Разработка новых режимов химиотерапии дессиминированного мелкоклеточного рака легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Кузьминов, Александр Евгеньевич

• Кузьминов, Александр Евгеньевич
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кузьминов, Александр Евгеньевич

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. II фаза клинического изучения комбинации иринотекан\цисплатин в качестве 1 линии химиотерапии.

2.2. II фаза клинического изучения комбинации доцетаксел\цисплатин в качестве 1 линии химиотерапии диссеминированного МРЛ.

2.3. II фаза клинического изучения комбинации араноза\доксорубицин\винкристин в качестве 2 линии химиотерапии диссеминированного МРЛ.

2.4 Характеристика больных.

2.5 Обработка полученных данных.

Глава 3 Эффективность и токсичность комбинации иринотекана с цисплатином в качестве 1 линии химиотерапии диссеминированного МРЛ.

3.1 Характеристика лечения.

3.2 Эффективность комбинации иринотекана с цисплатином в качестве 1 линии химиотерапии диссеминироваипого МРЛ.

3.3 Токсичность комбинации иринотекан\цисплатин.

Глава 4 Эффективность и токсичность комбинации доцетаксела с цисплатином в качестве 1 линии химиотерапии диссеминированного МРЛ.

4.1 Характеристика лечения.

4.2 Эффективность комбинации доцетаксела с цисплатином в качестве 1 линии химиотерапии диссеминированного МРЛ.

4.3 Токсичность комбинации доцетаксела с цисплатином в качестве 1 линии химиотерапии диссеминированного МРЛ.

Глава 5 Эффективность и токсичность комбинации этопозида с цисплатином в качестве 1 линии химиотерапии диссеминированного МРЛ. Группа исторического контроля.

5.1 Характеристика лечения.

5.2 Эффективность комбинации этопозида с цисплатином в качестве 1 линии химиотерапии диссеминированного МРЛ.

5.3 Токсичность комбинации этопозида с цисплатином в качестве 1 линии химиотерапии диссеминированного MPJI.

Глава 6. Сравнение клинических результатов исследованных режимов химиотерапии 1 линии иринотекан+цисплатин и доцетаксел+цисплатин и режимов иринотекан+цисплатин и доцетаксел+цисплатин с группой исторического контроля этопозид+цисплатин.

6.1 Сравнение клинических результатов исследованных режимов химиотерапии 1 линии иринотекан+цисплатин и доцетаксел+цисплатин.

6.2 Сравнение клинических результатов режима химиотерапии 1 линии иринотекан+цисплатин с группой исторического контроля этопозид+цисплатин.

6.3 Сравнение клинических результатов режима химиотерапии 1 линии доцетаксел+цисплатин • с группой исторического контроля этопозид+цисплатин.

Глава 7 Эффективность и токсичность режима араноза+доксорубицин+винкристин в качестве 2 линии химиотерапии диссеминированного MPJ1.

7.1 Характеристика лечения.

7.2 Эффективность комбинации аранозы с доксорубицином и винкристином в качестве 2 линии химиотерапии диссеминированного MPJI.

7.3 Токсичность комбинации аранозы с доксорубицином и винкристином в качестве 2 линии химиотерапии диссеминированного MPJI.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка новых режимов химиотерапии дессиминированного мелкоклеточного рака легкого»

Актуальность темы Наиболее распространенной формой злокачественных новообразований является рак легкого. Ежегодно в мире регистрируется 1,04 миллиона новых случаев (12,8% от всех вновь выявленных заболеваний) и 921 тысяча смертей (17,8% от общего числа злокачественных новообразований). На развитые страны мира приходится 58% заболевших. В странах СНГ (у мужчин) максимальна его доля (21-26%) в России, Азербайджане, Казахстане, Армении (1-е ранговое место в структуре онкозаболеваемости). В структуре заболеваемости женского населения России рак легкого находится на 9-ом месте (4,4%>), в Армении - на 4-м (5,7%), Киргизии - на 5-м (4,9%). В большинстве стран СНГ отмечается снижение доли рака легкого в структуре онкологической заболеваемости [1,2].

В последнее время отмечается незначительное снижение заболеваемости и смертности от рака легкого в России.

Число вновь выявленных больных раком легкого в России за 1990-2000 годы снизилось на 4,7 тысячи (7%) и составило 63,1 тысячи. За предыдущий период (с 1980 по 1990 годы) происходило его значительное (на 40%) увеличение. Число вновь выявленных больных раком легкого в 2004 г. составило 59 тысяч. Заболеваемость раком легкого в 2004 г составила 66,9 на 100000 населения, в 1999 г она составляла 71,6 на 100000 населения, а в 1990 г. - 84,8 на 100000 населения, т.е. с 2000 г продолжается дальнейшее, хотя и незначительное, снижение заболеваемости раком легкого. Максимальные показатели заболеваемости приходятся на возрастные группы 65-74 лет у мужчин и 70 лет и старше - у женщин [1,2].

Абсолютное число умерших от рака легкого в России снизилось, по сравнению с 1999 годом, и в 2004 году составило 53,8 тысячи (в 1999 г абсолютное число умерших составляло 58,9 тысячи). В структуре смертности эта форма опухоли находится на 1-ом ранговом месте у мужчин (29,0%) и на 4-ом у женщин (6,5%) [1,2].

Если до 1994 года в России стандартизованные показатели (мировой стандарт) смертности от рака легкого у лиц обоего пола оставались примерно на одном уровне (75-76 на 100000 у мужчин и 8 на 100000 у женщин), то к 2000 году произошло их снижение до 60,1 и 5,9 соответственно, а в 2004 г - до 55,0 и 5,7 соответственно [1,2].

Мелкоклеточный рак легкого (MPJI) в различных странах выявляется в 10-20% всех случаев рака легкого у мужчин и.в 20-30% случаев у женщин [85]. Основной фактор риска при раке легкого - курение, которое является причиной заболевания до 90% случаев рака легкого [100]. Особенно это касается плоскоклеточного и мелкоклеточного рака легкого [67,73].

Мелкоклеточный рак легкого был выделен в отдельную группу, так как отличался от других гистологических форм рака легкого по клиническому течению (быстрая манифестация заболевания, раннее метастазирование), ответу на химиотерапию (чувствительная, но крайне злокачественная опухоль - частые рецидивы). 5-летняя выживаемость при MPJI не превышает 1 % [4,5]. В последующем были выявлены особенности молекулярной и клеточной биологии мелкоклеточного рака легкого, отличающие его от других форм рака легкого [116].

