"Эффективность и безопасность различной комбинированной сахароснижающей терапии в лечении больных сахарным диабетом 2 типа" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Горохова, Татьяна Владимировна

• Горохова, Татьяна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Горохова, Татьяна Владимировна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Введение в проблему.

1.2 Биохимические и клинические эффекты инсулина.

1.3 Механизм действия и клиническое применение метформина.

1.3.1 Улучшение периферического метаболизма глюкозы.

1.3.2. Уменьшение продукции глюкозы печенью.

1.3.3. Действие метформина в кишечнике.

1.3.4. Влияние метформина на факторы риска ССЗ.

1.3.5. Метформин и динамика веса.

1.3.6. Снижение уровня хронического воспаления и благоприятное действие на функцию эндотелия.

1.3.7. Применение метформина при неалкогольном жировом гепатозе.

1.3.8. Побочные эффекты, связанные с применением метформина.

1.4. Комбинированная терапия с применением метформина и инсулина.

1.4.1. Влияние на показатели гликемии.

1.4.2. Влияние на потребность в экзогенном вводимом инсулине.

1.4.3. Влияние комбинированной терапии на массу тела пациентов.

1.4.4. Влияние комбинированной терапии на показатели липидного обмена и маркеры воспаления.

1.4.5. Влияние комбинированной терапии на риск гипогликемических реакций.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.2 Методы исследования.

2.3 Дизайн исследования.

2.4 Статистическая обработка материала.

Глава 3 Характеристика результатов лечения в сравниваемых группах пациентов.

3.1. Сравнение динамики показателей гликемии и частота эпизодов гипогликемии в группах лечения.

3.2. Сравнение динамики антропометрических показателей в группах лечения.

3.3. Сравнение показателей липидного обмена в группах лечения.

3.4. Анализ потребности в инсулине базального действия у больных на фоне применения различных вариантов комбинированной терапии.

3.5. Частота встречаемости побочных эффектов в группах лечения.

3.6. Фармакоэкономический анализ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Эффективность и безопасность различной комбинированной сахароснижающей терапии в лечении больных сахарным диабетом 2 типа"»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Поддержание постоянно нормальной или близкой к нормальной концентрации глюкозы в крови замедляет сроки возникновения и прогрессирование поздних осложнений сахарного диабета 2 типа [132,142149].

При отсутствии достижения целевых значений гликемии на фоне применения рациональной комбинации пероральных сахароснижающих препаратов показано добавление к лечению инсулина базального действия для подавления глюконеогенеза в печени и нормализации гликемии натощак [66,104]. Комбинация производных сульфонилмочевины (ПСМ) и базального инсулина хорошо изучена и доказала свою целесообразность [49,76]. Также широкое распространение в лечение больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) получило комбинированное назначение метформина и инсулина, однако в настоящее время доказательной базы в пользу их совместного назначения нет.

В течение последних 10 лет за рубежом было проведено несколько рандомизированных исследований, целью которых явилось изучение целесообразности сочетания метформина и инсулина базального типа действия в лечении пациентов с СД2, но результаты этих исследований противоречивы. В исследованиях Giugliano (1993), Aviles-Santa (1999), М. Wulffele (2002), Mourao-Junior С. А. (2006) было показано, что сочетанное назначение инсулина и метформина ведет к достоверно более выраженному снижению показателей гликемии по сравнению с монотерапией инсулином [23,56,100,155].

В то же время исследованиями Chaudhuri А. (1998) и Strowing S. М. (2002) была доказана лишь одинаковая безопасность и эффективность сочетания инсулина и метформина по сравнению с монотерапией инсулином у пациентов с СД2 [35,133].

Также противоречивы результаты исследований о влиянии комбинированной терапии инсулином и метформином на показатели липидного спектра крови. В ряде исследований было показано достоверное снижение уровней холестерина и ЛПНП [51], в то же время в некоторых работах не было продемонстрировано статистически значимого различия в уровнях липидов плазмы у пациентов на фоне комбинированного назначения инсулина и метформина и монотерапии инсулином [65,108].

Кроме того, нет единого мнения в отношении риска гипогликемических реакций на фоне сочетанного назначения инсулина и метформина. Результаты работы Douek I. F. (2005) свидетельствуют в пользу увеличения относительного риска эпизодов гипогликемии при назначении комбинированной терапии [44], в то время как в исследованиях H. Yki-Harvinen (1999) и M. Wulffele (2002) было доказано, что сочетанная терапия инсулином и метформином также безопасна в плане развития гипогликемии, как и монотерапия инсулином [155,158]. Необходимо подчеркнуть, во многих публикациях, посвященных данной проблеме, отсутствуют сведения о риске гипогликемии на фоне комбинированной терапии [114,108].

Следует отметить, что в отечественной литературе нам не удалось найти результатов подобных исследований. По данным зарубежных авторов, самое длительное исследование, посвященное вопросу эффективности сочетанного назначения инсулина и метформина, продолжалось 16 недель, а самое масштабное включало 390 человек.

