Химиотерапия второй линии у больных диссеминированным раком желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Канагавел, Дхипак -

• Канагавел, Дхипак -
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Канагавел, Дхипак -

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Первая линия химиотерапии метастатического рака желудка.

1.2. Вторая линия химиогератш метастатического рака желудка.

1.3. Прогностические и предсказывающие факторы эффективности второй линии химиотерапии при лечении метастатического рака желудка.

ГЛАВА 2. Материалы и методы и исследования.

ГЛАВА 3. Результаты исследования.

3.1 Характеристики больных, получивших одну линию и две линии химиотерапии.

3.2 Характеристики больных на момент начала второй линии химиотерапии.

3.3 Эффективность различных режимов второй линии химиотерапии.

3.4 Изучение режима biMMC во второй линии химиотерапии.

3.5 Однофакгорный анализ показателей, влияющих на общую выживаемость при второй линии химиотерапии.

3.6 Многофакторный регрессионный анализ Кокса дня выживаемости.

3.7 Прогностическая модель.

3.8 Токсичность режима ЫММСво второй линии химиотерапии.

ГЛАВА 4. Обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химиотерапия второй линии у больных диссеминированным раком желудка»

Несмотря на снижение заболеваемости раком желудка в России на протяжении последних двух десятков лет, он продолжает уверенно занимать второе место, как по показателям заболеваемости, так и смертности среди всех злокачественных новообразований. В большинстве случаев рак желудка диагностируется уже в поздних стадиях. В России в 2006г лишь у 23,3% больных заболевание было выявлено на I-II стадиях, 5-летняя популяционная выживаемость не превысила 13% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008).

Без лечения медиана выживаемости больных диссеминированным раком желудка составляет всего 3-4 месяца. Четыре рандомизированных исследования, в которых сравнивались результаты химиотерапии и симптоматической терапии, убедительно продемонстрировали, что лекарственная терапия позволяет увеличить продолжительность жизни этих больных с 3 до 10 месяцев. Одними из наиболее эффективных режимов первой линии являются комбинации ECF (эпирубицин + цисплатин + 5-фторурацил) и DCF (доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил), непосредственная эффективность которых в исследованиях III фазы составляла 42% и 37% соответственно (Ross Р et al, 2002; Van Custem E, et al, 2006). Однако, если больные не отвечают или прогрессируют после первой линии лекарственной терапии, не существует стандартов второй линии химиотерапии.

В настоящее время известны результаты 15 исследований II фазы, в которых изучались эффективность и переносимость химиотерапии второй линии. Использовались производные платины, таксаны, ингибиторы топоизомеразы, антиметаболиты и противоопухолевые антибиотики. Средняя частота объективных эффектов и медиана продолжительности жизни составила 21% и 5,6 мес. соответственно (Wilson D et al, 2005). Факторами, предсказывающими ответ на вторую линию химиотерапии, являлись: статус ECOG 0-1, применение препаратов платины у больных, ранее их не получавших (Ohutsu et al, 1991), ранняя стабилизация или ответ на первую линию химиотерапии (Wilke Н et al, 1991), длительное (>7 мес.) время до прогрессирования после первой линии химиотерапии (Stahl М et al, 2005), а также местно-распространенный процесс по сравнению с метастатическим (Stathopoulos GP et al, 2002). Интерпретация роли химиотерапии второй линии рака желудка по результатам вышеупомянутых исследований крайне сложна. Это обусловлено большим разнообразием применявшихся режимов химиотерапии, критериями отбора пациентов и оценкой прогностических факторов. Частота объективных эффектов сильно разнилась (0-52%). Кроме того, недостаточное отражение в данных исследованиях получил паллиативный эффект терапии.

Очевидно, что современная химиотерапия второй линии способна принести пользу лишь меньшинству пациентов. Проведение же ее «всем» больным приведет к ухудшению их качества жизни. Все это делает крайне актуальным поиск факторов, позволяющих предсказывать эффект химиотерапии второй линии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов лечения больных диссеминированным раком желудка с прогрессированием после химиотерапии первой линии.

