Производные платины в химиотерапии рака желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Маркович, Алла Анатольевна

• Маркович, Алла Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Маркович, Алла Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общая характеристика производных платины в химиотерапии злокачественных опухолей.

1.2. Эффективность и токсичность режимов, включающих производные платины, при лечении рака желудка.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Критерии включения пациентов в исследование.

2.2. Критерии исключения пациентов.

2.3. План обследования пациентов до начала лечения.

2.4. Обследование пациентов в процессе лечения.

2.5. Режимы и план лечения.

2.6. Оценка эффективности.

2.7. Оценка токсичности.

2.8. Статистический анализ.

Глава 3. КОМБИНИРОВАННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ЦИСПЛАТИНОМ И ФТОРПРИЗВОДНЫМИ В ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО И ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА

ЖЕЛУДКА.

3.1. Непосредственная эффективность и переносимость, отдаленные результаты лечения при использовании комбинированного режима Цисплатин + Капецитабин.

3.1.1. Характеристика пациентов в группе Цисплатин + Капецитабин

3.1.2. Результаты лечения при использовании комбинированного режима Цисплатин+Капецитабин.

3.1.3. Выживаемость при использовании режима Цисплатин+Капецитабин.

3.1.4. Токсичность режима Цисплатин+Капецитабин 79 3.2. Результаты лечения с использованием комбинированного режима Цисплатин + 5-Фторурацил.

3.2.1. Характеристика пациентов в группе Цисплатин + 5-Фторурацил.

3.2.2. Эффективность лечения при использовании режима Цисплатин + 5-Фторурацил.

3.2.3. Выживаемость при использовании режима Цисплатин + 5-Фторурацил.

3.2.4. Токсичность при использовании режима Цисплатин + 5-Фторурацил.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Производные платины в химиотерапии рака желудка»

Актуальность темы

Проблема лечения злокачественных опухолей желудка остается весьма актуальной, так как общее число ежегодно заболевших остается значительным и в мировой структуре смертности рак желудка (РЖ) уступает свое лидирующее место только раку легкого [6]. В последние три десятилетия в большинстве развитых стран отмечена тенденция к снижению заболеваемости, темпы которой сильно варьируют. Снижение частоты РЖ наиболее быстрое в США, Австралии, Канаде, в странах Западной Европы, медленное - в России, Японии, Китае, странах Восточной Европы и Южной Америки.

В структуре онкологической заболеваемости России РЖ стабильно занимает второе ранговое место для лиц обоего пола и имеет устойчивую тенденцию к снижению во всех экономически развитых районах. С 1990 по 2005 год отмечено снижение его доли в структуре заболеваемости: на 5,3% у мужчин и на 5,8% у женщин [9].

В структуре заболеваемости мужского населения России в 2005 году РЖ занимает второе место после рака легкого и составляет 11,3%. У женщин занимает третье место после рака молочной железы, ободочной и прямой кишки (исключая немеланомные новообразования кожи) и составляет 7,5% [9].

В структуре смертности населения России от злокачественных заболеваний в 2005 году рак желудка составил 14,3% у мужчин (второе место после рака легкого) и 12,5% у женщин (третье место после рака молочной железы, ободочной и прямой кишки). Всего умерших от РЖ 38429 человек [9].

Трагедией для большинства больных является бессимптомность раннего рака, отсутствие адекватных скрининговых программ, поздняя выявляемость, агрессивное течение заболевания и, как следствие, — невозможность радикального лечения. Доля больных с IV стадией заболевания в 2005 году достигла 41,8%. (доля впервые выявленных больных с IV стадией рака желудка колеблется от 28,9% до 66,7% в различных областях России) [9].

К моменту установления диагноза у большинства больных раком желудка заболевание является распространенным, радикальная операция возможна лишь у 30-35%) пациентов, но даже в этих случаях довольно высок процент рецидива заболевания. Пятилетняя выживаемость зависит от стадии и составляет 65% при I стадии рака желудка, 20% при II стадии, 10% при III стадии и менее 1% при IV стадии.

Этап диссеминации является наиболее сложным для пациентов и врачей. До сих пор существует мнение, что применение химиопрепаратов в этой фазе заболевания неоправданно. Однако целесообразность лекарственного лечения доказана в нескольких рандомизированных исследованиях, которые показали, что комбинированная химиотерапия достоверно увеличивает выживаемость по сравнению с адекватной симптоматической терапией (ACT) (табл. 1).

Таблица 1

Рандомизированные исследования по сравнению комбинированной химиотерапии и адекватной симптоматической терапии

Лечение Число Медиана 1 -летняя 2-летняя больных выживаемости, выживаемость, выживаемость, мес.) (%) (%)

ФАМТКС 30 10 40 6

ACT 10 3 10 0

ФЭМТКС 17 12 -

ACT 19 3 -

ЭЛФ* 10 10 -

ACT 8 4 -

ЭЛФ* 52 10,2 34,6 9^6

ACT 51 5 7,8 0 различия статистически значимы, р < 0,05

•у

ФАМТКС - метотрексат 1500мг/м" в/в инфузия в течение 30 минут в 1й день + 5фторурацил 1500мг/м" в/в инфузия в течение 4 часов через I час после введения метотрексата в 1й день + лейковорин 15мг/м" внутривенно или внутрь через 24 часа после введения метотрексата и затем каждые б часов внутрь на протяэюении Зх суток + доксорубщин 30мг/м2 в/в струйно на 15й день. Повторение курса каждые 4 недели. ЭЛФ - этопозид 120мг/м2 в/в капельно в 1й,2й,3й дни + 5-фторурацил 500мг/м2 в/в струйно в 1й,2й,3 дни + лейковорин 300 мг/м" в/в струйно в 1й,2й,3й дни после 5-ФУ Повторение курса каждые 4 недели.