Кроме того, остается открытым вопрос о влиянии различных дозировок метформина при совместном назначении его совместно с инсулином на степень компенсации углеводного обмена, на динамику веса и изменение липидного спектра крови. В публикациях, посвященных сочетанному назначению инсулина и метформина, встречаются различные данные о дозах метформина. Так, в исследовании Strowing S. M. (2002) доза препарата титровалась до 2000 мг в сутки [133], в работе Ponssen H. H. (2000) максимальная доза препарата составляла 1700 мг в сутки [108], а в исследовании Hermann L. S. (2001) суточная доза метформина варьировала от 1500 до 2500 мг [65]. При этом авторы не оценивали влияние доз метформина при сочетании с инсулином на динамику гликемии, липидного спектра и риск гипогликемических состояний.

Таким образом, в настоящее время вопрос о целесообразности сочетанной терапии инсулином базального действия и метформином и оптимальных дозах последнего остается открытым, что и явилось причиной выбора цели данного исследования.

Цель работы: изучить эффективность и безопасность сочетанного применения инсулина и различных доз метформина для оптимизации терапии больных сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования:

1. Сравнить эффективность комбинированного лечения базальным инсулином и метформином в различных дозах и сахароснижающей терапии без метформина.

2. Оценить риск развития гипогликемических состояний при назначении сахароснижающей терапии без метформина и комбинации базального инсулина с различными дозами метформина.

3. Изучить динамику антропометрических показателей у больных СД 2 типа на фоне сравниваемых вариантов сахароснижающего лечения.

4. Провести сравнительный анализ динамики состояния липидного обмена на фоне комбинации базального инсулина с метформином в различных дозах и терапии без метформина.

5. Определить потребность в инсулине базального действия на фоне сравниваемых вариантов сахароснижающей терапии.

6. Провести фармакоэкономический анализ "затраты-эффективность" у больных, получавших сравниваемые варианты сахароснижающего лечения.

Научная новизна

Доказана целесообразность и эффективность комбинированного лечения инсулином и метформином в дозе 2000 мг/сут. для достижения целей терапии у больных СД 2 типа.

Выявлена прямая зависимость между риском развития легких гипогликемических состояний и назначением метформина в составе комбинированной терапии производными сульфонилмочевины и инсулином.

Доказана низкая эффективность различных доз метформина в комбинированной терапии с инсулином при дислипидемии у больных СД 2 типа.

Впервые проведен анализ экономической целесообразности комбинированного назначения инсулина и метформина в дозе 2000 мг/сут при лечении больных СД 2 типа.

Практическая значимость

Разработана и внедрена в практическое здравоохранение эффективная и безопасная схема комбинированного лечения больных СД 2 типа базальным инсулином и метформином, позволившая достичь целей терапии у большинства пациентов. Обоснована фармакоэкономическая целесообразность внедрения разработанной схемы лечения. Определены нежелательные комбинации сахароснижающих препаратов, повышающие риск развития гипогликемических состояний, и условия обязательного назначения гиполипидемических средств. Для практических врачей разработан безопасный алгоритм лечения больных СД 2 типа при использовании комбинированной терапии инсулином и метформином.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для достижения целевой гликемии у больных СД 2 типа сочетание базального инсулина с метформином в дозе 2000 мг/сут. эффективнее по сравнению с терапией без метформина.

2. Сочетанное применение метформина в дозе 2000 мг/сут. и базального инсулина экономически более целесообразно, чем сахароснижающая терапия без метформина.

3. Комбинация производных сульфонилмочевины в высоких суточных дозах с БИ и метформином достоверно повышает риск развития легких гипогликемических состояний.

4. Больным с дислипидемией, получающим комбинацию метформина с инсулином, для нормализации липидного профиля необходимо дополнительно назначать гиполипидемические препараты.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской программы "Оптимизация скрининга, диагностики и лечения поздних осложнений сахарного диабета, совершенствования адекватной сахароснижающей терапии", выполняемой на кафедре эндокринологии и диабетологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (государственная регистрация № 01200203736).

Личный вклад соискателя

Автором лично были выполнены все этапы работы: отбор больных СД 2 типа для исследования, последующее амбулаторное наблюдение с контролем гликемии, уровня HbAlc на аппарате DCA 2000+ ("BayerHealthcare", Германия) и коррекцией сахароснижающей терапии, а также анализ и статистическая обработка полученных при исследовании данных. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и разработать алгоритм сочетанного назначения инсулина и оптимальных доз метформина у больных СД 2 типа.

Внедрение в практику

Основные положения диссертационной работы используются при проведении обучения врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии ФУВ РГМУ, а также при подготовке ординаторов и аспирантов. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения эндокринологии (зав. отд. - К.Г. Цагурия) ГКБ №81 (главный врач - д.м.н. Вёрткина Н.В.), а также терапевтического отделения МУЗ ЦРБ Тамбовского района (главный врач - Боева Т. А.)

