Роль инсулинорезистентности в развитии макрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа и пути ее коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Ерохина, Екатерина Николаевна

• Ерохина, Екатерина Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ерохина, Екатерина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ6

ГЛАВА 1. Современные представления о феномене инсулинорезистентности (ИР), его роли в развитии макрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) обзор литературы)13

1.1. Роль ИР в развитии СД 2 типа и его макрососудистых ожнений13

1.^.Ррраненнь макрсудых ожнений СД 2 типа, оценкаммарногордечносудого ра13

1.1.2. Роль ИР в развитии макрососудистых осложнений СД типа18

1.1.3. Механизмы ИР и ее роль в развитии метаболичих нарушений при СД 2 типа23

1.1.4. Веральное ожирение как маркер ИР, его роль в развитии СД 2 типа и макрсудитых ожнений30

1.2. Особенности терапии сахарного диабета 2 типа у пациентов с преобладанием ИР и повышенным риском макрососудистых ожнений40

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ49

2.1. Общая характерика клиничих наблюдений49

2.2. Методы оедования больных50

2.2.1. Определение показателей углеводного и липидного обмена50

2.2.2. Определение мы и рределения жировой ткани. Оценкакреторной активни жировой ткани51

2.2.3. Определение илинорезентни

2.2.4. Методики проведения ЭХОКГ и СМАД53

ГЛАВА 3. Результатывенных наблюдений57

3.1. Влияние ИР на развитие метаболических и гемодинамических нарушений у пациентов с СД 2 типа и оценка сердечно-сосудистого ра57

ЗЛЛ.Взаимязь ИРнарушениями центральной, периферичой гемодинамики ируктурнымстоянием миокарда левого желудочка57

3.1.2. Оценкаммарногордечносудого ра у пациентовСД 2 типа и ИР62

3.1.3. Взаимязь ИР, верального ожирения и метаболичих нарушений у пациентовСД 2 типа63

3.2. Коррекция ИР у пациентовСД 2 типа комбинированной терапией метформином и рглитазоном (Авандия) и ее влияние на динамику метаболичих, гемодинамичих нарушений ирдечнсудый р80

3.2.1. Влияние комбинированной терапии метформином и рглитазоном (Авандия) на гемодинамичие показатели ирдечносудый р80

3.2.2. Метаболичие эффекты комбинированной терапии метформином и рглитазоном (Авандия)91

3.2.3. Влияние комбинированной терапии метформином и росиглитазоном (Авандия) на висцеральное жировое депо и секреторную активнь жировой ткани101

ГЛАВА 4 . ЗАКЛЮЧЕНИЕ120

ВЫВОДЫ136

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль инсулинорезистентности в развитии макрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа и пути ее коррекции»

Сахарный диабет приобрел последние десятилетия эпидемический характер распространения в популяции. Если в 2000 году численность пациентов с сахарным диабетом в мире составляла более 160 млн. человек, к 2025 году, по данным экспертов ВОЗ, предполагается увеличение числа больных до 300 млн. человек, из которых более 90 % приходится на сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа)(278). Мировые тенденции роста заболеваемости СД 2 типа наблюдаются и в России: если в 2000 году регистрировалось 8 млн. больных сахарным диабетом, к 2025 году ожидается увеличение численности больных до 12 млн. человек (15). Причем, наряду с распространенностью сахарного диабета нарастают и социально-экономические потери, связанные с развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений.

Широко известно, что риск развития терминальной нефропатии с хронической почечной недостаточностью (ХПН) при сахарном диабете возрастает в 15-20 раз, потери зрения вследствие пролиферативной ретинопатии - в 10-25 раз, гангрены - в 15 раз (16,17,250). Но, несмотря на высокую распространенность данных микрососудистых осложнений, лидирующее место в структуре заболеваемости и смертности у пациентов с СД 2 типа занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Так, риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) при СД 2 типа возрастает в 25 раз, а риск развития мозговых инсультов - в 3-4 раза, смертность от ИБС, по данным разных источников - в 3-6 раз, а от цереброваскулярных заболеваний - в 2-3 раза превышает аналогичные показатели в общей популяции (250,196,179). Сопряженность СД 2 типа с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений дала основание Американской Диабетической ассоциации причислить это заболевание к эквивалентам ИБС (83,253).

Причинами такого бурного роста распространенности СД 2 типа в сочетании с макроваскулярными осложнениями являются: изменение образа жизни (гиподинамия и калорийное питание, ведущие к развитию ожирения), раннее прогрессирование атеросклеротического процесса, высокая заболеваемость артериальной гипертензией (АГ). Сочетание вышеперечисленных факторов риска при наличии генетической предрасположенности приводит к манифестации СД 2 типа с частым выявлением уже в дебюте заболевания его макрососудистых осложнений.

Одним из фундаментальных дефектов, обуславливающих развитие хронической гипергликемии и сосудистых осложнений при СД 2 типа, является инсулинорезистентность (ИР)(1,6,16,220,221). PIP развивается и прогрессирует на уровне тканей-мишеней, к которым относятся, прежде всего, мышечная, жировая ткань и печень. PIP является наиболее ранним, возможно, генетически определяемым дефектом, который намного опережает клиническую манифестацию СД 2 типа. PIP проявляется снижением транспорта глюкозы в миоцитах, подавлением ингибирующего влияния инсулина на процессы глюконеогенеза, синтез гликогена в печени, активацией процессов гликогенолиза, что, в конечном счете, приводит к хронической гипергликемии (76,80). Другим последствием ИР является усиленный неконтролируемый липолиз, который сопровождается высвобождением большого количества свободных жирных кислот (СЖК), повышение уровня которых ведет к нарушениям липидного обмена по атерогенному пути и проявлению феномена «липотоксичности» (77,149,174,219).Р1Р, компенсаторная гиперинсулинемия и гипергликемия вовлечены в процесс ремоделирования сосудов и ответственны за комплекс патологических реакций: развитие эндотелиальной дисфункции, дислипидемии, запуск неферментного гликозилирования и окислительной модификации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), повышающей их атерогенность, а также нарушение реологических свойств крови (1,2,161,244).

Таким образом, СД 2 типа и кардиоваскулярная патология обусловлены общими патофизиологическими механизмами, в связи с чем особую актуальность приобретает разработка новых способов комплексной коррекции этих нарушений. Стратегия ведения пациентов с СД 2 типа должна основываться на многофакторном подходе к терапии с учетом гетерогенности метаболических нарушений, необходимости коррекции основополагающего патогенетического дефекта -инсулинорезистентности, что позволит максимально сохранить функцию В-клеток и обеспечит достижение эффективного долгосрочного гликемического контроля, коррекции дислипидемии и АГ с целью профилактики фатальных сердечно-сосудистых осложнений.

Цель исследования: изучить роль инсулинорезистентности в развитии макрососудистых осложнений у больных СД 2 типа и определить патогенетически обоснованные способы ее коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру, патогенетические механизмы развития и взаимосвязи метаболических и гемодинамических нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с сердечно-сосудистыми осложнениями и выраженной инсулинорезистентностью.

2. Оценить суммарный риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и выраженной инсулинорезистентностью.

3. Установить роль висцерального депо жировой ткани и адипонектина в развитии нарушений углеводного и липидного метаболизма, а также гемодинамических нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с сердечно-сосудистыми осложнениями и выраженной инсулинорезистентностью.