Поддерживающее лечение включало в себя парэнтеральное питание, обезболивание, уход и т. д. Медиана выживаемости в этой группе составила 4-5 месяцев, а в химиотерапевтических группах, где использовался фторурацил, лейковорин, метотрексат и адриабластин медиана выживаемости была вдвое больше [3].

Химиотерапию первой линии следует начинать как можно раньше после выявления нерезектабельного рака желудка или диссеминации процесса после первичного хирургического лечения, не ожидая появления клинических симптомов. Показано, что начало химиотерапии в ранние сроки еще до появления, симптомов заболевания увеличивает медиану выживаемости больных с 6,5 месяцев до 10,5 месяцев. Общее состояние больного на момент начала химиотерапии, оцениваемое по шкале ВОЗ как 0-1, улучшает прогноз.

Наиболее частыми компонентами; противоопухолевых ' схем при диссеминированном раке желудка является Цисплатин (ДДП) - комплексное соединение платины I поколения и фторпроизводное 5-Фторурацил (5-ФУ). К сожалению, использование стандартных комбинаций, включающих данные препараты, не приносит удовлетворения в связи с низкой частотой полных регрессий и короткой продолжительностью эффекта лечения.

Так же имеет значение и выраженная токсичность химиотерапии, которая сопровождается комплексом нежелательных симптомов, связанных с ухудшением общего самочувствия, и предполагает длительное пребывание в условиях стационара, что значительно влияет на качество жизни больных. Данные обстоятельства приводят к физической и психологической усталости пациентов и в некоторых случаях даже к отказу от лечения.

Учитывая, что у больных с диссеминированным раком желудка нет альтернативы кроме системной химиотерапии, достаточно важным направлением является разработка новых эффективных и хорошо переносимых комбинаций. За последнее десятилетие разработаны препараты платины III поколения (Оксалиплатин, Циклоплатам), обладающие более низкой токсичностью и отсутствием перекрестной резистентности к Цисплатину. Появились более удобные для использования формы фторпиримидинов (в частности Капецитабин). Созданы ингибиторы топоизомеразы (Иринотекан) и таксаны (Паклитаксел, Доцетаксел), которые показали высокую эффективность при различных видах злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта.

Чрезвычайно перспективным при диссеминированном. раке желудка представляется исследование эффективности и переносимости комбинаций Цисплатина с Капецитабином, Доцетакселом, Иринотеканом; Оксалиплатина с фторпроизводными.

С возрастом частота онкологических- заболеваний повышается - три четверти случаев смерти от злокачественных заболеваний приходится на людей старше 65 лет.

Одной из немаловажных проблем современной медицины является старение населения Европы и других стран мира. Совершенствование общественного здравоохранения привело к значительному снижению доли смертельных исходов, приходящихся на детей и лиц молодого возраста. Люди стали жить дольше, благодаря чему доля населения старше 60 лет повысилась, и будет продолжать расти в течение ближайших 20 лет. Например, в Японии, к 2020 году более четверти всего населения будет старше 65 лет, в США — каждый шестой [19]. При переходе за рубеж 65-летнего возраста люди продолжают жить в среднем еще 12-22 года. Наиболее высокая доля людей старше 80 лет характерна для Франции и Японии, приближаются, к ним Германия, Италия и Англия, где люди старше 80 лет составляют 4% населения [154]. Прогнозируется, что, и остальные страны мира последуют поэтому же пути.

РЖ наиболее часто выявляется в возрасте старше 50 лет. Средний возраст заболевших составляет 65,7 лет, медиана — 66,8 лет. Основной пик заболеваемости приходится на возрастную группу 70-74 года, где у мужчин РЖ занимает второе место и составляет 13,1%, у женщин - третье место и составляет 10,3% [9].

Приведенные статистические выкладки наглядно показывают актуальность совершенствования лечения пожилых пациентов, страдающих опухолевой патологией и зачастую не получающих специализированную помощь в силу медицинских и парамедицинских обстоятельств.

За 2005 год в России более 22000 онкологических больных (5 на 100 новых больных) отказались от лечения, большую часть из них составляют пожилые пациенты [9].

Основной проблемой при лечении пожилых больных являются сопутствующие заболевания различной степени тяжести, кумулятивный эффект которых, как правило, ведет к более значительным нарушениям- функций различных органов. Эпидемиологические исследования показывают, что с возрастом резко повышается выраженность следующих симптомов: нарушение функции мочевого пузыря и кишечника, ослабление зрения и слуха, головокружение, а также психологическая дезориентация - все это затрудняет проведение специализированного лечения [138].

В настоящее время Всемирная организация здравоохранения уделяет большое внимание оказанию своевременной паллиативной помощи пожилым онкологическим больным, которая предполагает комплексный подход, включающий диагностические мероприятия и лечение, направленное на продление жизни больного (химиотерапия, лучевая терапия), купирование симптомов сердечной недостаточности, адекватное обезболивание, психологическую поддержку пациентов [110, 139].

Актуальной проблемой является изучение возможностей химиотерапии у пожилых пациентов при использовании малотоксичных режимов и пероральных форм препаратов, обеспечивающих безопасность, эффективность и комфортность лечения. К этому относится и разработка методик амбулаторной химиотерапии, которая наиболее благоприятна v в плане психосоциальной адаптации пациента к своему заболеванию.

В последние годы появляется все больше объективных научных данных о том, какого вида помощь люди хотели бы получить в финальном периоде своей жизни. В большинстве исследований обнаружено, что около 75% опрошенных предпочли бы закончить жизнь в домашней обстановке [69]. Поэтому особенно важным для диссеминированных больных является возможность реального выбора вариантов оказания медицинской помощи.

