Эффективность и безопасность интенсификации сахароснижающей терапии в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Абаева, Фатима Тотразовна

• Абаева, Фатима Тотразовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Абаева, Фатима Тотразовна

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Традиционные пероральные сахароснижающие препараты в современном управлении сахарным диабетом 2 типа: достоинства и недостатки

1.1.2. Метформин

1.1.2. Гликлазид МВ

1.2. Основы инкретинового механизма регуляции гликемии. Способы коррекции инкретиновой дисфункции, влияние инкретинов на вариабельность колебаний гликемии

1.2.1. Наука об инкретинах. Роль инкретиновых гормонов в регуляции углеводного обмена

1.2.2. Механизм нарушения функции инкретинов при СД 2 типа и его влияние на углеводный обмен

1.2.3. Влияние вариабельности гликемии на течение сахарного диабета 2 типа. Влияние инкретинов на вариабельность гликемии

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Обоснование выбора вилдаглиптина как препарата для интенсификации сахароснижающей терапии у больных СД 2

2.4. Методы исследования

2.4.1. Методы оценки состояния углеводного обмена

2.4.2. Методы оценки степени инсулинорезистентности и функциональной активности (З-клеток

2.4.3. Методы оценки состояния липидного обмена

2.4.4. Методы оценки уровня артериального давления и степени ожирения

Глава 3. Изменение состояния углеводного обмена, функциональной активности р-клеток поджелудочной железы и нсулинорезистентности у больных СД 2 типа на фоне интенсификации сахароснижающей терапии. Оценка безопасности проводимой терапии

3.1. Результаты интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов 1-й группы, находящихся на комбинированной терапии метформином и вилдаглиптином

3.1.1. Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние основных показателей углеводного обмена и выраженность вариабельности гликемии

3.1.2. Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние функциональной активности р-клетки и уровень инсулинорезистентности

3.1.3. Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние липидного обмена

3.1.4. Влияние интенсификации терапии на массу тела и уровень артериального давления

3.2. Результаты интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов 2-й группы, находящихся на комбинированной терапии гликлазидом МВ м вилдаглиптином

3.2.1. Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние основных показателей углеводного обмена и выраженность вариабельности гликемии

3.2.2. Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние функциональной активности /?-клетки и уровень инсулинорезистентности

3.2.3. Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние липидного обмена

3.2.4. Влияние интенсификации терапии на массу тела и уровень артериального давления

3.3. Результаты интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов 3-й группы, получающих комбинацию метформина, гликлазида МВ и вилдаглиптина

3.3.1. Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние основных показателей углеводного обмена и выраженность вариабельности гликемии

3.3.2. Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние функциональной активности ¡3-клетки и уровень инсулинорезистентности

3.3.3. Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние липидного обмена

3.3.4. Влияние интенсификации терапии массу тела и уровень артериального давления

Глава 4. Результаты лабораторного контроля в трёх группах пациентов через 24 недели от начала интенсификации сахароснижающей терапии.

Клинический случай №1

Клинический пример №2

Клинический пример №3

Заключение

ВЫВОДЫ

Практические рекомендации

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Сокращения

HbAlc- гликированный гемоглобин

STD — стандартное отклонение

АД- артериальное давление

АГ- артериальная гипертензия

AJIT- аланинаминотрансфераза

ACT- аспартатаминотрансфераза

ДАД- диастолическое артериальное давление

ДПП-4- дипептидил-пептидаза-4

ИБС- ишемическая болезнь сердца

ИМТ- индекс массы тела

НГН - нарушение гликемии натощак

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

НМГ - непрерывное мониторирование гликемии

ОГТТ-оральный глюкозотолерантный тест

ОХ - общий холестерин

ПСМ - препараты сульфонилмочевины

ПСП - пероральные сахароснижающие препараты

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СНМГ - система непрерывного мониторирования гликемии

СМ - сульфонилмочевина

СН - сердечная недостаточность

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО-сердечно-сосудистые осложнения

ТГ- триглицериды

ХСН- хроническая сердечная недостаточность ЛПВП- холестерин липопротеидов высокой плотности ЛПНП- холестерин липопротеидов низкой плотности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность интенсификации сахароснижающей терапии в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа»

Введение

Актуальность работы.

Сахарный диабет (СД) является огромной медицинской и социальной проблемой. Значение этой проблемы оценено во всех странах мира, так как касается людей любой расовой принадлежности, национальности, любого пола, возраста и социального статуса. Прогностические данные по заболеваемости СД удручают: к 2030 году число больных достигнет 435 млн. человек по сравнению с 171 млн. человек в 2000 году [1,21]. Глобальной экономической проблемой СД делает тот факт, что финансовые затраты на лечение СД и его осложнений в различных странах мира составляют 10-15 % от всего бюджета здравоохранения [1,6,8]. В Российской Федерации число больных СД постоянно растет и к началу 2010 года зарегистрировано около 3 млн. пациентов, страдающих СД 2 типа. Данные контрольно-эпидемиологических исследований показали, что реальная численность больных превышает официально зарегистрированную. На каждого пациента с установленным диагнозом СД приходится 3-4 человека с не выявленным нарушением углеводного обмена, а значит, истинная цифра людей страдающих СД составляет от 9 до 12 млн. человек [1].

С течением времени взгляд на проблему СД менялся. И если ещё 30-40 лет назад наибольшей проблемой являлось предотвращение смертности пациентов от острых осложнений, то на сегодняшний день приоритетной задачей диабетологов является предотвращение раннего развития отдаленных осложнений СД [3, 11]. Это происходит во многом потому, что указанные темпы роста численности и распространения этого заболевания, касаются СД 2 типа, для которого более характерно развитие поздних осложнений.

Основной причиной смерти пациентов с СД являются рано

развивающиеся и активно прогрессирующие макрососудистые осложнения, В

60% случаев причиной смерти больных являются кардиоваскулярные и в 10%

цереброваскулярные расстройства. Распространенность ишемической болезни

сердца (ИБС) у больных СД выше в 2-4 раза, риск развития острого

б

инфаркта миокарда (ОИМ) в 6-10 раз, инфарктов головного мозга (ИГМ)- в 4-7 раз [].

Хорошо изученный патогенез развития осложнений СД, казалось бы, даёт возможность предотвратить их раннее развитие и прогрессирование. В одном из самых масштабных и значимых исследований в области СД UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, «Британское проспективное исследование сахарного диабета 2 типа») было доказано наличие прямой зависимости между уровнем гликемического контроля и вероятностью развития осложнений СД. Так, снижение гликированного гемоглобина (НЬА1с,%) на 1% вело к уменьшению риска развития атеросклероза периферических сосудов на 43%, ИГМ на 12% и ОИМ на 14% [10,11].

С момента оглашения данных UKPDS появилось неоспоримое доказательство целесообразности стремления к идеальному уровню гликемического контроля, достижение которого гарантирует предотвращение или значительное замедление развития осложнений СД.

Однако, исследовательские данные последних лет открывают новые механизмы развития осложнений и на сегодняшний день, помимо гипергликемии, придается важное значение выраженности вариабельности гликемии в течение суток, а так же частоте возникновения и тяжести гипогликемии. В связи с этим, современная концепция управления СД представляет собой подход, целью которого является создание такого гликемического статуса, при котором показатели гликемии лежат в диапазоне максимальных и минимальных значений в отсутствие выраженных колебаний гликемии и эпизодов гипогликемии. Изучение вариабельности гликемии стало возможным благодаря новым технологиям, к которым относится система непрерывного мониторинга гликемии (СНМГ).

В течение длительного времени в арсенале диабетологов существуют

сахароснижающие препараты, составляющие основу пероральной

сахароснижающей терапии СД 2 типа, а именно, препараты метформина и

сульфонилмочевины. Они воздействуют на патогенетические механизмы

7

гипергликемии, их эффективность и безопасность доказана в базовых клинических исследованиях, а так же на протяжении долгих лет успешного применения. Однако, хорошо известно, что сахароснижающий эффект с течением времени и в связи с прогрессией СД становится недостаточен. В исследовании 1ЖР08 [10] было доказано, что модификация питания, физические упражнения, прием различных групп ПССП в монотерапии не могут в течение длительного времени поддерживать гликемию на должном уровне, так как течение СД подразумевает неуклонное и постоянное снижение количества и функции р-клеток. Через 9 лет от дебюта СД 2 типа, только четверть пациентов на монотерапии традиционным ПССП сохраняет удовлетворительный уровень контроля гликемии, то есть имеет НЬА1С < 7% [11].

