Новые режимы химиотерапии распространенного и рецидивирующего рака шейки матки. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Одинцова, Анастасия Сергеевна

• Одинцова, Анастасия Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Одинцова, Анастасия Сергеевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Эффективность и токсичность комбинации химиотерапии I линии распространенного/рецидивирующего РШМ.

3.1. Комбинация иринотекан+цисплатин.

3.1.1. Характеристика лечения.

3.1.2. Эффективность лечения больных распространенным/рецидивирующим РШМ в группе иринотекан+цисплатин.

3.1.3. Токсичность у больных распространенным/рецидивирующим РШМ в группе иринотекан+цисплатин.

3.2. Комбинация иринотекан+карбоплатин.

3.2.1. Характеристика лечения.

3.2.2. Эффективность лечения больных распространенным/рецидивирующим РШМ в группе иринотекан+карбоплатин.

3.2.3. Токсичность у больных распространенным/рецидивирующим РШМ в группе иринотекан+карбоплатин.

3.3. Комбинация иринотекан+оксалиплатин.

3.3.1. Характеристика лечения.

3.3.2. Эффективность лечения больных распространенным/рецидивирующим РШМ в группе иринотекан+оксалиплатин.

3.3.3. Токсичность у больных распространенным/рецидивирующим РШМ в группе иринотекан+оксалиплатин.

Глава 4. Эффективность и токсичность комбинации гемцитабин+капецитабин в качестве II линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ.

4.1. Характеристика лечения.

4.2. Эффективность II линии лечения больных распространенным/рецидивирующим РШМ комбинацией геммцитабин/капецитабин.

4.3. Токсичность II линии гемцитабин+капецитабин у больных распространенным/рецидивирующим РШМ.

4.4. Определение гена изофермента уридинглюкоронилтрансферазы (иОТ1А1) в сыворотке крови больных РШМ, получавших химиотерапию

I линии иринотеканом с производными платины.

4.5. Определение опухолевого маркера плоскоклеточного РШМ(8СС).

Обсуждение собственного материала.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые режимы химиотерапии распространенного и рецидивирующего рака шейки матки.»

Актуальность темы

В настоящее время рак шейки матки (РШМ) является одной из нерешенных проблем современной онкологии. Ежегодно в мире регистрируется 371,2 тысячи больных РШМ (9,8% среди всех злокачественных новообразований), в России — 12,7 тысяч, что составляет 5,1% онкологических заболеваний у женщин.

В России в структуре общей онкологической заболеваемости опухоли гениталий составляют 14-20%, из них РШМ занимает 2-е место: удельный вес рака тела матки, рака шейки матки и рака яичников равны 6,2, 5,8 и 5,2% соответственно. Наивысшая заболеваемость отмечена в развивающихся странах, на которые приходится около 78% всех случаев рака женской репродуктивной системы, при этом доля РШМ достигает 15% от числа всех злокачественных новообразований у женщин, в развитых странах — 4,4%. В развитых странах Европы и Америки, а также в России стандартизованные показатели заболеваемости относительно низки — менее 14 на 100000 населения. В странах Европейского Союза они колебались в диапазоне от 7 до 15 на 100000 населения [3].

У женщин в России с возрастом РШМ смещается с 1-го рангового места (в возрастной группе 15-39 лет число заболевших составляет 17,8%) на 6-е ранговое место (в возрастной группе 55-69лет — 5,1%). Кроме того, в последние годы четко прослеживается увеличение заболеваемости РШМ у молодых женщин до 40 лет. Особенно заметно повышение заболеваемости РШМ у женщин до 29 лет — ежегодный прирост равен 2,1% [3]. При анализе динамики заболеваемости в период с 1999-2004 гг. отмечается прирост числа заболевших женщин опухолями шейки матки на 6,2%. В России более 6 тысяч больных ежегодно умирает от РШМ, что составляет 4,6% всех случаев смерти от злокачественных новообразований у женщин. При этом стандартизованный показатель смертности от РШМ на 100 ООО россиянок равен 5,2.