К сожалению, вторая линия химиотерапии обладает более низкой активностью по сравнению с первой. Больные после второй линии живут 4-5 месяцев и некоторые онкологи полагают, что вторая линия терапии может серьезно ухудшить качество оставшейся короткой жизни [4]. Поэтому интересным является исследование возможностей второй и последующих линий химиотерапии, продолжительности и качества жизни у платиночувствительных больных по сравнению с пациентами, которым подобное лечение не проводилось.

Цель исследования:

Улучшение результатов лечения диссеминированного рака желудка и обеспечение удовлетворительного качества жизни больных путем применения новых комбинированных схем химиотерапии.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность комбинированной химиотерапии с использованием режимов: а) Цисплатин + Капецитабин; б) Цисплатин + 5-Фторурацил; в) Оксалиплатин + Капецитабин; г) Цисплатин + Доцетаксел + 5-Фторурацил.

2. Проанализировать частоту, характер и степень тяжести, побочных реакций и осложнений комбинированных режимов химиотерапии.

3. Оценить общую и безрецидивную выживаемость больных.

4. Проанализировать эффективность, токсичность, выживаемость при I применении данных режимов у пожилых пациентов (от 65 лет и старше).

5. Изучить возможности амбулаторной химиотерапии с использованием комбинированных режимов.

6. Проанализировать возможности второй и последующих линий химиотерапии у больных, чувствительных к терапии препаратами платины.

Научная новизна

Разработан новый комбинированный режим химиотерапии с использованием Цисплатина, Доцетаксела и 5-Фторурацила при диссеминированном и местно распространенном раке желудка.

Изучена эффективность и токсичность комбинированных режимов, включающих препараты платины и фторпроизводные.

Установлена эффективность и переносимость лечения Капецитабина как альтернативы длительным внутривенным инфузиям 5-Фторурацила в комбинации с препаратами платины.

Проведен сравнительный анализ переносимости и эффективности комбинированной химиотерапии с использованием препаратов платины у различных возрастных групп больных, в частности у лиц моложе и старше 65 лет.

Оценены возможности амбулаторной химиотерапии комбинированными режимами, включающими препараты платины.

Научно-практическая значимость

На основании полученных данных даны рекомендации для практического здравоохранения.

Предложены эффективные и малотоксичные схемы лечения диссеминированного и местнораспространенного рака желудка.

Анализ комбинированных схем химиотерапии позволил рекомендовать оптимальные режимы для применения у пожилых пациентов, в частности Цисплатин + Капецитабин, Оксалиплатин + Капецитабин.

Проанализированы возможности проведения амбулаторной химиотерапии.

Применение производных платины в составе полихимиотерапии дает возможность значительно улучшить отдаленные результаты лечения диссеминированных форм рака желудка.

Полученные данные открывают новые возможности для дальнейшего изучения препаратов платины при опухолях желудка в неоадьювантных и адьювантных режимах в составе комбинированного и комплексного лечения.

По материалам диссертации опубликовано 8 работ, из них 5 - в отечественной литературе и 3 - в зарубежной печати.

Внедрение

Введены в практику амбулаторные режимы химиотерапии:

Цисплатин+Капецитабин,

Элоксатин+Капецитабин.

Стационарный режим Цисплатин+Доцетаксел+5-Фторурацил.

Апробация диссертации

Диссертация апробирована 2 октября 2007 года на совместной конференции отделений: амбулаторных методов диагностики и лечения, химиотерапии, изучения новых противоопухолевых лекарств, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, клинической фармакологии и химиотерапии, хирургического абдоминального, эндоскопии НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Объем и структура диссертации

Диссертация представлена на 189 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов и списка литературы. Содержит 78 таблиц и 4 рисунка.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Маркович, Алла Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Комбинированные режимы с производными платины показали высокую эффективность при распространенном раке желудка: средняя эффективность лечения составила 47,9%, контроль роста опухоли - 84,9%.

2. Режим цисплатин+капецитабин эффективен у 48,9% больных, с контролем роста опухоли у 85,1%) больных и медианой выживаемости 9,6 месяцев.

3. Режим оксалиплатин+капецитабин эффективен у 48,5%) больных, с контролем роста опухоли у 93,5% больных и медианой выживаемости 11,7 месяцев.

4. Режим цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил эффективен у 48,1% больных, с контролем роста опухоли у 74% больных и медианой выживаемости 11,5 месяцев.

В группе цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил медиана продолжительности жизни больных, лечившихся со стабилизацией процесса, оказалась достоверно , выше, чем при прогрессировании и составила 15,2 месяца.

5. Наилучшие результаты по выживаемости больных при эффективном лечении были получены при использовании режима оксалиплатин+капецитабин, где медиана общей выживаемости составила 18,1 месяцев, медиана выживаемости без признаков прогрессирования — 8,3 месяца.

6. Непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также переносимость химиотерапии у пациентов до 65 лет и от 65 лет и старше — одинаковы.

7. Медиана выживаемости пациентов, получивших 2 или 3 линии химиотерапии, достоверно выше, чем у больных, использовавших только одну линию лечения: 13,3 мес. по сравнению с 8,3 мес. (р=0,01).

8. Режимы цисплатин+капецитабин и элоксатин+капецитабин могут быть рекомендованы для применения в амбулаторной практике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Маркович, Алла Анатольевна, 2008 год

1. Багрова С.Г. Роль циклоплатама в лечении больных резистентными солидными опухолями. дис. канд. мед. наук. — М., 2002. - с.