4. Определить значение уровней адипонектина в развитии инсулинорезистиентности, ее тяжести и влияние на сердечно-сосудистый риск у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

5. Определить эффективность комплексной медикаментозной терапии инсулинорезистентности в коррекции метаболических и гемодинамических нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском.

Научная новизна:

• Впервые на основании комплексного динамического обследования больных с сахарным диабетом 2 типа и макрососудистыми осложнениями проведено сопоставлением параметров, характеризующих состояние сердечно-сосудистой системы (по данным СМАД и ЭХОКГ) с состоянием углеводного, липидного обмена, объемом и функциональной активностью жировой ткани и оценена патогенетическая взаимосвязь развития метаболических и гемодинамических нарушений в данной группе больных. Произведена оценка суммарного сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и выраженной инсулинорезистентностью.

• Проанализирована роль общей жировой ткани и ее висцерального депо в развитии метаболических и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и выраженной инсулинорезистентностью. Впервые установлено значение адипоцитокина адипонектина как маркера инсулинорезистентности и высокого сердечно-сосудистого риска.

• Определено влияние комбинированной терапии метформином и розиглитазоном (Авандия) на динамику метаболических нарушений, степень ИР и взаимосвязь данных изменений со структурно-функциональным состоянием сердечно-сосудистой системы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Установлена роль коррекции висцерального ожирения и гипоадипонектинемии на степень выраженности инсулинорезистентности, метаболические и гемодинамические нарушения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

• Разработаны оптимальные терапевтические подходы к комплексной коррекции метаболических и гемодинамических нарушений в рамках синдрома инсулинорезистентности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Практическая значимость.

• Показано клиническое значение комплексного обследования пациентов с сахарным диабетом 2 типа и макрососудистыми осложнениями, включающего определение параметров углеводного и липидного обмена, показателей центральной, периферической гемодинамики, структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка, объема и функциональной активности висцеральной жировой ткани для разработки патогенетических подходов к коррекции ИР у данной группы больных. Доказана необходимость определения суммарного сердечно-сосудистого риска для оценки динамики макрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа.

• На основании динамического наблюдения за больными сахарным диабетом 2 типа и макрососудистыми осложнениями доказана необходимость коррекции инсулинорезистентности и роль комбинированной терапии метформином и росиглитазоном (Авандия) в воздействии на данный основополагающий патогенетический дефект.

• Определены клинические критерии применения комбинированной терапии метформином и розиглитазоном у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с макрососудистыми осложнениями.

Положения, выносимые на защиту:

1. Большинство больных с сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением (87,8%) характеризуются наличием инсулинорезистентности, выраженность которой находится в прямой зависимости от длительности СД 2 типа, длительности и степени АГ, а также от тяжести нарушений углеводного и липидного обмена у данной группы пациентов. Инсулинорезистентность играет ведущую роль в развитии метаболических и сосудистых нарушений у больных с сахарным диабетом 2 типа посредством воздействия на структурно-функциональное состояние миокарда, системное артериальное давление, что сопровождается повышением суммарного сердечно-сосудистого риска.

2. Уровень адипонектина находится в обратной зависимости от степени ИР, объема висцерального депо жировой ткани, показателей углеводного и липидного метаболизма, а также ряда параметров системной гемодинамики, что подчеркивает кардиопротективную роль данного адипоцитокина.

3. Коррекция инсулинорезистентности комбинированной терапией метформином и росиглитазоном (Авандия) является патогенетически обоснованным методом лечения СД 2 типа у пациентов с наличием макрососудистых осложнений, приводит к уменьшению степени выраженности висцерального ожирения, положительной динамике уровня адипонектина, что сочетается с благоприятными изменениями метаболического профиля, достоверным улучшением основных параметров центральной и периферической гемодинамики и снижением суммарного сердечно-сосудистого риска.

Приношу свою самую искреннюю благодарность за возможность выполнения данной работы заведующему кафедрой эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУДПО « РМАПО Росздрава», профессору, доктору медицинских наук Аметову Александру Сергеевичу, а также научному руководителю работы, доктору медицинских наук Демидовой Татьяне Юльевне.

Считаю своим долгом, выразить слова благодарности коллективам 1-го и 2-го эндокринологических отделений ЦКБ№1 « ОАО РЖД», а также руководителям и сотрудникам отделений лабораторной и функциональной диагностики.

Сердечная признательность автора сотрудникам кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО « РМАПО Росздрава», содействовавших в проведении исследования.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Ерохина, Екатерина Николаевна

Выводы:

1. В результате проведенного комплексного динамического исследования больных с сахарным диабетом 2 типа было доказано, что выраженная инсулинорезистентность (ИР) ассоциируется с повышенным риском развития и прогрессирования макрососудистых осложнений.

2. Степень периферической ИР напрямую связана с основными показателями углеводного (гликемия натощак, постпрандиально и НЬА1с) и липидного (ТГ, апоВ липопротеиды и индекс атерогенности по Климову) обмена, а также со следующими важными параметрами центральной и периферической гемодинамики: среднесуточным ПАД, ДАД в ночные часы, индексом нагрузки среднесуточным САД, индексами нагрузки ДАД в дневные часы, САД и ДАД в ночные часы, УО и ММЛЖ.

3. Выявлено наличие выраженной гипоадипонектинемии у 42,5 % больных с СД 2 типа, что отрицательно коррелировало с чувствительностью периферических тканей к инсулину, объемом жировой ткани и ее висцерального депо, основными показателями углеводного и липидного метаболизма (НЬА1с, ЛПВП и апоВ липопротеиды),а также важнейшими параметрами системной гемодинамики: среднесуточным уровнем САД, ДАД, уровнем ДАД в дневные часы, а также индексом нагрузки САД и ДАД в ночные часы. Нормализация уровня адипонектина приводила к достоверной положительной динамике указанных параметров.

4. Комплексное воздействие комбинированной терапии метформином и росиглитазоном (Авандия) на тканевую ИР у пациентов СД 2 типа сопровождалось уменьшение индекса НОМА-Ж на 28,6%, благоприятным метаболическими эффектами: улучшению гликемического контроля достижению целевых уровней по уровню НЬА1с у 53 % больных, а также снижение процессов атерогенеза: достоверного снижения уровней основных атерогенных фракций ЛПНП, ЛПОНП, ТГ, уровня АпоВ, уровня СЖК, а также повышение уровня ЛПВП).

5. Комплексное воздействие комбинированной терапии метформином и росиглитазоном (Авандия) на тканевую ИР у пациентов СД 2 типа приводило к улучшению основных гемодинамических параметров и структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ: уменьшение степени его гипертрофии, нормализации диастолической функции ЛЖ у 30,6 % больных.

6. Коррекция ИР комбинированной терапией метформином и росиглитазоном (Авандия) приводила к уменьшению выраженности висцерального ожирения и сочеталась с положительной динамикой адипонектина: отмечено повышение адипонектина в среднем по группе с 10,6 до 16,7 мкед/мл, причем нормализация уровня данного адипокина в группе, имевшей исходно низкий уровень адипонектина, отмечалась более чем у половины (56,3%) пациентов.

7. Достоверно снизился суммарный сердечно-сосудистый риск, большинство пациентов перешли в группу низкого риска. При оценке суммарного сердечно-сосудистого риска было продемонстрировано, что предпочтительной у пациентов с сахарным диабетом 2 типа является шкала РЯОСАМ, которая учитывает наибольшее количество факторов риска, входящих в состав синдрома ИР.

Практические рекомендации:

1. Всем больным СД 2 типа с макрососудистыми осложнениями рекомендуется комплексное обследование, включающее анализ метаболических нарушений, оценку основных параметров центральной, периферический гемодинамики и объема висцеральной жировой ткани.

