Индукционная химиотерапия в комбинированном лечении местно-распространенных форм рака носоглотки с последующей лучевой терапией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Корниецкая, Анна Леонидовна

• Корниецкая, Анна Леонидовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Корниецкая, Анна Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА НОСОГЛОТКИ.

1.1.1 НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА НОСОГЛОТКИ.

1.2 ТАКСАНЫ В ЛЕЧЕНИИ РАКА НОСОГЛОТКИ.

1.2.1. САМОСТОЯТЕЛЬНАЯ И КОМБИНИРОВАННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ РН.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. МЕТОДИКА ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2. РЕЖИМ ЛЕЧЕНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ.

3.2. ТОКСИЧНОСТЬ ЛЕЧЕБНОЙ КОМБИНАЦИИ ДОЦЕТАКСЕЛА, ЦИСПЛАТИНА И ДОКСОРУБИЦИНА

У БОЛЬНЫХ С МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РН.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Индукционная химиотерапия в комбинированном лечении местно-распространенных форм рака носоглотки с последующей лучевой терапией»

Актуальность

Для рака носоглотки (РН) характерны четкие особенности эпидемиологии и географического распространения, в связи с чем для большинства регионов мира он представляет собой относительно редкую патологию, не определяющую структуру заболеваемости и смертности населения от рака. Учитывая данный факт, в большинстве статистических работ РН не выделяется в отдельную нозологическую группу и описывается вместе с новообразованиями других отделов глотки.

Согласно эпидемиологическим исследованиям, проведенным в 2006 году, частота РН в мире не превышает 80 ООО впервые выявленных случаев в год, что составляет 0,7% среди всех злокачественных опухолей. Однако смертность от РН превысила 50 000 случаев [23, 85].

Заболеваемость в странах Европы составляет в среднем 1,1 на 100 тысяч населения и колеблется в диапазоне от 0,8 в северной Европе до 2,2 на 100 тысяч населения в странах Средиземноморья. В 2009 году зарегистрировано 4760 новых случаев заболевания РН в Европе [16].

В то же время в эндемичных районах, к которым относятся Южный Китай, Сингапур, Северная Африка и среди этнического населения Аляски РН составляет порядка 60% среди всех опухолей головы и шеи и занимает 4 место в структуре онкологической заболеваемости [23]. Заболеваемость в этих областях значительно выше и колеблется в пределах 30-50 человек на 100 тысяч населения среди всей популяции, а в некоторых Кантонских регионах Южного Китая достигает 50-80 [19]. Чаще болеют мужчины, чем женщины, в соотношении 2,3:1, соответственно. В большинстве популяций риск заболевания увеличивается с возрастом [86].

Определенные особенности существуют так же и в возрастном распределении РН. Так, в Азии, пик заболеваемости приходится на возраст 40-60 лет, в то время как в Европе и Америке он приходится на возраст в 30 3 лет, а среди африканского населения существует двойной пик заболеваемости в возрасте 10-25 лет и 50 лет [90].

В Российской Федерации заболеваемость раком носоглотки на протяжении последнего десятилетия находится на стабильном уровне и составляет 0,41 на 100 тысяч населения. Удельный вес РН в общей структуре онкологической заболеваемости в нашей стране не превышает 0,1-0,2% [3]. Чаще болеют мужчины (в соотношении 2:1) в возрастных группах 15-25 лет и 40-50 лет.

В этиологии РН ведущую роль отводят трем основным факторам: генетическому, присутствию вируса Эпштейна-Барр и культуре приготовления пищи.

Роль генетической детерминанты продемонстрирована на примере мигрантов из Китая и Северной Африки и поколения их детей, рожденных в стране нового проживания, у которых вероятность заболевания значительно выше, чем у коренного населения. Риск развития РН возрастает в 20 раз при наличии изменений в гене НЬА-А2 [23, 97].

Немаловажное значение имеет вирус Эпштейн-Барр, который не присутствует в нормальном эпителии носоглотки, но обнаруживается во всех опухолевых клетках и даже в клетках предшествующих диспластических изменений (23, 57).

И наконец, одним из важнейших факторов являются особенности питания, связанные, как предполагается, с употреблением в пищу некоторых, определенным образом засоленных и приготовленных рыбных блюд в эндемичных регионах; и, как следствие, с высоким содержанием в них нитрозаминов. Косвенным подтверждением этого является тот факт, что среди китайского населения, рожденного в США и Европе и среди китайского населения таких эндемичных областей, как Гонконг, Тайвань, Макао встречаются различные гистологические типы РН [100].