Апробация работы

Результаты работы доложены и обсуждены на совместной конференции врачей эндокринологического отделения ГКБ №81, сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии ФУВ РГМУ и кафедры эндокринологии ФППОВ ММА им. Сеченова 30.06.2009.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы, из них 2 — в центральной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работ изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц и 20 рисунков. Библиографический указатель содержит 161 работу, из них 15 отечественных и 146 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Горохова, Татьяна Владимировна

Выводы:

1. Сочетанное назначение базального инсулина и метформина в дозе 2000 мг/сут. эффективнее по сравнению с любой сахароснижающей терапией без метформина, т.к. у 79,5% больных способствует достижению компенсации и субкомпенсации СД 2 типа.

2. Относительный риск развития легких гипогликемий повышается при комбинации метформина с другими сахароснижающими средствами, наибольшую опасность среди которых представляют производные сульфонилмочевины, назначаемые в максимальных суточных дозах.

3. Комбинация базального инсулина с метформином в дозе 2000 мг/сут. приводит к достоверно меньшему увеличению массы тела и объема талии у больных СД 2 типа, чем любая сахароснижающая терапия без метформина.

4. Дислипидемия у больных СД 2 типа в 77,6% случаев не корригируется совместным использованием метформина с базальным инсулином и требует назначения адекватной гиполипидемической терапии.

5. У больных СД 2 типа суточная потребность в базальном инсулине при комбинации с метформином в дозе 2000 мг/сут. на 40% ниже, чем без метформина.

6. Лечение СД 2 типа с использованием метформина в дозе 2000 мг/сут. совместно с базальным инсулином экономически более целесообразно, чем любая сахароснижающая терапия без метформина.

Практические рекомендации

1. У больных СД 2 типа инсулинотерапию следует сочетать с метформином в дозе 1000 мг/сут 2 раза в сутки при отсутствии к нему противопоказаний, (см. "Алгоритм").

2. При комбинации базального инсулина, метформина и производных сульфонилмочевины больным СД 2 типа с высоким риском острых сердечно-сосудистых заболеваний доза производных сульфонилмочевины не должна превышать половину от максимальной.

3. Больным СД 2 типа и дислипидемией, получающим комбинированную терапию метформином и инсулином, для нормализации липидного профиля необходимо дополнительно назначать гиполипидемические препараты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Горохова, Татьяна Владимировна, 2009 год

1. Адашева Т.В., Демичева О.Ю. Метаболический синдром основы патогенетической терапии // Лечащий врач. - 2003. -№10. -С.24-28.

2. Аметов A.C., Карпова Е.В. Особенности комбинированной терапии сахарного диабета типа 2 у пациентов с преобладанием инсулинорезистентности // Фарматека. 2008. -№17. - С. 14-20.

3. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Бигуаниды: антигипергликемическое и вазопротективное действия // Consilium Medicum. 2003. - Т.5. -№ 9. - С.487-491.

4. Борушнова О.В., Гельцер Б.И., Морозова A.M. Коррекция нарушений углеводного и липидного обмена у больных метаболическим синдромом // Российский национальный конгресс "Человек и лекарство 9-ый». Тезисы докладов. - М., 2002. - С.65.

5. Бутрова С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // Рус. мед. журн. 2001.- №2.- С.56-60.

6. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения // Сахарный диабет. -1998.-№1.-С. 7-18.

7. Дедов И.И., Демидова И.Ю. Основные принципы терапии сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. 1999. - №1.- С. 23-27.

8. Дедов И.И., Демидова И.Ю. Бигуаниды в современной практике лечения сахарного диабета 2 типа // Пособие для врачей. — 1999.- М.: Берлин-Хеми/Группа Менарини, 2001. 40 с.

9. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: Пособие для врачей. -М. Медицина,2006. 94 с.

10. Демидова И.Ю. Лечение сахарного диабета 2 типа// Фарматека. -2002.-№5.-С.3-8.

11. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета 2 типа // Consilium medicum. 2003. - Т. 5. - №9. - С. 504- 509.

12. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. Руководство для практикующих врачей/ Под общей редакцией Ю. Б. Белоусова, МБ. Леоновой. М. Бионика,2002 - с.368.

13. Отраслевой стандарт 'Юшнико-экономические исследования. Общие положения."// Журн. Проблемы стандартизации в здравоохранении.-2002.-№5- с.55-67.

14. Старостина Е.Г. Бигуаниды: второе рождение// Новый медицинский журнал.-1998.-№1-С.З-8.

15. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ)/ Под редакцией П.А. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2000. - 80 с.

16. Физиология человека/ Под редакцией Р. Шмидта и Г. Тевса: Пер. с англ.- М.:МИР, 1996.-406 с.

17. Althoff Р.Н., Haupt Е., Pichel С. Metformin increases insulin sensitivity and first phase of the arginin induced insulin response in type 2 diabetes// Diabetes. -1991.- vol.40. - Suppl. 1. - P.342.

18. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes.Standards of Medical Care in Diabetes// Diabetes Care. -2008. -2008.-№31 (Suppl. 1).-P. 13-54.

19. Anderson D.K.G., Svardsud D. Long-term glycemic control relates to mortality in type II diabetes// Diabetes Care. -1995. vol.18 -P.1543-43.

20. Anderson J.W., Kendall C.W., Jenkins D.J. Importance of weight management in type 2 diabetes: review with meta-analysis of clinical studies // J Am Coll Nutr. -2003. №22. - P.331-339.