Около двух третей больных MPJI уже при первом обращении к врачу имеют признаки метастазирования, у 10% обнаруживаются метастазы в головной мозг.

Общие результаты лечения больных MPJI нельзя считать удовлетворительными. Однако, в результате интенсивной разработки методов лечения MPJI выживаемость больных, получающих современную терапию, увеличилась в несколько раз по сравнению с нелеченными больными. Без лечения MPJI приводит к смерти в течение 2-4 мес. с момента установления диагноза. Увеличение выживаемости больных MPJI доказано на популяционном уровне. По данным SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), опубликованным в 2002 г., в США отмечено относительное, по сравнению с 1978 г., снижение риска смерти от MPJI, впервые зарегистрированное в 1989 г. В последующие годы эта тенденция сохранялась, и в 1997 г. показатель риска смерти от MPJI соответствовал 0,92 (95% ДИ 0,89-0,95, р<0,0001) по отношению к риску смерти в 1978 г., принятому за единицу [84].

Хирургическое лечение возможно только на ранних стадиях MPJI: при первичной опухоли Т1-2 без регионарных метастазов либо с поражением бронхопульмональных лимфатических узлов (N1-2).

Однако одно хирургическое лечение или сочетание операции с облучением не обеспечивают удовлетворительных отдаленных результатов. Статистически достоверное увеличение продолжительности жизни достигается только при использовании послеоперационной адъювантной комбинированной химиотерапии [8].

По сводным данным современной литературы 5-летняя выживаемость операбельных больных MPJ1, которым в послеоперационном периоде проводилась комбинированная химиотерапия либо комбинированная химиолучевая терапия, составляет около 39% [10].

Медиана продолжительности жизни больных с локализованным MPJI при использовании комбинаций химиотерапии и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 16-24 месяца, при 5-летней выживаемости 510% [76,111,72,108,55]. В группе больных локализованным MPJI, начавших лечение в хорошем общем состоянии, возможно достижение 5-летней выживаемости, равной 25% [10].

У больных распространенным MPJI медиана продолжительности жизни может составлять 8-12 мес., но длительная безрецидивная выживаемость достигается исключительно редко.

Благоприятным прогностическим признаком при MPJI, кроме локализованного процесса, является хорошее общее состояние и, по некоторым данным, женский пол [10].

Другие прогностические признаки (возраст, гистологический подтип опухоли и ее генетическая характеристика, уровень ЛДГ сыворотки крови) неоднозначно расцениваются различными авторами.

Ответ на индукционную терапию позволяет прогнозировать результаты лечения: только достижение полного клинического эффекта, т.е. полной регрессии опухоли, позволяет рассчитывать на длительный безрецидивный период.

Комбинированная химиотерапия является основой лечения больных диссеминированным MPJI. В последнее десятилетие в практику вошло большое количество новых эффективных цитостатиков (ингибиторы топоизомеразы I - иринотекан, топотекан, винкаалкалоиды - винорельбин, таксаны - доцетаксел, паклитаксел, антиметаболиты - гемцитабин и др.), что требует их изучения при одной из самых неблагоприятных форм злокачественных опухолей - мелкоклеточном раке легкого.

Цель исследования Целью исследования является улучшение результатов лечения, непосредственной эффективности химиотерапии, повышение выживаемости и улучшение качества жизни больных диссеминированным MPJI с использованием новых схем комбинированной химиотерапии первой и второй линии.

Основные задачи исследования

1. Изучить непосредственную эффективность (частота объективного эффекта) и отдаленную (продолжительность ремиссии, продолжительность жизни) при использовании новых схем химиотерапии первой линии в лечении диссеминированного MPJI - иринотекан\цисплатин, доцетаксел\цисплатин и сравнить с группой исторического контроля.

2. Изучить токсичность новых схем химиотерапии первой линии в лечении диссеминированного MPJI - иринотекан\цисплатин, доцетаксел\цисплатин.

3. Изучить непосредственную эффективность (частота объективного эффекта) и отдаленную (продолжительность ремиссии, продолжительность жизни) при использовании схемы второй линии химиотерапии диссеминированного MPJI с включением нового препарата производного нитрозомочевины араноза-араноза\доксорубицин\винкристин.

4. Изучить токсичность схемы химиотерапии второй линии араноза\доксорубицин\винкристин.

Научно-практическая значимость исследования.

Впервые на клиническом материале специализированного онкологического учреждения представлены результаты лечения больных диссеминированным MPJI с использованием схем комбинированной химиотерапии первой линии на основе современных цитостатиков -иринотекана и доцетаксела в комбинации с цисплатином. Изучена непосредственная эффективность, отдаленные результаты лечения (время до прогрессирования, длительность объективного эффекта, общая выживаемость) и токсичность данных схем химиотерапии. Полученные данные сопоставлены с группой исторического контроля - пациенты, получившие лечение по стандартной схеме этопозид\цисплатин.

Изучена непосредственная эффективность, отдаленные результаты и токсичность режима второй линии химиотерапии диссеминированного MPJI -комбинации нового отечественного алкилирующего цитостатика аранозы с доксорубицином и винкристином.

Полученные данные позволят определить место и значение новых лекарственных комбинаций - иринотекан\цисплатин, доцетаксел\цисплатин в качестве первой линии химиотерапии и араноза\доксорубицин\винкристин в качестве второй линии химиотерапии - в лечении диссеминированного мелкоклеточного рака легкого. Оптимальные схемы химиотерапии можно будет рекомендовать в широкую клиническую практику.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 162 страницах машинописного текста. Содержит введение, 7 глав, заключение, выводы, указатель

Заключение диссертации по теме «Онкология», Кузьминов, Александр Евгеньевич

Выводы.

1. Режим химиотерапии иринотекан+цисплатин, в качестве первой линии химиотерапии диссеминированного MPJT, показал высокую непосредственную эффективность, частота общего эффекта составила 78,6%, медиана продолжительности жизни 12,23 мес. (от 10,44 до 14,02 мес. при 95% ДИ). В группе исторического контроля этопозид+цисплатин медиана продолжительности жизни - 14,6 мес. (от 12,03 до 17,17 мес. при 95% ДИ). Различия статистически незначимы. Режим обладал умеренной токсичностью.