В популяции с низким риском развития РН определенная роль принадлежит курению и употреблению алкоголя [23].

Согласно классификации ВОЗ различают 3 гистологических типа РН, отличающихся по этиологии, клиническому течению и прогнозу [96]. Так, среди американского и европейского населения частота РН I типа составляет 25%, тогда как для жителей Африки и Южной Азии лишь 2%.

Тип I (БСС) - ороговевающий плоскоклеточный рак. Для него, как и для большинства опухолей головы и шеи, характерна этиопатологическая связь с табакокурением и злоупотреблением алкоголем, а также наблюдается локальный рост новообразования без тенденции к лимфогенному и гематогенному метастазированию. Рак носоглотки I типа сопряжен с низкой чувствительностью к лучевой терапии, что приводит к неудовлетворительному контролю роста первичной опухоли и низкой 5-летней выживаемостью, которая по данным ряда авторов колеблется в диапазоне от 6% до 42,6% [72, 82, 89].

Тип II (1ЧКС - неороговевающий плоскоклеточный рак) и III (иС1ЧК -недифференцированный рак или лимфоэпителиома) составляют более 95% случаев РН в эндемичных и порядка 50% в неэндемичных регионах, оба этих типа РН в большей степени ассоциированы с вирусом Эпштейн-Барр [105]. Высокая чувствительность к лучевой терапии и химиотерапии, относительно благоприятный прогноз в отношении общей выживаемости — более 50%, а также высокая склонность к лимфогенному и гематогенному метастазированию являются отличительными характеристиками данных гистологических типов РН [72, 100, 105,106].

Одним из важнейших прогностических факторов, влияющим на выбор тактики лечения при РН является распространенность первичной опухоли. Так, пятилетняя выживаемость при распространенности опухоли соответствующей Т1 и Т2, когда опухоль ограничена полостью носоглотки и\или имеет признаки парафарингеального распространения равна 76% и 5

68%, соответственно. В то же время, при вовлечении в процесс костных структур и околоносовых синусов (ТЗ) общая 5-летняя выживаемость не превышает 55%, а в случае интракраниального роста новообразования (Т4) — 0%.

Лучевая терапия (ЛТ) или одновременная лучевая терапия и химиотерапия терапия (ХТ) являются «золотым стандартом» лечения ранних стадий (1-Й стадии, Т1-21Ч0-1М0) опухолей носоглотки. При подобном подходе 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет 86%, а общая 5-летняя выживаемость колеблется в диапазоне от 70% до 80,8% при I стадии и 50%-71,5% при II стадии заболевания. Однако нужно отметить, что включение химиотерапии не привело к ожидаемому увеличению общей выживаемости [16, 18, 27]. В то же время, практически у трети из этих пациентов отмечается реализация отдаленных метастазов в ближайший год после завершения лечения при отсутствии местного рецидива.

Другой немаловажной особенностью является тот факт, что, несмотря на довольно типичную клиническую картину и визуальную локализацию, значительная распространенность опухоли (ТЗ-4140-3) к моменту начала лечения выявляется более, чем у 70% больных, а в нашей стране эта цифра достигает 70-90%, что значительно увеличивает процент возобновления опухолевого роста и выявления отдаленных метастазов после завершения лучевой терапии [17]. Массивный интракраниальный рост с вовлечением ветвей черепно-мозговых нервов (тройничного, языкоглоточного, добавочного), ретробульбарное распространение опухоли, инвазия костных структур и околоносовых пазух, приводят к прогрессивным нарушениям со стороны органов чувств - обоняния, вкуса, осязания, зрения и выраженному болевому синдрому. Все это значительно усугубляется теми значительными изменениями, которые происходят во внешности больных - экзофтальм, ассиметрия лица, нарастающий тризм, увеличение лимфатических узлов шеи.

Между тем, не следует забывать, что пациенты, страдающие раком носоглотки, представляют собой молодую, социально активную группу населения, а существующие методы лечения, при значительной местной распространенности опухолевого процесса, не могут быть использованы, так как сопряжены с высоким риском развития серьезных осложнений (потеря зрения) или приводить к значительным косметическим дефектам. В такой ситуации проведение эффективной химиотерапии (ХТ) могло бы привести к уменьшению полей облучения, в ряде случаев избежать хирургического вмешательства и, дополнительно, снизить риск появления отдаленных метастазов. Таким образом, на наш взгляд ХТ должна рассматриваться, как обязательный компонент комбинированного лечения.