2. У больных СД 2 типа с выраженной ИР целесообразно определение суммарного сердечно-сосудистого риска, для расчета которого предпочтительной является шкала РЯОСАМ, которая учитывает наибольшее количество факторов риска, входящих в состав синдрома ИР.

3. В диагностике степени тяжести ИР кроме таких известных маркеров, как антропометрические параметры( ОТ, ОТ/ОБ) и лабораторные показатели ( уровень ИРИ н/т и п/п, расчет индекса НОМА-Ш.) у лиц с высоким риском развития и прогрессирования макрососудистых осложнений целесообразно определение нового маркера ИР и высокого сердечно-сосудистого риска -адипоцитокина адипонектина.

4. С целью оптимизации стратегии ведения больных СД 2 типа с макрососудистыми осложнениями наиболее рациональным является коррекция тканевой ИР комбинированной терапией метформином и росиглитазоном (Авандия), приводящая к улучшению метаболического контроля, положительной динамике основных гемодинамических параметров и структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка, а также - уменьшению объема висцерального депо жировой ткани и нормализации уровня кардиопротективного адипоцитокина адипонектина, что сопровождается снижением суммарного сердечнососудистого риска.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ерохина, Екатерина Николаевна, 2008 год

1. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали.// Проблемы эндокринологии.- 2002.- Т.48, № 3.- С. 31-36.

2. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Основы патогенеза и терапии. Учебное пособие. // М, Медицина.- 2003.- С.7-62.

3. Анциферов М.Б. Дорофеева Л.Г. Авандия (росиглитазон) современный инсулиновый сенситайзер для коррекции инсулинорезистентности при сахарном диабете типа 2.// Фарматека.-2005.- №12.- С. 16-23.

4. Аракелянц А.А. Горохова С.Г. Поражение сердца при сахарном диабете. // Российский кардиологический журнал.- 2004.-№1.-С.80-86.

5. Балаболкин М.И., Дедов И.И. Гончаров Н.П. Динамика ключевых медиаторов инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа при применении метформина (Формин плива). // Сахарньщ диабет.- 2004.-№4.-С.42-54.

6. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность в патогенезе СД 2 типа.// Сахарный диабет.- 2001.-№ 1 .-С.28-36.

7. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская М.И. Бигуаниды: антигипергликемическое и вазопротективное действия. //Consilium Medicum.-2003.- Т.5 (9).-С. 487-491.

8. Благосклонная М.В. Алмазов В.А. Красильникова Е.И. Общность патогенетических механизмов ИБС и инсулиннезависимого сахарного диабета, профилактика, лечение.// Кардиология.-1996.-№ 5.-С. 35-39.

9. Благосклонная М.В. Шляхто Е.В. Красильникова Е.И. Туловищное ожирение и инсулинорезистентность ключевое звено метаболического сердечно-сосудистого синдрома. //Сахарный диабет.- 2003.-№ 1.-С.12-15.

10. Боухеннон H.Д. Ишемическая болезнь сердца и диабет. Вторичная профилактика заслуживает большего внимания. //Международный медицинский журнал.-1999.-№ 2.-С. 396-402.

11. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению.// Русский медицинский журнал.- 2001.-№ 2.-С. 56-60.

12. Бутрова С.А., Дзгоева Ф.Х. Висцеральное ожирение ключевое звено метаболического синдрома.// Ожирение и метаболизм.- 2004.-№1.-С. 10-16.

13. Дедов И.И. Александров A.A. Диабетическое сердце: Causa magna. // Сердце.-2004 .- ТЗ №1(13).- С. 5-8.

14. Дедов И.И., Мельниченко Г. А. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты.// М, МИА.-2004.-С 44-84.

15. Дедов И.И. Сунцов Ю.И. Кудрякова C.B. Экономические проблемы сахарного диабета в России. // Сахарный диабет.-2000.- №3.- С.56-58.

16. Дедов И.И. Шестакова М.В. Сахарный диабет.// М., Универсум Паблишинг.-2003 .- С. 231-242; 244-256; 263-267; 282-289.

17. Дедов И.И. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия.// М., Универсум Паблишинг.- 2000г.-С.239.

18. Ивлева А.Я., Старостина Е.Г. Ожирение проблема медицинская, а не космическая. // М., Медицина.- 2002.-176с.

19. Зимин Ю.В. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и артериальная гипертензия.// Кардиология.- 1996.-№11.-С.80-91.

20. Кабалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин A.JI. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение.// Москва. 1997.- 32с.

21. Клебанова Е.М., Креминская М.И, Балаболкин М.И. Росиглитазон и другие тиазолидиндионы в лечении сахарного диабета типа 2.// Фарматека.-2005.-№3.-С 14-18.

22. Кононенко И.В. Смирнова О.М. Роль синтетичекого лиганда PPARy росиглитазона в патогенетическом лечении сахарного диабета 2 типа. // Сахарный диабет.- 2005.-№ 2.- С.66-73.

23. Кононенко И.В. Смирнова О.М. PPARy-представитель семейства ядерных стероидных рецепторов.// Сахарный диабет.- 2005.-№ 2,- С.74-78.

24. Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метельская В.И. Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертонией // Кардиология. 1997. - Т. 37, № 12. - С. 37-41.

25. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога. // РМЖ.-2001.-9 (2).-С. 82-87

26. Мычка В.Б. Масенко В.П., Чазова И.Е. Артериальная гипертония на фоне избыточного веса: особенности терапевтического подхода. // Ожирение и метаболизм.- 2006. -№3(8). С. 46-51.

27. Мычка В.Б. Чазова И.Е. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета типа 2. // Consilium Medicum.- 2003.- Т.5(9).- С. 504-509.

28. Недосугова JI.B. Возможные механизмы антиатеросклеротического эффекта'глюкофажа(метформина). // Сахарный диабет.- 2006.- №3.- С. 6-11.

29. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии.// Москва.- 1998.- 99 с.

30. Палеев Н.Р. Калинин А.П. Мравян С.Р. Сахарный диабет и сердце. // Клиническая медицина.- 2005.- №8.- С.37-42.

31. Панов A.B. Лаевская М.Ю. Сахарный диабет типа 2 и атеросклероз: тактика гиполипидемической терапии.// Consilium Medicum. 2002. - T4(ll).-С 560-565.

32. Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Кластер факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: метаболический синдром. // Международный Медицинский Журнал.- 1999. -№ 2.- С.21-24.

33. Соколов Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз. // М, Универсум паблишинг.- 1998.- с.38-47.

34. Соколов Е.И. Диабетическое сердце.// Москва. 2002. - 416с.

35. Старостина Е.Г. Бигуаниды: второе рождение. // Новый медицинский журнал.-1998.-№ 1 .-С. 3-8.

36. Ушкалова Е.А. Метформин: ренессанс при сахарном диабете типа 2 и перспективы при других заболеваниях, сопровождающихся инсулинорезистентностью. // Фарматека,- 2005.- №3.- С.33-46.

37. Чазова Л.С. Калинина A.M., Маркова Е.В., Павлова Л.И. Сахарный диабет: распространенность, связь с факторами риска ИБС, прогностическое значение.// Терапевтический архив.- 1989 .- С. 15-18.

38. Шубина А.Т. Демидова И.Ю. Карпов Ю.А. Метаболический синдром X: предпосылки развитию артериальной гипертензии и атеросклероза.// Клиническая фармакология и терапия.- 2001.- №10(4).- С.44-47.