2. Режим химиотерапии доцетаксел+цисплатин, в качестве первой линии химиотерапии диссеминированного MPJT, показал умеренную непосредственную эффективность (частота общего эффекта составила 54,9%), медиана продолжительности жизни 10,03 мес. (от 3,44 до 16,62 мес. при 95% ДИ), что статистически достоверно ниже таковой (р<0,05) в группе исторического контроля этопозид+цисплатин - 14,6 мес. (от 12,03 до 17,17 мес. при 95% ДИ). Профиль токсичности благоприятный.

3. С учетом высокой непосредственной эффективности и умеренной токсичности режим химиотерапии иринотекан+цисплатин может быть рекомендован как альтернатива стандартному режиму химиотерапии этопозид+цисплатин в качестве 1 линии химиотерапии диссеминированного мелкоклеточного рака легкого.

4. Режим химиотерапии доцетаксел+цисплатин не рекомендуется для применения в качестве 1 линии химиотерапии диссеминированного мелкоклеточного рака легкого.

5. Режим химиотерапии араноза+доксорубицин+винкристин, в качестве второй линии химиотерапии диссеминированного MPJI, показал умеренную непосредственную эффективность, частота общего эффекта составила 23,2%, медиана продолжительности жизни - 6,94 мес. (от 3,24 до 10,64 мес. при 95% ДИ). Профиль токсичности благоприятный.

6. Режим химиотерапии араноза + доксорубицин + винкристин может быть рекомендован для клинического применения в лечении рецидивного диссеминированного мелкоклеточного рака легкого.

Заключение.

Исходя из задач исследования, была определена непосредственная эффективность, отдаленные результаты лечения и токсичность химиотерапии 1 линии доцетаксел+цисплатин, иринотекан+цисплатин и химиотерапии 2 линии • араноза+доксорубицин+винкристин. Режимы химиотерапии иринотекан+цисплатин и доцетаксел+цисплатин были сопоставлены по эффективности и токсичности с группой исторического контроля этопозид+цисплатин.

При сравнении группы иринотекан+цисплатин и доцетаксел+цисплатин было получено статистически значимое превосходство группы иринотекан+цисплатин над группой доцетаксел+цисплатин в отношении объективного эффекта - 78,6% против 54,9% (р=0,03), количество прогрессирований в группе иринотекан+цисплатин было статистически значимо ниже такового в группе доцетаксел+цисплатин - 4,7% против 32,2% соответственно (р=0,002).

Было получено статистически значимое превосходство времени до прогрессирования в группе иринотекан+цисплатин над группой доцетаксел+цисплатин (р = 0,04688, log-rank тест). Медиана времени до прогрессирования в группе иринотекан+цисплатин 6 мес. (от 5,04 до 6,96 мес. при 95%ДИ), а в группе доцетаксел+цисплатин 3,5 мес. (от 1,27 до 5,73 мес. при 95% ДИ). Несмотря на это, значимого превосходства при терапии иринотеканом и цисплатином в отношении общей выживаемости не было получено по сравнению с таковой в группе доцетаксел+цисплатин. Медиана продолжительности жизни в группе иринотекан+циспалтин составила 12,23 мес. (от 10,44 до 14,02 мес. при 95% ДИ), а в группе доцетаксел+цисплатин 10,03 мес. (от 3,44 до 16,62 при 95% ДИ). Также не было получено статистически значимых различий между группами в отношении общей выживаемости и времени до прогрессирования у пациентов с объективным эффектом. Медиана времени до прогрессирования у пациентов с объективным эффектом в группе иринотекан+цисплатин составила 6,5 мес. (от 5,24 до 7,76 мес. при 95% ДИ), а в группе доцетаксел+цисплатин - 6,78 мес. (от 4,63 до 8,93 мес при 95% ДИ). Медиана продолжительности жизни у пациентов с объективным эффектом в группе иринотекан+цисплатин составила 12,3 мес. (от 10,42 до 14,18 мес. при 95% ДИ), а в группе доцетаксел+цисплатин - 12,37 мес. (от 11,14 до 13,6 при 95% ДИ).

Не было получено статистически значимых различий при оценке длительности объективного эффекта в группе иринотекан+цисплатин и доцетаксел+цисплатин. Медиана длительности объективного эффекта в группе иринотекан+цисплатин составила 4,16 мес. (от 3,21 до 5,11 мес. при 95% ДИ), а в группе доцетаксел+цисплатин 3,93 мес. (от 2,52 до 5,34 мес. при 95% ДИ).

Различий в 1-годичной выживаемости не было. В группе доцетаксел\цисплатин 1-годичная выживаемость составила 41%, а в группе иринотекан\цисплатин - 54%.

Токсичность 3-4 степени при терапии доцетакселом\цисплатипом.

Лейкопения 3 ст. отмечена у 3 пациентов (11,1%), 4 ст. не отмечалось, нейтропения 3-4 ст. отмечена у 10 пациентов (37%). У 1 пациента отмечена тошнота\рвота 3 ст. Нейротоксичность 3 ст. развилась у 1 пациента на 8 курсе химиотерапии. У 1 пациента после 1 курса химиотерапии отмечалась слабость 3 ст. и анорексия 3 ст., что потребовало редукции дозы цисплатина до 50 мг\м2 и доцетаксела до 55 мг\м2, после проведения 2 курса химиотерапии нарастала слабость и анорексия, развился токсический пульмонит 3 ст., что потребовало прекращения дальнейшей химиотерапии. У 2 пациентов развилась пневмония, требовавшая внутривенного введения антибиотиков. У 7 пациентов отмечена нефротоксичность 1 ст., но лишь у 1 пациента это потребовало редукции дозы цисплатина до 50 мг\м2. У 1 пациента отмечено обострение туберкулеза легких после проведения 2 курса химиотерапии, приведшее к смерти. У 1 пациента развился эрозивный гастрит.

Токсичность 3-4 ст. при терапии иринотеканом\цисплатином (с дозой иринотекана 65 мг\м2).

Гематологическая токсичность 3-4 ст. проявилась в виде лейкопении 3 ст. - 6,3%, нейтропении 3-4 ст. - 40,7%, анемии 3-4 ст. - 15,6%, тромбоцитопении 3 ст. - 3,1%.