Средний возраст умерших от РШМ 61 год. При анализе динамики смертности не отмечается увеличения числа заболевших женщин опухолями шейки матки в период с 1999 по 2004 гг. Следует отметить, что смертность от рака шейки матки в среднем в России в 2004 г. была в 2 раза ниже, чем заболеваемость. Однако, у женщин в возрасте от 20 до 40 лет РШМ является основной причиной смерти среди всех больных злокачественными новообразованиями женской половой сферы, достигая 60%.

Показатели 5-летней выживаемости вариабельны: относительно благоприятный прогноз отмечен в странах с низким риском рака шейки матки (в США — 69% по данным SEER — Surveillance, Epidemiology and End Results, в Европейских странах — 59%). Наряду с этим имеются сведения о низких цифрах отдаленной выживаемости больных РШМ III стадии на уровне 18-27% [10].

На момент первичной диагностики у 40-46% заболевших обнаруживается III—IV ст. заболевания [13].

Особую проблему представляют больные с первично-распространенной формой заболевания, а также пациенты с рецидивом и/или отдаленными метастазами после проведенного ранее радикального лечения, включающего в себя хирургическое вмешательство и химиолучевую или лучевую терапию.

Основным видом лечения больных рецидивирующего и метастатического РШМ является системная химиотерапия, которая носит в основном, паллиативный характер. Причем эффективность химиотерапевтического лечения не превышает 10-35%. Трудности лекарственного лечения рецидивирующего/метастатического РШМ связаны как со значительной резистентностью опухолевых клеток к современным цитостатикам, так и отсутствием высокоэффективных режимов полихимиотерапии (ПХТ). Кроме того, при местных рецидивах РШМ после проведенной ЛТ возникают выраженные фиброзные изменения тканей с облитерацией сосудов малого таза, нарушающие транспорт цитостатиков к опухоли, что приводит к снижению эффективность лечения. Одновременно предшествующее облучение малого таза способствует уменьшению резервов костномозгового кроветворения, повышая вероятность токсичности химиотерапии и, в ряде случаев, вызывает необходимость редукции доз цитостатиков. Обычно используют комбинации на основе препаратов платины. При распространенном/рецидивирующем РШМ возможно использование комбинаций цисплатина с иринотеканом, винорельбином, гемцитабином, топотеканом, паклитакселом, обеспечивающих в среднем 11% полных и 27% частичных регрессий с медианой времени до прогрессирования 12 мес., медианой общей выживаемости — 9 мес. Развитие тяжелых почечных нарушений часто препятствует применению цисплатина, поэтому актуальным представляется разработка новых режимов химиотерапии с использованием менее нефротоксичных препаратов.

Комбинированная химиотерапия является основой лечения больных диссеминированным РШМ. В последнее время в практику вошло большое количество новых эффективных цитостатиков (ингибиторы топоизомеразы I — иринотекан, топотекан, таксаны — паклитаксел, антиметаболиты — гемцитабин, капецитабин), которые могут быть изучены при относительно резистентном к химиотерапии РШМ.

Цель исследования

Целью исследования является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения, повышение качества жизни больных распространенным/рецидивирующим раком шейки матки с использованием новых схем комбинированной химиотерапии первой и второй линии.

Задачи исследования

1. Изучить непосредственную эффективность, продолжительность регрессии, выживаемость без прогрессирования при использовании новых схем химиотерапии первой линии в лечении распространенного/рецидивирующего РШМ: иринотекан+карбоплатин, иринотекан+оксалиплатин в сравнении с режимом иринотекан+цисплатин.

2. Изучить токсичность новых схем химиотерапии первой линии в лечении распространенного/рецидивирующего РШМ — иринотекан+карбоплатин, иринотекан+оксалиплатин в сравнении с режимом иринотекан+цисплатин.

3. Изучить непосредственную эффективность, продолжительность регрессии, выживаемость без прогрессирования при использовании схемы второй линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ — гемцитабин+капецитабин.

4. Изучить токсичность схемы химиотерапии второй линии распространенного/рецидивирующего РШМ — гемцитабин+капецитабин.

5. Оценить прогностическое значение уровня изофермента глкжуронилтрансферазы (1ЮТ1А1) среди больных с распространенным/рецидивирующим РШМ для прогнозирования токсичности химиотерапии комбинаций, содержащих иринотекан.