Эти данные не оставляют сомнений о необходимости своевременной интенсификации сахароснижающей терапии, направленной на улучшение гликемического контроля с целью предотвратить или замедлить развитие осложнений. Ранняя и активная тактика управления СД 2 типа даёт преимущества в достижении и поддержании целевых значений гликемии, в уменьшении частоты развития осложнений [2,4,5].

Однако, несмотря на необходимые знания в области патогенеза развития СД и его осложнений, существование сахароснижающих препаратов с высокой степенью эффективности и безопасности, новых возможностей активного контроля гликемии, не удаётся обеспечить должный уровень гликемического контроля на длительное время. В настоящее время есть данные, согласно которым, лишь треть пациентов с СД находится в состоянии удовлетворительной компенсации углеводного обмена.

Наличие нерешённых задач в диабетологии стало причиной поиска новых

терапевтических возможностей. Исходом этого поиска явилось появление

нового класса сахароснижающих препаратов, ингибиторов ДПП-4, которые

оказывают сахароснижающее действие по механизму, не задействованному

ранее. Эффектами ингибиторов ДПП-4 является глюкозозависимая

8

стимуляция секреции инсулина и глюкозозависимое подавление секреции глюкагона, а так же, снижение скорости опорожнения желудка и, как следствие, снижение количества потребляемой пищи и массы тела.

В связи с изложенным, представляет интерес изучение возможностей применения ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина в качестве препарата для интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов, находящихся на терапии традиционными сахароснижающими препаратами и не имеющими должного уровня компенсации углеводного обмена.

Цель исследования.

Оценить эффективность и безопасность интенсификации сахароснижающей терапии ингибитором ДПП-4 у пациентов, получающих традиционные ПССП и не достигших удовлетворительной компенсации углеводного обмена (НЬА1С> 7,5%).

Задачи исследования.

1. Оценить в динамике стандартные показатели углеводного обмена (HbAlc, ГН, ППГ) у больных СД 2 типа на фоне применения ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) у пациентов на комбинированной терапии:

• метформином и вилдаглиптином (1 группа);

• гликлазидом MB и вилдаглиптином (2 группа);

• метформином, гликлазидом MB и вилдаглиптином (3 группа).

2. Оценить в динамике длительность периодов нормо-, гипер- и гипогликемии, а также частоту эпизодов гипогликемии в структуре суточного гликемического профиля при помощи непрерывного мониторирования гликемии (НМГ) у пациентов с СД 2 типа на фоне изучаемой комбинированной терапии.

3. Изучить вариабельность гликемии по стандартному отклонению от среднего значения глюкозы (STD) и средней амплитуде колебаний гликемии (САКГ) и у пациентов с СД 2 типа до исследования и на фоне комбинированной терапии.

4. Определить количество пациентов, достигших компенсации углеводного обмена (НЬА1с<7,0%) во всех группах лечения за период наблюдения.

5. Оценить функциональную активность (3-клеток поджелудочной железы у пациентов 1-3 групп лечения в динамике.

6. Оценить динамику выраженности ИР на фоне применения ингибитора ДПП-4 в составе комбинированной терапии.

7. Изучить влияние интенсификации терапии ингибитором ДПП-4 на факторы риска метаболических нарушений (липидный спектр, ИМТ).

Научная новизна.

1) В диссертации доказано, что применение вилдаглиптина в качестве препарата для интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов, декомпенсированных на фоне приёма метформина и/или гликлазида МВ, является эффективным и безопасным, так как приводит к улучшению основных показателей углеводного обмена, снижению вариабельности гликемии и не сопряжено с возникновением эпизодов гипогликемии.

2) Впервые было проведено исследование эффективности трёхкомпонентной схемы с одновременным применением метформина, препарата СМ длительного действия и вилдаглиптина, продемонстрирована степень эффективности и уровень безопасности данного подхода.

Практическая значимость полученных результатов.

В диссертации доказано, что применение вилдаглиптина в сочетании с препаратами метформина и/или сульфонилмочевины длительного действия является эффективным и безопасным вариантом сахароснижающей терапии, в связи с чем данная схема может быть рекомендована к применению в клинической практике. Впервые была проанализирована целесообразность применения в клинической практике трёхкомпонентной схемы с одновременным применением метформина, препарата СМ длительного действия и вилдаглиптина, получены данные о степени эффективности и безопасности данного подхода.

Положения, выносимые на защиту:

1. Улучшение показателей углеводного и липидного обмена, уменьшение выраженности вариабельности гликемии, отсутствие при этом дополнительного риска гипогликемии и других побочных эффектов, свидетельствует об эффективности и безопасности применения вилдаглиптина в качестве препарата для интенсификации сахароснижающей терапии.

2. Применение трёхкомпонентной схемы терапии с использованием вилдаглиптина, метформина и гликлазида МВ является эффективной и безопасной схемой сахароснижающей терапии.

3. Сочетанное своевременное воздействие на основные патогенетические механизмы развития осложнений СД (инсулинорезистентность, недостаточную секреторную активность (3-клетки, выраженную вариабельность гликемии) способствует улучшению прогноза пациентов с СД.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты и выводы проведенного исследования внедрены в клиническую практику эндокринологических отделений НУЗ ЦКБ №1 ОАО «РЖД», НУЗ ЦКБ ГА. Основные положения диссертационной работы включены в программу лекций и практических занятий для специалистов на циклах общего и тематического усовершенствования кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России.

Публикации

По результатам диссертационного исследования опубликовано 8 научных работ, из них 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Результаты диссертационного исследования представлены на международном конгрессе «Передовые технологии и лечение сахарного диабета» (Advanced technologies and treatment for diabetes ), Барселона, февраль 2012.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Абаева, Фатима Тотразовна

Выводы

1. Интенсификация пероральной сахароснижающей терапии ингибитором ДПП-4 видаглиптином за 24 недели у пациентов 1-й, 2-й и 3-й группы с неудовлетворительным гликемическим контролем на фоне приёма метформина и/или гликлазида MB сопровождалась достоверным улучшением HbAlc (-1,2%, -1,32%, -1,26% соответственно), ГН (-1,66, -2,1, -2,52 ммоль/л, соответственно) и ШИ (-2,42, -2,1, -3,0 ммоль/л, соответственно).

2. Согласно данным НМГ, назначение вилдаглиптина привело к значимому снижению вариабельности гликемии в трёх группах: STD уменьшилось в 1-й группе с 2,02±0,81 до 1,28±0,44, во 2-й группе с 2,06±0,68 до 1,42±0,5, в 3-й группе с 1,99±0,79 до 1,19±0,56 ммоль/л за 12 недель.

3. У больных с СД 2 типа на терапии вилдаглиптином период нормогликемии (глюкоза в крови 3,9-7,8 ммоль/л), согласно данным НМГ, за 12 недель увеличился на 26% у пациентов 1-й группы (р<0,001), на 22,6% у пациентов 2-й группы (р<0,005) и на 33% у пациентов 3-й группы (р<0,001).

4. Согласно данным НМГ, интенсификация сахароснижающей терапии вилдаглиптином у пациентов с СД 2 типа не ведёт к увеличению риска гипогликемии.

5. Применение ингибитора ДПП-4 в составе комбинированной терапии позволило достичь НЬА1с<7,0% у 54%, 60% и 32% пациентов в 1, 2 и 3 группах лечения, соответственно. Наименьшее количество пациентов, достигших удовлетворительных результатов лечения зафиксировано в 3-й группе, что, вероятно, связано с более высоким уровнем HbAlc исходно. быть рекомендована в качестве возможного варианта сахароснижающей терапии.

2. Комбинированная терапия метформином и вилдаглиптином, гликлазидом МВ и вилдаглиптином, метформином, гликлазидом МВ и вилдаглиптином не вызывает увеличения риска гипогликемии, а значит, может быть рекомендована к применению у пациентов с СД 2 типа и риском развития гипогликемии.

3. Так как у пациентов трёх групп отмечено более интенсивное снижение ППГ, применение вилдаглиптина может быть рекомендовано пациентам с высокими постпрандиальными пиками гликемии.

4. На фоне 24 недель применения вилдаглиптина отмечено статистически значимое снижение ИА у пациентов трёх групп. Однако, целевые значения показателей липидного спектра достигнуты не были. В связи с этим, несмотря на положительное влияние на липидный обмен, применение ингибиторов ДПП-4 должно сопровождаться активным контролем липидного спектра и назначением гиполипидемической терапии.

Заключение.