ЗАДАЧИ

1. Оценка эффективности различных режимов химиотерапии второй линии.

2. Изучение прогностических факторов и факторов, предсказывающих эффективность второй линии химиотерапии.

3. Оценка токсичности химиотерапии второй линии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В настоящей работе изучена непосредственная и отдаленная эффективность и токсичность различных режимов химиотерапии (митомицин С и иринотекан; цисплатин и инфузии 5-фторурацила; доцетаксел, цисплатин и капецитабин) второй линии метастатического рака желудка.

Выполнен анализ клинических факторов, позволяющих определять прогноз пациента и ответ опухоли на химиотерапию второй линии. На основе выполненного многофакторного анализа создана прогностическая модель, позволяющая определять эффективность химиотерапии второй линии.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Канагавел, Дхипак -

ВЫВОДЫ

1. Химиотерапия II линии увеличивает медиану продолжительности жизни больных метастатическим раком желудка на 2,6 мес. (11,1 мес. и 8,5 мес. у больных, получавших и не получавших химиотерапию II линии соответственно; р=0,0018). Ее проведение целесообразно у больных в хорошем общем состоянии с длительностью безрецидивного периода >5 мес. с момента начала I линии химиотерапии.

2. Комбинация иринотекана и митомицина С продемонстрировала наибольшую эффективность (объективный ответ - 20,7%; медиана продолжительности жизни* - 11,9 месяцев; 1-летняя выживаемость* — 47,3%; медиана времени до прогрессирования* - 8,4 месяцев) в сравнении с режимами: этопозид + 5-фторурацил + лейковорин; цисплатин + 5-фторурацил; пероральными фторпиримидинами; доцетаксел + цисплатин + капецитабин; митомицин С + тенипозид + цисплатин.

3. Комбинация иринотекана и митомицина С обладает приемлемой токсичностью с частотой нейтропении 3-4 степени 9,2% и диареи 3-4 степени 6,6%.

4. С учетом преимуществ в эффективности и умеренной токсичности комбинация иринотекана и митомицина С может быть рекомендована в качестве химиотерапии II линии.

5. При многофакторном анализе выявлены три независимых прогностических фактора выживаемости у больных диссеминированным раком желудка, получающих химиотерапию II линии:

• состояние по шкале ECOG на момент начала химиотерапии II линии (ECOG 0-1 соответствует 0 баллов; ECOG 2 соответствует 2 баллам);

• время до прогрессирования после химиотерапии I линии (>5 мес. соответствует 0 баллов; <5 мес. соответствует 1 баллу); уровень гемоглобина на момент начала химиотерапии II линии (>10 г/дл соответствует 0 баллов; <10 г/дл соответствует 2 баллам). . На основании этих факторов, сформирована прогностическая модель: группа благоприятного прогноза (0 баллов) -медиана продолжительности жизни*: 13,5 мес. группа промежуточного прогноза (<2 балла) -медиана продолжительности жизни*: 6,0 мес. группа неблагоприятного прогноза (>2 балла) медиана продолжительности жизни*: 2,9 мес. с момента начала химиотерапии второй линии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведение химиотерапии второй линии целесообразно в отдельной группе больных с хорошим статусом и с длительностью безрецидивного периода >5 месяцев с момента начала первой линии химиотерапии. Наши результаты показывают, что в начале химиотерапии второй линии такие факторы как статус ECOG 0-1, время до прогрессирования >5 месяцев от первой линии химиотерапии и уровень гемоглобина >10 г/дл, могут быть полезными в предсказании исхода лечения больных метастатическим раком желудка. При отборе больных, химиотерапия второй линии может улучшить выживаемость у пациентов, страдающих метастатическим раком желудка. Также режим иринотекан + митомицин С, использованный во второй линии химиотерапии, продемонстрировал высокие непосредственную эффективность и выживаемость с приемлемой токсичностью при лечении больных мРЖ. С учетом преимуществ в эффективности и умеренной токсичности комбинация иринотекана и митомицина С может быть рекомендована в качестве химиотерапии II линии. Данный режим нуждается в дальнейших проспективных клинических исследованиях с учетом прогностических факторов. Также более глубокого изучения заслуживает развитие процесса болезни, что может помочь нам в дальнейшем индивидуализировать лечение больных диссеминированными формами рака желудка.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Канагавел, Дхипак -, 2009 год

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 г. // Вестник Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина РАМН. №2, том 19, 2008.