6. В процессе ПХТ распространенного/рецидивирующего РШМ изучить динамику и прогностическое значение маркера плоскоклеточного рака шейки матки (8СС).

Научно-практическая значимость

Впервые в России на большом клиническом материале проведена многофакторная оценка новых режимов первой и второй линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего рака шейки матки с использованием иринотекана, оксалиплатина, капецитабина и гемцитабина.

Впервые показана равная высокая общая эффективность комбинации иринотекан+цисплатин — 45% с медианой времени до прогрессирования 7,5 мес. и иринотекан+карбоплатин с уровнем общего ответа 45% и медианой времени до прогрессирования 4,7 мес. В результате исследования впервые показана низкая эффективность второй линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ с использованием гемцитабина+капецитабина. В связи с этим, дальнейшее применение указанной схемы лечения признано нецелесообразным. Выполнение данной работы позволило значительно улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также повысить качество жизни указанной категории пациенток. Результаты исследования внедрены в практику работы лечебных учреждений (отделение химиотерапии РОНЦ РАМН, ФГУ ЦКБП УДП РФ).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 134 страницах машинописного текста. Содержит введение, 4 главы, обсуждение результатов, заключение, выводы, указатель литературы, включающий 14 отечественных и 73 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 39 таблицами, 10 рисунками, 2 фотографиями.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Одинцова, Анастасия Сергеевна

выводы

1. Режимы комбинированной химиотерапии на основе иринотекана и производных платины эффективны при распространенном/рецидивирующем РШМ в качестве 1 линии лечения, позволяя получать объективный эффект (полная+частичная регрессия) у 40-45,7% больных с медианой времени до прогрессирования от 4 мес. до 7 мес. Изученные режимы (иринотекан+цисплатин, иринотекан+карбоплатин, иринотекан+оксалиплатин) по своей противоопухолевой активности существенно не различались, однако характеризовались разной переносимостью.

2. Максимальная эффективность 1 линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ достигнута при использовании комбинации иринотекан+цисплатин. Общий ответ составил 45%), включая 12,5% полных и 32,5% частичных регрессий. Медиана времени до прогрессирования равна бмес., медиана общей выживаемости — 17мес.

3. Режимы химиотерапии иринотекан+карбоплатин и иринотекан+оксалиплатин обладают равной эффективностью. Общий ответ на лечение составил 45,7% и 40% соответственно, включая 8% и 9,4% полных регрессий соответственно. Медиана времени до прогрессирования равна 7 мес. и 4 мес. соответственно. Медиана общей выживаемости составила Юмес. и Юмес. соответственно.

4. Наибольшая токсичность 1 линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ отмечена при использовании режима иринотекан+цисплатин. Преобладала гематологическая токсичность III и IV ст. — у 30% больных.

5. Минимальная токсичность 1 линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ отмечена при использовании режима иринотекан+оксалиплатин. Гематологическая токсичность III и IV ст. была у 4,5% больных, периферическая нейропатия I и II ст. — у 50% пациенток. Нефротоксичность III—IV ст. отсутствовала.

6. Эффективность режима гемцитабин+капецитабин в качестве химиотерапии II линии лечения распространенного/рецидивирующего РШМ оказалась низкой и составила — 9%>. В связи с этим использование данного режима нецелесообразно.

7. Определение полиморфизма гена UGT у больных распространенным/рецидивирующим РШМ при лечении препаратами

2 2 платины и иринотеканом в дозе 65 мг/м и 120 мг/м является прогностически важным и требует дальнейшего изучения.

8. В результате проведенного исследования отмечено снижение уровня маркера плоскоклеточного РШМ (SCC) до нормы на фоне полного эффекта комбинированной химиотерапии с использованием иринотекана и препаратов платины, что указывает на возможность использования данного маркера для мониторинга больных РШМ в процессе лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак шейки матки в нашей стране и за рубежом остается актуальной проблемой онкологии. Это связано с молодым возрастом заболевших и сохраняющейся тенденцией увеличения темпов роста заболеваемости данной опухолью в последние десятилетия. Острота проблемы также связана с поздней диагностикой опухоли — III, IV стадия заболевания выявляется у 40-46% заболевших. Особенно заметно повышение заболеваемости РШМ у женщин до 29 лет — ежегодный прирост составляет 2,1%.