2. Бычков М. Б., Горбунова В. А., Полоцкий Б. Е., Абашин С. Ю. и др. Современные возможности химиотерапии опухолевых плевритов. / Вестник Московского Онкологического Общества 1998. № 9 (9) - С: 2-3.

3. Гарин А. М., Базин И. С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. М.: КМК, 2006. - 266 с.

4. Гарин А. М., Базин И. С. Злокачественные опухоли пищеварительной системы. М.: Инфомедиа Паблишерз, 2003. — 264 с.

5. Горбунова В. А., Бесова Н. С., Бредер В. В., Орел Н. Ф. Лекарственное лечение рака желудка и колоректального рака. М.: Литтерра, 2006.

6. Давыдов М. И., Тер-Ованесов М. Д., Полоцкий Б. Е. и соавт. Рак желудка. // Энциклопедия клинической онкологии. М., 2004, стр. 223-227.

7. Избранные лекции по клинической онкологии. / Под ред. В. И. Чиссова, С. Л. Даръяловой. М., 2000. - С. 390-394.

8. Коновалова А. Л., Преснов М. А., Чельцов П. А. Исследование противоопухолевых свойств смешанных карбоксилатокомплексов платины (II) с аммиаком и циклоалкиламинами. // Химиотерапия опухолей в СССР. — 1982.-№37.- С. 119-122.

9. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005г. /Под ред. М. И. Давыдова и Е. М. Аксель. М.: Вестник Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина РАМН 2007. Т. 18, №2 (1). -156 с.

10. Тюляндин С.А. Параплатин: в чем преимущества препаратов платины второго поколения? М., 1998.

11. Химиотерапия опухолевых заболеваний: краткое руководство / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 2000. - 391 с.

12. Шакирова И. Н. Оценка нейротоксичности современных цитостатиков. -дисс. докт. мед. наук., М., 2001, 205 с.

13. Этюды химиотерапии: юбилейный сб., посвящ. 45-летию отделения химиотерапии РОНЦ им. Блохина РАМН / Под ред. В.А.Горбуновой. М.: Литтерра, 2006. - 384 с.

14. Ajani J.A., Fairweather J, Dumas P et al. Phase II study of taxol in patients with advanced gastric carcinoma. Cancer J Sci Am 1998; 4:269-274.

15. Ajani J.A., Phan A., Yao J.C. et al. Multi-center phase II study of S-1 plus cisplatin in patients with advanced gastric carcinoma (AGC). — Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2005; vol.23, №16S, 313a (Abstr 4024).

16. Al-Batran S-E., Jaeger E., Jaeger D. et al. Phase II trial of biweekly infiisional fluorouracil, folic acid, and oxaliplatin in patients with advanced gastric cancer. J Clin Oncol 2004:15; 22:658-63.

17. Anderson G.F., Hussey P.S. Health and population aging: a multinational comprasion. New York, Commonwealth Fund, 1999.

18. Andre Т., Boni C., Mounedji-Boudiaf L. et al. Oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N. Engl. J. Med.; 2004, №23, vol. 350: p.2343-51.

19. Baba H., Emi Y., Kakeji Y. et al. Phase II study of weekly paclitaxel in patients with advanced gastric cancer in Japan. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2004; 23:368 (Abstr 4226).

20. Balmaceda C., Forsyth P., Seidman A. et al. Peripheral neuropathy in patients receiving Taxoter® chemotherapy (ENG). Ann. Neurol., 1993, vol. 34, № 2, p. 313

21. Bamias A., Papamichael D., Syrigos K, Pavlidis N. Phase II study of irinotecan and mitomycin С in 5- fluorouracil-pretreated patients with advanced colorectal and gastric cancer. Oncologie. 2003 Jun; 26 (3): 255-258.

22. Bang Y.J., Kang Y.K., Kang W.K, et al. Phase II study of Oxaliplatin, 5-fluorouracil and folinic acid in recurrent or metastatic gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21 (Abstr 2249).

23. Blanke C.D., Haller D.G., Benson A.B. et al. A phase n study of irinotecan with 5-fluorouracil and leucovorin in patients with previously untreated gastric adenocarcinoma. Ann Oncol 2001; 12:1575-1580.

24. Bozzino J.M., Prasad V and Koriech O.M. Avidance of renal toxicity by 24hour infusion of cisplatin. Cancer Treatm. Rep., 1981, 65,351.

25. Cascinu S., Graziano F., Cardelli N et al. Phase II study of paclitaxel in pretreated advanced gastric cancer. Anticancer Drugs, 1998; 9: 307-310.

26. Cascinu S., Picarelli R., Safi M.A. et al. A phase I study of paclitaxel and 5-fluorouracil in advanced gastric cancer. Eur. J. Cancer., 1997; 33:1699-1702.

27. Cassidy J., Misset J.L. Oxaliplatin-related side effects; characteristics and management. Semin. Oncol., 2002; 29:11-20.

28. Cavanna L., Zaniboni A., Artioli F. et al. Oxaliplatin (OXA), 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV) in patients with advanced or metastatic gastric cancer. -Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2004; 23:329 (Abstr 4068).

29. Cho E.K., Lee W.K., Im S.A. et al. A phase II study of epirubicin, cisplatin and capecitabine combination chemotherapy in patients with metastatic or advanced gastric cancer. Onchology, 2005;68:333-40

30. Choie D.D., Longnecker D.S. and Del Campo A.A. Acute and chronic cisplatin nephropathy in rats. Lab. Invest., 1981, 44, 397.

31. Chun H.G., Puccio C.A., Mittelman A. Weekly docetaxel and continuous infusion (CI) 5-fluorouracil (5-FU) in elderly patients (pts) with cancer of the stomach and distal esophagus. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2001; 20:162a Abstr 645.