2. Ferlay J, Bray F, Pisani P, et al. GLOBOCAN 2002 cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC cancerbase no. 5, version 2.0. Lyon: IARC Press; 2004.

3. World Health Organization. The World Health Report 2003. Geneva: WHO; 2003.

4. Correa P, Chen VW. Gastric cancer. Cancer Surv 1994; 19-20:55-76.

5. Kelley JR, Duggan JM. Gastric cancer epidemiology and risk factors. J Clin Epidemiol 2003;56:1-9.

6. Powell J, McConkey CC. Increasing incidence of adenocarcinoma of the gastric cardia and adjacent sites. Br J Cancer 1990;62:440-3.

7. Verdecchia A, Corazziari I, Gatta, et al. Explaining gastric cancer survival differences among European countries. Int J Cancer 2004;109:737-41.

8. Fielding JWL, Powell J, Allum WH. Cancer of the stomach. London: The Macmillan Press; 1989.

9. Hoichi Kato. Cancer Statistics in Japan, 2008.

10. Гарин A.M., Базин И.С. Злокачественные опухоли пищеварительной системы. М.: Инфомедиа Паблишерз, 2003.

11. F Berrino, R De Angelis, М Sant, et al. Survival for eight major cancers and all cancers combined for European adults diagnosed in 1995-99: results of the EUROCARE-4 study. Lancet Oncol 2007: 8: 773-783.

12. Catalano V, et al. Gastric cancer. Crit Rev Oncol/Hematol (2009), doi: 10.1016/j .critrevonc.2009.01.004.

13. Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006;24:2903-9.

14. Murad AM, Santiago FF, Petroianu A, et al. Modified therapy with 5-fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced gastric cancer. Cancer 1993;72:37-41.

15. Pyrhonen S, Kuitunen T, Nyandoto P, et al. Randomised comparison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with nonresectable gastric cancer. Br J Cancer 1995;71:587-91.

16. Glimelius B, Ekstrom K, Hoffman K, et al. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol 1997;8:163-8.

17. Webb A, Cunningham D, Scarffe JH, et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol 1997;15:261-7.

18. Kelsen D, Atiq ОТ, Saltz L, et al. FAMTX versus etoposide, doxorubicin, and cisplatin: a random assignment trial in gastric cancer. J Clin Oncol 1992;10:541-8.

19. Kim NK, Park YS, Heo DS, et al. A phase III randomized study of 5-fluorouracil and cisplatin versus 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin С versus 5-fluorouracil alone in the treatment of advanced gastric cancer. Cancer 1993;71:3813-8.

20. Cocconi G, Carlini P, Gamboni A, et al. Cisplatin, epirubicin, leucovorin and 5-fluorouracil (PELF) is more active than 5-fluorouracil, doxorubicin and methotrexate (FAMTX) in advanced gastric carcinoma. Ann Oncol 2003;14:1258-63.

21. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358:36-46.

22. Atsushi Ohtsu. Chemotheapy for metastatic gastric cancer: past, present, and future. J Gastroenterol 2008; 43:256-264.

23. Van Cutsem E, Haller D, Ohtsu A: The role of chemotherapy in the current treatment of gastric cancer. Gastric Cancer 2002, 5(Suppl 1): 17-22.

24. C.A. Тюляндин. Химиотерапия рака желудка. Практическая Онкология №7 (сентябрь) 2001 г. стр. 44-55.

25. Lacave AJ, Wils J, Diaz-Rubio E, et al. Cisplatinum as second-line chemotherapy in advanced gastric adenocarcinoma. A phase II study of the EORTC Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group Eur J Cancer Clin Oncol 1985;21:1321-1324.