21. Arafat T. Kaddoumi A., Shami M. Pharmacokinetics and pharmocodynamics of two oral formulations of metformin hydrochloride// Adv. Ther. 1994 - vol. II. - P. 21- 23.

22. Argaud D., Roth H., Wiemspreger N. Metformin decreases gluconeogenesis by enhancing the pyruvate kinase flux in isolated rat hepatocytes // Eur.J. Biochem. 1993. -vol.213. -P. 1341-8.

23. Aviles-Santa L., Sinding J., Raskin P. Effects of metformin in patients with poorly controlled, insulin- treated type 2 diabetes mellitus: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial// Ann Intern Med.-1999.-№131.-P.182-188.

24. Bailey CJ. Metformin an update // Gen Pharmacol. - 1993. - vol.24. -P.1299 - 309.

25. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin // N.Eng.J.Med. 1996. - vol.334. -P.574 -9.

26. Bailey C.J. Metformin: a useful adjunct to insulin therapy? // Diabet Med.-2000. № 17(1) -P.83-4.

27. Beck-Nielsen H. General characteristics of the insulin resistance syndrome: prevalence and heritability European Group for the study of insulin resistance (EGIR) // Drugs. 1999. - №58 - P.5-7.

28. Benzi L., Trishitta V., Ciccarone A. Improvement with metformin in insulin internalization and processing in monocytes from NIDDM patients// Diabetes. -1990.-vol. 39.-P. 844-849.

29. Biesenbach G., Rami A., Alsaraji N. Weight gain and insulin requirement in type 2 diabetic patients during the first year after initiating insulin therapy dependent on baseline BMI // Diabetes Obes Metab.- 2006.-№8(6).- P.669-73.

30. Boggs W. Hypoglycemia more common with sulfonylurea than with metformin use//Diabetes Care. 2008. - №31. - P.2086-2091.

31. Campbell I.W., Howlett H.C. Diabetes// Metab Rev.-1995. №1 l(Suppl 1).-P.57-62

32. Carlson M. G., Campbell P. J. Intensive insulin therapy and weight gain in IDDM//Diabetes. 1993. - №42. - P. 1700-1707.

33. Carsen S.M., Rossvol O. Metformin improves blood lipid pattern in non -diabetic patients with coronary heart disease // J. Intern Med. 1996. - vol.239. -P.227 - 33.

34. Chaudhury A., Tomar R., Mohanty P. The combination of insulin and metformin in treatment of non — insulin dependent diabetes mellitus Endocr Pract. - 1998,- №4(5).- P.259 - 67.

35. Clarke B. F., Campbell I.W. Comparison of metformin and chlorpropamide in non obese, maturity - onset diabetics uncontrolled on diet // Br.Med.J. - 1977. -vol. 17, N2.-P. 1576-8.

36. Colwell J.A. Is it time to introduce metformin in the U. S.? Diabetes Care. -1993.-vol.16-P.653-5.

37. Cuyton A.C. Textbook of Medical Physiology. W.B. Saunders Co 7th Edition, 1986.

38. De Fronzo R.A., Goodman A. Combined metformin/ gliburide treatment in NIDDM patients not optimally responding to maximum dose sulfonylurea: results of a multicenter trial// Diabetes. 1993. - vol.42, Suppl.I. -P.146.

39. De Fronzo R.A., Goodman A. M. The Metformin Investigator Group: Efficacy of metformin in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus// N Engl J Med.- 1995. -№333. -P.541-49.

40. De Jager J., Kooy A. Effects of short-term treatment with metformin on markers of endothelial function and inflammatory activity in type 2 diabetesmellitus: a randomized, placebo-controlled trial// J Intern Med.- 2005. № 257(1). -P.100 — 9.

41. Douek I.F., Allen S.E., Ewings P. Continuing metformin when starting insulin in patients with type 2 diabetes: a double blind randomized placebo -controlled trial// Diabet Met. - 2005. - №22 (5). - P.634 - 40.

42. Dunican K.C., Desilets A.R., Montalbano J.K. Pharmacotherapy options for overweight adolescents // Ann Pharmacother. 2007. - №41(19)-P.1445-1455.

43. Duseja A., Das A., Dhiman R.K. Metformin is effective in achieving biochemical response in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) not responding to lifestyle interventions // Ann Hepatol. 2007.-№6(4).- P. 222-226.

44. Eschwege E., Richard J.L., Thibult N. Coronary disease mortality in relation with diabetes, blood glucose and plasma insulin levels: the Paris Prospective Study, ten years later // Horm Metab Res.- 1985. -15 (Suppl). P. 41-46.

45. Eskesen S., Kelsberg G. Clinical inquires. What is the role of combination therapy (insulin plus oral medication) in type 2 diabetes? // J Fam Pract.-2006.-№55(11).-P.1001-1003.

46. Feinglos M.N., Thacker C.R., Lobaugh B. Combination insulin and sulfonylurea therapy in insulin-requiring type 2 diabetes mellitus// Diabetes Res Clin Pract. 1998. - №39 - P. 193-199.

