ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНТЕНСИФИЦИРОВАННЫХ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО И ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Фрай, Инесса Витальевна

• Фрай, Инесса Витальевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Фрай, Инесса Витальевна

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Критерии включения и исключения больных.

2.2. Методики клинического и морфологического обследования, критерии оценки эффективности и токсичности.

2.3. Схемы и дозовые режимы интенсифицированной химиотерапии.

2.4. Модификации лечения при проведении химиотерапии.

2.5. Характеристика больных.

2.5.1 Интенсифицированная химиотерапия в уплотненном режиме с использованием комбинации паклитаксела с гемцитабином при местно-распространенном раке молочной железы.

2.5.2. Интенсифицированная химиотерапия в уплотненном режиме с использованием комбинации доцетаксела с доксорубицином при местно-распространенном раке молочной железы.

2.5.3. Интенсифицированная химиотерапия в уплотненном режиме с использованием комбинации паклитаксела с гемцитабином при диссеминированном раке молочной железы.

2.6. Статистическая обработка.

Глава 3. Результаты применения комбинации паклитаксел + гемцитабин каждые 2 недели при химиотерапии местно-распространенного рака молочной железы.

3.1 Эффективность комбинации паклитаксел + гемцитабин каждые 2 недели.

3.2 Токсичность комбинации паклитаксел + гемцитабин каждые 2 недели.

Глава 4. Результаты применения комбинации доксорубицин + доцетаксел каждые 2 недели + КСФ при химиотерапии местно-распространенного рака молочной железы.

4.1 Эффективность комбинации доксорубицин + доцетаксел + КСФ каждые

2 недели.

4.2 Токсичность комбинации доксорубицин + доцетаксел +КСФ каждые 2 недели.

4.3 Сравнение клинических результатов исследованных режимов паклитаксел + гемцитабин каждые 2 недели и доксорубицин + доцетаксел КСФ каждые 2 недели при химиотерапии местно-распространенного рака молочной железы.

Глава 5. Результаты применения комбинации паклитаксел + гемцитабин каждые 2 недели при химиотерапии диссеминированного рака молочной железы.

5.1 Эффективность комбинации паклитаксел + гемцитабин каждые 2 недели при химиотерапии диссеминированного рака молочной железы.

5.2 Токсичность комбинации паклитаксел + гемцитабин каждые 2 недели при химиотерапии диссеминированного рака молочной железы.

5.3 Обобщенные данные режима химиотерапии паклитаксел ом и гемцитабином в обеих группах.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНТЕНСИФИЦИРОВАННЫХ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО И ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ»

Наиболее распространенной формой злокачественных новообразований у женщин является рак молочной железы (РМЖ), он занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости и смертности женского населения в мире (26% всех случаев рака в развитых странах). Российский показатель заболеваемости на 100000 населения за 2009 год составил 68.8, 58.0 - европейский, 42.9 - мировой. Каждый год в мире регистрируется более 1 млн. новых случаев РМЖ, погибает более 400.000 женщин. По приблизительным подсчетам ежегодно в Европе заболеваемость раком молочной железы составляет 109,9 на 100 ООО женщин, смертность -38,4 на- 100 000 женщин. Эти показатели сильно варьируют в разных географических областях [91]. Заболеваемость выше среди женщин более старшего возраста, уровень смертности зависит от первоначальной стадии заболевания и возможного лечения.

В России в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения РМЖ к 2008 году занимал 20 %. В 2008 году в России рак молочной железы диагностирован у 52 469 женщин, умерло от рака молочной железы 23 167 [9]. Показатель смертности в России в 2008 году составил 17,3 на - 100 000 женщин.

Пятилетняя выживаемость больных раком молочной железы зависит от стадии. При 1 стадии - 84-100%, при 2 стадии - 65-80%, 3 стадии - 4550%, 4 стадии - 15-26 % [7,14].

Около 11%) больных уже на момент установления диагноза имеют метастатическую болезнь [14]. Медиана выживаемости больных метастатическим процессом составляет около 20 месяцев (от 18 до 24 месяцев по разным источникам) [5, 97].

Местно-распространенный рак молочной железы является системной и быстроразвивающейся болезнью. При наихудшем сценарии развития событий в зависимости от прогностических факторов примерно у 30 % больных с N0 и у 70 % с возникает прогрессирование болезни. Микрометастазы реализуются в метастазы быстрее (в среднем за 19-21 месяц), чем при раннем раке (в среднем за 37-42 месяца) [14].

Особое место занимает отёчно-инфильтративная форма (ОИФ) РМЖ, которая сопровождается отёком и/или гиперемией кожи молочной железы. При первичной ОИФ РМЖ развивается диффузное распространение опухоли по тканям молочной железы, для нее характерны отсутствие выявляемого первичного опухолевого узла и плохой прогноз [83]. Сходный прогноз наблюдается и при вторичной ОИФ, то есть узловой форме РМЖ, сопровождающейся вторичным отёком кожи.