26. Ohtsu A, Yoshida S, Saito D; et al. An early phase II study of 5-fluorouracil combined with cisplatinum as a second-line chemotherapy against metastatic gastric cancer. Jpn J Clin Oncol 1991;21:120-124.

27. Vanhoeffer U, Wilke H, Weh HJ, et al. Weekly high dose 5-fluorouracil and folinic acid as salvage treatment in advanced gastric cancer. Ann Oncol 1994;5:850-851.

28. Lee JL, Ryu MH, Chang HM, et al. A phase II study of docetaxel as salvage chemotherapy in advanced gastric cancer after failure of fluoropyrimidine and platinum combination chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol 2008;61:631-7.

29. Nguyen S, Rebischung C, Van Ongeval J, et al. Epirubicin-docetaxel in advanced gastric cancer: two phase II studies as second and first line treatment. Bull Cancer 2006;93:El-6.

30. Rosati G, Bilancia D, Germano D, et al. Reduced dose intensity of docetaxel plus capecitabine as second-line palliative chemotherapy in patients withmetastatic gastric cancer: a phase II study. Ann Oncol 2007;18(Suppl. 6):vi28-32.

31. Barone C, Basso M, Schinzari G, et al. Docetaxel and oxaliplatin combination in second-line treatment of patients with advanced gastric cancer. Gastric Cancer 2007;10:104-11.

32. Park SH, Kang WK, Lee HR, et al. Docetaxel plus cisplatin as second-line therapy in metastatic or recurrent advanced gastric cancer progressing on 5-fluorouracil-based regimen. Am J Clin Oncol 2004;27:477-80.

33. Kunisaki C, Imada T,Yamada R, et al. Phase II study of docetaxel plus cisplatin as a second-line combined therapy in patients with advanced gastric carcinoma. Anticancer Res 2005;25:2973-7.

34. Polyzos A, Tsavaris N, Kosmas C, et al. Subset of patients with advanced gastric cancer responding to second-line chemotherapy with docetaxel-cisplatin. Anticancer Res 2006;26:3749-53.

35. Cascinu S, Graziano F, Cardarelli N, et al. Phase II study of paclitaxel in pre-treated advanced gastric cancer. Anticancer Drugs 1998;9:307-310.

36. Hironaka S, Zenda S, Boku N, Fukutomi A, Yoshino T, Onozawa Y. Weekly paclitaxel as second-line chemotherapy for advanced or recurrent gastric cancer. Gastric Cancer 2006;9:14-8.

37. Kodera Y, Ito S, Mochizuki Y, et al. A phase II study of weekly paclitaxel as second-line chemotherapy for advanced gastric cancer (CCOG0302 study). Anticancer Res 2007;27:2667-71.

38. Arai W, Hosoya Y, Hyodo M, et al. Doxifluridine combined with weekly paclitaxel for second-line treatment in patients with gastric cancer resistant to TS-1. Int J Clin Oncol 2007;12:146-9.

39. Stathopoulos GP, Rigatos SK, Fountzilas G, Polyzos A, Stathopoulos JG. Paclitaxel and carboplatin in pre-treated advanced gastric cancer: a phase II study. Oncol Rep 2002;9:89-92.

40. Shin SJ, Chun SH, Kim КО, et al. The efficacy of paclitaxel and cisplatin combination chemotherapy for the treatment of metastatic or recurrent gastric cancer: a multicenter phase II study. Korean J Int Med 2005;20:135-40.

41. Lee KW, Kim JH, Yun T, et al. Phase II study of low-dose paclitaxel and cisplatin as a second-line therapy after 5-fluorouracil/platinum chemotherapy in gastric cancer. J Korean Med Sci 2007;(Suppl.22):S115-21.

42. Chun JH, Kim HR, Lee JS, et al. Weekly irinotecan in patients with metastatic gastric cancer failing cisplatin-based chemotherapy. Jpn J Clin Oncol 2004;34:8-13.