47. Foss M.T. et al. Metformin as a cause of late-onset chronic diarrhea//Pharmacotherapy. -2001. -№21 (11). -P.1422-1424.

48. Fritsche A., Stumvoll M. Intensive insulin therapy combined with metformin in obese type 2 diabetic patients //Acta Diabetol.- 2000.- 37(1).-P.13-18.

49. Fruewald-Schultes B., Werner K., Kerstin M. Metformin does not adversely affect hormonal and Symptomatic Responses to recurrenthypoglycemia//Journal of clinical Endocrinology&Metabolism. 2001. -№86(9).-P.4187-4192.

50. Garvey W.T., Olefsky J. M., Griffin J. The effects of insulin treatment on insulin secretion and insulin action in type II diabetes mellitus//Diabetes. 1985. -№34. - P.222-234.

51. Geiss L., Herman W., Smith P. National Diabetes Data Group. Diabetes in America. Bethesda//National Institutes of Health. 1995. - P. 233-257.

52. Giugliano D., De Rosa N, Di Maro G. Metformin improves glucose, lipid metabolism, and reduces blood pressure in hypertensive, obese women // Diabetes Care.- 1993.-№16-P.1387-90.

53. Giugliano D., Quatraro A. Metformin for obese, insulin-treated diabetic patients: improvement in glycaemic control and reduction of metabolic risk factors// Eur J Clin Pharmacol. 1993. - № 44. - P. 107-112.

54. Global Guidelines for type 2 diabetes//International Diabetes Federation, 2005.-P.1-79.

55. Grant P.J., Stickland M.H., Booth N.A. Metformin causes reduction in basal and post venous occlusion plasminogen activator inhibitor - 1 in type 2 diabetic patients // Diabetic Med. - 1991. - vol.8. - P. 361 - 5.

56. Grant P.J. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man// Diabetes Metab. 2003. -№29. - P.44-52.

57. Groop L.C., Kankuri M., Schalin-Jantti C. Association between polymorphism of the glycogen synthase gene and non-insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1993. - vol.328. - P. 10-4.

58. Grundy S.M., Benjamin I.J., Burke G.L. Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association// Circulation. 1999. - vol. 100. - P. 1134-1146.

59. Gudmundsdottir H., Aksnes H. Metformin and antihypertensive therapy with drugs blocking the rennin angiotensin system, a cause of concern?// Clin Nephrol.- 2006.- №66(5).-P.380-5.

60. Hennige A.M., Ozcan U., Okada T. Alterations in growth and apop- tosis of insulin receptor substrate-1-deficient P-cells// Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.-2005.-№289.-P.337-346.

61. Hermann L.S., Schersten B., Bitzen P.-O. Therapeutic comparison of metformin and sulfonylurea, alone and in various combinations//Diabetes Care. -1994. №17. - C. 100-9.

62. Hermann L.S., Katzman P., Lager I. Long term glycaemic improvement after addition of metformin to insulin in insulin - treated obese type 2 diabetes patients // Diabetes Obes Metab. - 2001.- №3(6).- P.428 - 34.

63. Hirsch I.B., Bergenstal R.M., Parkin C.G. A real-world approach to insulin therapy in primary care practice // Clin Diabetes. 2005. -№23. -P.78-86.

64. Hollenbeck C.B., Johnson P., Varasten B.B. Effects of Metformin on glucose, insulin and lipid metabolism in patients with NIDDM by glucose tolerance test criteria// Diabete&Metabolisme. 1991. - vol.17. - P.483 - 489.

65. Holstein A., Egberts E.H. Traditional contraindications to the use of metformin more harmful than beneficial? // Dtsch Med Wochenschr. -2006. -№131(3).-P.105-110.

66. Hundal H.S., Ramlal T., Reyes R. Cellular mechanism of metformin action involves glucose transporter translocation from an intracellular pool to the plasma membrane in L6 mucsle cells//Endocrinology. -1992. №131. - P.l 165-73.

67. Hundal R.S., Krssak M., Deform S. Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes//Diabetes Care. -1998. -№21. -P.1462-1469.

68. Isnard F. Insulin sparing and metabolic control with metformin-insulin combination//Journ Annu Diabetol Hotel Dieu. -1997. P.305-25.

69. Jaber L.A., Nowak S.N. Insulin metformin combination therapy in obese patients with type 2 diabetes // J Clin Pharmacol.- 2002.-№42(l).- P.89 - 94.

70. Janka H.U. Platelet and endothelial function tests during metformin treatment in diabetes mellitus // Horm. Metab.Res.Suppi 1985. - Vol.15. - P. 120 -122.

71. Johnson P., Sheu W.H.H., Hollenbeck C.B. Effect of Metformin on carbohydrate and lipoprotein metabolism in NIDDM patients // Diabetes Care. — 1990. -vol.13.- №1-P.l- 8.

72. Johnson J.L., Wolf S.L., Kabadi U.M. Efficacy of insulin and sulfonylurea combination therapy in type II diabetes: a meta-analysis of the randomized placebo-controlled trials // Arch Intern Med.-1996. №156. - P.259-264.