Распространённость сахарного диабета 2 типа и катастрофические последствия его осложнений диктуют необходимость постоянного активного поиска новых решений, направленных на нормализацию гликемического статуса пациентов. Несмотря на то, что в научном мире постоянно ведутся работы направленные на полное излечение сахарного диабета, наиболее перспективным для практической медицины в настоящее время является совершенствование управления сахарным диабетом 2 типа.

Неотъемлемым звеном управления сахарным диабетом 2 типа является пероральная сахароснижающая терапия. Создание и успешное использование препаратов с выраженным гипогликемическим эффектом, высоким уровнем безопасности, способных составить основу современной сахароснижающей терапии является одним из самых важных успехов современной диабетологии.

Ключевыми патогенетическими механизмами нарушений метаболизма являются инсулинорезистентность и нарушение функции в-клеток островков поджелудочной железы [6,7]. Комбинация сенситайзеров инсулина и секретогогов при лечении СД 2 типа является патогенетически обусловленной, так как предполагает коррекцию гипергликемии за счёт воздействия на основные механизмы её вызвавшие, а именно, уменьшение инсулинорезистентности и улучшение секреторной функции в-клетки, в связи с чем, активно используется в диабетологической практике.

В качестве сенситайзеров в настоящее время активно может быть использован только метформин, так как применение глитазонов ограничено в связи с уточнением их кардиотоксичности. Среди секретогогов, несомненно, лидирующее место по эффективности и распространённости применения занимают препараты сульфонилмочевины, причём в последнее время возрос интерес к препаратам сульфонилмочевины длительного действия вследствие менее выраженного пика действия или полного его отсутствия, а значит, низкого риска гипогликемии и удобности однократного приёма.

Однако, как известно, течение сахарного диабета прогрессирующее и сопровождается неизбежной гибелью в-клеток, усилением инсулинорезистентности, что требует интенсификации сахароснижающей терапии и поиска новых возможностей нормализации гликемии. В связи с этим мы имеем большое количество пациентов, находящихся на терапии метформином и препаратах сульфонилмочевины длительного действия, которые нуждаются в интенсификации сахароснижающей терапии.

Активное изучение патогенеза развития осложнений сахарного диабета, дало знание о важности оценки углеводного обмена не только по уровню гликированного гемоглобина, тощаковой и постпрандиальной гликемии, но и по выраженности вариабельности гликемии, запускающей процессы оксидативного стресса, который, наряду с покозотоксичностью, является сильнейшим активатором прогрессии осложнений. Эти данные дают представление об идеальном гликемическом статусе для пациента с сахарным диабетом 2 типа. Он подразумевает наличие удовлетворительного гликированного гемоглобина и гликемии в течение дня, которая укладывается в область допустимых минимальных и максимальных значений, что и является целью в лечении каждого пациента с сахарным диабетом 2 типа.

Механизм действия относительно нового класса препаратов, ингибиторов Д1111-4, основан на действии гормонов желудочно-кишечного тракта, способных стимулировать секрецию инсулина. Особенность их действия заключается в глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина и глюкозозависимом подавлении секреции глюкагона. Эти механизмы обеспечивают адекватный и своевременный сахароснижающий эффект, а так же исключают развитие гипогликемии, что ведёт к уменьшению выраженности колебаний гликемии.

Целью проведенного нами исследования было оценить эффективность применения ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина у пациентов, имеющих неудовлетворительную компенсацию сахарного диабета на фоне приёма максимальных доз метформина и/или сульфонилмочевины длительного действия, а именно, способность улучшить гликемичский статус, уменьшить выраженность колебаний гликемии, оценить влияние на липидный спектр, функциональную активность р-клетки, массу тела и артериальное давление.

При этом впервые была поставлена задача оценить целесообразность одновременного применения трёхкомпонентной схемы с использованием метформина, гликлазида MB и вилдаглиптина. Данных касаемо изучения эффективности трёхкомпонентной схемы в литературе не найдено.

В качестве препарата сульфонилмочевины длительного действия был выбран гликлазид MB. Модифицированная форма гликлазида представляет собой препарат сульфонилмочевины нового поколения, эффективность и безопасность которого были доказаны в одном из базовых исследований диабетологии ADVANCE.

В исследование были включены три группы пациентов, получающие метформин или гликлазид MB в монотерапии (первые две группы) и комбинацию метформина и гликлазида MB (третья группа). Основным условием включения пациентов в исследование являлся уровень HbAlc >7,5%, что соответствует состоянию декомпенсации углеводного обмена. На первом этапе исследования проводилось изучение состояния углеводного (HbAlc, гликемия натощак, постпрандиальная гликемия, проведение непрерывного мониторирования в течение 72 часов, измерение уровня ИРИ, с-пептида, индекса HOMA-b, HOMA-IR) и жирового обмена (липидный спектр), а так же основные биохимические параметры, свидетельствующие о функции печени и почек (АЛТ, ACT, билирубин, креатинин, мочевина, альбумин). Помимо этого, производилось измерение артериального давления, индекса массы тела.

На втором этапе всем пациентам к уже имеющемуся лечению был добавлен вилдаглиптин в дозе 50 мг в сутки с последующим увеличением дозы до 100 мг при необходимости. Через 12 недель после назначения вилдаглиптина был проведен контроль эффективности назначенной схемы, который включал проведение всех исследований, выполненных на старте. Через 24 недели от начала исследования провели дополнительный контроль, включающий лабораторные исследования без проведения непрерывного мониторирования гликемии.

Через 12 недель терапии получили данные, свидетельствующие об улучшении состояния углеводного и жирового обмена у пациентов трёх групп. Уровень НЬА1с уменьшился в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно на

0,65%, 0,6% и 0,9% (р<0,001). Соответственно снижению уровня НЬА1с отмечалось снижение гликемии натощак и особенно постпрандиальной гликемии, амплитуда снижения последней составила в среднем в 1-й,2-й и 3-й группах соответственно 1,9, 1,73 и 2,5 ммоль/л (р<0,05). При этом, по данным суточного мониторирования не было отмечено возникновения новых эпизодов гипогликемий, более того, у пациентов 2-й группы отмечалась тенденция к их снижению (0,5±1,28 в начале исследования и 0,15±0,49 через 12 недель).

Получение положительной динамики в снижении времени пребывания в гипергликемии, уменьшении вариабельности гликемии, снижении среднего показателя гликемии и, как следствие, снижение НЬА1с произошло за счет подключения сахароснижающего механизма, не реализованного ранее,инкретинового эффекта». Ингибирование фермента Д1111-4 привело к осуществлению физиологического эффекта ГПП-1, а именно, стимуляции секреторной функции р-клетки. Глюкозозависимость этого эффекта ведет к отсутствию риска гипогликемии, снижению постпрандиальной гликемии, и, как следствие, уменьшению выраженности вариабельности гликемии.

Снижение постпрандиальной гликемии объясняет так же доказанный факт в действии ГПП-1, которое не ограничивается только усилением стимуляции (385 клеток, но также влияет и на а-клетки поджелудочной железы, подавляя секрецию глюкагона, что, в свою очередь, ограничивает постпрандиальное повышение глюкозы. В регуляции уровня постпрандиальной гликемии играет важную роль и так называемый «кишечный тормоз». Этот феномен заключается в том, что пища, попавшая в дистальные отделы кишечника, способна затормозить моторику и секреторную активность верхних отделов кишечника и желудка. Механизм этого феномена основан на активации афферентных волокон блуждающего нерва и торможением прохождения импульса по эфферентным. Исследования на здоровых добровольцах показали, что внутривенное введение ГПП-1 вызывает дозозависимое снижение скорости опорожнения желудка. В результате, постпрандиальный уровень гликемии снижается вплоть до базального. Есть предположение, что снижение постпрандиальной концентрации глюкозы при введении ГПП-1 достигается преимущественно за счёт опорожнения желудка, а не только благодаря увеличению синтеза инсулина поджелудочной железой [15].

Многочисленные исследования последнего времени посвящены проблемам взаимосвязи между нарушениями углеводного и липидного обмена у больных

СД 2 типа [11]. Липотоксичность наряду с глюкозотоксичностью играет важную роль в развитии и утяжелении инсулинорезистентности [1, 18]. Как известно, сочетание гипертриглицеридемии, низкого уровня ЛПВП и преобладание в крови ЛПНП характеризует диабетическую дислипидемию, которая приводит к раннему развитию коронарного атеросклероза.

