сахарного диабета 2 типа. Диабетон MB: от физиологического механизма действия к сердечно-сосудистой защите.//Русский медицинский журнал.-2003.-Т. 11(6).-С.346-350.

50. Суслина З.А., Танашян М.М., Лагода О.В.Атеросклероз и ишемические нарушения мозгового кровообращения.//Атеротромбоз.-2009.- №2(3).-С.61-67.

51. Танашян М.М., Суслина З.А., Ионова В.Г., и др. Состояние функции эндотелия у больных с ишемическим инсультом при различной степениатеросклеротического поражения сонных артерий.//Неврологический вестник. -2007.- Т. 39(1 ji С. 12-16.

52. Фомин В.В., Козловская JI.B. С-реактивный белок и его значение в кардиологической практике// Журнал доказательной медицины для практикующих врачей. -2003. -№5.-С.13-15.

53. Халтаева Е.Д., Халтаев Н.Г. Избыточная масса тела как фактор риска ишемической болезни сердца. //Бюлл ВКНЦ АМН СССР.-1983.- № 1.-С. 66-69.

54. Чазова И.Е., В.Б. Мычка. Метаболический синдром.// Consilium medicum.-2002.- Т.4(11).-С.587-592.

55. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Короткий путь к заветной цели ко-ренитек для пациента с АТУ/ Consilium medicum.-2005.- Т.7(2).- С.45-48.

56. Шарма A.M. Ожирение и риск сердечно-сосудистых заболеваний: новые аспекты. lOtli European Congress on Obesity, May 2000. Ожирение. Актуальные вопросы.-2001.-№ 5.- C.4-6.

57. Шестакова M.B., Л.А. Чугунова Л.А.,. Шамхалова М.Ш. Сердечнососудистые факторы риска у пожилых больных сахарным диабетом 2 типа и методы их коррекции.//Русский медицинский журнал.-2002.-Т.10(11).-С.480-486.1

58. Alpert M.A., Terry B.E., Mulekar M. et al. Cardiac morphology and left ventricular function in normotensive morbidly obese patients with and without congestive heart failure and effect of weight loss. //Am J Cardiol.-1997.-V.80.-P.736-740.

59. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes (position statement)//Diabetes. Care. 2002. - № 25. - P.74-77.

60. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes (2008) //Diabetes Care 31(Suppl 1).P.12-P.54.

61. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin.//N Engl J Me.-1996.-334.- P. 574-579.

62. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Metabolic Effects of Carvedilol1 vs Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension'// JAMA.-2004. V.292. - P! 2227-2236.

63. Berk B.C., Weintraub W. S., Alexander R.W. Elevation of Creactive protein in «activ» coronary artery disease// Am. J. Cardiol.-1990.- V.98.-P.2219-2222.

64. Berthezene F. Hypertriglyceridemia: Cause or Consequence of Insulin

65. Resistance? Hormone Researche.-1992.-№38:39-40.-P. 8-632.f

66. Bestehorn HP, Rensing UFE, Roskamm IT, Betz P., Benesch L, Schmeitat K. et al. The effect of simvastatin on progression of coronary artery disease.//The Multicentre Coronary Interventionn Study (CIS). Eur. Heart J* -1997.-V.18 (2).- P.226-234.

67. Chantelau E., Kohner E.Why some cases of retinopathy worsen when diabetic control improves.// British Medical Journal. 1998. - V.315. - P. 1105-1106.

68. Charles M.A., Morange P., Eschwege E. et al. Effects of weight change and metformin on fibrolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects. The BIGPROl Study. //Diabetes Care. 1998. - V.21. - P.1967-1975.

69. Chau-Van C., Gamba M., Salvi R. et al. Metformin Inhibits Adenosine 5'-Monophosphate-Activated Kinase Activation and Prevents Increases in Neuropeptide Y Expression in Cultured Hypothalamic Neurons. // Endocrinology.- 2007. V. 148(2). -P.507 -511.

70. Cook, N. S., Ubben, D.: Fibrinogen as a major risk factor in cardiovascular disease. //TIPS II.- 1990,- P. 444-451.

71. Daskalopoulou S.S., Mikhailidis D.P., Elisaf M. Prevention and treatment of the metabolic syndrome. //Angiology.- 2004. V. 55 (6). -'P.3145-3152.