Существующие в настоящее время методы лекарственного лечения диссеминированного РШМ нуждаются в совершенствовании, поскольку до последнего времени не разработаны высокоэффективные схемы лечения.

В связи с этим, указанная работа ставила своей целью оценить новые режимы комбинированной химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ.

В исследовании проанализирована эффективность лечения и токсичность 3-х новых схем комбинированной химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ. Комбинация иринотекан+цисплатин. использовалась у 40 больных. Оценена непосредственная эффективность режима (45%), медиана времени до прогрессирования составила бмес., медиана общей выживаемости — 17 мес. Токсичность III—IV ст. преимуществыенно гематологическая — 40% больных.

При использовании комбинации химиотерапии иринотекан+карбоплатин у 35 больных отмечена сравнимая с первой группой эффективность. Общий ответ равен 45,1%. Медиана времени до прогрессирования составила 7 мес., медиана общей выживаемости равна 10 мес. Гематологическая токсичность III—IV ст. выражена меньше, чем в первой группе — у 28,7% пациенток.

Третью группу составили 32 человека, которым проводилась комбинированная химиотерапия иринотекан+оксалиплатин. Общая эффективность уступала первым двум группам и составила 40,6%. Медиана времени до прогрессирования составила 4 мес., медиана общей выживаемости равна 10 мес. Параллельно с этим отмечена и меньшая степень гематологической токсичности.

Токсичность Ш-1У ст. статистически достоверно чще встречалась в первой группе. Статистических различий между второй и третьей группами по токсичности не было.

В качестве 2 линии лечения больных распространенным/ рецидивирующим РШМ проанализирована эффективность химиотерапии в режиме гемцитабин+капецитабин у 21 пациентки. Общая эффективность указанной схемы показала низкие результаты — 9%, в связи с чем, набор больных в эту группу был прекращен, и использование данного режима признано нецелесообразным.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Одинцова, Анастасия Сергеевна, 2011 год

1. Алешикова, О.И. Лучевые и молекулярно-биологические критерии оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспрост-раненного рака шейки матки (IIB-IIIB стадий) /О.И. Алешикова // Российский онкологический журнал. — 2007. — №3 — С. 21-25.

2. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии. — Л., 1989 — С.464, Кузнецов В.В., Лебедев А.И., Морхов К.Ю., Грицай А.Н., 2002 Практическая онкология

3. Давыдов, М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2006 году. ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН /М.И.Давыдов, Е.М. Аксель. — М.: Медицинское информационное агентство, 2007.

4. Девятченко, Т.Ф. Особенности локализации и диагностики рецидивов рака шейки матки /Т.Ф. Девятченко, Н С. Филатова, H.A. Коротина и др. //Частные вопросы практической онкологии (Волгоград). — 1995. — Т.51, вып. 3. — С. 50-53.

5. Козаченко, В.П. Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей /В.П. Козаченко. — М.: Медицина, 2005. — С. 374.

6. Корман, Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии: Практическая медицина /Д.Б. Корман. — М., 2006. — С. 94.

7. Косников, А.Г. Выбор адекватного лечения больных раком шейки матки T1N0M0: Актуальные вопросы онкологии. Материалы Междунар. Симп. /А.Г. Косников, С.Б. Баранов, Д.Р. Зельдович и др. — С.-Пб, 1996. — С. 193-195.

8. Кузнецов, В.В. Рак шейки матки: Руководство для врачей «Клиническая онкология» /В.В. Кузнецов, В.В. Козаченко, А.И. Лебедев, К.Ю. Морхов, А.Н. Грицай. — М.: Медицина, 2005. — С. 101-154.

9. Кузнецов, В.В. Хирургия инвазивного рака шейки матки /В.В. Кузнецов, А.И. Лебедев, К.Ю. Морхов, А.Н. Грицай // Практическая онкология. — 2002. — Т. 3, № 3. — С. 178-182.

10. Максимов, С.Я. Комбинированное лечение рака шейки матки /С.Я. Максимов, К.Д. Гусейнов // Практическая онкология. — 2002. — Т. 3, № 3.