39. Шестакова М.В. Блокада ренин-ангиотензиновой системы в профилактике сахарного диабета типа 2.// Consilium Medicum. 2005.- Т 7,№9.- С.743-746.

40. Шестакова М.В., Брескина О.Ю. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению. // Consilium-Medicum. 2002.- 4(10).- С. 11-17.

41. ШиллерН., Осипов М. Клиническая эхокардиография.// Москва.- 1993.-С.68-82.

42. Чазова Л.С. Калинина A.M., Маркова Е.В., Павлова Л.И. Сахарный диабет: распространенность, связь с факторами риска ИБС, прогностическое значение.//Терапевтический архив.- 1989.-С. 15-18.

43. Abbasi F., Chu J.W., Lamendola C., McLaughlin T., Reaven GM Discrimination between obesity and insulin resistance in the relationship with adiponectin.// American Diabetes Association, Inc., Diabetes.- 2004. 53(4). - P. 939-947.

44. Alzaid A. Insulin resistance in non-insulin-dependent diabetes mllitus.//Acta Diabetol. 1996. Vol.33. - P. 87-99.

45. Anderson PJ, Critchley JA, Chan JC, Cockram CS, Lee ZS. Factor analysis of the metabolic syndrome: obesity vs. insulin resistance as the central abnormality. // Int J Obes Relat Metab Disord. 2001.-7 (12). - P. 17821788.

46. Anderson WD, Klein JL, Alexander RW et al. Early Atherosclerosis selectively impairs coronary artery endothelial function. // Circulation. 1992. -Vol.86 (suppl. 1).-P. 611-618.

47. Assmann G., Cullen P., Schulte H. The Munster heart study (PROCAM). // Eur Heart J 1998; 19 (Suppl A). P.A2-A11.

48. Bailey CJ Et al. Drug therapy: Metformin. The New England. // Journal of Medicine. 1996. - P. 334-574.

49. Bailey CJ, Day C. Thiazolidinediones today. // Br. J of Diabetes Vase Dis. -2001.-Vol.1.-P. 7-13.

50. Balkau B, Charles MA. Comments on the provisional report from the WHO consultation. // European Group for the Study of Insulin Resistance. Diabet Med. -1999.-№ 16.-P. 442-443.

51. Banerji M. Lebovitz HE. et al. Rosiglitazone selectively increases subcutaneous, but not visceral adipose tissue mass in type 2 diabetes mellitus. -2001. № 50(Suppl.2). - P.A90.

52. Beales P, Liddi R, Giorgini A. Troglitazone prevents insulin dependent diabetes in the non-obese diabetic mouse. // Eur. J Pharmacol. 1998. - №3 (57). -P. 221-225.

53. Beales P, Liddi R, Giorgini A. Troglitazone prevents insulin dependent diabetes in the non-obese diabetic mouse. // Eur. J Pharmacol. 1998. - 3(57) -P.221-225.

54. Beck-Nielsen H. General characteristics of the insulin resistance syndrome: prevalence and heritability. European Group for the study of Insulin Resistance (EGIR). // Drugs. 1999. - №58. -P. 5-7.

55. Bell D, Diabetic cardiomyopathy. // Diabetes Care. 2003. -№ 26. - P. 29492951.

56. Berg AH, Combs TP, Du X, Brownlee M, Scherer P.E. The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. // Nat Med. 2001. -№7. -P. 947-953.

57. Bergman R. Non-esterifed fatty acids and the liver: why is insulin secreted into the portal vein? // Diabetologia. 2000. - №43. - P.946-953.

58. Bierman EL, Lyman G. Duff Memorial Lecture: atherogenesis in diabetes. // Aterosclerosis and Thromb. 1992. -№ 12(6). - P. 647-656.

59. Bjorntrop P. Abdominal obesity and risk. // Clin and Exper Hyper. Theory and Practice. - 1990. - A12 (5). - P.783-794.

60. Bjorntrop P. The associations between obesity, adipose tissue distribution and disease.// ActaMed Scand.- 1987.- 723.- P.121-134.

61. Bjomtorp P. Portal adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes. //Aterosclerosis. 1990. -№10. - P. 493-496.

62. Bjorntorp P. Metabolic difference between visceral and subcutaneous abdominal fat. // Diabetes Metab. 2000. - 26 (3). - P. 10-12.

63. Bobbert T, Rochlitz H, Wegewitz U, Akpulat S, Mai K, Weickert MO, Mohlig M, Pfeiffer AF, Spranger J.Changes of adiponectin oligomer composition by moderate weight reduction. // Diabetes. 2005. - №54. - P.2712-2719.

64. Boden G. Shulman Gl. Free acids in obesity and type 2 diabetes: defining their rile in the development of insulin resistence and (3-cell dysfunction. // Eur J Clin Invest. 2002. - №32 (suppl.3). - P. 14-23.

65. Bray GA. Contemporary diagnosis and management of obesity. // Newtown, Pennsylvania, USA. 1998. - 289 p.

66. Carey DG, Co win GJ, Galloway G. Sensitivity effect of rosiglinazone on insulin and body fat composition in type diabetic patients. // Obes. Res.- 2002. -№10. P.1008-1015.

67. Carpenter J-L. Insulin-Induced and constitutive internalization of the insulin receptor. // Hormone Research. 1992. -№38. - P.13-18.

68. Charlies MA, Morange P, Eschwege E. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese non-diabetic subjects: the BIGPROl Study.// Diabetes Care. 1998.- №21P. 1697-1672.

69. Clauser E, Leconte I, Auzan C., Molecular basis of Insulin Resistence. // Hormone Research.- 1992.- №38.- P. 5-12

70. Colditz GA, Willett WC, Rotnitzky A, Manson B. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. // Ann Intern Med. 1995. - №122. - P. 481-486.

71. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project.// Eur Heart J 2003.-№24.- P.987-1003.

72. Coronary Heart Diseases: Reducing the Risk. International Task Force 11 Nutrition, metabolism and cardiovascular diseases. 1998. - Vol. 8, № 4.

73. Couter C, Delarue J, Constans T. Age-related Insulin Resistance: a review.// Hormone Research.- 1992.-№38.-P.46-50

74. DeFronzo R.A. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: a blanked overview. // Diabetologia. 1992. - Vol.35. - P. 389-397

75. DeFronzo R.A. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver: a collusion responsible for NIDDM. // Diabetes. 1988. - 37. - P. 667-687.

76. DeFronzo R.A., Goodman A, Multicenter Study Group. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. // N Engl J Med.- 1995. -№333.-P. 541.

77. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R: The glucose clamp technique: A method for quantifying insulin secretion and resistance. // Am J Physiol. 1979. -Vol. 6.-P. 214-230.

78. DeFronzo R.A, Ferranini E., Insulin resistance: A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease. // Diabetes Care. 1991. - №14. - P. 173-194.

79. Deveraux R., Alonso D., Lulas E. et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. // Am. J. Cardiol. -1986. Vol. 57. - P. 450-458.

80. Diamant M, Heine RJ. Thiazolidindionediones in type2 diabetes mellitus: current clinical evidence. // Drugs. 2003. - №63. - P. 1373-1405.

81. Dyslipidemia Management in Adults with Diabetes. //Diabetes Care. 2004. -№27. - P. S68-71.

82. Ernst E., Reach K.L. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a metaanalysis and review of the literature. // Ann Intern Med. 1993. - № 118. - P. 956963.