72. DCCT Research Group. The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long Term Complications in Insulin -Dependent Diabetes Mellitus. // Engl J Med -1993. - 329 .- P. 977-986.

73. De Aquiar L.G., Bahia L.R., Villela N. Metformin improves endothelial vascular reactivity in first-degree relatives of type diabetic patient with metabolic syndrome and normal glucose tolerance. //Diabetes Care.-2006,-V.29 (5). -P. 1083-1089.

74. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes.//N Engl J Med. -2009.- V.360 P.129-39.

75. Ernst, E.: Fibrinogen an independent cardiovascular risk factor.// J. Ing. Mod.- 1990.-V.227.-P. 365-372.

76. Ernst, E.: Fibrinogen: the plot thickens.// J. Clin. EpidemioL.- 1992.- V.43.-P. 561-562.

77. Fontbonne A, Eschwege E, Cambien F, et al. Hypertriglyceridemia as a risk factor for coronary heart disease mortality in subjects with impaired glucose tolerance or diabetes. //Diabetologia.-1989. V.32. - P.300-304.

78. Fuller J.H., Shipley M.J., Rose G. et al. Mortality from coronary heart disease and stroke in relation to degree of glycaemia: the Whitehall Study//B.M. J.-1983. V. 287.- P.867-870.

79. Galassetti P. And Davis S.N. Effects of insulin per se on neuroendocrine and metabolic counter-regulatory responses to hypoglycaemia.// Clinical Sciences. 2000. - P.351-362.

80. Grand P.J. Beneficial effects of metformin on hemostasis and vascular function in man. //Diabetes Meteb. 2003. - V.29.-P.45-52.

81. Grant M., Mames R., Fitzerald C. et al. The efficacy of octreotide in the therapy of severe nonproliferative and early proliferative diabetic retinopathy: a randomized controlle study .//Diabetes Care. 2000. - V. 23.-P. 504-509.

82. Gress T.W., Nieto F.J., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study // N Engl J Med. -2000. №342. - P. 905-912.

83. Grundy S. M., Benj amin I. J., Burke G. L. et al. Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Associ-ation//Circulation.- 1999. V. 100. - P. 1134-1146.

84. Hubert H.B., Feinleib M., McNamara P.T., Castell W.P. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants of the Framingham Heart Study. Circulation. -1983.- №67.-P.968-977.

85. Iso H, Jacobs DR, Wentworth D et al. Serum cholesterol levels and 6year mortality from stroke in 350,977 men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial. //N Engl J Med. -1989. 320. - P. 904-910.

86. Kannel, W. B., Wolf, P. A., Castelli, W. P., D'Agostino, R. B.: Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. //The Framingham Study: JAMA. 1987.-V.258. - P.1183-1186.

87. Klioury S., Khaled I., Sowers J. The Patient with Syndrome X. The ABCs of Antihypertensive Therapy. New York.-1994. P.213- 220.

88. Khreiss T, Jözsef L, Potempa LA , Filep JG, Conformational Rearrangement in C-Reactive Protein Is Required for Proinflammatory Actions on Human Endothelial Cells. //Circulation.-2004. V.109. - P.2016-2022.

89. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R. Metformin. An Update. //Ann Intern Med. 2002.-V. 137. -P.25-33.

90. Klein R.//Diabetes Care. — 1995.—N18.—P. 258—268.

91. Koch R., Sharma A.M. Obesity and cardiovascular hemodynamic function. //Curr Hypertens Rep.-1999.-№ 1.- P.127-130.

92. Laakso M., Ronema T., Mykkanen L. Insulin resistancesyndrome in Finland.// Cardiovasc Risk Factors. 1993.- V.3.- P.44-54.

93. Lee, A. J., Smith, W. C. S., Lowe, G. D. 0., Tunstall, Pedoe H.: Plasma fibrinogen and coronary risk factors: The Scottish Heart Study. //J. Clin. EpidemioL.-1990. V. 43. - P.913-919.

94. Lind L., Lithell H. Decreased peripheral blood flow in the pathogenesis of the metabolic syndrome comprising hypertension, hyperlipidemia, and hyperinsuline-mia//Am. Heart. J.- 1993.- V. 125,- P. 1494-1497.