Метаанализ шести рандомизированных исследований продемонстрировал, что добавление химиотерапии при ПЫУстадии заболевания увеличивает 2-хлетнюю и 4-хлетнюю безрецидивную выживаемость на 35%, а 3-летнюю и 4-хлетнюю общую выживаемость на 20% по сравнению с самостоятельной лучевой терапией [56].

Ключевым вопросом остается оптимальная последовательность использования каждого из методов.

Так, параллельное проведение ХТ и JIT с включением цисплатина и 5-фторурацила у больных с III-IV стадией заболевания, значительно увеличило безрецидивную (с 29-53% до 58-71,6%) и общую (с 37-58,6% до 67-72,3%) выживаемость [5,18, 22, 67, 69, 74, 103]. И хотя большинство исследователей признает отсутствие статистически достоверных различий общей 5-летней выживаемости в группах одновременной JIT и ХТ и самостоятельной лучевой терапии, в настоящее время подобная стратегия является стандартом лечения местно-распространенного РН в странах Северной Америки и Европы.

В то же время ни одно из крупных рандомизированных исследований, оценивавших эффективность адъювантной химиотерапии (AXT), не 7 продемонстрировало существенных различий ни в общей, ни в безрецидивной выживаемости по сравнению с самостоятельной лучевой терапией. Подобные результаты были связаны как с низкой эффективностью предложенной комбинации цитостатиков [92], так и с высоким процентом осложнений JIT - мукозиты, потеря веса, кровотечение из опухоли. Это привело к значительному увеличению интервала между этапами лечения, развитию выраженной токсичности в процессе проведения AXT, что не позволило завершить запланированное лечение более чем в 40% случаев, и высокой смертности, вызванной осложнениями химиотерапии [5, 6, 29].

Логичным этапом в совершенствовании лечебного подхода при местно-распространенном раке носоглотки (МРРН) стало проведение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) с последующей лучевой терапией. Первоначальные исследования доказали существенное увеличение безрецидивной выживаемости при хорошей переносимости лечения, но ни в одном из них не было достигнуто идентичных результатов в общей выживаемости. Таким образом, целесообразность применения НАХТ была признана лишь у больных с интракраниальным распространением опухоли и вовлечением таких низкотолерантных структур, как хиазма и\или ствол мозга, когда проведение ЛТ даже при соблюдении адекватных доз и сверхточном планировании было невозможно [30, 50, 58, 75] либо весьма ограничено. Основной причиной таких итогов была неудовлетворительная эффективность предложенных схем химиотерапии. Традиционно использовалась комбинация цисплатина и 5-фторурацила, в ряде случаев с добавлением лейковорина, антрациклинов, блеомицина или винкристина.

Появление и широкое внедрение в клиническую практику таких высоко активных препаратов как таксаны, обладающих в то же время контролируемым и прогнозируемым спектром токсичности, позволяет надеяться на улучшение результатов лечения местно-распространенных форм РН.

Нужно отметить, что из двух цитостатиков данной группы: доцетаксел обладает меньшей нейротоксичностью и значительно большей активностью, нежели паклитаксел, благодаря чему его комбинация с цисплатином демонстрирует наибольшую эффективность при приемлемом профиле токсичности и является предпочтительной при лечении опухолей головы и шеи [87].

Учитывая вышеизложенное, следует признать необходимость совершенствования подходов к лечению местно-распространенного РН, в основе чего должна лежать разработка и использование активных и максимально щадящих схем химиотерапии.

Цель исследования — улучшение результатов лечения местно-распространенного РН благодаря использованию на I этапе комбинированного лечения схемы полихимиотерапии, с включением доцетаксела, цисплатина и доксорубицина.

Для достижения поставленной цели сформулированы следующие задачи:

1. Изучить непосредственную эффективность комбинации доцетаксел, цисплатин и доксорубицин у больных с местно-распространенным РН на основании клинико-инструментальных данных.

2. Оценить токсичность предложенной схемы химиотерапии.

3. Определить оптимальное количество курсов химиотерапии с учетом эффективности и переносимости лекарственного лечения.