У 1 пациента после 1 курса химиотерапии редуцирована доза иринотекана и цисплатина до 50 мг\м2 в связи с развившимися слабостью 3 ст., рвотой 3 ст., тошнотой 3 ст. и анорексией 3 ст. Рвота 3 ст. отмечалась еще у одного пациента, что потребовало редукции дозы цисплатина.

Нефротоксичность 1 ст. отмечена у 8 пациентов (25%), однако это потребовало редукции дозы цисплатина у 3-х пациентов - у 1 пациента после первого курса химиотерапии, у второго — после четвертого курса химиотерапии и у третьего - после пятого курса химиотерапии.

Диарея 3 ст. отмечалась у 1 пациента на 1 курсе химиотерапии (на фоне нейтропении 4 ст.), что потребовало редукции дозы иринотекана при последующих курсах химиотерапии. У другого пациента введение иринотекана в 8 день первого курса было отложено на 3 дня в связи с диарреей 1 ст.

У 1 пациента после проведения 2 курса химиотерапии развилась пневмония на фоне нейтропении 4 ст., что потребовало редукции дозы иринотекан при последующих курсах химиотерапии.

Ототоксичность 2 ст. развилась у 2-х пациентов после 2-х курсов, у 1 пациента доза цисплатина редуцирована, у 2-го пациента цисплатин заменен на карбоплатин.

У 1 пациента доза иринотекана была редуцирована после 1 курса химиотерапии в связи со слабостью 3 ст., при проведении 2 курса химиотерапии введение иринотекана в 8 день было пропущено в связи с нейтропенией 4 ст., также отмечена слабость 3 ст., в результате чего химиотерапия прекращена.

У 2-х пациентов химиотерапия прекращена после 4-го курса химиотерапии - у одного пациента в результате развития преходящей ишемии головного мозга, у другого - инсульта.

Таким образом, в связи с токсичностью химиотерапия была прекращена у 3-х пациентов (9,3%). Также отмечена одна внезапная смерть после 1 курса химиотерапии - причина смерти не установлена.

Оценивая общую токсичность при терапии иринотеканом\цисплатином и доцетакселом\цисплатином, достоверная разница в частоте проявления отмечена только со стороны тошноты\рвоты 1 ст., которая чаще отмечалась при терапии иринотеканом и цисплатином, в остальном профиль токсичности, как гематологической, так и негематологической, приблизительно одинаков.

Наиболее часто отсрочка курсов химиотерапии в группе иринотекан+цисплатин проводилась в связи с нейтропенией 2-4 ст. - было отложено 22 курса химиотерапии (от 2 до 14 дней). В связи с тромбоцитопенией 2 ст. был отложен 1 курс химиотерапии на 18 дней. В связи с анемией 3 ст. 1 курс химиотерапии был отложен на 7 дней и 1 курс химитерапии в связи с анемией 4 ст. был отложен на 21 день.

При терапии доцетакселом и цисплатином один курс химиотерапии был отложен на 7 дней в связи с нейтропенией 2 ст., больше задержек в проведении химиотерапии не было.

Таким образом, несмотря на то, что не было получено статистически достоверной разницы в частоте как общей, так и покурсовой нейтропении в группе иринотекан\цисплатин и доцетаксел\цисплатин, длительность нейтропении была более выраженной в группе иринотекан\цисплатин, и значительно чаще требовалась отсрочка курсов химиотерапии.

Несмотря на статистически значимый больший процент объективных эффектов в группе иринотекан+цисплатин, различие в медиане продолжительности жизни в сравнении с группой доцетаксел+цисплатин оказалось статистически незначимым. Токсичность в обеих группах была умеренная.

Исследованные новые режимы химиотерапии были сопоставлены с группой исторического контроля, стандартом химиотерапии диссеминированного MPJI - этопозид+цисплатин.

При сравнении режима иринотекан+цисплатин с режимом этопозид+цисплатин статистически значимых различий в объективном эффекте не было получено - 78,6% и 73,3% соответственно. При сравнении общей выживаемости, времени до прогрессирования в общих группах и у пациентов с объективным эффектом статистически значимых различий также не было получено.

Медиана продолжительности жизни в общей группе иринотекан+цисплатин составила 12,23 мес. (от 10,44 до 14,02 мес. при 95% ДИ), а в группе исторического контроля этопозид+цисплатин - 14,6 мес. (от 12,03 до 17,17 мес. при 95% ДИ). Различие между группами статистически недостоверно - р=0,19296 (log-rank тест).

В группе этопозид\цисплатин 1-годичная выживаемость составила 67%, а в группе иринотекан\цисплатин - 54%. Различия статистически незначимы, р<0,05.

При сравнении гематологической и негематологической общей токсичности статистически значимое различие получено только в отношении нейтропении 4 ст. В группе иринотекан+цисплатин нейтропения 4 ст. составила 9,4%, а в группе этопозид+цисплатин 46,4% (р=0,002). Частота нейтропении 2 и 3 степени в группах этопозид+цисплатин и иринотекан+цисплатин была одинаковой.

При терапии этопозидом и цисплатином химиотерапия была прекращена у 2 пациентов - у 1 пациента отмечена тошнота 3 ст., рвота 4 ст., слабость 3 ст. при проведении 4 курса химиотерапии, химиотерапия была прекращена. У другого пациента после 2 курса химиотерапии развилась пневмония и ототоксичность 3 ст., что потребовало прекращения дальнейшей химиотерапии.

При сравнении покурсовой гематологической токсичности в группе этопозид+цисплатин и иринотекан+цисплатин статистически значимые различия получены в отношении частоты лейкопении, чаще она отмечалась в группе этопозид+цисплатин - 1 ст. 35% против 16,3%, 2 ст. - 31,7% против

11,3%, 3 ст. - 6,7% против 2,1% (р<0,05); частоты нейтропении - 1 ст. 8,8% против 17%, 3 ст. 30,4% против 13,5% и 4 ст. 19,2% против 2,8% (р<0,05); частоты тромбоцитопении 1 ст. — 57,1% против 39%. Частота анемии 3-4 степени в группе иринотекан\цисплатин составила 5,7%, а в группе этопозид\цисплатин отмечалась только анемия 3 ст. - 0,75% и, таким образом, превысила в 7,6 раза — статистически значимо, р = 0,02.

При терапии этопозидом и цисплатином в связи с нейтропенией 2-3-4 ст. было отложено 47 курсов химиотерапии (от 1 до 14 дней) из 153. В связи с тромбоцитопенией 2 ст. был отложен 1 курс химиотерапии на 5 дней.