32. Chun J.H., Kim H.K., Lee J.S. et al. Weekly irinotecan with metastatic gastric cancer failing cisplatin-based chemotherapy. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2004; 34:8-13.

33. Cocconi G., Carlini P., Gamboni A. et al. PELF is more active than FAMTX in metastatic gastric carcinoma (MGC). Proc. ASCO, 2001. 20: abstr. 501.

34. Constenla M., Garcia-Arroyo R., Lorenzo I. et al. Docetaxel, 5-fluorouracil and leucovorin: as treatment for advanced gastric cancer: results of a phase II study. -Gastric Cancer, 2002; 5:142-147.

35. Cullinan S.A., Moertel C.G., Fleming T.R. et al. A comparison of three chemotherapeutic regimens in the treatment of advanced pancreatic and gastric carcinoma. JAMA, 1985; 253:2061.

36. Cunningham D., Rao S. et al. Randomised multicentre phase III study comparing capecitebine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced ©esophagogastric (OG) cancer: The REAL 2 trial. ASCO 2006. abstr. LBA4017.

37. Dank M., Zaluski J., Barone C. et al. Randomized phase 3 trial of irinotecan (CPT-11) + 5FU/folinic acid (FA) vs CDDP+5FU in 1st-line advanced gastric cancer patients. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2005; vol. 23, №16s:308s (Abstr. 4003).

38. Duyster J., Lorenzen S., Kullmann F. et al. Oxaliplatin plus 5FU/folinic acid (FUFOX Regimen) in 1st line metastatic gastric cancer (MGC). Results of Multicenter Phase II STOMOX Trial. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2005;24:311s (Abstr. 4016).

39. Einzig A., Lipsitz S., Wiemik P.H., Benson A.B. Phase II trial of taxol in patients with adenocarcinoma of the upper gastrointestinal tract (UGIT). Invest. New Drugs, 1995; 13:223-227.

40. Elsaid A.A., Elkerm Y. Final results of a randomized phase III trial of docetaxel, carboplatin and 5FU versus epirubicin, cisplatin and 5FU for locally advanced gastric cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2005; 24:31 Is (Abstr. 4014).

41. Enzinger P.C., Kulke M.H., Dark W. Phase II trial of CPT-11 in previously untreated patients with advanced adenocarcinoma of the esophagus and stomach. -Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2000; 19: 315a (Abstr. 243).

42. Evans T.R., Pentheroudakis G., Paul et al. A phase I and pharmacokinetics study of capecitabine in combination with epirubicin and cisplatin in patients with inoperable oesophago-gastric adenocarcinoma. Ann. Oncol., 2002; 13: 1469-78.

43. Extra J.M., Espie M., Calva F. et al. Phase II study of oxaliplatin in patient with advanced cancer. / Cancer Chemother. Pharmacol., 1999, 25; p. 299-306.

44. Gadgeel S.M., Shields A.F., Heilbrun L.K. et al. Phase II study of paclitaxel and carboplatin in patients with advanced gastric cancer. Am. J. Clin. Oncol., 2003; 26:37-41.

45. Gamelin E., Gamelin L., Bossi L. et al. Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin neurotoxicity: Current management and development of preventive measures. Semin. Oncol., 2002; 29:21-33.

46. Garcia A.A., Leichman C.G., Lenz HJ. et al. Phase II trial of outpatient schedule of paclitaxel in patients with previously untreated metastatic, measurable adenocarcinoma of the stomach. Jpn. J. Clin. Oncol., 2001;31:275-278.

47. Gebbia N., Fulfaro F., Badalamenti G. et al. A phase 2 study of oxaliplatin (O)-capecitabine (C) chemotherapy in metastatic breast cancer (MBC) patients pretreated with anthracyclines and taxanes. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2004, abst. 705.

48. Giantinio B.J. et al. Bowel perforation and fistula formation in colorectal cancer patients treated on Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) studies E 2200 and E 3200. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2004; 23: abst 3017.

49. Giuliani F., Gebbia V., De Vita F. et al. Docetaxel as salvage therapy in advanced gastric cancer: a phase II study of the Gruppo Oncologico Italia Meridionale (G.O.I.M.). Hepatogastroenterology. 2003, Sep-Oct; 50 (53): 1716-1719.

50. Gorbounova V., Orel N., Besova N. Combined chemotherapy with docetaxel in extensive advanced gastric cancer (pilot study). 10th International Congress on Anti-Cancer Treatment. Jan. 31-Feb. 3. 2000. Paris-rance: 270.

51. Graziano F., Catalano V., Baldelli A.M. et al. A phase II study of weekly docetaxel as salvage chemotherapy for advanced gastric cancer. Ann. Oncol., 2000;11:1263-1266.

52. Gtothey A. Oxaliplatin-safety profile: neurotoxicity. Semin. Oncol., 2003;30:5-13.

53. Haller D.G. Safety of oxaliplatin in the treatment of colorectal cancer. -Oncology, 2000; 14: 15-20.

54. Hartmann J.T., Kanz L, Bokemeyer C. Phase II of continuous 120-hour-infusion of mitomycin С as salvage chemotherapy in patients with progressive or rapidly recurrent gastrointestinal adenocarcinoma. Anticancer Res. 2000 Mar-Apr; 20 (2B): 1177-1182.

55. Higginson I.J., Sen-Gupta G.J. A Place of care in advanced cancer: a qualitive systematic literature review of patient preferences. Journal of Palliative Medicine, 2000,3:287-300.