43. Shimada S, Yagi Y, Kuramoto M, et al. Second-line chemotherapy with combined irinotecan and low-dose cisplatin for patients with metastatic gastric carcinoma resistant to 5-Fluorouracil. Oncol Rep 2003;10:687-691.

44. Baek JH, Kim JG, Sohn SK, et al. Biweekly irinotecan and cisplatin as second-line chemotherapy in pretreated patients with advanced gastric cancer: a multicenter phase II study. J Korean Med Sci 2005;20:966-70.

45. Park SH, Choi EY, Bang SM, et al. Salvage chemotherapy with irinotecan and cisplatin in patients with metastatic gastric cancer failing both 5-fluorouracil and taxanes. Anticancer Drugs 2005;16:621-5.

46. Ueda S, Hironaka S, Boku N, et al. Combination chemotherapy with irinotecan and cisplatin in pretreated patients with unresectable or recurrent gastric cancer. Gastric Cancer 2006;9:203-7.

47. Kim ST, Kang WK, Kang JH, et al. Salvage chemotherapy with irinotecan, 5-fluorouracil and leucovorin for taxane- and cisplatin-refractory, metastatic gastric cancer. Br J Cancer 2005;92: 1850-4.

48. Assersohn L, Brown G, Cunningham D, et al. Phase II study of irinotecan and 5-fluorouracil/leucovorin in patients with primary refractory or relapsed advanced oesophageal and gastric carcinoma. Ann Oncol 2004;15:64-9.

49. Giuliani F, Molica S, Maiello E, et al. Irinotecan (Iri) and mitomycin-C (MMC) as second-line therapy in advanced gastric cancer: a phase II study of the Gruppo Oncologico dell'Italia Meridionale (prot.2106). Am J Clin Oncol 2005;28:581-5.

50. Hartmann JT, Quietsch D, Daikeler T, et al. Mitomycin С continuous infusion as salvage chemotherapy in pre-treated patients with advanced gastric cancer. Anticancer Drugs 1999;10:729-733.

51. Ono A, Boku N, Onozawa Y, et al. Activity of S-l in Advanced or Recurrent Gastric Cancer Patients after Failure of Prior Chemotherapy, Including Irinotecan + Cisplatin or Fluorouracil (Except S-l). Jpn J Clin Oncol 2009 39(5):332-335.

52. Schmitz SH, Voliotis DL, Schimke J, et al. Continuous 5-fluorouracil and leucovorin as a second-line therapy for advanced gastric carcinoma. Oncology 1994;51:502-506.

53. Barone C, Cassano A, Landriscina M, et al. Bolus and infusional 5-fluorouracil combined with cisplatin in advanced gastric cancer. Oncol Rep 2000;7:1305-1309.

54. Catalano V, Graziano F, Santini D, et al. Second-line chemotherapy for patients with advanced gastric cancer: who may benefit? Br J Can 2008;99, 1402-1407.

55. Ji SH, Lim DH, Yi SY, et al. A retrospective analysis of second-line chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. BMC Cancer 2009; 9:110 doi:10.1186/1471-2407-9-110

56. Yoshida M, Ohtsu A, Boku N, et al. Long-term survival and prognostic factors in patients with metastatic gastric cancers treated with chemotherapy in the Japan Clinical Oncology Group (JCOG) study. Jpn J Clin Oncol 2004;34: 654-659.

57. Lee J, Lim T, Uhm JE, Park KW, et al. Prognostic model to predict survival following first-line chemotherapy in patients with metastatic gastric adenocarcinoma. Ann Oncol 2007;18: 886-891.

58. Park SH, Lee J, Lee SH, et al.: Anemia is the strongest prognostic factor for outcomes of 5-fluorouracil-based first-line chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2006, 57(l):91-96.

59. Andreyev HJ, Norman AR, Oates J, et al: Why do patients with weight loss have a worse outcome when undergoing chemotherapy for gastrointestinal malignancies? Eur J Cancer 1998;34:503-509.

60. Wilke H, Preusser P, Stahl M, et al. Etoposide, folinic acid, and 5-fluorouracil in carboplatin pre-treated patients with advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1991;29:83-84.