11. Переводчикова, Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний: Краткое руководство /Н.И. Переводчикова. — М., 2005. — С. 289.

12. Урманчеева, А.Ф. Антрациклины в лечении опухолей женских половых органов /А.Ф. Урманчеева, Е.А. Ульрих // Журнал современная Онкология. — Т. 07/4/2005.

13. Урманчеева, А.Ф. Эпидемиология и диагностика рака шейки матки /А.Ф. Урманчеева, В.М. Мерабишвили, С.А. Сельков и др.// / Журнал акушерства и женских болезней. — 2001. — Т. XLX., вып. 1. — С. 80-86.

14. Харитонова, Т.В. Возможности лекарственной терапии рака шейки матки /Т.В. Харитонова // Журнал современная Онкология. — Т. 07/3/2005.

15. Arseneau, J. A phase II trial of carboplatin squamosus cell carcinoma of the cervix: GOG study /J. Arseneau, J.A. Blessing, F.B. Stehman et al. // Invest new drugs. — 2006. — 4(2). — P. 187-91.

16. Baker, L., Boutsehs J., Alberts D. et al. Proc ASCO. — 1985. — 4. — P. 120.

17. Benedet, J.L. Carcinoma or the cervix uteri /J.L. Benedet, F. Odicino, P. Maisonneuve, U. Beller, W.T. Creasman et al. // Int Gynaecol Obstet. — 2003. — 83 (Supp 1.1). — P. 41-78.

18. Benjapibal, M. A pilot phase II study of capecitabine plus cisplatin in the treatment or recurrent carcinoma of the cervix /М. Benjapibal, C. Thirapakawong, C. Leelaphatanadit et al. / Oncology. — 2007. — 72(1-2). — 33-8. Epub 2007 Nov 12.

19. Bensouda, Y. Phase II of capecitabine and cisplatin in advanced, persistent or recurrent carcinoma of the cervix /Y. Bensouda, H. Errihanni, H. Elghissassi et al. //J Clin Oncol. — 2008. — 26 (May 20 suppl.) — Abs. 5574.

20. Bloss, J.D. Randomized trial of cisplatin and ifosfamide with or without bleomycin in squamosus carcinoma of the cervix: Gynecologic Oncology

21. Group study. /J.D. Bloss, J.A. Blessing, B.C. Behrens et al. //J Clin Oncol. — 2002. — 20(7). — P. 1832-7.

22. Bonomi, P. Randomized trial of three cisplatin dose schedules in squamosus cell carcinoma of the cervix: the Gynecologic Oncology Group study /P. Bonomi, J.A. Blessing, F.B. Stehman et al. // J Clin Oncol. — 1985. — 3. — P. 1079-85.

23. Bonomi, P. A phase II evaluation of cisplatin and 5-fluorouracil in patients with advanced squamosus cell carcinoma of the cervix: a GOG group study /P. Bonomi, J. Blessing, H. Ball / Gynecol Onco. — 1999. — 34(3). — P. 357-9.

24. Bosma, P.J. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilberts syndrome. /P.J. Bosma, J.R. Chowdhury, C. Bakker et al. /N Ehgl J Med. — 2003.

25. Bouzide, K. A phase II study of gemcitabine (G) and cisplatin (C) combination in the treatment of recurrent cervical squamous cell carcinoma (RCSCC) /K. Bouzide, H. Mahouf / /Proc Am Soc Clin Oncol. — 2003. — 22: A1900.

26. Brewer, C.A. Cisplatin plus gemcitabine in previously treated squamosus cell carcinoma of the cervix:phase II study of GOG / C.A. Brewer, J.A. Blessing, R.A. Nagourney et al. // Gynecol Oncol. — 2006. — 100(2). — P. 385-8.

27. Burnett, A.F. Phase II in patients with advanced, persistent or recurrent squamosus cell carcinoma of the cervix /A.F. Burnett, L.D. Roman, A.A. Garsia et al. //Gynecol Oncol. — 2000. — 76. — P. 63-6.

28. Cavin, S.J., Geisler H. Gynecol Oncol. — 1978. — 6. — P. 256-60.

29. Cervellino, J.C. Cisplatin and ifosfamide in patients with advanced squamosus cell carcinoma of the uterine cervix.Phase II trial /J.C. Cervellino, C.E. Araujo, O. Sanchez et al. // Acta Oncol. — 1995. — 34(2). — P. 257-9.