83. Ferranini E. Insulin resistance versus insulin deficiency in non-insulin dependent diabetes mellitus: problems and prospects. // Endocrine Rev. 1998. -№19. - P. 477-490.

84. Ferranini E., Buzzigoli G., et al. Insulin resistance in essential hypertension. // N Engl J Med. 1987. - № 317. - P. 370-377.

85. Ferranini E., De Frozo R.A. The association of hypertension, diabetes and obesity: a review. // J Nephrol. 1989. -№ 1. -P.3-15.

86. Folli F., Saad MJA, Velloso L. et al. Crosstalk between insulin and angiotensin II signaling systems. // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999. -№ 107. -P.133-139.

87. Fonseca VA., Biswas N., Salzman A. Once-daily rosiglitazone in combination with metformin effectively reduced hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. // Diabetes. 1999. - №48. - P. A 100.

88. Fontbonne AM, Eschwege EM. Insulin and cardiovascular disease: Paris Prospective Study. //Diabetes Care. 1991. - № 14(6). -P. 461-469.

89. Forman LM, Simmons DA, Diamond RH. Hepatic failure in a patient taking rosiglitazone. // Ann Intern Med. 2000. - №132. - P.l 18-121.

90. Fox KR, Peters DM, Arpe P, Bell M. Assessment of abdominal fat development in young adolescents using magnetic resonance imaging.// Int J Obesity. -2000. №24. - P. 1653-1659

91. Fraser R., Davies D.L. Connell M.C. Hormones and hypertension. // Clin. Endocrinol. 1989. - Vol. 31(№ 66) - P. 701-746.

92. Friedwald WT., Levy RL, Fredrickson DS. Estimation of the concentratic of low-density lipoprotein cholesterol in plasma without use of preparath ultracentrifuge.// Clin. Chem. 1972. - Vol. 18. - P. 499-509.

93. Fruhbeck G, Gomez-Ambrosi J, Mumzabal FJ, Burrell MA. The adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation.// Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001. - №280. - P. 827- 847.

94. Fruhbeck G., Salvador J. Relation between leptin and the regulates of glucose metabolism// Diabetologia. 2000. - №43 (1).- P.3-12.

95. Funahashi T. et al. Hypoadiponectinemia in Obesity and Type 2 Diabetes: Close Association with Insulin Resistance and Hyperinsulinemia //The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2001. - Vol.86. (№5).

96. Funahashi T, Nakamura T, Shimomura I, Maeda K, Kuriyama H, Takahashi M, Arita Y, Kihara S, Matsuzawa Y Role of adipocytokines on the pathogenesis of atherosclerosis in visceral obesity. // Intern Med. 1999. - №38. - P.202-206.

97. Gerich J. E. Is muscle the major site of insulin resistance in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus? // Diabetologia. 1991. - №34. - P.607-610.

98. Godsland IF, Stevenson JC. Insulin resistance: syndrome or tendency? // Lancet. 1995. - № 346. - P. 100-103.

99. Goldschmidt MG, Barret-Conner E, Edelstein SL. et al. Dyslipidaemia and ischaemic heart disease mortality among men and women with diabetes. // Circulation. 1994. - №89. -P.991-997.

100. Groop L.C, Salorauta C, Shank M et al. The role of free fatty acid metabolism in the pathogenesis of insulin resistance in obesity and non-insulin dependent diabetes mellitus. // J Clin Endocrinol Metab. -1991. -№72. -P.96-107.

101. Grossman W. Defining diastolic disfunction. // Circulation. 2000. -№ 101. -P.2020-2021.

102. Grundy S.M. Vega G.L. Two different views of the relationship of hypertriglyceridemia to coronary heart disease. // Arch Intern Med.-1992. -№ 152. -P.28-34.

103. Guagnano MT, Ballone E, Colagrande V, Vecchia DR, Manigrasso MR, Merlitti D, Ricciono G, Sensi S. Large waist circumference and risk of hypertension. // Int J Obesity. 2001. -№ 25. - P. 1360-1364.

104. Giugliano D, Quatraro A, Consoli G, et al. Metformin for obese, insulin-treated diabetic patients: improvement in glicaemic control and reduction of metabolic rise factors.//Eur J Clin Pharmacol. 1993. - №44. - P. 107-112.

105. Gulli G, E Ferrannini, M Stern, et al. The metabolic profile of NIDDM is fully established in glucose-tolerant offspring of two Mexican-American NIDDM parents. // Diabetes. 1992. - Vol. 41. - P. 1575-1586.

106. Haffner S. Insulin and Blood Pressure in the San Antonio Heart Study: A Review. // Circulation. 1993- №1. -P. 18-27.

107. Haffner SM The importance of hyperglycemia in the nonfasting state to the development of cardiovascular disease. // Endocrine reviews. 1998. - Vol.19. -№5. - P.583-592.

108. Haffner R., HustonH. Insulin resistance and dislipidemia. // Diabetologia. -1992(vol.5). P. 34-39.

109. Haffner SM., Lehto S,Ronnemaa T., Mortality from coronary artery disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without myocardial infarction.// N Engl.J Med. 1998.- №339.- P.229-234.

110. Haschimi K.E., Lehnert H. Leptin Resistance or why leptin fails to work in obesity. // Exp Clin Endocrinol. - 2003. - № 111. - P. 2-7.

111. Heart Outcomes Prevention Evaluation Studi Investigatores. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus:results of HOPE study and MICRO-HOPE substudy. // Lancet. -2000. -№355. -P. 253-259.

112. Henry R.M. et al. Left ventricular mass increases with deteriorating Glucose tolerance, especially in women: independence of increased arterial stiffness or decreased flow-mediated dilation // Diabetes care. 2004. - №27. - P.522-529.

113. Hilton PJ. Na+ transport in hypertension. // Diabetes Care. -1991. Vol.14. -P.233-239.

114. Hotamisligil GS, Arner P, Caro JF et al. Increased adipose tissue expressonof tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance. // J Clin Invest. 1995. - №95. - P. 2409-2415.

115. Hotamisligil GS, Shargill NS, Speigelman B. M. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. // Science. -1993.- №259.-P. 87-91.

116. Hotta K, Funahashi T, Arita Y, Takahashi M, Matsuda M, Matsuzawa Y. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. - №20. - P. 1595-1599.

117. Howard BV., Howard WJ. Dyslipidemia in non-insulin-dependent diabetes mellitus. // Endocrine reviews. 1994. - Vol. 15 (№ 3). - P. 263-274.

118. Hu E, Liang P, Spiegelman BM: AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity. // J Biol Chem. 1996. - №271. -P. 1697-1703.

119. Inchiostro S., Bertoli G., Zanette G., Donadon V. Evidence of higher insulin resistance in NIDDM patients with ischemic heart disease. // Diabetologia. 1994. - №37. - P. 597-603.

120. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. // Lancet. 1999. - № 353. - P.617-622.

121. Janka H. Effects of hypertension on diabetic vascular complication. // Medicographia. 1991. - Vol. 13(5). - P.22-25.

122. Jeng CY, Sheu WH, Fuh MM. Relationship between hepatic glucose production and fasting glucose concentration in patients with NIDDM. // Diabetes. -1994.-№43.-P. 1440-1444.

123. Jones NP et al. Long-term efficacy of rosiglitazone as monotherapy or in combination with metformin. // Diabetologia. 2000. - № 43. - P.A192.

124. Joseph NA., Greenberg AS. Adipocytocines and insulin resistance. // J Clin Endocrinol. Metab. 2004. - № 89(2). - P. 447-460.