73. Johnson M., Krosnick A., Carson P. A retrospective chart review of uncontrolled use of metformin as an add on therapy in type 2 diabetes // Clin Ther. - 1998. - №20(4). -P. 691-8.

74. Jungermann K., Möhler H. Bioshemie. Springer. Berlin-Heidelberg, 1980.

75. Kamber N., Davis W.A., Bruce D.G., Davis T.M. Metformin and lactic acidosis in an Australian community setting: the Fremantle Diabetes Study // Med J Aust.- 2008. №188(8). - P.446-9.

76. King H., Aubert R.E. Herman W.H. Global burden of diabetes, 1995-2025. Prevalence, numerical estimates and projections // Diabetes Care. 1998. -Vol. 2. - P.1414-41.

77. Klip A., Lawrence A. Cellular mechanism of action of Metformin // Diabetes care. 1990. - Vol. 13.№ 6. - P. 696 - 704.

78. Klip A, Guma A., Ramlal T. Stimulation of hexose transport by metformin in L6 muscle cells in culture // Endocrinology. -1992. -№130. -P. 2535-44.

79. Komori T., Hotta N., Kobayashi M. Biguanides may produce hypoglycemic action in isolated rat hepatocytes through their effects on L-alanine transport // Diabetes Res Clin Pract-1993.-№22 P.l 1-17.

80. Kozka I.J., Holman G.D. Metformin blocks down-regulation of cell surface GLUT4 caused by chronic insulin treatment of rat adipocytes// Diabetes.-1993.- № 42 P.1159-65.

81. Kumar N., Dey C.S. Metformin enhances insulin signalling in insulin-dependent and-independent pathways in insulin resistant muscle cells // Br J Pharmacol.- 2002.- №137(3).- P.329-36.

82. Lam T., Carpentier A., Lewis G.F. Mechanisms of the free fatty acid-induced increase in hepatic glucose production //Am J Physiol Endocrinol Metab.-2003.-№284,-P.863-873.

83. Landin K., Tengborn L., Smith U. Metformin and metoprolol CR treatment in non-obese men//J Intern Med-1994. -№235. -P.335-41.

84. Landin K., Tengborn L. Smith Effects of metformin and metoprolol CR on hormones and fibrinolytic variables during a hyperinsulinemuc, euglycemic clamp in man // Thromb Haemost. 1994. -№ 71. p.783-7.

85. Lebovitz H.E., Austin M.M., Blonde L. ACE/AACE consensus conference on the implementation of outpatient management of diabetes mellitus: consensus conference recommendations // Endocr Pract.-2006.- №12 (Suppl. 1) P.6-12.

86. Lingvay I., Raskin P., Szczepaniak L.S. Effect of insulin-metformin combination on hepatic steatosis in patients with type 2 diabetes// Diabetes Complications. 2007. -№21 (3). -P. 137-42.

87. Lin H.Y., Chung C.Y., Wang M.L. Hyperhomocysteinemia, deep vein thrombosis and vitamin B12 deficiency in a metformin-treated diabetic patient// J Formos Med Assoc. 2007. -№106 (9). P.774-8.

88. Majithiya J.B., Balaraman R. Metformin reduces blood pressure and restores endothelial function in aorte of streptozotocin-induced diabetic rats // Life Sci.-2006. №78(22). - P.2615-24.

89. Makimattila S., Nikkila, K., Yki-Harvinen H. Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformin in patients with type II diabetes mellitus//Diabetologia. 1999. - №42. - P.406-412.

90. Matthaei S., Greten H. Evidence that metformin ameliorates cellular insulin-resistance by potentiating insulin-induced translocation of glucose transporters to the plasma membrane// DiabeteMetab.-1991.-№17 Suppl. 1. -P. 150-158.

91. Marfella R., Acampora R., Verazzo G. Metformin improves hemodynamic and rheological responses to L'arginine in NIDDM patients// Diabetes care. — 1996. Vol. 19№ 9. - P. 934 - 9.

92. Meaney E., Vela A., Samaniego V. Metformin, arterial function, intima-media thickness and nitroxidation in metabolic syndrome: The Mefisto Study // Clin Exp Pharmacol Physiol.- 2008. -№12. P.121-25.

93. Morin Papunen L., Rautio K. Metformin reduces serum C — reactive proteine levels in women with polycystic ovary syndrome // The Journal of Clinical endicrinologe and metabolism. - 2003. -P. 4649 - 4654.

94. Mourao-Junior C.A, Sa J.R., Guedes O.M. Effects of metformin-on the glycemic control, lipid profile and arterial blood pressure of type 2 diabetic patients with metabolic syndrome already on insulin// Braz J Med Biol Res.- 2006. -№39 (4). -P.489-94.

95. Musi N., Hirshman M.F., Nygren J., Svanfeldt M., Bavenholm P. et al. Metformin increases AMP activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes// Diabetes. - 2002. -№51 (7). - P. 2074 - 81.

96. Nagi D.K., Yudkin J.S. Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. A study of two ethnic groups// Diabetes Care. 1993. - №16. - P.621-29.

97. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy// Diabetes Care. 2006. - №29. - P.1963-1972.