Гипертриглицеридемия возникает в результате повышения продукции

ЛПОНП, а также нарушения их катаболизма в печени. Проводимые ранее эпидемиологические и клинические исследования показали, что увеличенный уровень триглицеридов является независимым фактором риска ИБС наряду с гиперхолестеринемией. Благоприятное влияние оказала проводимая терапия на состояние липидного обмена, что проявилось в достоверном, хоть и небольшом снижении уровня общего холестерина, ЛПНП и ТТ. Однако, этого

86 снижения было достаточно для достоверного изменения уровня индекса атерогенности, который у пациентов 1-й, 2-й и 3-й группы уменьшился соответственно на 10%, 18% и 13% (р<0,05).

Влияние терапии на массу тела выражалось в виде её снижения на 2,4 кг, 4,2 кг и 3,4 кг в 1-й,2-й и 3-й группах соответственно. В исследовании Ко8еш1:оск: I. е1 а1. (2006) подчеркивается, что инкретины способствуют уменьшению скорости опорожнения желудка, за счет этого наряду с уменьшением постпрандиального подъема гликемии, происходит снижение аппетита[124]. Рецепторы к ГПП-1 были найдены в ядрах гипоталамуса, отвечающих за процесс насыщения. Вероятно, воздействие на эти рецепторы может приводить к изменению пищевого поведения. В эксперименте доказано, что ведение ГПП-1 в желудочки мозга у животных вызывает уменьшение времени приёма пищи и её количества, а при назначении антагонистов ГПП-1 наблюдался противоположный эффект. Последующие испытания показали, что центральное введение агонистов ГПП-1 вызывает уменьшение кратковременных приёмов пищи и воды, что впоследствии приводит к снижению веса. Аналогичные результаты были получены и в клинических испытаниях агонистов ГПП-1 у здоровых людей, больных диабетом, и лиц с ожирением, когда периферическое подкожное введение этих препаратов приводило к быстрому наступлению насыщения, уменьшению количества потреблённой пищи и снижению веса. Снижение веса, как известно, выступает мощным дополнительным фактором, снижающим инсулинорезистентность.

В отношении влияния проводимой терапии на уровень инсулинорезистентности и ее основного показателя индекса НОМА — Ж достигнуты положительные результаты уже через 12 недель. У пациентов 1-й, 2-й и 3-й группы произошло достоверное снижение гликемии натощак и уровня инсулина, что нашло свое отражение в достоверном изменении индекса НОМА - 1К: 11,9±1,14 ЕД -> 9,18±3,95 ЕД в 1-й группе; 7,8±3,91 ЕД

5,58±2,39 ЕД во 2-й группе; 12,24±8,09 ЕД 8,29±4,41 ЕД в 3-й группе (р<0,001).

Через 24 недели от начала исследования был проведен лабораторный контроль, включавший измерения, проведенные на старте и через 12 недель.

Полученные данные позволили оценить более отдалённые результаты проведенной коррекции терапии.

Так, у пациентов 1-й группы, находящихся на терапии метформином и вилдаглиптином, итоговое снижение уровня НЬА1с составило 1,4%, гликемии натощак 1,05 ммоль/л, постпрандиальной гликемии 2,3 ммоль/л. Время пребывания в нормогликемии увеличилось на 27%.

Полученные данные не противоречат данным литературы. Согласно исследованию Воб1 Е. с соавторами [38], которые исследовали влияние терапии метформином и вилдаглиптином на состояние углеводного обмена, снижение НЬА1с за 24 недели составило 0,7% при приёме 50 мг вилдаглиптина и 1,1% при приёме 100 мг вилдаглиптина. Так же было показано достоверное, дозозависимое снижение уровня глюкозы плазмы натощак: -0,8 ммоль/л в группе 50 мг вилдаглиптина в сутки и -1,7 ммоль/л в группе 100 мг/сутки. Таким образом, комбинированная терапия вилдаглиптином в сочетании с метформином даёт клинически значимое снижение уровня НЬА1с у пациентов с неадекватным контролем на метформине[38].

Пациенты 2-й группы, получавшие гликлазид МВ и вилдаглиптин, продемонстрировали снижение НЬА1с на 1,32%, гликемии натощак на 2,09 ммоль/л, постпрандиальной гликемии на 2,1 ммоль/л за 24 недели.

Увеличение времени пребывания в нормогликемии за 12 недель составило

22,6%. Данных, касаемо применения комбинации гликлазида МВ и вилдаглиптина нами не найдено, однако одновременное применение вилдаглиптина и другого пролонгированного препарата сульфонилмочевины

88 глимепирида привели, согласно исследованию Dejager с соавторами, к снижению НЬА1с на 0,7%±0,1% за 12 недель[50].

Пациенты 3-й группы по истечению 24 недель продемонстрировали снижение НЬА1с на 1,26%, гликемии натощак на 2,52 ммоль/л, постпрандиальной гликемии на 3,0 ммоль/л. Время пребывания в нормогликемии, согласно суточному мониторированию гликемии через 12 недель, увеличилось на 33%. Нами не были найдены в литературе данные, описывающие применение трёхкомпонентной схемы (метформин, вилдаглиптин и гликлазид МВ). Однако, данные проведенного исследования свидетельствуют о возможности применения данной схемы сахароснижающей терапии, так как она является эффективной и безопасной. Внимания требует возможная необходимость титрации дозы гликлазида МВ, в связи с чем, необходим активный контроль гликемии в течение первых двух недель коррекции терапии. В проведенном исследовании 4 пациента 3-ей группы и 2 пациента 2-ой группы, получающие одновременно гликлазид МВ и вилдаглиптин, потребовали снижения дозы гликлазида МВ вследствие снижения гликемии натощак минимально до 4,4 ммоль/л.

Целевого значения НЬА1с за 24 недели применения данной схемы добились 32% пациентов, 28% пациентов перешли из состояния декомпенсации в состояние субкомпенсации. За 12 недель по данным суточного мониторирования не зафиксировано новых эпизодов гипогликемии и даже отмечена некоторая тенденция к снижению гипогликемии у пациентов 2-й группы. Через 24 недели клинических признаков гипогликемий так же не выявлено. Отсутствие увеличения риска гипогликемии и отсутствие значимых побочных эффектов (наиболее частыми для ингибиторов ДПП-4 являются увеличение уровня ферментов печени, головные боли, инфекции верхних дыхательных путей) на фоне приема вилдаглиптина обеспечивают безопасность его применения.

Применение трёхкомионентной схемы является патогенетически обусловленным, так как обеспечило воздействие на основные звенья патогенеза сахарного диабета 2 типа: инсулинорезистентность (за счёт действия метформина), нарушенную секрецию инсулина (3-клетками (за счёт действия гликлазида МВ и вилдаглиптина), избыточную секрецию глюкагона а-клетками (за счет действия вилдаглиптина). Учитывая полученные данные, можно заключить, что применение трёхкомпонентной схемы представляет собой один из возможных эффективных вариантов сахароснижающей терапии и может быть рекомендован к использованию.

Интересным результатом проведенного исследования является тот факт, что в каждой группе имелись пациенты, у которых интенсификация терапии привела к минимальным изменениям гликемического статуса (снижение гликированного гемоглобина за 24 недели составило 0,2-0,4%, гликемии натощак на 0,5 ммоль/л, постпрандиальной гликемии 1 ммоль/л). В отношении изменения липидного профиля и массы тела этими пациентами достигнуты результаты намного более скудные по сравнению с остальными пациентами. Анализ истории заболевания и ретроспективный анализ медицинской документации этих пациентов выявил общие признаки: 1) длительность сахарного диабета 9-16 лет; 2) НЬА1с в течение как минимум 9 месяцев не менее 8%; 3) предыдущая коррекция сахароснижающей терапии проводилась более 8 месяцев назад; 4) обучение в «Школе диабета» до начала исследования пройдено не было, правилам питания при сахарном диабете до момента вступления в исследование пациенты обучены не были; 5) самоконтроль до вступления в исследование осуществлялся не более 2-х раз в неделю и заключался в измерении гликемии натощак.

Особое внимание у этих пациентов обращает на себя длительность декомпенсации СД. Термин «новое чувство срочности» закрепился в лексиконе диабетологов в связи с открытым недавно «эффектом метаболической памяти». Эффект или феномен метаболической памяти заключается в том, что у пациентов со сходными показателями углеводного обмена в случае более длительной предшествующей декомпенсации мы имеем менее благоприятный прогноз развития сердечно - сосудистых заболеваний, а медикаментозная компенсация таких пациентов протекает труднее и медленнее. Для установления надлежащего гликемического статуса таким пациентам необходимо больше времени и его наступление не приводит к моментальному ослаблению прогрессирования микрососудистых осложнений. Феномен «метаболической памяти» проявляется на ранних стадиях диабета, и гликемический контроль, начатый до проявления очевидных патологических проявлений имеет выраженный долгосрочный эффект. Феномен метаболической памяти много раз был моделирован у животных. Так, например, при нормализации гипергликемии у собак микрососудистые осложнения диабета продолжали прогрессировать в течение 6 месяцев, у них определяли усиление активности протеинкиназы С, неферментативного гликирования белков, усиление окислительного стресса, которые вызывают, в частности, метаболические нарушения в нейронах и оболочках нервных клеток.