125. Juhan-Vague I., Vague P., Alessi M Relationships between plasma insylin, triglyceride, body mass index and plasminogen activator inhibitor 1. // Diabetes Metab. 1987. - №13. - P.331-336.

126. Juhan-Vague I., Alessi M., Vague P., Increased plasma plasminogen activatoe ingibitor 1 levels. A possible link between insulin resistence and atherosclerosis. // Diabetologia. 1991. - № 34. - P. 457-462.

127. Juhan-Vague I, Thompson SG. Involvement of the Hemostatic System in the Insulin Resistance Syndrome. A study of 1500 Patients with angina Pectoris. // Atherosclerosis and Trombosis. 1988. - Vol.13 (12). - P. 1865-1873.

128. Juhan-Vague I., Vague P., Alessi M. Relationschips between plasma insulin, body mass index and plasminogen activator ingibitor 1. // Diabetes Metab. 1987. -№13.-P. 331-336.

129. Kahn BB, Flier JS. Obesity and insulin resistance. // J Clin Invest. -2000. № 106 (4). - P.473-481.

130. Kannel WB. Lipids, diabetes, and coronary heart disease: insights from the Framingam study. // Am Heart J. 1985. -№ 110(5). -P. 1100-1107.

131. Kannel WB., McGree DL. Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease: the Framingam study. // Diabetes care. -1979. Vol.2. - P. 120-126.

132. Kannel WB McGree DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingam study. // JAMA. 1979. - Vol.241. - P. 2035-2038.

133. Kaplan NM. The deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension. // Arch Intern Med. 1989. - № 149. -P.1514-1520

134. Katz RJ, Ratner RE, Coher RM, et al. Are insulin and proinsulin independent risk markers for premature coronary artery disease? // Diabetes. 1996. -№ 45(6). -P. 736-741.

135. Kasuga M. Insulin resistance and pancreatic (3 cell failure. // J Clin Invest. -2006. -№ 116(7). P. 1756-1760.

136. Kelly DE, McKolanis TM. Comparative effects of rosiglitazone and metformine on fatty liver and visceral adiposity. // Diabetes. 2002. - №51 (2). -P. A3 5.

137. Keen H. WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. (WHO MSVDD). //Diabetologia. -2001. -№44 (suppl.2). P. 87-88.

138. Kern PA; Di Gregorio GB; Lu T; Rassouli N; Ranganathan G Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factor-alpha expression. // Diabetes. 2003. - №52 (7). - P. 17791785.

139. Khaw KT,Wareham N,Bingham S et al. Association of hemoglobin Ale with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigationintro cancer in Norfolc. // Ann Intern Med.- 2004. -P.413-420.

140. Kim YB, Ciardi TP., Kong A, Troglitazone but not metformin restores insulin-stimulated phosphoinositide 3 -kinase activity and increases p 110b protein levels in skeletal muscule of type 2 diabetic subjects. // Diabetes. -2002. №2. -P.51.

141. Klein R. Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes. // Diabetes Care. 1995. - Vol.18. - P.258-268.

142. Klip A, Leiter LA. Cellular mechanism of action of metformine. // Diabet Care. 1990. -№ 13. - P. 630-632.

143. Kopelrnan PG. The effects of weight loss treatments on apper and lowbody fat. // Int. J. Obes. 1997. - № 21. - P.619-625.

144. Kortelainen M.L. Association between cardiac pathology and fat tissue distribution in an autopsy series of men without premortem evidence of cardiovascular disease. // Int J Obesity. 1996. - №20. - P. 245-252.

145. Kostner GM. Karadi I. Lipiprotein alterations in diabetes mellitus. // Diabetologia. 1988. - Vol.31. - P.717-722.

146. Krentz A.J. Insulin resistance. // Brit. Med. J. 1996. - Vol.31. - P. 1385-1389.

147. Krolewski AS, Warram JH, Valsania P, et al. Evolving natural history of coronary artery disease in diabetes mellitus. //Am J Med. 1991. - 90(2A). - P. 56S-61S.

148. Laakso M. et al. Insulin resistance in Finland.// Cardiovascular risk factors. -1993.-№3.-P. 44-53.

149. Lansberg L. Insulin resistance, energy balance and sympathetic nervous system activity. // Clin Exp Hypertens. 1990. - A12. - P.817-830.

150. Lansberg L. Pathophisiology of Obesity-related hypertension: role of insuline and sympathetic nervous system. // J of Cardiovasc. Pharmacology. 1994. -№23 (suppl.l). - P.1-8.

151. Landsberg L. Obesity and the insulin resistance syndrome X. // Hypertens Res. 1996. -№ 19(1). -P.S51-55.

152. Lau T, Carlsson PO, Leung PS. Evidence for a local angiotensin-generating system and dose-dependent inhibition of glucose-stimulated insulin release by angiotensin II in isolated pancreatic islets. // Diabetologia. -2004. -№ 47. P. 240248.

153. Lebovitz HE, Dole IF, et al. Rosiglitazone monotherapy is effective in patients with type 2 diabetes. // J Clin Endocrinol. Metab. -2001- Vol .86. -P.280-288.

154. Lebovitz HE, Kreider M, Freed MI Evaluatuon of liver function in type 2 diabetic patients during clinical trials. // Diabetes Care. 2002. -№25. - P.815-821.

155. Lee W.L., Cheung A.M., Cape D., Zinman B. Impact of diabetes on coronary artery disease in women and men: a meta-analysis of prospective studies. // Diabetes Care. 2000. - № 23. - P. 962-968.

156. Lee Y, Hirose H., Ohneda M et al. B-cells lipotixity in the pathogenesis of non-insulin-dependent diabetes mellitus of obese rats : impairment in adipocyte (3-cell relationships. // Proc Natl Acad Scien. 1994. - №91. - P. 1078-1088.

157. Libby P. Ridker PM. Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. // Circulation. 2002. -№ 105. - P. 1135-1143.

158. Lindsay RS, Funahashi T, Hanson RL, Matsuzawa Y, Tanaka S, Tataranni PA, Knowler WC, Krakoff J. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. // Lancet. 2002. -№360. - P.57-58.

159. Long-term results of Kumamoto study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients. // Diabetes Care. -№ 23 (suppl.2). B21-B29.

160. Maeda N, Shimomura I, Kishida K, Nishizawa H, Matsuda M, Nagaretani H, Furuyama N, Kondo H, Takahashi M, Funahashi T, Matsuzawa Y. Diet-induced insulin resistance in mice lacking adiponectin/ACRP30. // Nat Med. 2002. - № 8. -P.731-737.

161. Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. A prospective study of maturity-onset diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke in women. // Arch Intern Med. 1991.-№ 151.-P. 1141-1147.

162. Matsuzawa Y, Maruoka S. Decreased plasma adiponectin concentrations in women with dyslipidemia. // J Clin Endocrin Metabol. 2002. -№ 87. - P.2764-2769.

163. Matsuzawa Y, Shimomura I, Kihara S, Funahashi T. Importance of adipocytokines in obesity-related diseases. // Horm Res.- 2003. 60(Suppl 3). -P.56-59.

164. McGarry JD. Dobbins RL. Fatty acids, lipotoxicity and insulin secretion. //Diabetologia. 1999. -№42. - P.128-138.

165. Miyazaki Y., Glass L., Triplitt C. Effect of rosiglitazone on glucose and non-esterified fatty acid metabolism in type 2 disbetic patients. // Diabetologia. 2001. -№44. -P2210-2219.