56. Hilkens Phe., Pronk L., Verweij J. et al. Peripheral neuropathy induced by combination chemotherapy of docetaxel and cisplatin. Br. J. Cancer, 1997, vol. 75, №3, p. 417-422.

57. Hong Y.S., Song S.Y., Lee S.I. et al. A phase II trial of capecitabine in previously untreated patients with advanced or metastatic gastric cancer. — Ann. Oncol., 2004; 15: 1344-7.

58. Hyodo I., Yamaguchi K., Koizumi W. et al. Phase I/II study of docetaxel (DOC) and S-l for patients with advanced gastric cancer (AGC). Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 23, 313a (Abstr 4064).

59. Ilson D., Enzinger P., Saltz L. et al. Phase II trial of weekly irinotecan plus cisplatin in advanced gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:259a(Abstr 994).

60. Jackson D.P., Smith D., Topham C.A. et al. Fortnightly intravenous irinotecan plus oral capecitabine as treatment for gastroesophageal cancer — a phase 1 and 2 study. Eur. J. Cancer, 2003; l(Suppl.5): S64 (Abstr. 206).

61. Jin M., Chen Q., Cheng F.Q. et al. Oxaliplatin (OXA) in combination wiyh LV5FU2 in Chinese patients with advanced gastric cancer (AGC). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2002;21 (Abstr. 558).

62. Jin M., Shen L., Ни B. Capecitabine combined with cisplatin in patients with advanced gastric carcinoma (AGC) a Chinese phase II study. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2003;22:318 (Abstr 1279).

63. Kaechele V., Seufferlein Т., Hohler T. et al. Oxaliplatin and paclitaxel in inoperable cancer of the esophagus and the gastro-esophageal junction; Results of a phase I/II study. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2005, vol.23, №16S, abst. 4229.

64. Kang H.J. A phase II study of paclitaxel and capecitabine combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer as a first-line therapy. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2004;23 (Abstr. 4051).

65. Kang Y.K., Kim T.W., Chang H.M. et al. A phase I/II study of docetaxel, capecitabine and cisplatin as a first line chemotherapy for advanced gastric cancer. — Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2004;23 (Abstr. 4066).

66. Kelsen D., Atiq O., Saltz L. et al. FAMTX (fluorouracil, methotrexate, Adriamycin) is as effective and less toxic than EAP (etoposide, Adriamycin, cisplatin): a random assignment trial in gastric cancer. — J. Clin. Oncol., 1992; 10: 541-8.

67. Kidani Y. Oxaliplatin. Drugs Future. 1989; 14; p.529-532.

68. Kim D.Y., Kim J.H., Lee S.H. et al. A phase II trial of oxaliplatin, 5-fluorouracil, and leucovorin in advanced gastric cancer patients refractory to 5-fluorouracil and cisplatin. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2002;21 (Abstr. 2274).

69. Kim J., Song H. et al. Multicenter phase II study of docetaxel plus oxaliplatin combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. ASCO 2007, abstr. 15026.

70. Kim N.K., Park Y.S., Heo D.S. et al. A phase III randomized study of 5-fluorouracil alone in the treatment of advanced gastric cancer. — Cancer, 1993; 71(12):3813.

71. Kim S.T., Kang W.K., Kang J.H. et al. Salvage chemotherapy with irinitecan, 5-fluorouracil and leucovorin for taxane- and cisplatin-refractory, metastatic gastric cancer. British Journal of cancer. 2005 May 23; 92 (10): 1850-1854.

72. Kim T.W., Kang Y.K., Ahn J.H. et al. Phase II study of capecitabine plus cisplatin as first-line chemotherapy in advanced gastric cancer. Ann Oncol 2002; 13: 1893-8.

73. Kim Y.H., Kirn B.S., Seo J.H. et al. Epirubicin, cisplatin, oral UFT, and calcium folinate in advanced gastric carcinoma. Oncology (Huntingt) 1999; 13 (7 Suppl. 3): 64-68.

74. Kim Y.H., Shin S.W., Kirn B.S. et al. Paclitaxel, 5-fluorouracil, and cisplatin combination chemotherapy in the treatment of advanced gastric carcinoma. Cancer 1999; 85: 295-301.

75. Kohne C.H., Catane R., Klein B. et al. Irinitecan is active in chemonaive patients with metastatic gastric cancer: a phase II multicentric trial. Br J Cancer 2003; 89:997-1001.

76. Koizumi W., Saigenji K, Ujiie S. et al. A pilot phase II study of capecitabine in advanced or recurrent gastric cancer. Oncology 2003; 64:232-6.

77. Kollmannsberger C., Quietzsch D., Haag C. et al. A phase II study of paclitaxel, weekly, 24-hour continuous infusion 5-fluorouracil, PA and cisplatin in patients with advanced gastric cancer. Br J Cancer 2000;83:458-462.

78. Kondo К., Chin К., Sakamoto J. et al. Modified capecitabine regimen for advanced/metastatic gastric cancer: final results from multicenter phase II trial. Eur J Cancer 2003; l(suppl.5):S69 (Abstr 221).

79. Kunisaki C., Imada Т., Yamada R. et al. Phase II study of Docetaxel plus Cisplatin second-line combined therapy in patients with advanced gastric carcinoma. Anticancer Res. 2005 Jul-Aug; 25 (4): 2973-2977.

80. Kuo S., Hsu C., Yeh K. et al. A phase n study of weekly paclilaxel (Taxol) and 24-hour infusion of high-dose 5-fluorouracil and leucovorin (Hdfl) in the treatment of advanced gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 325a (Abstr 1280F).