30. Chitaparanux, J. Phase II clinical study of irinitecan and cisplatin at first-line chemotherapy in metastatic or recurrent cervical cancer /J. Chitaparanux, A. Tonusin et al. // Gynecol Oncol. — 2003. — 89. — P. 402-7.

31. Coleman, R.E. A phase II study of ifosfamide and cisplatin chemotherapy for metastatic or relapsed carcinoma of the cervix /R.E. Coleman, J.M. Clarke, M.L. Slevin et al. // Cancer Chemother Pharmacol. — 1999. — 27(1). — P. 52-4.

32. Daghestani, A.N. Cervix carcinoma: treatment with combination with cisplatin and bleomycin /A.N. Daghestani, T.B. Hakes, G. Lynch // Gynecol Oncol. — 1999. — 16(3). —P. 334-9.

33. Duenas-Gonsalez, A. Weekly cisplatinUow dose gemcitabine combination for advanced and recurrent cervical carcinoma /A. Duenas-Gonsalez, L.M. Hinojosa-Garsia, C. Lopez-Graniel et al. //Am J Clin Oncol. — 2001. — 24(2). —P. 201-3.

34. Duenas-Gonsalez, A. A phase II study of gemcitabin and cisplatin combination as induction chemotherapy for untreated locally advanced cervical carcinoma / A. Duenas-Gonsalez, C. Lopez-Graniel, A. Gonsalez et al.//Ann oncol. — 2001. — 12(4). —P. 541-7.

35. Dueñas-González, A. Induction chemotherapy with gemcitabine and oxaliplatin for locally advanced cervical carcinoma /A. Dueñas-González, C. López-Graniel, A. González et al. // Am J Clin Oncol. — 2003 Feb. — 26(1). —P. 22-5.

36. Fracasso, P.M. Phase II evaluation of oxaliplatin in previously treated squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study /P.M. Fracasso, J.A. Blessing, J. Wolf et al. ///Gynecol Oncol. — 2003 Jul. — 90(1). —P. 177-80.

37. Jemal, A. et al. National cancer Institute, SEER Program 1995-2001. /A. Jemal et al. // CA Cancer J Clin. — 2006. — 56. — P. 106-130.

38. Goedbals, L. et al. Vinorelbine in combination with cisplatin in South African patients with advanced cervical carcinoma /L. Goedbals et al. // Proc ECCO. — 2002.— 10. —Abs. 919.

39. Goedhals, L. et al. Vinorelbine in combination with carboplatin in South African patients with advanced cervical carcinoma IL. Goedhals et al. / Proc ECCO. — 1999. — 10. — Abs. 919.

40. Goedhals, L. A phase II study of gemcitabine in advanced cervux carcinoma: final data /L. Goedhals, W.R. Bezwoda //31st annual meeting of the ASCO. — 1195. —Abs. 819.

41. Greggi, S. Gemcitabine is ineffective in recurrent, preradiated cervical cancer /S. Greggi, G. D'Agostino, D. Smaniotto et al. // Gynecol oncol. — 2000. — 78. —P. 76-7.

42. Hernandez, P. Gemcitabine activity in cervical cancer cell lines /P.Hernandez, P. Olivera, A. Duenaz-Gonsalez et al. // Cancer Chemother Pharmacol. — 2001. —48. —P. 488-92.

43. Innocenti, F. Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan. /F. Innocenti, S.D. Undevia, L. Iyer et al. //J Clin Oncol. — 2004. — 22. — P. 1382-88.

44. Kaern, J. A phase II study of 5-fluorouracil/cisplatin treatment of reccurent cervical carcinoma: a phase II study with long-term follow-up /J. Kaern, C. Trope, V. Abeler et al.// Acta Oncol. — 2000. — 29(1). — P. 25-8.

45. Kaern, J. Cisplatin/5-fluorouracil treatment of recourent cervical carcinoma:a phase II study with long-term follow-up /J. Kaern, C. Trope, K. Sundfoer et al. // Gynecol Oncol. — 2006. — 60(3). — P. 387-92.