98. Nathan D. M. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy (ADA-EASD) // Diabetologia. 2008. - №51. - P.8-11.

99. Ohira M., Miyashita Y. Effect of metformin on serum lipoprotein lipase mass levels and LDL particle size in type 2 diabetes mellitus patients// Diabetes Res Clin Pract.- 2007. №78 (1). - P.34-41.

100. Orban J.C., Ghaddab A., Chatti O. Metformin-associated lactic acidosis// Ann Fr Anaest Reanim. -2006. №25 (10). - P. 1046-52.

101. Philis-Tsimikas A., Charpentier G., Clauson P. Comparison of ince-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes// Clin. Ther. 2006. - №28. - P. 1569-1581.

102. Ponssen H.H., Elte J.W. Combined metformin and insulin therapy for patients with patients with type 2 diabetes mellitus// Clin Ther. -2000. №22 (6). -P. 709-18.

103. Prager R., Shernthaner G., Graf H. Effect of metformin on peripheral inulin sensitivity in non insulin dependent diabetes mellitus// Diabete Metab. 1986. -Vol.12N6.-P.346-50.

104. Pyorala K., Savolainen E., Kaukola S. et al. Plasma insulin as coronary heart disease risk factor// Acta Med Scand.- 1985. -№701 (Suppl.). -P.38-52.

105. Ramsdell J.W., Grossman J.A., Stephens J.M. A short-term cost-of-treatment model for type 2 diabetes: comparison of glipizide gastrointestinal therapeutic system, metformin, and acarbose// Am J Manag Care.- 1999.-№5.-P. 1007-24.

106. Raskin P. Why insulin sensitizers but not secretagogues should be retained when initiating insulin in type 2 diabetes// Diabetes Metab Res Rev.- 2008. -№24(1).-P.3-13.

107. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease// Diabetes. -1998. -№37. -P.1595-606.

108. Relimpio F., Pumar A., Losada F. Adding metformin versus insulin dose increase in insulin-treated but poorly controlled type 2 diabetes mellitus: an open-label randomized trial// Diabet Med.-1998. № 15 (12).- P.997-1002.

109. Roberts F., Ryan D.J. The safety of metformin in heart failure// Ann Pharmacother. 2007. - №41 (4). - P.642-6.

110. Robinson A.C., Burke J., Robinson S. The effects of metformin on glycemic control and serum lipids in insulin treated NIDDM patients with suboptimalmetabolic control // Diabetes Care. -1998. - №21. -P.701 - 705.

111. Rodier M., Colette C., Gouzes C. Effects of insulin therapy upon plasma lipids fatty-acids and platelet aggregation in NIDDM with secondary failure to oral antidiabetic agents // Diabetes Research and Clinical Practice. 1995. - vol.28 Iss.l.-P. 19-28.

112. Russell-Jones D., Khan R., Insulin-associated weight gain in diabetes -causes, effects and coping strategies//Diabetes Obes Metab. 2007. - №9-P.799-812.

113. Ryan E.A., Imes S., Wallace C. Short-term intensive insulin therapy in newly diagnosed Type 2 diabetes// Diabetes Care.-2004.-27.-P. 1028-1032.

114. Saenz A., Fernandez-Esteban I., Mataix A. Cochrane Database Syst Rev.,2005.

115. Salpeter S., Greyber E., Pasternak G. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst Rev.- 2006. -№25 (1) P.2967.

116. Sarabia V, Lam L, Burdett E. Glucose transport in human skeletal muscle cells in culture. Stimulation by insulin and metformin // J Clin Invest. 1992. -№90.-P. 1386-95.

117. Scarpello J.H.B. Optimal dosing strategies for maximizing the clinical response to metformin in type 2 diabetes // Br J Diabetes Vase Dis.-2001.-№1.-P.28-36.

118. Schäfer G. Biguanides a review of history, pharmacodynamics and therapy // Diabete&Metabolisme (Paris). - 1983. - Vol.9. - P. 148 - 65.

119. Schneider J., Erren T. Metformin — induced changes in serum lipids, lipoproteins, and apoproteins in non insulin - dependent diabetes mellitus // Aterosclerosis. - 1990. - Vol.82 N1-2. -P.97 - 103.

120. Schurman L., McCarthy A.D., Sedlinsky C. Metformin reverts deleterious effects of advanced glycation end-products (AGEs) on osteoblastic cells // Clin Endocrinol Diabetes.-2008.-№105.-P. 181-98.

121. Shaw J.S., Wilmot R.L., Kilpatrick E.S. Establishing pragmatic estimated DFR thresholds to guide metformin prescribing // Diabet Med. 2007. - №24(10). -P.l160-3.

122. Shulman G.I. Cellular mechanisms of insulin resistance// J Clin Invest.2000. -№106 -P.171-176.

123. Signore A., Fiore V., Chianelli M. The effect of Metformin on Liver Blood-Flow in Vivo in Normal Subjects with Non-Insulin Dependent Diabetes// Diabetes Research and clinical practice. 1996. - Vol. 33. Iss2. -P.83-87.