При терапии иринотеканом и цисплатином в связи с нейтропенией 2-3-4 ст. было отложено 22 курса химиотерапии (от 2 до 14 дней) из 150. В связи с тромбоцитопенией 2 ст. был отложен 1 курс химиотерапии на 18 дней. В связи с анемией 3 ст. 1 курс химиотерапии был отложен на 7 дней и 1 курс химитерапии в связи с анемией 4 ст. был отложен на 21 день.

Таким образом, частота покурсовой нейтропении чаще отмечалась в группе этопозид+цисплатин и также, более чем в 2 раза чаще требовалась острочка курсов химиотерапии. В связи с нейтропенией в группе этопозид+цисплатин было отложено 30,7% курсов химиотерапии, а в группе иринотекан+цисплатин - 14,7%, различия статистически значимы, р = 0,001.

При сравнении объективного эффекта при терапии доцетакселом\цисплатином и иринотеканом\цисплатином статистически значимого различия не получено — 54,9% против 73,3% соответственно (р>0,05). Статистически значимое различие получено только в отношении доли спрогрессировавших пациентов - 32,2% в группе доцетаксел+цисплатин и 6,7% в группе этопозид+цисплатин, р = 0,02.

Медиана продолжительности жизни в группе доцетаксел/цисплатин составила 10,03 мес. (от 3,44 до 16,62 мес. при 95% ДИ), а в группе исторического контроля этопозид+цисплатин - 14,6 мес. (от 12,03 до 17,17 мес. при 95% ДИ). Различие между группами статистически достоверно — р=0,03885 (log-rank тест).

В отношении времени до прогрессирвания в общей группе и у пациентов с объективным эффектом, общей выживаемости у пациентов с объективным эффектом и длительности объективного эффекта статистически значимых различий не получено.

В группе доцетаксел\цисплатин 1-годичная выживаемость составила 41%, а в группе этопозид\цисплатин - 67%. Различия статистически незначимы, р>0,05.

При оценке общей токсичности статистически значимые различия выявлены в частоте развития нейтропении 4 ст., в группе этопозид\цисплатин она составила 46,4%, а в группе доцетаксел\цисплатин - 18,5%, р=0,04.

Тромбоцитопения 2 ст. (17,9%) и 3 ст. (7,1%) отмечена только в группе этопозид+цисплатин. Статистически значимо р<0,05.

При оценке покурсовой токсичности статистически значимые различия получены в частоте развития анемии 1 ст. (р=0,04), в группе этопозид\цисплатин она составила 29,5%, а в группе доцетаксел\цисплатин -43,1%; лейкопении 2 ст. (р<0,05), в группе этопозид\цисплатин она составила 31,7%, а в группе доцетаксел\цисплатин - 11,2%, р=0,04. статистически достоверные различия получены относительно частоты развития нейтропении 1, 3 и 4 ст. в группе этопозид\цисплатин и доцетаксел\цисплатин - 1 ст. 8,8% против 18,3%, 3 ст. 30,4% против 11,9% и 4 ст. 19,2% против 6,4% соответственно, р<0,05.

Статистически значимые различия получены в отношении частоты p-jпокурсовой тромбоцитопении 1 и 2 ст., р<0,05. Тромбоцитопения 1 ст. 57,1% в группе этопозид\цисплатин и 21,1% в группе доцетаксел\цисплатин, тромбоцитопения 2 ст. 4,8% в группе этопозид\цисплатин и 0 % в группе доцетаксел\цисплатин.

При терапии доцетакселом и цисплатином был отложен один курс химиотерапии на 7 дней в связи с нейтропенией 2 ст.

При терапии этопозидом и цисплатином в связи с нейтропенией 2-3-4 ст. было отложено 47 курсов химиотерапии (от 1 до 14 дней) из 153. В связи с тромбоцитопенией 2 ст. был отложен 1 курс химиотерапии на 5 дней.

Что касается тяжелых токсических реакций, то при терапии доцетакселом и цисплатином лишь одному пациенту потребовалось прекращение химиотерапии, в результате нарастающей астении' и токсического пульмонита. Данные явления проявились после 1 курса химиотерапии, что потребовало редукции доз доцетаксела и цисплатина на 25%, после 2 урса химиотерапии данные явления нарастали, что потребовало прекращения химиотерапии. Еще у одного пациента отмечено обострение туберкулеза легких, приведшее к смерти. В связи с нефротоксичностыо доза цисплатина была редуцирована у 1 из 7 пациентов.

При терапии этопозидом и цисплатином химиотерапия была прекращена у 2 пациентов - у 1 пациента отмечена тошнота 3 ст., рвота 4 ст., слабость 3 ст. при проведении 4 курса химиотерапии, химиотерапия была прекращена. У другого пациента после 2 курса химиотерапии развилась пневмония и ототоксичность 3 ст., что потребовало прекращения дальнейшей химиотерапии.

В таблице 50 представлены данные по частоте возникновения побочных эффектов в порядке убывания, независимо от степени выраженности, при терапии иринотеканом\цисплатином (с дозой иринотекана 65 и 80 мг\м2), доцетакселом\цисплатином и этопозидом\цисплатином.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кузьминов, Александр Евгеньевич, 2007 год

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований, Россия, 2000 г.

2. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. Вестник Российского Онкологического Научного Центра имени Н.Н. Блохина РАМН, том 17, №3, приложение 1, 2006г.

3. Бесова Н.С., Горбунова В.А. Предварительные результаты изучения эффективности нитруллина при диссеминированном мелкоклеточном раке легкого. В сб.: Материалы юбилейной научной конференции «Проблемы торакальной онкологии». Москва, 1997, с. 36.

4. Бычков М.Б. Мелкоклеточный рак легкого//Рак легкого/Под ред. М.И. Давыдова.- М., 1994.- с. 194-207.

5. Бычков М.Б. Некоторые итоги и перспективы//Материалы III ежегодной Рос. онкол. конф.-СПб., 1999.-е. 33-36.

6. Гонко В.Ф., Авилушкина JI.B., Аношкина Т.Н. и др. Получение водорастворимых солей нитруллина и изучение их противоопухолевой активности. Сб. Химиотерапия опухолей в СССР, 1983, вып. 38, с. 12.

7. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Переводчикова Н.И. Хирургический метод в лечении мелкоклеточного рака легкого: Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия. В кн. "Новое в терапии рака легкого", под ред. Н.И. Переводчиковой,М., 1997,67-72.

8. Когония JT.M. Хлорэтильные и сахаросодержащие производные нитрозомочевины в химиотерапии диссеминированных форм злокачественных опухолей. Автореферат докторской диссертации. Москва. 1990.

9. Ardizzoni A., Hansen H., Dombernowsky P. et al. Topotecan, a new active drug in the second-line treatment of small-cell lung cancer: a phase II study in patients with refractory and sensitive disease// J Clin Oncol. 1997. - Vol.15. - pp.20902096.

10. Berghmans Т., Paesmans M., Mascaux C., et al. A meta-analysis of the role of etoposide (VP-16) and cisplatin (CDDP) in small cell lung cancer (SCLC) with a methodology assessment// Eur J Cancer. 1999. - Vol. 35(suppl). - abstr. s248.

11. Brahmer J.R., Ettinger D.S. Carboplatin in the treatment of lung cancer// Oncologist .-1998.- Vol.3. pp. 143-154.

12. Bremnes R.M., Sundstrom S., Aasebo U. et al. Treatment of limited small cell lung cancer (SCLC) with paclitaxel, cisplatin, etoposide and radiation therapy// Lung Cancer. 1997. - Vol.l8(suppll). - №54. - abstr. 206.

13. Burris H.A., Crowley S.J., Williamson S.K. et al. Docetaxel (Taxotere) in extensive stage small cell lung cancer (SCLC): a phase II trial of the Southwest Oncology Group//Proc Am Soc Clin Oncol. 1998. - Vol.17. - abstr. 451.

14. Carney D.N., Grogan L., Smit E.F. et al. Single-agent oral etoposide for elderly small cell lung cancer patients//Semin Oncol. 1990. - Vol. 17. - №l(Suppl 2). -pp.49-53.

15. Choi H. J. A preliminary report of irinotecan and carboplatin combination chemotherapy in extensive-disease small-cell lung cancer//J Clin Oncol. 2005. -ASCO Annual Meeting Proceedings. - Vol. 23. - No 16S . - abstr. 7283.

16. Chute, JP, Chen, T, Feigal, E, et al. Twenty years of phase III trials for patients with extensive-stage small-cell lung cancer: perceptible progress//J Clin Oncol. -1999.-Vol. 17.- pp. 1794-1801.

17. Cormier Y., Eisenhauer E., Muldal A. et al. Gemcitabine is an active new agent in previously untreated extensive small cell lung cancer (SCLC): National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group//Ann Oncol.-1994.- Vol. 5. -pp. 283-285.

18. Daniels JR, Chak LY, Sikic BI, et al.: Chemotherapy of small-cell carcinoma of lung: A randomized comparison of alternating and sequential combination chemotherapy programs//J Clin Oncol.-1984.- Vol.2. pp.1192-1199.

19. Depierre A., Le Chevalier Т., Quoix E. et al. Phase II trial of navelbine (NVB) in small cell lung cancer (SCLC)//Lung Cancer .-1997,- Vol.3. -№18(suppl l).-abstr.l

20. Depierre A., von Pawel J., Hans K. et al. Evaluation of topotecan (Hycamtin) in relapsed small cell lung cancer (SCLC): a multicentre phase II study//Lung Cancer. -1997.-Vol.18. -№35 (suppll). abstr. 126.

21. Dudek A.Z., Lesniewski-Kmak K., Bliss R.L. et al. Pilot phase II study of gemcitabine and vinorelbine in patients with recurrent or refractory small cell lung cancer//J Biol Regul Homeost Agents.- 2004.- Vol. 18. №3-4. - pp.275-90.

22. Eckardt John R., Joachim von Pawel, Zsolt Papai et al. Open-Label, Multicenter, Randomized, Phase III Study Comparing Oral Topotecan/Cisplatin Versus Etoposide/Cisplatin As Treatment for Chemotherapy-Naive Patients With

23. Extensive-Disease Small-Cell Lung Cancer//J Clin 0ncol.-2006.- Vol. 24. No 13 . - pp.2044-2051.

24. Ettinger D.S., Finkelstein D.M., Sarma R.P. et al. Phase II study of paclitaxel in patients with extensive disease small cell lung cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study//J Clin Oncol .-1995.- Vol.13, -pp.1430-1435.

25. Evans W.K., Radwi A., Tomiak E. et al. Oral etoposide and carboplatin. Effective therapy for elderly patients with small cell lung cancer//Am J Clin Oncol.-1995.-Vol.18. -№2.-pp. 149-55.

26. Ferri W. Phase II trial of docetaxel and doxorubicin in patients with extensive stage small cell lung cancer//Proceedings of ASCO.-2000.- Vol.19. 540a.

27. Fukuoka et al: Randomized trial of cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine versus cisplatin and etoposide versus alternation of these regimens in small cell lung cancer//J Nat Cancer Inst. Vol.83. - №12. - pp. 855-61.

28. Furuse K., Fukuoka M., Kimura I. et al. Early phase II study of vinorelbine (VRB) in small cell lung (SCLC)//ProcAmSocClinOncol.-1995.-Vol.l4. №371.-abstr. 1143.

29. Gatzemeier U., Jagos U., Kaukel E. et al. Paclitaxel, carboplatin and oral etoposide: a phase II trial in limited-stage small cell lung cancer//Semin Oncol.-1997.- Vol.24(suppll2). S149-S152.

30. Georgiadis M.S., Brown J.E., Schuler B.S. et al. Phase I study of a four day continuous infusion of paclitaxel followed by cisplatin in patients with advanced lung cancer//Proc Am Soc Clin Oncol.-1995.- Vol.14. №353. - abstr. 1072.

31. Girling D.J.: Comparison of oral etoposide and standard intravenous multidrug chemotherapy for small-cell lung cancer: a stopped multicentre randomised trial. Medical Research Council Lung Cancer Working Party//Lancet.-1996.- Vol.348 (9027). pp. 563-6.

32. GHsson B.S., Kurie J.M., Fox N.J. et al. Phase I-II study of cisplatin, etoposide, and paclitaxel (PET) in patients with extensive small cell lung cancer (ESCLC)//Proc Am Soc Clin Oncol.-1997.- Vol.16. №455A. - abstr. 1635.