46. Lhom me C., Vermorker J., Miskiewicz E. et al. Europ J Cancer. — 2000. — 36(2). —P. 194-99.

47. Lira-Puerto, V. Phase II trial of carboplatin and iproplatin in cervical cancer /V. Lira-Puerto, A. Silva, M. Morris, R. Martines et al. // Cancer Chemotherapy Pharmacol. — 1991. — 28. — P. 391-6.

48. Long, H J. Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of uterine cervix: a GOG group study /H.J. Long, B.N. Bundy, Jr.E.C. Grendys et al.//J Clin Oncol. — 2005. — 23. — P. 4626-33.

49. Long, H.J. Management of metastatic cervical cancer: review of the literature/ H.J. Long // J Clin Oncol. — 2007. — 25. — P. 2966-74.

50. Look, K.Y. Phase II evaluation of capecitabine in refractory nonsquamosus cell carcinoma of the cervix: GOG study /K.Y. Look, J.A. Blessing, C.M. Michener et al. / Int J Gynecol Cancer. — 2008. — Jul-Aug; 18(4). — P. 773-8.

51. Lorvidhaya, V. Gemcitabine and cisplatin in patients with metastatic cervical cancer /V. Lorvidhaya, I. Chitaparanux et al. / ASCO. — 2000. — Abs. 1554.

52. Lorvidhaya, V. Gemcitabine and cisplatin in patients with metastatic cervical cancer /V. Lorvidhaya, Chitaparanux, P. Kamnerdsupaphon et al. //Gan To Kagaku Ryono. — 2004. — 31(7). — P. 1057-62.

53. Mahfouf, H. Gemcitabine and cisplatin in recurrent, advanced or metastatic cervical squamosus cell carcinoma /H. Mahfouf, K. Bouzid / ASCO. — 2001. — Abs. 824.

54. Matulonis, U. A phase I study of cisplatin and gemcitabine for recurrent cervix cancer following primary radiotherapy /U. Matulonis, S. Campos, M. Seiden et al. // ASCO. — 2000. — Abs. 1571.

55. Matulonis, U. Phase I/II dose finding study of combination cisplatin and gemcitabine in patients with recurrent cervix cancer /U. Matulonis, S. Campos, L. Duska et al. / Gynecol Oncol. — 2006. — 103(1). — P. 160-4.

56. Moore, D.H. Phase III of cisplatin with or without paclitaxel in stage IVB, recurrent or persistent squamosus cell carcinoma of the cervix: a GOG group study /D.H. Moore, J.A. Blessing, R.P. McQuellon et al. // J Clin Oncol. — 2004. —22. —P. 3113-9.

57. Morris, M. Phase II study of cisplatin and vinorelbine in squamosus cell carcinoma of the cervix: GOG study. /M. Morris, J.A. Blessing, B.J.Monk et al. //J Clin Oncol. — 2004. — 22 (16). — P. 3340-4.

58. Muskato, M.S., Perry M.C., Yarbo J.N. Semin Oncol. — 1982. — 9. — P. 373-87.

59. Nagao, S. Combination chemotherapy of docetaxel and carboplatin in advanced or recurrent cervix cancer. A pilot study. /S. Nagao, K. Fujiwara, T. Oda et al. /Gynecol Oncol. — 2005. — 96(3). — P. 805-9.

60. Nakano, E. How feasible the carboplatin and irinotecan combination therapy is for advanced or recurrent cervical cancer /E. Nakano, N. Katsumata, M. Yunokawa et al. // Medical Oncol Department National cancer center. — 2007.

61. Omura, G.A. Randomized trial of cisplatin versus cisplatin plus mitolactol versus cisplatin plus ifosfamide in advanced squamosus cell carcinoma of thecervix:a GOG group study /G.A. Omura, J.A. Blessing et al. // J Clin Oncol. — 1997. — 15. —P. 165-71.

62. Papadimitriou, C.A. Phase II trial of Paclitaxel and cisplatin in metastatic and recurrent carcinoma of the uterine cervix / C.A. Papadimitriou, K. Sarris, L.A. Moulopoulos et al. // J Clin Oncol. — 1999. — 17 (3). — P. 761-6.