81. Kurihara M., Izumi Т., Yoshida S. et al. A cooperative randomized study on tegafur plus mitomycin С versus combined tegafur and uracil plus mitomycin С in the treatment of advanced gastric cancer. Jpn J Cancer Res 1991; 82: 613-620.

82. Leon-Rodriguez E., Green D., Candelaria M. et al. Oral capecitabine in treatment of patients with advanced or metastatic gastric carcinoma. Ann Oncol 2002; 13(Suppl.5): 191 (Abstr 708P).

83. Lin L., Hecht J.R. A phase II trial of irinotecan in patients with advanced adenocarcinoma of the gastroesophageal (GE) junction. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19:289a (Abstr 1130).

84. Lordick F., Lorenzen S. et al. Cetuximab plus weekly oxaliplatin/5FU/FA (FUFOX) in 1 st line metastatic gastric cancer. Final results from a multicenter phase II study of the AIO upper GI study group. ASCO 2007, abstr. 4527.

85. Louvet C., Andre Т., Tigaud J.M. et al. Phase II study of oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients. J Clin Oncol 2002; 20: 4543-4548.

86. Mavroudis D., Kakolyris S., Kouroussis et al. First line treatment of advanced gastric cancer with docetaxel monotherapy and granulo-cyte colony-stimulating factor (G-CSF). Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18:254a (Abstr 977).

87. Misset J.L., Kidani Y., Gastiaburi J., et al. Oxaliplatinum (L-OHP): Experimental and clinical studies. In «Platinum and other Metal coordination compounds in cancer chemotherapy» New York, Plenum Press, 1991.

88. Monfardini S. Chemotherapy guidelines for elderly cancer patients are overdue.// J Oncology in Practice.- 1998.- N2.-p. 19-20.

89. Murad A.M., Petroianu A., Guimaraes R.C. et al. Phase II trial of the combination of paclitaxel and 5-fluorouracil in the treatment of advanced gastric cancer: a novel, safe, and effective regimen. Am J Clin Oncol 1999; 22: 580-586.

90. National cancer control programmes: policies and managerial guidlines, Geneva, World Health Organization, 2002.

91. Neculova M. Nephrotoxicity of Carboplatin. / Материалы симпозиума "Cisplatina and its analogs" Brno, 1987.

92. Nemec J. Carboplatin in ambulatory way of treatment.

93. Nguyen S., Flesch M., Bennamoun M. et al. Multicentric phase II study of epirubicin and docetaxel as first line treatment for patients with advanced gastric cancer: A GERCOR study. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23:327 Abstr 4062.

94. Ohtsu A., Boku N, Tamura P. et al. An early phase n study of 3-hour infusions of paclitaxel for advanced gastric cancer. Am J Clin Oncol 1998;21:416-419.

95. Ohtsu A., Boku N., Nagashima F. et al. A phase I/II study of S-l plus cisplatin (CDDP) in patients (pts) with advanced gastric cancer (AGC). Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 165a (Abstr 656).

96. Ohtsu A., Shirao K., Miyata Y. et al. A phase II study of three-hour infusional paclitaxel in patients with advanced gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19:303a (Abstr 1194).

97. Pan H.M., Zhu N., Lou F. et al. A phase II study of oxaliplatin with ELF regimen in patients with advanced gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:363 (Abstr 4206).

98. Pang H.S., Wang H., Ye M. et al. Oxaliplatin in combination with fluorouracil and leucovorin as the treatment of advanced gastro-intestinal carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21 (Abstr 2198).

99. Park S.H., Choi E.Y., Bang S.M. et al. Salvage chemotherapy with irinotecan and cisplatin with metastatic gastric cancer failing both 5-fluorouracil and taxanes. Anticancer Drugs. 2005 Jul; 16 (6): 621-625.

100. Park Y., Lee J., Ryoo В., et al. A phase II study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer. JCO, 2006, v. 24, №18S: Abstr.4079.

101. Petrovic Z., Tarabar D., Doder R. et al. Oxaliplatin (L-OHP) and capecitabine( X ) as second line chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:299 (Abstr 1199).

102. Qian J., Qin S.K., Mei J.F. et al. Oxaliplatin plus capecitabine as a second line chemotherapy for patients with advanced gastric cancer. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2004 Dec; 26 (12): 746-748.

103. Reddel R.R., Kefford R.F., Grant J.M., Coates A.S., Fox R.M. and Tatterssall M.H.N. Ototoxicity in patients receiving cisplatin: Importance of dose and method of drug administration. Cancer Treatm. Rep., 1982, 66, 19-23.

104. Richards D. A, Wilfong L., Reznick D., et al. Phase II multicenter trial of docetaxel+oxaliplatin in stage IV gastroesophageal and/or stomach cancer. / JCO, ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. 2006. - Vol. 24 (18S) - Abstr: 4071.

105. Richards D., McCollum D. et al. Phase II trial of docetaxel and oxaliplatin in patients with advanced gastric cancer and/or adenocarcinoma of the gastroesophageal junction. Ann Oncol 2007; doi: 10.1093/annonc/mdm449.

106. Ridwelski K., Gebauer Т., Fahike J. et al. Combination chemotherapy with docetaxel and cisplatin for locally advanced and metastatic gastric cancer. Ann Oncol 2001; 12:47-51.

107. Roberts J. J. Cisplatin. In: Cancer chemotherapy 1982. The EORTC Cancer Chemoth. Ann. 4, 1982, 95-117.

108. Rosenberg В., Van Camp L., Trosko J.L. and Mansour V.H. Platinum compounds: A new class of potent antitumor agent. Nature (London), 1969. Vol. 222, -P: 385-386

109. Roth A., Ajani J. Docetaxel based- chemotherapy in the treatment of gastric cancer. Ann Oncol 2003; 14 (suppl 2);ii41-ii44.