4. Провести анализ отдаленных результатов комбинированного лечения местно-распространенного РН с использованием неоадъювантной химиотерапии препаратами доцетаксел, цисплатин и доксорубицин.

Положения выносимые на защиту.

1. Проведение индукционной химиотерапии при местно-распространенном РН должно рассматриваться, как обязательный компонент, позволяющий реализовать план комбинированного лечения.

2. Комбинация доцетаксел, цисплатин и доксорубицин может рассматриваться, как новый стандарт химиотерапии местно-распространенного РН.

3. Метастатическое поражение лимфатических узлов шеи соответствующее N2-3 распространенности опухолевого процесса после проведения ЛТ в СОД 40 Гр требует выполнения лимфаденэктомии.

Научная новизна.

Новизна настоящего исследования состоит в том, что впервые оценена эффективность новой комбинации цитостатиков: доцетаксела, цисплатина и доксорубицина, применяемой в I этапе комбинированного лечения, определено оптимальное количество курсов химиотерапии у больных местно-распространенным РН. Оценен профиль токсичности данной схемы лекарственного лечения и разработан оптимальный алгоритм лечения, основанный на последовательном применении лекарственной, лучевой терапии и хирургического вмешательства.

Практическая значимость.

Разработанная комбинация химиопрепаратов (доцетаксел, цисплатин и доксорубицин) продемонстрировала высокую активность при лечении местно-распространенного РН и может быть рекомендована для использования в практической работе онкологических учреждений.

Предложенная схема лекарственного лечения обладает умеренным, прогнозируемым и контролируемым спектром токсичности, хорошо переносится больными, что позволяет сохранить лечебную дозу химиопрепаратов и реализовать в последующем лучевую терапию.

Использование на I этапе комбинации доцетаксел, цисплатин и доксорубицин позволяет реализовать план комбинированного лечения и увеличить продолжительность жизни пациентов с распространенным РН, в том числе у больных ранее считавшихся инкурабельными.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Корниецкая, Анна Леонидовна

выводы.

1. Предложенная комбинация цитостатиков - доцетаксел, цисплатин и докеорубицин является высокоактивной у больных с местно распространенным РН. Лечебная эффективность (полная регрессия + частичная регрессия) составила 88%, что позволило в дальнейшем применить локальные методы лечения, реализовав весь запланированный объем терапии.

2. Спектр токсичности разработанной комбинации является прогнозируемым и управляемым, что делает ее использование безопасными и хорошо переносимым больными. Основные проявления токсичности 3-4 степени были представлены нейтропенией - 73,8% и фебрильной нейтропенией - 12,4%; тошнотой - 10%, диареей - 0,6% и стоматитом в 0,9% случаев. Большинство токсических реакций зарегистрированы после проведения 4-5 курсов лекарственного лечения.

3. Метастатическое поражение лимфатических узлов шеи, соответствующее N2-3 распространенности процесса, после завершения ХТ и ЛТ (СОД 40 Гр на зоны лимфоотока) требует выполнения лимфаденэктомии, в связи с высоким риском регионарного рецидива.

4. Независимо от объема первичной опухоли и степени вовлечения регионарных лимфатических узлов, в том числе и при массивном их поражении, проведение индукционной химиотерапии позволяет полной и частичной резорбции в равном проценте случаев.

5. Полные резорбции чаще регистрируются у больных с малодифференцированным плоскоклеточным РН, и этот показатель не зависит от размеров первичной опухоли и объема поражения лимфатических узлов. В то же время, у больных с недифференцированным носоглоточным раком вероятность полной регрессии новообразования выше в случае отсутствия значительного интракраниального компонента опухоли, независимо от степени вовлечения регионарных лимфоузлов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Индукционная химиотерапия при местцо-распространенном РН должна рассматриваться, как один из обязательных этапов лечения, который позволяет добиться высокого непосредственного эффекта и, в большинстве случаев, реализовать ЛТ у пациентов ранее признанных инкурабельными.

2. Комбинация доцетаксела и цисплатина должна рассматриваться как новый стандарт химиотерапии у больных с местно-распространенным и генерализованным РН.

3. При регистрации лечебного эффекта необходимо проведение не менее 6 курсов индукционной ХТ.