Недостаточный ответ на проводимую интенсификацию ССТ у некоторых пациентов, участвующих в исследовании, возможно, объясняется, в том числе и вышеописанным феноменом, что ещё раз подтверждает необходимость активного контроля и ранней интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2 типа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Абаева, Фатима Тотразовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов A.C. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали. // Проблемы эндокринологии. - 2002. -Т.48. -№ 3. -С.31-36.

2. Аметов A.C. Нарушения жизненного цикла и функции ß-клеток под желудочной железы: центральное звено патогенеза сахарного диабета 2 типа. Учебное пособие. М, 2002.

3. Аметов A.C. Ожирение - проблема всех возрастов и всех стран // VI Московский городской съезд эндокринологов "Эндокринология столицы": программа, материалы съезда, каталог участников выставочной экспозиции. -М. -2008. -С.25-28.

4. Аметов A.C. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном j-^jj диабете 2 типа: роль инкретинов // РМЖ. -2006. -Т.Н. -№26. -С. 1867- ' ^ 1872.

5. Аметов A.C. Сахарный диабет 2 типа. Основы патогенеза и терапии. Москва. -2003.

6. Аметов A.C. Современные методы терапии сахарного диабета 2 типа // РМЖ. -2008. -Т.16. -№4. -С. 170-178.

7. Аметов A.C. Физиология метаболизма глюкозы.//А.С.Аметов, Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения, 2011, стр.21-51.

8. Аметов А.С, Демидова Т.Ю., Ройтман А.П., Селиванова A.B. Совре

менные возможности лечения ожирения у больных сахарным диабетом 2 типа. // РМЖ. -2005. -Т.13. -№6. -С.361-367.

9. Аметов A.C., Пьяных О.П., Ильичева A.B. Роль и место глюкагонопо-

добного пептида-1 в управлении сахарным диабетом 2 типа // VI Мое ковский городской съезд эндокринологов "Эндокринология столицы": программа, материалы съезда, каталог участников выставочной экспо

зиции. М. -2008. -С.34-39.

Ю.Аметов A.C., Солуянова Т.Н. Современные подходы к комбинирован ному лечению сахарного диабета 2-го типа // Consiliummedicum. -2007. -Т.9.-№9. - С. 16-23.

11 .Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Майоров А.Ю., Анциферов М.Б. Этиология и патогенез сахарного диабета 2 типа.// В руководстве для врачей «Сахарный диабет» (И.И. Дедов, М.В. Шестакова). М. ¡Универсум Паблишинг. -2003. -С.133-150.

12. Боровиков В.П. Программа STATISTICA для студентов и инженеров. -М.КомпьютерПресс. -2001. -301 с.

13. Мамедов М.Н. Метформин от А до Я. Руководство для врачей, 2008, стр. 15-16.

Н.Даниел Г. Бессесен, Роберт Кушнер. Избыточный вес и ожирение. Профилактика, диагностика и лечение -М.: ЗАО «Издательство БИНОМ». -2004. -267 с.

15..Дедов И.И., Шестакова М.В. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2 типа. Москва. ФГУ ЭНЦ. 2010.

16. Дедов И.И., Мельниченко Г. А. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Руководство для врачей. -М. -2004.

17. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов A.C., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Майоров А.Ю., Петунина H.A., Сухарева О.Ю. Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа».//Сахарный диабет. -2011.-№1.-С.98-108.

18.Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Нарушение липидного обмена при сахарном диабете 2 типа и варианты его коррекции. // РМЖ. -2008. -Т. 16. -№11.-С.1156-1567.

19.Майоров А.Ю., Урбанова К.А. Современные сахароснижающие средства в лечении сахарного диабета 2-го типа // Consiliummedicum. -2007. -Т.9. -№9. - С.5-13.

20.Мкртумян A.M. Патофизиологический подход в лечении сахарного диабета 2 типа// Леч. врач. -2008. -№3. -С.45-50.

21 .Мычка В. Б., Чазова И. Е. Сердечно-сосудистые осложнения

95

сахарного диабета 2 типа // Consilium Medicum. 2003. Т.5. № 9. С.504-509

22.Недосугова JI.B. Новые подходы к терапии сахарного диабета 2 типа. // РМЖ.-2006.-Т.14.-№13.-С.3-10.

ж

М

л _ ¡j «¡jg

23.Романцова Т.И. Ингибитор дипептидилпептидазы- 4- ситаглиптин: 1 новые возможности терапии сахарного диабета 2 типа. // Ожирение и метаболизм. -2006. -Т.4. -№9. -С. 12-17.

24.Савельева JI.B. Современный взгляд на лечение ожирения. Качество жизни. Медицина. Сахарный диабет. -2003. -С.54-57.

25.Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr,. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2545-59. Epub 2008 Jun 6.

26.Ahren B, Pacini G, Foley JE, Schweizer A. Improved meal-related beta-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vil-dagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year. // ' * * Diabetes Care. -2005. -Vol.28. -P. 1936-1940.

27.Ahren В., Gomis R., Standi E., Mills D., Schweizer A. Twelve- and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor in metformin-treated patients with type 2 diabetes. // Diabetes Care. -2004. -Vol.27. -P.2874-2880.

« 28.Ahren B, Schweizer A, Dejager S, Dunning BE, Nilsson PM, Persson M,

Foley JE. J Clin. Vildagliptin enhances islet responsiveness to both hyper- and hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. Endocrinol Metab. 2009 Apr;94(4): 1236-43. Epub 2009 Jan 27.

29. Almind K., Ambye L., Urhamraer S.A., Hansen Т., Echwald S.M., Hoist J.J., a Gromada J., Thorens В., Pedersen O. Discovery of amino acid variants in the T*inhuman glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor: the impact

on the pancreatic beta cell responses and functional expression studies in Chinese hamster fibroblast cells. // Diabetologia. -1998. -Vol.41. -P.I 194-1198.

30.Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes. Systemic review and meta-analysis. // JAMA. -2007. -Vol. 298.-

¡< P.194-206.

i

31.Arjona Ferreira J. Triple combination therapy with sitagliptin, metformin, and rosiglitazone improves glycemic control in patients with type 2 diabetes. // EASD Poster August. -2008. -P2326.

32.Baggio L.L., Huang Q., Brown T.J., Drucker DJ. A recombinant human glucagon-like peptide (GLP}-l-albumin protein (albugon) mimics peptider-gic activation of GLP-1 receptor-dependent pathways coupled with satiety, gastrointestinal motility, and glucose homeostasis. // Diabetes. -2004. -Vol.53.-P.2492-2500.

33.Barnett A. H. Avoiding hypoglycaemia while achieving good glycaemic control in type 2 diabetes through optimal use of oral agent therapy // Curr

Med Res Opin. 2010; 26: 1333-1342. ,, .j

m .-¿iJS

34.Barnett A., Ausworth J., Jameson K., Mann R. A review of the effects of an- 1 tihyperglycaemic agents on body weight: the potential of incretin targeted therapies. // Curr. Med. Res. Opin. -2007. -Vol.23. -P.1493-1507.

35.Bergman R.N., Finegood D.T., Kahn S.E. The evolution of beta-cell dysfunction and insulin resistance in type 2 diabetes. // Eur. J. Clin. Invest. -2002. -Vol.32. (Suppl 3):35-45.

36.Bloomgarden Z.T., Dodis R., Viscoli CM. Lower baseline glycemia reduces apparent oral agent glucose-lowering efficacy: a meta-regression analysis. // Diabetes Care. -2006. -Vol.29. -P.2137-2139.

37.Bonner-Weir S. Life and death of the pancreatic beta cells. // Trends Endocri- U^jiJ nol. Metab.-2000.-Vol.11.-P.375-378.

38. Bosi E, Camisasca RP, Collober C, Rochotte E, Garber AJ. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. // Diabetes Care. 2007 Apr;30(4):890-5. Epub 2007 Feb 2.

39.Burcelin R,. Da Costa A., Drucker D., Thorens B. Glucose competence of the hepatoportal vein sensor requires the presence of an activated glucagon-like peptide-1 receptor. //Diabetes. -2001. -Vol.50. -P. 1720-1728.