63. Pectasides, D. Carboplatin and paclitaxel in metastatic or recurrent cervical cancer /D. Pectasides, Papaxoinis, E. Pectasides, N. Xiros et al. // Int J. Gynecol Cancer. — 2008.

64. Peters, G.H.Q. Interaction between cisplatin and gemcitabine in vitri and in vivo /G.H.Q. Peters, A.M. Bergman, V.W.T Ruin van Haperen et al. // Semin Oncol. — 1995. — 22 (Suppl 11). — P. 72-9.

65. Pignata, S. Phase II study of cisplatin and vinorelbine as fisrt-line chemotherapy in patients with carcinoma of uterine cervix. /S. Pignata, G. Silvestro, E. Ferrari et al. // J Clin Oncol. — 1999. — 17(3). — P. 756-60.

66. Piver, M.S. First-line therapy with paclitaxel and platinum for advanced and recurrent cancer of the cervix — a phase II study /M.S. Piver, S.A. Ghamande, G.H. Eltabbakh et al. // Gynecol Oncol. — 1999. — 75(3). — P. 334-7.

67. Potter, M.E. Factors affecting the response of recurrent squamosus cell carcinoma of the cervix to cisplatin /M.E. Potter, K.D. Hatch, H.M. Shingleton, V.V. Baker // Cancer. — 2000. — 63(7). — P. 1283-6.

68. Rose, P.G. Paclitaxel and cisplatin as first-line therapy in recurrent or advanced squamosus cell carcinoma of the cervix /P.G. Rose, J.A. Blessing, D.M. Gershenson et al. // J Clin Oncol. — 1999. — 19(9). — P. 2676-80.

69. Schilder, R.J. Evaluation of gemcitabine in patients with squamosus cell carcinoma of the cervix: a phase II study GOG. /R.J. Schilder, J.A. Blessing, M. Morgan et al. //Gynecol Oncol. — 2000. — 76. — P. 204-7.

70. Stokes, Z. Phase I dose finding of capecitabine(Xeloda), radiotherapy and cisplatin in the treatment of locally advanced squamosus cervical cancer /Z. Stokes, P. Symonds, T. Habeshaw et al. // Gynecol Oncol. — 2005. — Jun; 97(3). —P 790-5.

71. Sugiyama, T. Combination therapy with CPT-11 and cisplatin as neoadjuvant chemotherapy in locally advanced cervical cancer /T. Sugiyama, T. Nishida et al. /Brit J Cancer. — 1999. — P. 81.

72. Sutton, G.P., Blessing J.A., Adcock L. et al. Invest New drugs. — 1989. — 7.1. P. 341-3.

73. Thiphen, T. Cis-platinum in treatment of advanced or recurrent squamosus cell carcinoma of the cervix:a phase II study of the Gynecologic Oncology Group /T. Thiphen, H. Shingleton, H. Homesley, L. Lagasse et al. //Cancer. — 1981.48. —P. 899-903.

74. Thiphen, T. The role of chemotherapy in the management of carcinoma of the cervix /T. Thiphen // Cancer J. — 2003. — 9. — P. 425-32.

75. Tinker, A.V. Carboplatin and paclitaxel for advancedc and recurrent cervical carcinoma: British Columbia Cancer Agency experience /A.V.Tinker, K. Bhagat, K.D. Swenerton et al. //Gynecol Oncol. — 2005. — 98(1). — P. 54-8.

76. Umesaki, N. Combination chemotherapy with irinotecan (CPT-11) and mitimycin-c (MMC) for advanced or recurrent squamosus cell carcinoma of the cervix: Japanese Gyn Oncol Group study /N. Umesaki, T. Fujii et al. //ASCO. — 2003. — Abs. 1869.

77. Weiss, G.R. A phase II trial of carboplatin for recurrent or metastatic squamosus carcinoma of the uterine cervix: Southwest Oncology Group study /G.R.Weiss, S. Green, E.V. Hannigan et al. // Gynecol Oncol. — 1990. — 39(3). —P. 332-6.

78. Zanetta, G. Paclitaxel, ifosfamid and cisplatin therapy for recurrent or advanced squamosus cell cervical cancer /G. Zanetta et al. // Proc ECCO. —1999. —10, —Abs. 905.