166. Miyazaki Y. He H. Rosiglitazone improves downstream insulin receptor signaling in the type 2 diabetic patients. // Diabetes. 2003. - №52 (8). - P. 19431950.

167. Miyazaki Y. Matsuda M, Mahacali A. Mechanisms of glucose lowering effect by rosiglitazone in patients with type 2 diabetes.// Diabetes. 2001. -Vol.50 (suppl. 2).-A126.

168. Modan M., Halkin H. Hyperinsulinemia or increased sympathetic drive as a link for obesity and hypertension. // Diabetes Care. 1991. -№14. - P.470-487.

169. Modan M., Halkin H., Lusky A., Segal P., Fusch Z., Chetrit A. Hyperinsulinemia is characterized by jointly disturbed plasma VLDL, LDL, HDL levels. A population-based study. // Atherosclerosis. 1988. -№8. - P.227-236.

170. Morrish NJ, Wang SL, Stevens LK, Fuller JH, Keen H. Mortality and causes of death in the WHO multinational study of vascular disease in diabetes. // Dialectologies. 2001. -№ 44. - S14-21.

171. Myocardial infarction and coronary deaths in the World Health Organization MONICA project. Registration procedures, events rates and case-fatality rates in 38 populations from 21 countries in four continents. // Circulation. 1994. -№ 90. - P. 583-612.

172. Nagi DK, Yudkin JS. Effects of metformin on insuline resistance, risk factors for cardiovascular disease and plasminogen activator ingibitor in NIDDM subjects. A study of two ethnic groups. // Diabetes Care. 1993. -№ 16. - P.621-629

173. Nathan D. M., Buse J. B., Davidson M. B., Heine R.J., Holman R. R., Zinman B. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. // Diabetes Care. 2006. -№ 49. - P. 1711-1721.

174. Neaton JD, Wentworth DN, Cutler J, Stamler J, Kuller L. Risk factors for death from different types of stroke. Multiple Risk Factor Intervention trial Reasearch Group. //AnnEpidemiol. 1993. -№ 3. - P.493-499.

175. Neel J, Julius S, Weder A. Et al. Syndrome X: it for real? // Genet Epidemiol. -1998. -№ 15.- P.19-32.

176. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation on Obesity.// Geneva, World Health Organization. 1997. - 276 p.

177. Qi Y, Takahashi N, Hileman SM, Patel HR, Berg AH, Pajvani UB, Scherer PE, Ahima RS. Adiponectin acts in the brain to decrease body weight. // Nat Med. -2004. №10. - P.524-529.

178. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Adiponectin, adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kB signaling through camp-dependent pathway. // Circulation. 2000. - № 102. -P. 1296-1301.

179. Pajavani UB, Scherer PE. Adiponectin: systemic contributor to insulin sensivity. // Curr.Diab. Rep. 2003. -№ 3. - P.207-221.

180. Park KS. Ciaraldi TP. Abrams-Carter L. et.al. Troglitazone regulation of glucose metabolism in human skeletal muscule cultures from obese type 2 diabetic subjects. // J Clin Endocrinol. Metab. -1998. -№ 83 -P. 1636-1643.

181. Pereira RI, DrazninB. Inhibition of the phosphatidylinositol 3'-kinase signaling pathway leads to decreased insulin-stimulated adiponectin secretion from 3T3L1 adipocities. //Metabolism. -2005. -№54 (12). -P. 1636-1634.

182. Perriello G, Misericordia P, Volpi E. Acute anthihyperglycemic mechanism of metformin in NIDDM. Evidence for suppression lipid oxidation and hepatic glucose production. // Diabetes. -1994. -№ 43. P.920-928.

183. Plosker GL, Faulds D. Troglitazone: a review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus. // Drugs. 1999. -№ 57. - P. 409-438.

184. Pontiroli A, Carpa F, Veglia F, Genetic contribution of polymorphism of the GLUT 1 and GLUT 4 genes to the susceptibility to the type 2 diabetes mellitus in different population. // Acta Diabetol. 1996. - Vol.33. - P. 193-197.

185. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societes on Coronary Prevention. // Eur Heart J. 1998. - №19. - P. 1434-503.

186. Purnell J, Brunzell J. The central role of dietary fat, not carbohydrate, in the insulin resistance syndrome. //Curr Opin Lipidol. 1997. -№ 8 (1). - P. 17-22

187. Pyorala K Relationship of glucose tolerance arid plasma insulin to the incidence of coronary heart disease: results from two population studies in Finland. //Diabetes Care. 1996. -№ 19. - P.54-61.

188. Randle PJ, Garland PB, Hales CN et al. The glucose-fatty acid cycle, its role in insulin sensitivity and metabolic disturbances of diabetes mellitus.// Lancet. 1963-№1. -P.785-789.

189. Reaven G.M. Role on insulin resistance in human diseases. // Diabetes 1998. -37.-P. 1595-1606.

190. Reaven G.M., Bernstein, R., Davis, B., and Olefsky, J.M. Nonketotic diabetes mellitus: insulin deficiency or insulin resistance?// Am. J. Med. 1976.- №60.-P.80-88.

191. Reaven G.M Hollenbeck C., Chen Y. Relationship between glucose tolerance, insulin secretion, and insulin action in non-obese individuals with varying degrees of glucose tolerance. // Diabetologia. 1989. -№ 32. - P.52-55.

192. Reaven G. M. Effect of Metformin on various aspects of Glucose, Insulin and Lipid Metabolism in patients with NIDDM with varying degrees of Hyperglycemia // Diabetes Metabolism Reviews. 1995.

193. Ren J, Dominguez LI, Sowers JR, et al. Metformin, but not gliburide prevents high glucose-induced abnormalities in relaxation and transcellular Ca 2+ transients in adult rat ventricular myocytes. // Diabetes. 1999. -№ 48. - P.2059-2065.

194. Richard P., Donahue A, and Trevor J Hyperinsulinemia and insulin resistance: association with cardiovascular risk. // Cardiovascular factors. -1993. P. 12-18.

195. Robinson AC, Burke J, Robinson S, Jhonson DG, The effects of metformin on glicemic control and serum lipids in insulin-treated NIDDM patients with suboptimal metabolic control. // Diabetes Care. -1998. №21. - P.701-705.

196. Rosen ED. Spiegelman BM. Molecular regulation of adipogenesis. // Ann. Rev. Dev. Biol. 2000. - Vol.16. - P. 145-171.

197. Ross R, Am J, Freeman J, Hudson R, Janssen I. Abdominal adiposity and insulin resistance in obese men. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002.-№ 282. -P. 657-663.

198. Ross R, Rissanen J, Hudson R. Sensitivity associated with the identification of visceral adipose tissue levels using waist circumference in men and women: effects of weight loss. // Int J Obesity. 1996. -№ 20. - P. 533-538.

199. Salzman A, Murphy KJ. Posiglitazone: cardiac safety with long-term treatment in patients with type 2 diabetes. // Diab. Res. Clin. Pract. 2000. - №50 - P.96A.

200. Scandinavian Simvastatin Suirvial Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease. // Lancet. -1994.-№344.-P.1383-1389.

201. Scherer P.E. et al. Adipose tissue: from lipid storage compartment to endocrine organe. // Diabetes. 2006. -№ 6. - P.300-315.

202. Seidell JC. The worldwide epidemic of obesity. Progress in obesity research.Edited by B. Guy-Grand, G. Ailhaud. 8th International Congress on Obesity.// © John Libbev & Company Ltd. 1999.- P. 661-668.