4. В случае отсутствия генерализации заболевания у больных с N2-3 метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов после завершения индукционной ХТ и ЛТ (при СОД 40 Гр) необходимо выполнение лимфаденэктомии на шее.

5. Применение комбинации доцетаксела, цисплатина и доксорубицина требует обязательной сопутствующей терапии с включением антиэметиков и колониестимулирующих факторов, а в ряде случаев (фебрильная нейтропения) антибактериальной терапии и эритропоэтинов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Корниецкая, Анна Леонидовна, 2011 год

1. Алиева С.Б., Ткачев С.И., Кондратьева А.П., Ячменева Н.Ф., Романов И.С. Сравнительная оценка двух вариантов комплексного лечения недифференцированного местно-распространенного рака носоглотки. Вестник РНЦРР Выпуск №3, 2004.

2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2008 году. (Заболеваемость и смертность). Москва 2009 год.

3. Al-Sarraf M., LeBlanc M., Giri P. et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized intergroup study 0099. J Clin Oncol 1998; 16: 1310-1317.

4. Au E., Tan E. H. and Ang P. T. Activity of paclitaxel by three-hour infusion in Asian patients with metastatic undifferentiated nasopharyngeal cancer Ann Oncol (1998) 9 (3): 327-329.

5. Basu A., Haldar S. The relationship between Bcl-2, Bax and p53: consequences for cell cycle progression and cell death. Mol Hum Reprod 1998;4:1099-1109.

6. Baujat B., Audry H., Bourhis J., et a I. Chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: an individual patient data meta-analysis of eight randomized trials and 1753 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:47-56.

7. Baur M., Kienzer H., Schweiger J. et al. First-line therapy in head and neck cancer with docetaxel and cisplatin. Ann Oncol 1998;9(suppl 4):75a.

8. Braakhuis B., Kegel A., Welters M. The growth inhibiting effect of docetaxel (Taxotere) in head and neck squamous cell carcinoma xenografts. Cancer Lett 1994;81:151-154.

9. Caponigro F, Massa E, Manzione L, et al: Docetaxel and cisplatin in locally advanced or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck: A phase II study of the Southern Italy Cooperative Oncology Group (SICOG). Ann Oncol 12:199-202, 2001.

10. Catimel G, Verweij J, Mattijssen V, et al: Docetaxel (Taxotere): An active drug for the treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: EORTC Early Clinical Trials Group. Ann Oncol 5:533537,1994.

11. Chan A. T. C. Head and neck cancer: treatment of nasopharyngeal cancer Annals of Oncology 16: ii265-ii268, 2005.

12. Chan A.T., Teo P.M., Johnson P.J. Nasopharyngeal carcinoma. Ann Oncol. 2002; 13:1007-1015.

13. Monitoring With Plasma Epstein-Barr Virus DNA. Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 15 (August 1), 2004: pp. 3053-3060.

14. Chan A.T.C., Teo P.M.L., Leung W.T. et al. A prospective randomized study of chemotherapy adjunctive to definitive radiotherapy in advanced nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 33: 569-577.

15. Chang Ellen T. and Adami Hans-Olov The Enigmatic Epidemiology of Nasopharyngeal Carcinoma Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention October 2006 15; 1765.

16. Chatani M., Teshima T., Inoue T., et al: Radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma: Retrospective review of 105 patients based on a survey of Kansai Cancer Therapist Group. Cancer 57:2267-2271,1986.

17. Cheng S.H., Tsai S.Y.C., Yen K.L., et al. Concomitant radiotherapy and chemotherapy for early-stage nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol 2000; 18:2040-2045.

18. Chi K.H., Chang Y., Guo W. et al. A phase III study of adjuvant chemotherapy in advanced nasopharyngeal carcinoma patients. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002 Apr 1; 52(5): 1238-44.

19. Chua D.T., Sham J.S., Au G.K. A phase II study of docetaxel and cisplatin as first-line chemotherapy in patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma. Oral Oncol. 2005 Jul; 41(6):589-95.

20. Chua D.T., Sham J.S., Kwong D.L., Au G.K Treatment outcome after radiotherapy alone for patients with Stage I—II nasopharyngeal carcinoma. Cancer 2003; 98:74-80.

21. Clark J.R., Norris C.M. Jr., Dreyfuss A.I., et al: Nasopharyngeal carcinoma: The Dana-Farber Cancer Institute experience with 24 patients treated with induction chemotherapy and radiotherapy. Ann Otol Rhinol Laryngol 96:608-614,1987.