33. Gorbunova V.A., Bychkov M.B., Orel N.F., e. a. Therapeutic results in small cell lung cancer with extensive disease//Abstr. Int. Congr. For Lung Cancer.Athens.1994.-abstr. 177.

34. Gridelli C., Ianniello G., Brancaccio L. et al. Carboplatin plus vinorelbine: a new active regimen in extensive small cell lung cancer: results of a multicenter phase II study//Lung Cancer.-1997.-Vol. 18(suppl 1). 55. abstr. 212.

35. Hanna N., Bunn P., Langer et al. Randomized, phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated, extensive-stage disease, small-cell lung cancer//JClinOncol.-2006.-Vol.24.-pp.2038-2043.

36. Harry J.M., Groen et al, Paclitaxel and Carboplatin in the Treatment of Small-Cell Lung Cancer Patients Resistant to Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Etoposide//J Clin Oncol.-1999.- Vol. 17. №3. - abstr. 92.

37. Hesketh P.J., Chansky K., Israel V. et al. Phase II study of gemcitabine and cisplatin in patients with previously untreated extensive stage small cell lung cancer: Southwest Oncology Group Study 9718//J Thorac Oncol. 2007. - Vol. 2. - №5.-pp.440-4.

38. Hoang Т., Kim K., Jaslowski A. et al. Phase II study of second-line gemcitabine in sensitive or refractory small cell lung cancer//Lung Cancer.-2003.- Vol.42. №1. -pp.97-102.

39. James L.E., Gower N.H., Rudd R.M. et al.: A randomised trial of low-dose/high-frequency chemotherapy as palliative treatment of poor-prognosis small-cell lung cancer: a Cancer research Campaign trial//Br J Cancer.-1996.-Vol.73. №12. - pp. 1563-8.

40. Jassem J., Karnicka-Mlodkowska H., van Pottelsberghe C. et al. Phase II study of vinorelbine (Navelbine) in previously treated small cell lung cancer patients//Eur J Cancer.-1993.-Vol.29A.-pp. 1720-1722.

41. Jett J.R., Day R., Levitt M. et al. Topotecan and paclitaxel in extensive stage small cell lung cancer (ED-SCLC) patients without prior therapy//Lung Cancer. -1997.-Vol. 18(suppl 1). -№13. -abstr28.

42. Jones D. V., Klementich F., Logrono R., Eltorky M. et al. Phase II trial of docetaxel and carboplatin in patients with newly diagnosed, extensive-stage, small cell carcinoma of the lung (SCLC)//J Clin 0ncol.-2005.- Vol 23. No 16S. - abstr. 7346.

43. Joss R.A., Siegenthaler P., Ludwig C., e. a. Phase II trial of Nimustine (ACNU) in patients with small cell carcinoma of the lung after failure on combination chemotherapy//Invest. New Drugs. 1989. - Vol.4. - pp. 175-179.

44. Kelly K., Wood M.E., Bunn P.A. A phase I study of cisplatin, etoposide, and paclitaxel (PET) in small cell lung cancer (SCLC)//Lung Cancer. 1997.-Vol.l8(suppll).-№28. - abstr. 97.

45. Kirschling R.J., Jung S.H., Jett J.R. et al. A phase II trial of taxol and GCSF in previously untreated patients with extensive stage small cell lung cancer (SCLC)//Proc Am Soc Clin Oncol. 1994. - Vol.13. - №326. - abstr. 1076.

46. Kosmidis P.A., Samantas E., Fountzilas G. et al. Cisplatin/etoposide vs carboplatin/etoposide chemotherapy and irradiation in small cell lung cancer: a randomized phase III study//Semin Oncol.- 1994.-Vol.21. pp. 23-30.

47. Lake D., Johnson E., Herndon J. et al. Phase II trial of Navelbine (NVB) in relapsed small cell lung cancer (SCLC)//Proc Am Soc Clin Oncol. 1997.-Vol. 16. -№473A.- abstr. 1703.

48. Lange O.F., Scheef W. Simultane Chemo-Radiotherapie kleinzelliger Bronchialkarzinome//Tumor Diagn. Ther. 1988. - Vol.9. - pp.82-86.

49. Loehrer P.J., Ansari R., Gonin R. et al: Cisplatin plus etoposide with and without ifosfamide in extensive small-cell lung cancer: A Hoosier Oncology Group study//J Clin Oncol.-1995.-Vol. 13. pp.2594-2599.

50. Lubin J.H., Blot W.J. Assessment of lung cancer risk factors by histologic category//J Natl Cancer Inst.-1984.-Vol.73. abstr.383.

51. Manzione L., D'Aprile M., Cioffi R. et al SCLC Italian Project Carboplatin + Paclitaxel in the Treatment of Extensive Small Cell Lung Cancer (SCLC). A Multicenter Phase II Study// Br J Cancer.-2001.- Vol.84. №1. - pp. 38-41.

52. Masters G. A., Declerck L., Blanke C. et al. Phase II Trial of Gemcitabine in Refractory or Relapsed Small-Cell Lung Cancer: Eastern Cooperative Oncology Group Trial 1597//J Clin Oncol.-2003.-Vol. 21. №8. -pp. 1550-1555.

53. Masuda N., Fukuoka M., Kusunoki Y. et al. CPT-11: a new derivative of camptothecin for the treatment of refractory or relapsed small-cell lung cancer//J Clin Oncol.-1992.-Vol. 10. pp. 1225-1229.

54. Mavroudis D., Papadakis E., Veslemes M. et al. A multicenter randomized clinical trial comparing paclitaxel-cisplatin-etoposide vs cisplatin-etoposide as first-line treatment in patients with small-cell lung cancer//AnnOncol.-2001.-Vol.l2.-pp. 463-470.

55. McCracken J.D., Janaki L.M., Crowley J.J. et al. Concurrent chemotherapy/radiotherapy for limited small-cell lung carcinoma: a Southwest Oncology Group Study//J Clin Oncol.-1990.-Vol.8. №5. - pp. 892-8.

56. Morabia A., Wynder E.L. Cigarette smoking and lung cancer cell types//Cancer.-1991.-Vol.68.-abstr. 2074.

57. Morikava Т., Kurane K., Kobayashi N. et al. Pilott Study of Multicyclic Low Dose Combination Chemotherapy for Extensive Small Cell Lung Cancer//17th Intern. Congress of Chemotherapy, Berlin. 1991. - Abstr. 2127.