203. Setter SM, Thams J, et al. Metformin hydrochloride in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a clinical review with a focus on dual therapy. // Clin Ther. -2003. -№25(12). -P.2991-3026.

204. Shiamabukuro M, Levi M, Unger RH. Fatty acid-induced B-cells apoptosis:a link between obesity and diabetes. // Proc Natl Acad Sci 1998. -№ 95. - P.2498-2502.

205. Simenian J, Kelly D. Altered glycolytic and oxidative capacities of skeletal muscle contribute to insulin resistence in N1DDM. // J. Appl. Physiol. 1997. -Vol. 83.-P. 166-171.

206. Sjostrom C.D, Lissner L, Sjostrom L. Relationship between weight change, body composition and incidence of cardiovascular risk factors Obesity// Diabetes. -1996. -№20. P 95.

207. Solini A, DeFroso RA. Insuline resistanse, hypertension and cellular ion transport systems. // Acta Diabetol. 1992. - Vol.29. - P.196-200.

208. Sowers JR At the cutting edge. Insulin resistence and hypertension. // Mol. Cell. Endocrin. -1990. Vol.74. - P.87-89.

209. Sowers JR. Obesity and cardiovascular disease. // Clin Chem.- 1998. -№ 44. -P. 1821-1825.

210. Sowers J., Epstein M. Diabetes mellitus and associated hypertension, vascular disease, and nephropathy: an update. // Hypertension. 1993. -Vol. 26. - P. 869879.

211. Spigelman BM. PPAR-gamma: adipogenic regulator and thiazolidinedione receptor. // Diabetes. -1998. -№47. P.507-514.

212. Shulman GI Cellular mechanisms of insulin resistance. // J Clin Invest. 2000. - № 106. -P.171-176.

213. Smith T. Crowth hormone induced insulin resistance: role of the insulin receptor, IRS 1, GLUT 1, GLUT 4. // Am. J Physiol. - 1997. - Vol.272. - P. 10711079.

214. Stears AJ, Byrne CD. Adipocyte metabolism and the metabolic syndrome. // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2001-№ 3. - P. 129-142

215. Stehouwer CDA Lambert J Doncer AJM van Hinsberg VWM Endotelial dysfunction and pathogenesis of diabetic angiopathy. // Cardiovasc Res. 1997. -Vol.34. - P. 55-68.

216. Steinberg H., Brechtel G., Johnson A., Baron AD. Blood flow independently modulates insulin mediated glucose uptake (IMGU) in skeletal muscle. // Diabetes- 1993. -Vol. 42 (Suppl. 1). P. 415.

217. Stener G. Update on the syndrome of insulin resistence and lipoprotein metabolism. // Am. J. Cardiol. 1994. -№ 10. - 23B-26B.

218. Stratton JM, Adler Al, Neil AW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective, observational study. // BMJ. 2000. - № 321- P. 405-412.

219. Stumvoll M., Nurhjhan N. Et al Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. //N. Engl. J. Med. 1995. - 333. - P. 550-554

220. Sun XJ, Crimmins DL, Myers MG Jr, et al. Pleiotropic insulin signals are engaged by multisite phosphorylation of IRS-1. // Mol Cell Biol. 1993. -Vol. 13. -P. 7418-7428.

221. Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adult (Adult Treatment Panel III). // JAMA. 2001. -№ 285. -P.2486-2497.

222. Supiano MA, Hogikian RV, Marrow LA. Hypertension and insulin resistance: role of sympathetic nervous system activity. // Am J. Physiol. 1992. -Vol.363. - E 935-942.

223. Takanashi M.J, Ikeda EA. Involvement of adgesion molecules in guvane monocyte adhesion to and transmigration through endothelial cells in vitro. // Atherosclerosis. 1994. -№ 110. - P. 73-81.

224. Taskinen MR. Trigliceride is a major atherogenic lipid in NIDDM. // Diabetes Metab. Rev. 1997-№13. - P.93-98

225. Taylor SI, Moller DE. Mutations of the insulin receptor gene, In: Insulin resistance. // Ed. D.E. Moller, N.Y. Wiley. 1993. - P.83-123.

226. The National High Blood Pressure Education Program Working Group: National high blood pressure education program working group report on hypertension in diabetes. // Hypertension. 1994. - №23. - P. 145-158.

227. The Prospective Cardiovascular Munster Study: prevalence and prognostic significance of hyperlipidemia in men with systemic hypertension. // Am J Cardiol. 1987. -№59. - 9G-17G.

228. Tikellis C, Wookey P, Candido R. Improved islet morphology after blockade of the rennin-angiotensin system in the ZDF rat. // Diabetes. 2004. -№ 53. - P. 989-97.

229. Trujillo ME, Scherer PE. Adiponectin: journey from an adipocyte secretory protein to biomarker of the metabolic syndrome. // J Intern Med. -2005. -№257. -P.167-175.

230. Turner R.C., Millns H., Neil H.A. et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23).//BMJ.- 1998.- №316.- P.823-828.

231. Uemura S. Matsushita H, Li W. Diabetes mellitus enhances vascular matrix metalloproteainase activity: role of oxidative stress. // Circulation Research. 2001. -№88. -P.1291-1298.

232. Virtanen KA, Hallsten K, Parkkola R. Differetial effects of rosiglitazone and metformine on adipose tissue glucose uptake in type 2 diabetes. //Diabetes. -2003. -№52. P.283-290.

233. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW . Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. // J Clin Invest. 2003. -№112. - P. 1796-1808.

234. Werner AL Travaglini MT A review of rosiglitazone in type 2 diabetes mellitus.// Pharmacotherapy.- 2001.- Vol. 21(9).- P. 1082-1099

235. Widen E., Ekstrand A., SaJoranta C, et al. Insulin resistance in Type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients with hypertriglyceridemia. // Diabetologia. 1992.-№35.-P.l 140-1145.

236. Wisse BE. The inflammatory syndrome: the role of adipose tissue cytokines in metabolic disorders linked to obesity. // J Am Soc Nephrol. 2004. -№ 15. -P.2792-800.

237. Wu MS, Jhonson P, Sheu WH, et al. Effect of metformin on carbonhydrate and lipoprotein metabolism in NIDDM patients. // Diabetes Care. 1990. -№ 13.- P. 1-8.

238. Yamauchi T, Hara K, Kubota N, Terauchi Y, Tobe K, Froguel P, Nagai R, Kadowaki T Dual roles of adiponectin/Acrp30 in vivo as an anti-diabetic and antiatherogenic adipokine. // Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord .-2003.-№ 3.P.243-254.

239. Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, Tsuchida A, Yokomizo T, Kita S, Sugiyama T, Miyagishi M, Hara K, Tsunoda M, Murakami K, Kadowaki T. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. // Nature. 2003. -№423. -P.762-769.

240. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, Terauchi Y, Kubota N, Hara K, Mori Y, Ide T, Murakami K, Kadowaki T. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. // Nat Med. 2001. -№7. -P.941-946.

241. Yki-Jarvinen H. Role of insulin resistance in the pathogenesis of NIDDM. // Diabetologia.-1995.-№ 38. P.1378-1388.

242. Zhang Y, Proenca R, Maffel M, Barone M, Leopold L, Friedman JM: Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. //Nature. -1994.-№372.-P.425-432,

243. Zimmet P, McCarty D, De Courten M. The Global epidemiology of NIDDM and the metabolic syndrome. // J Diabet Complicat. 1997- №11- P.60-68.