22. Colevas A., Busse P., Norris C. et al. Induction chemotherapy with docetaxel, cisplatin, fluorouracil, and leucovorin for squamous cell carcinoma of the head and neck: a phase I/II trial. J Clin Oncol 1998;16:1331-1339.

23. Colevas A., Norris C., Tishler R. et al. Phase II trial of docetaxel, cisplatin, fluorouracil, and leucovorin as induction for squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 1999;17:3503-3511.

24. Dreyfuss Al, Clark JR, Norris CM, et al: Docetaxel: An active drug for squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 14:1672-1678, 1996.

25. Dunphy F.R., Boyd J.H., Kim H J. et al. A phase I report of paclitaxel dose escalation combined with a fixed dose of carboplatin in the treatment of head and neck carcinoma. Cancer 1997;79:2016-2023.

26. Eisenhauer E.A., Vermorken J.B. The taxoids. Comparative clinical pharmacology and therapeutic potential. Drugs 1998;55:5-30.

27. Frasci G., Cornelia P., Parziale A. et al. Cisplatin-paclitaxel weekly schedule in advanced solid tumors: a phase I study. Ann Oncol 1997;8:291-293.

28. Gan Y., Wientjes M.G., Schuller D.E. et al. Pharmacodynamics of Taxol in human head and neck tumors. Cancer Res 1996;56:2086-2093.

29. Geara F.B., Glisson B.S., Sanguineli G., et al: Induction chemotherapy followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma: Results of a matched cohort study. Cancer 79:1279-1286,1977.

30. Hareyama M., Sakata K., Shirato H., et al: A prospective, randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy with radiotherapy alone in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma. Cancer 94:2217-2223, 2002.

31. Hitt R., Hornedo J., Colomer R. et al. Study of escalating doses of paclitaxel plus cisplatin in patients with inoperable head and neck cancer. Semin Oncol 1997;24(suppl 2):58-64.

32. Hoppe R.T., Goffinet D.R., Bagshaw M.A. Carcinoma of the nasopharynx: Eighteen years experience with megavoltage radiation therapy. Cancer 1976; 37:2605-26 12.

33. Huncharek M., Kupelnick B.: Combined chemoradiation versus radiation therapy alone in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: Results of a meta-analysis of 1,528 patients from six randomized trials. Am J Clin Oncol 25:219-223, 2002.

34. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Volume 70, Epstein-Barr Virus and Kaposi's Sarcoma Herpesvirus/Human Herpesvirus 8. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 1997.

35. Inuyama Y., Kataura A., Togawa K. et al. Late phase II clinical study of RP56976 (docetaxel) in patients with advanced/ recurrent head and neck cancer. Gan To Kagaku Ryoho 1999;26:107-116.

36. Jacobs C, Lyman G, Velez-Garcia E, et al: A phase III randomized study comparing cisplatin and fluorouracil as single agents and in combination for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 10:257-263,1992.

37. Junor E., Paul J., Robertson A. et al. Phase I dose finding study of paclitaxel in combination with carboplatin in advanced and recurrent squamous carcinoma of the head and neck. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:407a.

38. Kawakami K., Tsukuda M., Mizuno H., Nishimura G., Ishii A., Hamajima K. Alteration of the Bcl-2/Bax status of head and neck cancer cell lines by chemotherapeutic agents. Anticancer Res. 1999 Sep-Oct;19(5B):3927-32.

39. Khoury G.G., Paterson I.C.M.: Nasopharyngeal carcinoma: A review of cases treated by radiotherapy and chemotherapy. Clin. Radiol. 38:17-20, 1987.

40. Kwong D.L.W., Sham J.S.T., Au G.K.H. et al. Concurrent and adjuvant chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma: a factorial study. J Clin. Oncol. 2004; 22: 2643-2653.

41. Langendijk J.A., Leemans C.R., Buter J., et al. The additional value of chemotherapy to radiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: a meta-analysis of the published literature. J Clin. Oncol. 2004;22:4604-4612.

42. Lee A.W., Sze W.M., Au J.S., et al. Treatment results for nasopharyngeal carcinoma in the modern era: the Hong Kong experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61:1107-1116.