58. Mountain CF: Revisions in the International System for Staging Lung Cancer//Chest.-1997.-Vol.l 11.- №6. pp. 1710-7.

59. Nair S., Marschke R., Grill J. et al. A phase II study of paclitaxel (Taxol®) and cisplatin (CDDP) in the treatment of extensive stage small cell lung cancer (ESSCLC)// Proc Am Soc Clin Oncol.-1997.-Vol. 16. №454A. - abstr. 1629.

60. Negoro S., Fukuoka M., Niitani H. et al. A phase II study of CPT-11, a camptothecin derivative in patients with primary lung cancer//Jpn J Cancer Chemother.-1991.- Vol. 18. pp. 1013-1019.

61. Neubauer M., Heaven R., Olivares J. et al. Results of a Phase II study of carboplatin plus gemcitabine in patients with untreated extensive small cell lung cancer//Lung Cancer.-2004.-Vol.46. №3. - pp. 369-75.

62. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al: Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small cell-lung cancer//N Engl J Med.-2002.-Vol.346.-pp. 85-91.

63. O'Brien M.E.R., Ciuleanu T.-E., Tsekov H. et al. Phase III Trial Comparing Supportive Care Alone With Supportive Care With Oral Topotecan in Patients With Relapsed Small-Cell Lung Cancer//J Clin Oncol.-2006.-Vol 24, No 34. pp.54415447.

64. Page N.Q, Reed W.L, Tierney R.M. et al. The epidemiology of small cell carcinoma// Proc. ASCO.-2002.- Vol. 21. abstr.1216.

65. Parkin D.M., Sankaranarayanan R. Overview on small cell lung cancer in the world: industrialized countries, third world, Eastern Europe//Anticancer Res .-1994.-Vol.14. abstr. 277.

66. Perevodchikova N.I., Gorbunova V.A., Orel N.F., et al. Aranoza a new nitrosourea derivative with antitumor action. Phase I-II trials//Int. J.of Exper and Clin Chem.-1992.-Vol.5. - N4. - pp. 231-236.

67. Perez-Soler R., Glisson B.S., Lee J.S. et al. Phase II study of topotecan in patients with small cell lung cancer (SCLC) refractory to etoposide//Proc Am Soc Clin Oncol.-1995.-Vol. 14. №355. - abstr. 1078.

68. Planting A.S., Splinter T.A., Ardizzoni A., et al. Phase II study of ACNU as second-line treatment in small-cell lung cancer. EORTC Lung Cancer Cooperative Group//Cancer Chemothe. Pharmacol. 1992. - Vol.29. - pp. 409-411.

69. Richardet E., Carranza L., Uribe A. et al. Phase II study: cisplatin (C) + etoposide (E) + navelbine (N) in small cell lung cancer (SCLC)//Proc Am Soc Clin Oncol.-1995.-Vol. 14. №373. - abstr. 1151.

70. Rowinsky E.K., Grochow L.B., Hendricks C.B. et al. Phase I and pharmacologic study of topotecan:a novel topoisomerase I inhibitor//JClinOncol.-1992.-Vol.lO.-pp. 647-656.

71. Schmittel A., von Weikersthal L. et al. A randomized phase II trial of irinotecan plus carboplatin versus etoposide plus carboplatin treatment in patients with extended disease small-cell lung cancer//Ann 0ncol.-2006.- Vol.17. №4. - pp. 663-7.

72. Sekine I., Nishiwaki Y., Noda K. et al. Randomized phase II study of cisplatin, irinotecan and etoposide combinations administered weekly or every 4 weeks for extensive small-cell lung cancer (JCOG9902-DI)//Ann Oncol.-2003.-Vol. 14. pp. 709-714.

73. Shopland D.R., Eyre H.J., Pechacek T.F. Smoking-attributable cancer mortality in 1991: is lung cancer now the leading cause of death among smokers in the United States?//J Natl Cancer Inst.-1991.-Vol.83. abstr. 1142.

74. Smyth J.F., Smith I.E., Sessa C. et al. Activity of docetaxel (Taxotere) in small cell lung cancer//Eur J Cancer.- 1994.-Vol.30A. pp. 1058-1060.

75. Souhami R.L., Spiro S.G., Rudd R.M. et al. Five-day oral etoposide treatment for advanced small-cell lung cancer: randomized comparison with intravenous chemotherapy//J Natl Cancer Inst.-1997.-Vol.89. №8. - pp. 577-80.

76. Spiro S.G., Souhami R.L., Geddes D.M. et al. Duration of chemotherapy in small cell lung cancer: a Cancer Research Campaign trial//Br J Cancer.-1989.-Vol.59. №4. - pp. 578-83.

77. Strauss G.M., Lynch T.J., Elias A.D. et al. Ifosfamide/carboplatin/etoposide/paclitaxel in advanced lung cancer: update and preliminary survival analysis//Semin Oncol.- 1997.-Vol.24(suppl 12). S73-S80.

78. Tummarello D., Graziano F., Giodani P. A phase II study of vinorelbine (VNB) in small cell lung cancer (SCLC) patients (PTS) unsuitable for standard chemotherapy (CHT)//Proc Am Soc Clin Oncol.-1995.-Vol.l4. №369. - abstr. 1137.

79. Turrisi A.T., Glover D.J. Thoracic radiotherapy variables: influence on local control in small cell lung cancer limited disease//Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1990.-Vol.19.-№6.-pp. 1473-9.

80. Vansteenkiste J., Gatzemeier U., Manegold C. et al. Gemcitabine plus etoposide in chemonaive extensive disease small-cell lung cancer: a multi-centre phase II study//Ann Oncol.-2001.-Vol.12. №6. -pp. 835-40.

81. Watanabe K., Fukuoka M., Niitani H. Phase II trial of topotecan for small cell lung cancer (SCLC)//Lung Cancer.-1997.-Vol.l8(suppll). №58. - abstr. 222.

82. Wistuba I., Gazdar A.E., Minna J. Molecular genetics of small cell Lung carcinoma. Seminars in Oncology 2001, Vol. 28 (suppl. 4), N2. pp. 3-13.

83. Wolf M., Pritsch M., Drings P. et al. Cyclic-alternating versus response-oriented chemotherapy in small-cell lung cancer: a German multicenter randomized trial of 321 patients// J Clin Oncol.-1991.-Vol.9. №4. - pp. 614-24.