124. Skrha J., Kvasnicka J, Zima T. Oxidative stress and endothelium influenced by metformin in type 2 diabetes mellitus// Eur J Clin Pharmacol. 2007. -№63(12).-P.l 107-1114.

125. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D, Wentworth D. Diabetes, other risk factors and 12-year cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial//Diabetes Care. 1993. -vol.16- P. 434-44.

126. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study// BMJ. -2000. -№321. -P.405-412.

127. Strowing S.M., Aviles Santa M. L., Raskin P. et al. Comparison of insulinotherapy and combination therapy with insulin ahd metformin or insulin and troglitazone in type 2 diabetes// Diabetes Care. -2002. -№25. -P. 1691 - 1698.

128. Stumvoll M., Nurhijan N. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus//N. Engl J Med.-1995.-№333.- P.550-54.

129. Ting R.Z., Szeto C.C. Risk factors of vitamin B12 deficiency in patients receiving metformin //Arch Intern Med.-2006. №166 (18). -P. 1975-9.

130. Tokar J.L., Berg C.L. Therapeutic options in Nonalcoholic Fatty liver disease// Curr Treat Options Gastroenterol. -2002. -№5 (6). -P.425-436.

131. Tong P.C., Chow C.C., Jorggensen L.N. The contribution of metformin to glycaemic control in patients with type 2 diabetes mellitus receiving combination therapy with insulin // Diabetes Res Clin Pract. -2002. -№57 (2). -P.93-8.

132. Towler M.C., Hardie D.G. AMP-activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling // Circ Res.- 2007. №100(3).-P.328-41.

133. Trischitta V., Italia S., Mazzarino S. Comparison of combined therapies in treatment of secondary failure to gliburide// Diabetes care. 1992. - Vol.15. -P.539 - 42.

134. Tseng Y.H., Ueki K., Kriauciunas K.M., Kahn C.R. Differential roles of insulin receptor substrates in the anti-apoptotic function of insulin-like growth factor-1 and insulin// J. Biol. Chem.-2002. №277. - P. 31601-31611.

135. UKPDS 28: A randomized Trial of Efficaly of Early Addition of Metformin in Sulphonylurea-Treated Type 2 Diabetes // Diab. Care. 1998. - Vol. 21.-P. 87-92.

136. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. 1998. -Vol. 353. - P. 837-853.

137. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes// Br. Med. J. 1998. -Vol. 317. -P. 703-713.

138. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with metformin compared with conventional treatment and risk ofcomplications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. 1998. -Vol. 353. - P.837-853.

139. UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformine on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS34) // Lancet. 1998. - Vol. 352. - P.854-865.

140. UKPDS Group. Glycaemic control with diet, sulfonnylureas, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49) // JAMA. 1999. - Vol. 281. - P.2005-2012.

141. UKPDS Group. UK Prospective Diabetes Study 17: a nine-year update of randomized, controlled trial on the effect of improved metabolic control on complications in non-insulin-dependent diabetes mellitus// Ann. Intern. Med. -1996.-Vol. 124.-P.136-145.

142. Vanamo R. Metformin as adjuvant to insulin therapy in type 2 diabetic patients//Diabetes Care. -1999. -№22(3). P.528.

143. Vitale C., Mercers G., Cornoldi A. et al. Metformin improves endothelial function in patients with metabolic syndrome// J. Intern Med.- 2005- №258(3) -P. 250-6.

144. Wiernsperger N.F., Bailey C.J. // Drugs. 1999. - №58 (Suppl.). - P.31-39.

145. Wilson J.D., Foster D.W. Williams Textbook of endocrinology.-W. B. Saunders Co 7th Edition, 1985.

146. Wollen N., Bailey C J. Inhibition of hepatic gluconeogenesis by metformin. Synergism with insulin// Biochem Pharmacol.- 1988.-№37(22).-P.4353-8.

147. Wulffele M. G., Kooy A., Lehert Ph. Combination of insulin and metformin in the treatment of type 2 diabetes // Diabetes Care. 2002. - №25. - P.2133 -2140.

148. Yilmaz H., Gursoy A. Comparison of insulin monotherapy and combination therapy with insulin and metformin and rosiglitazone or insulin and acarbose in type 2 diabetes// Acta Diabetol.- 2007.-№44(4).-P. 187-92.

149. Yki Jarvinen H. Combination therapies with insulin in type 2 diabetes// Diabetes Care. - 2001. - №24. - P.758 - 767.

150. Yki-Jarvinen H., Ryysy L., Nikkila K. Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, controlled trial// Ann Intern Med.-1999. -№130.- P. 389-396.

151. Zhavez-Tapia N.C. Insulin sensitizers in treatment of nonalcoholic fatty liver disease: Systemic review// World J Gastroenterol.-2006.-№28.-№12 (48).-P.7826-31.

152. Zhou G., Myers R., Li Y. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action//J Clin Invest. -2001. №108(8). - P.l 167-74.

153. Zou M.H., Wu Y. AMP-activated proteine kinase activation as a strategy for protecting vascular endothelial function // Clin Exp Pharmacol Physiol.- 2008. -№35 (5-6). P.535-45.