43. Lee J.T., Ko C.Y. Has survival improved for nasopharyngeal carcinoma in the United States? Otolaryngol Head Neck Surg. 2005 Feb; 132(2):303-8.

44. Licitra L., Capri G., Fulfaro F. et al. Biweekly paclitaxel and cisplatin in patients with advanced head and neck carcinoma. A phase II trial. Ann Oncol 1997; 8:1157-1158.

45. Manzione L., Caponigro F., Massa E. et al. A phase II study of docetaxel + cisplatin in locally advanced and metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:398a.

46. Mel J., Rodriguez R., Constenla M. et al. Phase II study of docetaxel and cisplatin as induction chemotherapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Preliminary results. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:401a.

47. Nakamura T., Kodaira T., Tachibana H., Tomita N., Tomoda T., at al. Chemoradiotherapy for Locally Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma: Treatment Outcome and Prognostic Factors J. Clin. Oncol. (2008) 38 (12): 803-809.

48. Neel H.B. 3rd, Pearson G.R., Taylor W.F. Antibodies to Epstein-Barr virus in patients with nasopharyngeal carcinoma and in comparison groups. Ann Otol Rhinol Laryngol 1984; 93: 477-82.

49. Oh J. L., Vokes E. E.,' Kies M. S., Mittal B. B., Witt M. E., at al. Induction chemotherapy followed by concomitant chemoradiotherapy in the treatment of locoregionally advanced nasopharyngeal cancer Ann Oncol (2003) 14 (4): 564-569.

50. Parkin D. M., MD, Bray F., Ferlay J. and Pisani P., PhD Global Cancer Statistics, 2002, CA Cancer J. Clin. 2005; 55:74-108 doi:10.3322/canjclin.55.2.74 2005 American Cancer Society.

51. Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J., et al. Cancer Incidence in Five Continents, Vol. 8. IARC Scientific Publications No. 155. Lyon: IARC 2002.

52. Posner M.R.: Docetaxel in squamous cell cancer of the head and neck. Anticancer Drugs 12:S21-S4, 2001 (suppl 1).

53. Pulkkinen J., Elomaa L., Joensuu H. et al. Paclitaxel-induced apoptotic changes followed by time-lapse video microscopy in cell lines established from head and neck cancer. J Cancer Res Clin Oncol 1996;122:214-218.

54. Reddy S.P., Raslan W.F., Gooneratne S. et al. Prognostic significancer of keratinization in nasopharyngeal carcinoma. Am J Otolaryngol 1995; 16: 1038.

55. Schilling T., Heinrich B., Kau R. et al. Paclitaxel administered over 3 h followed by cisplatin in patients with advanced head and neck squamous cell carcinoma: a clinical phase I study. Oncology 1997;54:89-95.

56. Schrijvers D., Vermorken J.B. Role of Taxoids in Head and Neck Cancer The Oncologist, Vol. 5, No. 3,199-208, June 2000.

57. Shanmugaratnam K., Sobin L.H. The World Health Organization histological classification of tumours of the upper respiratory tract and ear. A commentary on the second edition. Cancer 1993; 71: 2689-2697.

58. Spano J.P., Busson P., Atlan D. Nasopharyngeal carcinoma: an update. Eur J Cancer. 2003; 39:2121-2135.

59. Specht L, Larsen SK, Hansen HS: Phase II study of docetaxel and cisplatin in patients with recurrent or disseminated squamous-cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 11:845-849, 2000.

60. Stathopoulos G., Rigatos S., Papakostas P. et al. Effectiveness of paclitaxel and carboplatin combination in heavily pretreated patients with head and neck cancers. Eur J Cancer 1997;33:1780-1783.

61. Thodtmann F., Theiss .F, Kemmerich M. et al. Clinical phase II evaluation of paclitaxel in combination with cisplatin in metastatic or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 1998;9:335-337.

62. Nasopharyngeal Cancer of the Endemic Variety Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 27 (September 20), 2005: pp. 6730-6738.

63. Wei W.I., Sham J.S. Nasopharyngeal carcinoma. Lancet. 2005; 365:2041-2054.

64. Wenig B.M. Nasopharyngeal carcinoma. Ann Diagn Pathol. 1999; 3:374-385.

65. Yamashita S., Kondo M., Hashimoto S.: Squamous cell carcinoma of the nasopharynx: An analysis of failure patterns after radiation therapy. Acta Radiol Oncol 24:315-320,1985.