40. Butler A.E., Janson J., Bonner-Weir S., Ritzel R., Rizza R.A., Butler P.C. Beta-

cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. p

< ■ 'i-

41.Cerilello A. Postprandial hyperglycemia and diabetes complications: is it time to treat? // Diabetes. 2005; 54: 1-7.

42.Charbonnel B., Karasik A., Liu J. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase^ inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. // Diabetes

Care. -2006. -Vol.29. -P.2638-2643.

- jijg

43.Cook M.N., Girman C.J., Stein P.P., Alexander CM. Initial monotherapy with | either metformin or sulphonylureas often fails to achieve or maintain current glycaemic goals in patients with type 2 diabetes in UK primary care. // Diabet

Med. -2007. -Vol.24. -P.350-358.

44.DAlessio D.A, Vahl T.P. Glucagon-like peptide 1: evolution of an incretin into a treatment for diabetes. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. -2004. -Vol.286. -E882-E90.

45.Davis S.N., Johns D., Maggs D. Exploring the substitution of exenatide for insulin in patients treated with insulin in combination with oral antidiabetes agents. // Diabet Care. -2007. -Vol.30. -P.2767-2772.

46.Davis S.N., Mann S., Briscoe V. J., Ertl A.C., Tate D.B. Effects of '-"li intensive therapy and antecedent hypoglycemia on counterregulatory * responses to hypoglycemia in type 2 diabetes // Diabetes. 2009; 58: 701-709.

47.Deacon C.F., Ahren B., Hoist JJ. Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV: a novel approach for the prevention and treatment of type 2 diabetes? // Expert Opin. Investig. Drugs. -2004. -Vol.13. -P. 1091-1102.

48.Degn K.B., Brock B., Juhl C.B. Effect of intravenous infusion of exenatide (synthetic exendin-4) on glucose-dependent insulin secretion and couter-regularion during hypoglycemia. // Diabetes. -2004. -Vol.53. -N9. -P.2397-2403.

j Mi

49.Dejager S., Lebeaut A., Couturier A., Schweizer A. Sustained reduction in -rri^ HbA, during one-year treatment with vildagliptin in patients with type 2 di- ; abetes (T2DM). // Diabetes. -2006. -Vol.55. Suppl 1: 29.

50.Dejager S, Razac S, Foley JE, Schweizer A. Vildagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized, placebo-controlled, multiple-dose study. Horm Metab Res. 2007;39:218-223.

51 .Demuth H.U., Mcintosh C.H., Pederson R.A. Type 2 diabetes-therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors. // Biochim. Biophys. Acta. -2005. -Vol.1751.-P.33-44.

52.DeFronzo R.A. Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes. Diabetes Rev. 1997; 5:177-269. ¡jJjj*

53.Desouza C.V., Bolli G.B., Fonseca V. Hypoglycemia, diabetes, and

cardiovascular events // Diabetes Care. 2010; 33: 1389-1394.

54. Ding W.G., Gromada J. Protein kinase A-dependent stimulation of exocytosis in mouse pancreatic beta-cells by glucose-dependent insulinotropic polypeptide. //Diabetes. -1997. -Vol.46. -P.615-621.

55. Ding W.G., Renstrom E., Rorsman P., Buschard K., Gromada J. Glucagon-like peptide I and glucose-dependent insulinotropic polypeptide stimulate Ca2+-induced secretion in rat alpha-cells by a protein kinase A-mediated mechan ism. //Diabetes. -1997a. -Vol.46. -P.792-800.

56.Drucker D.J., Nauck M.A. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. // Lancet. -2006. -Vol.368. -P.1696-1705.

57.Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. // Diabetes Care. -2003. -Vol.26. -P.2929-2940.

58. Ebert R., Creutzfeldt W. Influence of gastric inhibitory polypeptide antiserum on glucose-induced insulin secretion in rats. // Endocrinology. -1982. -Vol.111.-P. 1601-1606.

59. Edwards CM., Todd J.F., Mahmoudi M, Wang Z., Wang R.M., Ghatei M.A., Bloom S.R. Glucagon-like peptide 1 has a physiological role in the control of postprandial glucose in humans: studies with the antagonist exendin 9-39. // Diabetes. -1999. -Vol.48. -P.86-93.

60.Edwards C.M.B., Stanley S.A., Davis R. Exendin-4 reduses fasting and postprandial glucose decreases energy intake in healthy volunteers. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. -2001. -Vol.281. -Nl. -El55-161.

61.Egan J.M., Bulotta A., Hui H., Perfetti R. GLP-1 receptor agonists are growth and differentiation factors for pancreatic islet beta cells. // Diabetes Metab. Res. Rev.-2003.-Vol.l9.-P.I 15-123.Egan J.M., Clocquet A.R., Elahi D. The insulinotropic effect of acute exendin-4 administered to humans: comparison of nondiabetic state to type 2 diabetes. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2002. -Vol.87. -N3.-P. 1282-1290.

62.Ehlers M.R.W., Roderick E.H., Schneider R.L., Kipnes M.S. Continuous subcutaneous infusion of recombinant GLP-1 for 7 days dose-dependently improved glycemic controls in type 2 diabetes. // Diabetes. -2002. -Vol.51. Suppl 2: A579.

63.Ehses J.A., Casilla V.R., Doty T. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide promotes beta-cell survival via cyclic adenosine monophosphate-mediated caspase-3 inhibition and regulation of p-38 mitigen-activated protein kinase. //Endocrinology. -2003. -Vol.144. -P.4433A445.

64.Ehses J.A., Pelech S.L., Pederson R.A., Mcintosh C.H. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide activates the Raf-Mekl/2-ERKl/2 module via a cyclic

"ti

AMP/cAMP-dependent protein kinase/Rapl-mediated pathway. // J. Biol. Chem. -2002. -Vol.277. -P.37088-37097.

65.Eissele R., Goke R., Willemet S. Glucagon-like peptide-1 cells in the gastrointestinal tract ond pancreas of rot, pig and man. // Eur. J. Clin. Invest. -1992.-Vol.22.-P.283-291.

66.Elahi D., McAloon Dyke M., Fukagawa N.K., Meneilly G.S., Sclater A.L., Mi-naker K.L., Habener J.F., Andersen D.K. The insulinotropic actions of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon-like peptide-1 (7-37) in normal and diabetic subjects. // Regul. Pept. -1994. -Vol.51. -P. 63- >\

74 Y:Mi

/t. 8

u

67.Farilla L., Bulotta A., Hirshberg B., Li C.S., Khoury N., Noushmehr H., Berto-lotto C, Di Mario U., Harlan D.M., Perfetti R. GLP-1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. // Endocrinology. -2003. -Vol.29. -P.213-219.

68.Fehmann H.C., Goke R, Goke B. Cell and molecular biology of the incretin hormones glucagon-like peptide-I and glucose-dependent insulin releasing polypeptide. // Endocr. Rev. -1995. -Vol.16. -P.390-410.

69.Fehmann H.C., Habener J.F. Insulinotropic hormone glucagon-like peptide-I(7-37) stimulation of proinsulin gene expression and proinsulin biosynthesis in in- ,4 sulinoma beta TC-1 cells. // Endocrinology. -1992. -Vol.130. -P. 159-166.

70.Ferrannini E, Fonseca V, Zinman B, Matthews D, Ahren B, Byiers S, Shao Q, Dejager S. Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb; 11(2): 157-66.

71.Finemon M.S., Bicsak T.A., Shen L.Z. Effect on glycemic control of exe-natide (synthetic exendin-4) additive to existing metformin and/or sulfonylurea treatment in patients with type 2 diobetes. // Diabetes Care. -2003. -Vol.26. -N8. -P.2370-2377.

72.Fonseca V, Baron M, Shao Q, Dejager S. Sustained efficacy and reduced ^ hypoglycemia during one year of treatment with vildagliptin added to insulin

in patients with type 2 diabetes mellitus. Endocrinology Department, Tulane " \ University Health Sciences Center, New Orleans, Louisiana 70112, USA.

73.Fonseca V, Staels B, Morgan JD 2nd, Shentu Y, Golm GT, Johnson-Levonas AO, Kaufman KD, Goldstein BJ, Steinberg H. Efficacy and safety of sitagliptin added to ongoing metformin and pioglitazone combination therapy in a randomized, placebo-controlled, 26-week trial in patients with type 2

100

diabetes. // J Diabetes Complications. 2013 Mar-Apr;27(2): 177-83. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2012.09.007. Epub 2012 Oct 30. '4;||

' 1

74.Garber A., Camisasca R.P., Ehrsam E., Collober-Maugeais C, Rochotte E., Lebeaut A. Vildagliptin added to metformin improves glycemic control and may mitigate metformin-induced GI side effects in patients with type 2 diabetes (T2DM). // Diabetes. -2006. -Vol.55. Suppl.l. 29 (abstr 121-OR).