110. Ryoo В., Kim Т., Choi S. et al. A phase II trial of paclitaxel (T) and carboplatin © for advanced gastric cancer refractory to 5-fluorouracil (F) and cisplatin/heptaplin. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20:28b.

111. Santini D., Graziano F., Catalano V. et al. Weekly oxaliplatin, fluorouracil and folinic acid (OXALF) as first-line chemotherapy for elderly patients with advanced gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:371 (Abstr 4237).

112. Sato A., Kurihara M., Koizumi W. et al. A phase II study of UFT plus cisplatin (UFTP) therapy in patients with advanced gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 279a (Abstr 1087).

113. Schmid K.E., Kornek G.V., Schull B. et al. Second-line treatment of advanced gastric cancer with oxaliplatin plus raltitrexed. Oncologic. 2003 Jun; 26 (3): 214-215.

114. Seale C., Cartwright A. The year before death. London, Avebury Press, 1994.

115. Sepulveda C. et al. Palliative care: the World Health Organization's global perspective. Journal of Pain and Symptom Management, 2002, 24:91-96.

116. Shimada S., Yagi Y., Kuramoto M. et al. Second-line chemotherapy with combined irinotecan and low-dose cisplatin for patients with metastatic gastric carcinoma resistant to 5- fluorouracil. Oncol Rep. 2003 May-Jun; 10 (3): 687-691.

117. Shin D.B., Cho E.K., Lee W. et al. A phase II trial of epirubicin (E), cisplatin © and capecitabine (X) combination chemotherapy for previously untreated advanced gastric cancer (AGC). . Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:318 (Abstr 1318).

118. Simpson D. Oxaliplatin: a review of its use in combination therapy for advanced metastatic coloteral cancer. Drugs 2003; 63:2127-56.

119. Slater S., Shamash J., Gallagher C., Slevin M. Irinotecan, cisplatin and mitomycin (IPM) in untreated inoperable upper gastro-oesophageal and pancreatic cancer—a new active regimen. Proc Am Soc Clin Oncol 2001 ;20:162a (Abstr 643).

120. Souglakos J. et al. Combination of irinotecan (CPT-11) plus oxaliplatin (L-OHP) as first line treatment in locally advanced or metastatic gastric cancer: a multicenter phase II trial. Ann Oncol 2004; 15:1204-9.

121. Soulie P., Llory J.F., Fereres M. et al. Preliminary results of an active oxaliplatin (LOHP)-CDDP association based salvage program in pretreated germ cell tumors. ASCO, 1994, 13; p.250.

122. Stathopoulos G.P., Rigatos S.K., Fountzilas G. et al. Paclitaxel and carcoplatin in pretreated advanced gastric cancer: a phase II study. Oncol Rep 2002; 9: 89-92.

123. Tashiro R., Kawada Y., Sekugichi M. et al. Antitumor activiti of a new platinum complex, oxalatoplatinum(II): New experemental data. / Biomed And Pharmrcotherapy. 1989. - Vol. 43. - P: 251.

124. Taylor D.M. The pharmacokinetics of cis-diamminodichloro-platinum (II) in animals and man: relation to treatment scheduling. Biochimie, 1978, 60, 949-956.

125. Tebutt N., Gebski V., Strickland A., et al. Randomised phase II study evaluating weekly docetaxel in combination with cisplatin and 5-FU or capecitabine in metastatic oesophagogastric cancer. JCO, 2006, v. 24, №18S: Abstr.4067.

126. Thuss-Patience P.C., Kretzschmar A., Vielhaber A. et al. Docetaxel and 5-FU continuous infusion (DF) versus epirubicin, cisplatin and 5-FU (ECF) for advanced gastric adenocarcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 162a (Abstr 647).

127. United Nations world population database. New York, United Nations Population Division, 2002 ( http://esa.un.org/unpp/index.asp?panel=l).

128. Vanhoefer U., Wilke H., Harstrick A. et al. Phase II study of docetaxel as second line chemotherapy (CT) in metastatic gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 303a (Abstr 1163).

129. Viteri S., Rodrigez J. et al. Preliminary results for the combination of docetaxel, oxaliplatin and capecitabine as a first-line treatment for metastatic oesophagogastric cancer. ASCO 2006, abstr. 14076.

130. Waters J.S., Norman A., Cunningham D. et al. Long-term survival after epirubicin, cisplatin and fluorouracil for gastric cancer: results of a randomized trial. Br J Cancer 1999;80:269.

131. Xu R., Han В., Shi Y. Phase II clinical trial of XELOX as first line treatment for patients with unresectable or metastatic gastric cancer. / JCO, ASCO Annual Meeting Proceedings Part I.- 2007 Vol 25, (18S) (June 20 Supplement),: Abstr 15062

132. Yamada Y., Shirao K., Ohtsu A. et al. Phase II trial of paclitaxel by three-hour infusion for advanced gastric cancer with short pre-medication for prophylaxis against paclitaxel-associated hyper-sensitivity reactions. Ann Oncol 2001; 12:11331137.

133. Yamao Т., Shirao K., Matsumura Y. et al. Phase I-II study of irinotecan combined with mitomycin-C in patients with advanced gastric cancer. Ann Oncol 2001; 12: 1729-1735.

134. Yeon Нее P., Choi S.J., Ryoo B.Y., Kim H. A prospective phase II study of capecitabine and docetaxel combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:307 (Abstr 1232).

135. Zaniboni A., Barni S., Labianca R. et al. Epirubicin, cisplatin and continuous infusion 5-fluorouracil is an active and safe regimen for patients with advanced gastric cancer. Cancer 1995;76:1694-9