95. Mamputu J.C., Wiernsperger N.F., Renier G.A. Antiatherogenic properties of metformin: the experimental evidence. //Diabetes Metab. -2003.-V. 29.-P.71-76.

96. Meade, Т. W., et al.: Haemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park heart study. //Lancet. 1986.- P.533-537.

97. Miles L.A., Levin E.O., Plescia J. Plasminogen receptors, uroki-nasaireceptors and their modulation on human endothelial cells. Blood.- 1988.-V. 72.- P.62.

98. Paimany В., Clinical application of high-sensitivity C-reactive protein.//Cardiol Rev. 2002. - V.19 (2). - РД9-22.

99. Pyorala K, Laakso M, Uusitupa M. Diabetes and atherosclerosis: an epidemiologic view. //Diabetes Metab. 1987. - V.3. - P.464-524.

100. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protejn and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women.//N Engl J Med. 2000.-V.342.- P.836-843.

101. Scarpello J.H.B. Improving survival with metformin: the evidence base today. //Diabetes Metab. 2003. - V.29.- P.36-43.

102. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al.Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implication of the ACCORD, ADVANCE, VA Diabetes Trials. Diabetes Care.-2009. -.V. 32 (1). P. 187192.

103. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the multiple risk factor intervention trial. //Diabetes Care: -1993. V.16.- P.434-44.

104. Stevens J., Cai J., Pamuk E.R. et ai. The effect of age on the association between body-mass index and mortality.// New Engl J Med.-1998.-V.338.-P.1-7. r

105. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. //BMJ. 2000. - V.321.- P. 405-412.

106. The ACCORD Study Group// N Engl J Med.-358.-24- P. 2545-2559.

107. The DCCT/EDIC Study Research Group. Long-Term Effect of Diabetes and Its Treatment on Cognitive Function.//N Engl J Med. 2007. -V. 356.-P.1842-1852.

108. Torzewski M, Rist C, Mortensen RF, Zwaka TP, Bienek M,

109. Waltenberger J, Koenig W, Schmitz G, Hombach V, Torzewski J "C-reactiveprotein in the arterial intima: role of C-reactive protein' receptor-dependent monocyte recruitment in atherogenesis'V/Arterioscler Thromb Vase Biol. -2000. -V.20(9). P.2094-2099.

110. Turner R, Millns H, Neil HAW et al. Risk factors for coronary artery disease in NIDDM: (UKPDS).// BMJ.- 1998. -V. 316. P.823-828.

111. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33)//Lancet.- 1998. V. 352.- P. 837-853.

112. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. UK prospective diabetes study 16. Overview of 6 years' therapy of type II diabetes: a progressive disease./ZDiabetes. 1995. - V.44. - P. 1249-1258.

113. Van Gaal L.F, Zhang A., Steijaert M.M. et al. Humen obesity: from lipid abnormalities to lipid oxidation. //Int J Obesity.-1995.- № 19.-P.521-526.

114. Volanakis, J. E. Human C-reactive protein: expression, structure, and function. //Mol. Immunol. 2001. - V.38. - P. 189-197.

115. Weber C, Tam YK, Shmidtke-Schrezenhmeyer G. Effect of the lipase inhibitor orlistat on the pharmacokinetics of the four different antihypertensive drugs in healthy volunteers.// Eur J Clin Pharmacol. -1996. -№36. P.352-355.

116. Welborn T.A., Wearne K. Coronary heart disease incidence and cardiovascular mortality in Busselton with reference to glucose and insulin concentrations.//Diabetes Care. 1991. -V. 2,- P. 154- 160.

117. West KM, Ahuja MM, Bennett PH et al. The Role of Circulating Glucose and Triglyceride. //Diabetes Care. -1983.- V.6.-P.361-369.

118. Wiman, B.: Hamsten, A.: Correlations between fibrinolytic function and acute myocardial infarction. //Arteriosclerosis. 1990. - V.10.- P. 1-7.

119. Woodford F.P., Davignon J., Sniderman A. Atherosclerosis X. Exc Medica 1995.

120. Marre M. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implication of the ACCORD, ADVANCE, VA Diabetes Trials//Diabetes Care -2009. 32 (1).- P. 187-192.