75.Gedulin B.R., Smith P., Prickett K.S. Dose-response for glycaemic and metabolic changes 28 days after single injection of long-acting release exenatide in diabetic fatty Zucker rats. // Diabetologia. -2005. -Vol.48. -P. 1380-1385.

76.Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358 (24): 2545-59.2. William Duckworth MD, ¡4

Carlos Abraira MD, Thomas Moritz MS for. : "[i *

7 «

ta

77.Goldstein B.J., Feinglos M.N., Lunceford J.K. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes. // Diabetes Care. -2007. -Vol.30. -P.1979-1987.

78.GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, Drzewoski J, Kempler P, Kvapil M, Novials A, Rottiers R, Rutten GE, Shaw KM.

79.Gutzwiller J.P., Drewe J., Goke B. Glucagon-like peptide-1 promotes satiety ^ .j.» and reduces food intake in patients with diabetes mellitus type 2. // Am. J. Physiol. -1999. -Vol.276. -R1541-1544.

80.Goke B, Hershon K, Kerr D, Calle Pascual A, Schweizer A, Foley J, Shao Q, Dejager S. Efficacy and safety of vildagliptin monotherapy during 2-year treatment of drug-nai've patients with type 2 diabetes: comparison with metformin. Department of Internal Medicine II, University of Munich-Grosshadern, Munich, Germany.

81.Hanefeld M., Herman G., Mickel C Effect of MK-0431, a dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor, on glycemic control after 12 weeks in patients with type 2 diabetes. // Diabetologia. -2005. -Vol.48. Suppl 1. -P. 287-288.

82.Heine R.J., Van Gaal L.F., Johns D. Exenatide versus insulin glargine in pa- idl tients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. // Ann. Intern. Med. -2005. -Vol.143. -N8. -P.559-569.

83.Heller S., Chapman J., McCloud J., Ward J. Unreliability of reports of hypoglycaemia by diabetic patients // BMJ. 1995; 310: 440.

84.Herman G.A., Bergman A., Yi B., Kipnes M. The Sitagliptin Study 012 Group. Tolerability and pharmacokinetics of metformin and the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin when co-administered in patients with type 2 • 1 diabetes. // Curr. Med. Res. Opin. -2006. -Vol.22. -N10. -P.1939-1947.

85.Herman G.A., Stevens C, Van Dyck K. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sitagliptin, an inhibitor of dipeptidyl peptidase IV, in healthy subjects: results from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies with single oral doses. // Clin. Pharmacol. Ther. -2005. -Vol.78. -P.675-688.

86.Holme I. Lipid lowering in the patients at risk - the next decade of discovery. // Br. J. Cardiol. -2000. -N7. -P.223-230.

87.Hoist J.J. GLP-1 receptor agonists for the treatment of diabetes. // Int. Diabetes Monitor. -2005. -Vol.17. -N6. -P.I 1-18. J 4l!

j -mj-s

88. Hoist J.J. Therapy of type 2 diabetes mellitus based on the actions of glucagon-like peptide-1. // Diabetes Metab. Res. Rev. -2002. -Vol.18. -P.430-441.

89.Hoist J.J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. -2004. -Vol.287. -E199-206.

90. Karasik A., Charbonnell B., Liu J., Wu M., Meehan A., Mefhinger G. Sitagliptin added to ongoing metformin therapy enhanced glycemic control and beta-cell function in patients with type 2 diabetes. // Diabetes. -2006. -Vol.55. Suppl.l.-P.I 19-120.

91 .Kendall D.M., Riddle M.C., Rosenstock J. Effects of exenatide (exendin-4) on * J A glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. // Diabetes Care. -2005. -Vol.28. -N5. -P. 10831091.

92. Kim D., Wang L., Beconi M. (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluoro-methyl)-5,6-dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazm-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)bu-tan-2-amine: a potent, orally active dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. //J. Med. Chem. -2005. -Vol.48. -P. 141-151.

93. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R Metformin: an update. Ann Intern Med. 2002;137:25-33. Riccio A., Del Prato S., Vigili de Kreutzenberg S., Tiengo A. Glucose

io2 :ij

and lipid metabolism in non-insulin-dependent diabetes. Effect of metformin. Diabete Metab. 1991,17:180-184.

, 94. King H, Aubert RE, Hennan WH. Global bunlen of diabetes, 1995-2025: prevalence,

; numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 1414-1431.

95. Kjems L.L., Hoist J J., Volund A., Madsbad S. The influence of GLP-1 on glucose-stimulated insulin secretion: effects on beta-cell sensitivity in type 2 and nondiabetic subjects. // Diabetes. -2003. -Vol.52. -P.380-386.

:iM

96. Kolterman O., Kim D.D., Shen L. Pharmacokinetics, pharmacody-namics, and safety of exenatide in patients with type 2 diabetes mellitus. // Am. J. Health Syst. Pharm. -2005. -Vol.62. -P.173-181.

97.Krarup T. Immunoreactive gastric inhibitory polypeptide. // Endocr. Rev. -2008.-N9.-P. 122-134.

i

! 98.Lankas G., Leiting B., Roy R.S. Dipeptidyl peptidase IV inhibiton for

the treatment of type 2 diabetes: potential importance of selectivity over di peptidyl peptidase 8 and 9. // Diabetes. -2004. -Vol.54. -P.2988-2994.

99. Lewis J.T., Dayanandan B., Habener J.F., Kieffer T.J. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide confers early phase insulin release to

oral glucose in rats: demonstration by a receptor antagonist. // Endocrinol 'tTrfji ogy. -2000. -Vol.141. -P.3710-3716. :

100. Li Y., Honsolio T., Yusta B., Ris F., Halban P.A., Drucker D.J. Glu-cagon-like peptide-1 receptor signaling modulates beta cell apoptosis. // J. biol. Chem. -2003. -Vol.278. -P.471-478.

, 101. Lynn F.C., Thompson S.A., Pospisilik J.A., Ehses J.A., Hinke S.A.,

. Pamir N., Mcintosh C.H., Pederson R.A. A novel pathway for regulation of

glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor expression in beta cells. // FASEB J. -2003. -Vol.17. -P.91-93.

102. Martin S, Schneider B, Heinemann L, Lodwig V, Kurth HJ, Kolb H, Scherbaum WA. Self-monitoring of blood glucose in type 2 diabetes and long-term outcome: an epidemiological cohort study. German Diabetes Clinic, German Diabetes Centre at the Heinrich-Heine-University, Dusseldorf, Aufm Hennekamp 65, 40225 Dusseldorf, ", Germany.

103. Marfella R, Barbieri M, Grella R, Rizzo MR, Nicoletti GF, Paolisso G. Effects of vildagliptin twice daily vs. sitagliptin once daily on 24-hour acute glucose fluctuations. // J Diabetes Complications. 2010 Mar-Apr;24(2):79-83. doi:

.; 10.1016/j.jdiacomp.2009.01.004. Epub 2009 Mar 4.

£ '

t iSS

104. Mclntyre N., Holdsworth CD., Turner D.S. Intestinal factors in the ;H;J control of insulin secretion. // Clin. Endocrinol. Metab. -1965. -Vol.25. - ; | P.1317-1324. "

105. Meier J.J., Hucking K., Hoist J.J., Deacon C.F., Schmiegel W.H., Nauck M. A. Reduced insulinotropic effect of gastric inhibitory polypeptide in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes. // Diabetes.-2001.Vol.50. -P.2497-2504.

106. Meneilly G.S., Greig N., Tildesley H., Habener J.F., Egan J.M., Elahi D. Effects of 3 months of continuous subcutaneous administration of gluca gon-like peptide 1 in elderly patients with type 2 diabetes. // Diabetes Care. -2003. -Vol.26. -P.2835-2841.

i-i

107. Mentlein R. Dipeptidyi-peptidase IV (CD26)—role in the inactivation of I'tll regulatory peptides. // Regul. Pept. -1999. -Vol.85. -P.9-24. *

108. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012.

109. Migoya E., Miller J., Larson P. Sitagliptin, a selective DPP-4 inhibi tor, and metformin have complementary effects to increase active GLP-1 concentrations. //Diabetologia. -2007. -Vol.50. Suppl 1:S52.

110. Mortensen K., Christensen L.L., Hoist J.J., Orskov C. GLP-1 and GIP are colocalized in a subset of endocrine cells in the small intestine. // Regul. Pept. -2003.-Vol.l 14.-P. 189-196.

111. Nauck M.A., Heimesaat M.M., Orskov C, Hoist J.J., Ebert R., Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. // J. Clin. Invest. -1993. -Vol.91. -P.301-307.

112. Nauck M.A., Bortels F., Orskov C Additive insulinotropic effects of exogenous synthetic human gastric inhibitory polypeptide and glucogon-like peptide-1 -(7-36) amide infused at near- physiological insulinotropic hor mone ond glucose concentrations. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -19936.Vol. 76.-P.912-917.

113. Nauck M.A., Hompesch M., Filipicazak R., Le T.D., Zdravkovic M., Glumprecht J. Five weeks of treatment with the GLP-1 analogue liragluta-dide improves glycaemic control and lowers body weight in subjects with type 2 diabetes. // Exp Clin Endocrinol Diabetes. -2006. -Vol.114. -P.417-423.

114. Nikolaidis L.A., Mankad S., Sokos G.G. Effects of glucagon-like pep tide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dys

function after successful reperfusion. // Circulation. -2004. -Vol.109. -P. 962-965.

115. Nyholm B., Walker M, Gravholt C.H., Shearing P.A., Sturis J., Al-berti K.G., Hoist J.J., Schmitz O. Twenty-four-hour insulin secretion rates, circulating concentrations of fuel substrates and gut incretin hormones in healthy offspring of Type II (non-insulin-dependent) diabetic parents: evi dence of several aberrations. // Diabetologia. -1999. -Vol.42. -P. 1314-1323.

116. Pfeffer MA ACCORD(ing) to a Trialist // Circulation. - 2010. - Vol. 122, N 8. - P. 841-843.

117. Perfetti R. The role of GLP-1 in the regulation of the islet cell mass. // Medscape Diabet. Endocrinol. -2004. -Vol.6. -N2. -P. 134-138.

118. Perfetti R., Zhou J., Doyle M.E., Egan J.M. Glucagon-like peptide-1 induces cell proliferation and pancreatic-duodenum homeobox-1 expression and increases endocrine cell mass in the pancreas of old, glucose-intolerant rats. //Endocrinology. -2000. -Vol.141. -P.4600A1605.

119. Pratley R.E., Jauffret-Kamel S., Galbreatfi E., Holmes D. Twelve-week monotherapy with the DPP-4 inhibitor vildagliptin improves glycemic control in subjects with type 2 diabetes. // Harm. Metab. Res. -2006. -Vol.38. -P.423-428.

120. Qi D.S. Two year treatment with sitagliptin and initial combination therapy of sitagliptin and metformin provides substantial and durable gly cemic control in patients with type 2 diabetes. // EASD Abstract August. 2008. -P412.

121. Quddusi S, Vahl TP, Hanson K, Prigeon RL, DAlessio DA. Differen tial effects of acute and extended infusions of glucagon-like peptide-1 on first- and second-phase insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans.// Diabetes Care. -2003. -Vol.26. -P.791-98.

122. Raz L, Chen Yu, Wu M., Hussain S., Kaufman K.D., Amatruda J.M., Langdon R.B., Stein P.P., Alba M. Efficacy and safety of sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes // Curr. Med. Res. Opin. -2008. -Vol.24. -N2. -P.537-550.

123. Riccio A., Del Prato S., Vigili de Kreutzenberg S., Tiengo A. Glucose and lipid metabolism in non-insulin-dependent diabetes. Effect of metformin. Diabete Metab. 1991,17:180-184

124. Rosenstock J., Brazg R., Andryuk P.J. Addition of sitagliptin to piog-litazone improved glycemic control with neutral weight effect over 24 weeks

u

• -Ji

in inadequately controlled type 2 diabetes. // American Diabetes Association 66th Annual Scientific Sessions. -2006. Washington. DC. Abstract 556P.

125. Roumie CL, Hung AM, Greevy RA, Grijalva CG, , Liu X, Murff HJ, Elasy TA, Griffin MR Comparative effectiveness of sulfonylurea and metformin monotherapy on cardiovascular events in type 2 diabetes mellitus: a cohort study. // Ann Intern Med. 2012 Nov 6;157(9):601-10. doi: 10.7326/0003-4819-157-9-201211060-00003.

126. Scarpello JH. Improving survival with metformin: the evidence base to day. Diabet i4 ^J Metabol 2003,29:6S36-43

■ ■ I

j

127. Schmidt W.E., Siegel E.G., Creutifeldt W. Glucogan-ltke peptide-1 but not glucagon-like peptide-2 stimulates insulin release from isolated rot pancreatic islets. //Diabetologia. -1985. -Vol.28. -P.704-707.

128. Schweizer A., Dejager S., Foley J.E., Shao Q., Kothny W. Clinical experience with vildagliptin in the management of type 2 diabetes in a patient population > 75 years: a pooled analysis from a database of clinical trials. Diabetes, Obesity and Metabolism 13(1):55—64,2011.

129. Scott R.S. Poster presented at the 41st Annual Meeting of the Euro pean Association for the Study of Diabetes (EASD), Athens, Greece. September 12-15 2005 .-P.23.

130. Scrocchi L.A., Brown T.J., MaClusky N., Brubaker P.L., Auerbach A.B., Joyner A.L., Drucker D.J. Glucose intolerance but normal satiety in mice with a null mutation in the glucagon-like peptide 1 receptor gene. // Nat. Med. -1996. -N2. -P.1254-1258.

131. Shah P., Velio A., Rizza R.A. Glucagon physiology, pathophysiology ond prospects of glucagons antagonists for the treatment of diabetes. // Di abetes Monitor. -2005. -Vol.17. N61. -P.3-10.

132. Staffers D.A., Kieffer T.J., Hussain M.A., Drucker D.J., Bonner-Weir S., Habener J.F., Egan J.M. lnsulinotropic glucagon-like peptide 1 agonists stimulate expression of homeodomain protein IDX-1 and increase islet size in mouse pancreas. // Diabetes. -2000. -Vol.49. -P.741-748.

133. Takeda J., Seino Y., Tanaka K., Fukumoto H., Kayano T., Takahashi H., Mitani T., Kurono M., Suzuki T., Tobe T. Sequence of an intestinal cDNA encoding human gastric inhibitory polypeptide precursor. // Proc. Nath. Acad. Sci. USA. -1987. -Vol.84. -P.7005-7008.

134. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes study group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559.

>4 I'iljS

135. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358; 2560-2572.

' > <t£i

136. Toft-Nielsen M.-B., Damholt M.B., Madsbad S. Determinats of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001. -Vol.86. -P.3717-3723.

137. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352 (9131) 837853 (1998).

138. Vilsboll T., Agerso H., Krarup T., Hoist J.J. Similar elimination rates t of glucagon-like peptide-1 in obese type 2 diabetic patients and healthy sub llipj jects. // Clin. Endocrinol. Metab. -2003a. -Vol.88. -P.220-224. J

139. Vilsboll T., Knop F.K., Krarup T., Johansen A., Madsbad S., Larsen S., Hansen T., Pedersen O., Hoist J.J. The pathophysiology of diabetes in volves a defective amplification of the late-phase insulin response to glucose by glucose-dependent insulinotropic polypeptide-regardless of etiology and phenotype. //J. Clin. Endocrinol. Metab. -2003. -Vol.88. -P.4897-4903.

140. Vilsboll T., Krarup T., Madsbad S., Hoist J.J. Both GLP-1 and GIP are insulinotropic at basal and postprandial glucose levels and contribute nearly equally to the incretin effect of a meal in healthy subjects. // Regul. Pept. -2003. -Vol.114. -P.I 15-121.

mI ¿¿¡J

141. Vilsboil T., Krarup T., Madsbad S., Hoist J.J. Defective amplification of the late phase insulin response to glucose by GIP in obese Type II diabet ic patients. // Diabetologia. -2002. -Vol.45. -P.I 111-1119.

142. Vexiau P., Mavros P., Krishnarajah G., Lyu R, Yin D. Hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with a combination of metformin and sulphonylurea therapy in France // Diabetes Obes Metab. 2008; 10 (suppl. 1): 16-24.

143. Wajchenberg B.L. b-Cell failure in diabetes and preservation by clini cal treatment. // Endocrine Reviews. -2007. -Vol.28. -N2. -P. 187-218.

144. Wild D., von Maltzahn R, Brohan E., Christensen T., Clauson P., Gonder-Frederick L. A critical review of the literature on fear of hypoglycemia in diabetes: implications for diabetes management and patient education // Patient Educ Couns. 2007; 68:10-15.