Наличие ОИФ РМЖ у больных без системной терапии имеет нулевую десятилетнюю БРВ, 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) равна 23% [57]. С появлением отёка кожи молочной железы РМЖ на 100% становится системной болезнью и его лечение невозможно без системной терапии. Факт метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов и их число существенно влияют на прогноз. Так, десятилетняя БРВ больных МР РМЖ с отсутствием метастазов составляет около 55%; с поражением 1-3 узлов -40%; с поражением 4-10 узлов - 20%; с поражением >10 узлов - 8,0% [58].

Единого представления об оптимальном режиме неоадъювантной терапии нет. Как правило, используются терапевтические режимы, эффективность которых доказана при лечении метастатического РМЖ. Следовательно, разработка новых схем комбинированной химиотерапии является актуальной задачей.

Цель исследования

Целью нашего исследования явилось улучшение как непосредственных так и отдаленных результатов лечения больных местно-распространенным и диссеминированным РМЖ с использованием новых схем комбинированной химиотерапии.

Основные задачи исследования

Задачами исследования были

1. Разработка уплотненных режимов химиотерапии с сокращением интервалов между введениями цитостатических препаратов до 2 недель.

2. Оценка эффективности и токсичности 2-х недельных уплотненных режимов химиотерапии у больных местно-распространенным и диссеминированным РМЖ.

3. Определение влияния различных медико-биологических характеристик опухоли на эффективность лечения.

4. Определение доли больных местно-распространенным раком молочной железы, у которых используемые режимы химиотерапии позволили перевести опухоль в операбельное состояние.

Научная новизна.

Впервые в России при лечении больных диссеминированным и местно-распространенным РМЖ использованы уплотненные 2-х недельные режимы современных цитостатиков - паклитаксела и гемцитабина и показана их эффективность у 69% больных МР РМЖ и у 74% - при диссеминированном РМЖ. Также представлены результаты лечения больных местно-распространенным РМЖ с использованием доцетаксела в комбинации с доксорубицином. Изучена токсичность данных схем химиотерапии.

Научно-практическая значимость

Полученные данные позволят определить место и значение новых лекарственных режимов химиотерапии - паклитаксела и гемцитабина, и доцетаксела с доксорубицином, вводимых каждые 2 недели, в лечении диссеминированного и местно-распространенного РМЖ.

В широкую клиническую практику может быть рекомендован режим паклитаксела и гемцитабина при проведении химиотерапии как больным с диссеминированным опухолевым процессом, так и больным с местно-распростарненным в качестве предоперационной химиотерапии.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 124 страницах печатного текста, состоит из введения, главы 1 «Обзор литературы» и 4-х глав собственных материалов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, списка использованной литературы, включающего 24 отечественных и 98 иностранных источника. Работа содержит 46 таблиц и 26 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Фрай, Инесса Витальевна

Выводы

1. Интенсифицированная химиотерапия в режиме паклитаксел 175 мг/м2 1-й день + гемцитабин 2000 мг/м2 1-й день каждые 2 недели обладает высокой клинической эффективностью (69.2% - при местно-распространенном, 74% - при диссеминированном РМЖ) и удовлетворительной переносимостью с отсутствием выраженного миелосупрессивного эффекта. Дозолимитирующим побочным явлением данной комбинации является периферическая полинейропатия.

2. Интенсифицированная химиотерапия в режиме доцетаксел 70 мг/м2 1-й день+ доксорубицин 60 мг/м2 1-й день каждые 2 недели обладает высокой клинической эффективностью (64%) при местно-распространенном РМЖ и обладает выраженным миелосупрессивным действием, что успешно купируется профилактическим использованием КСФ.

3. 2-х недельный режим химиотерапии по схеме паклитаксел+ гемцитабин позволяет перевести в операбельное состояние 88 % больных, а по схеме доцетаксел + доксорубицин + КСФ - 95% больных.

4. Степень полного патоморфологического ответа в опухоли и в лимфоузлах при химиотерапии гемцитабином и паклитакселом каждые 2 недели составила 9%, доксорубицинои и доцетакселом - 16.5%.

5. Степень полного патоморфологического ответа в обеих группах пациенток с местно-распространенным РМЖ была выше в лимоузлах, чем в опухоли, и составила 52% при химиотерапии доцетакселом и доксорубицином каждые 2 недели, 25%) при химиотерапии паклитакселом и гемцитабином.

6. При оценке клинической эффективности обоих режимов химиотерапии в зависимости от клинико-биологической характеристики опухолей наибольшая эффективность отмечена у больных с трижды негативными опухолями (у шести из восьми больных-75 %). Более низкая эффективность выявлена у больных с гормонально чувствительным (люминальным А) типом опухоли - у 25-ти из 39-ти - 64 %.

7. Медиана времени до прогрессирования в группе диссеминированных больных, получавших паклитаксел и гемцитабин, составила 7 месяцев, в группах больных с местно-распространенным процессом, получивших предоперационную химиотерапию,- не достигнута.

8.Меньшее миелосупрессивное действие новой комбинации паклитаксела с гемцитабином позволяет рассматривать ее как возможную альтернативу как стандартной, так и уплотненной комбинации доксорубицина с доцетакселом, особенно у больных с противопоказаниями к антрациклинам.

9. Разработанный режим химиотерапии паклитакселом и гемцитабином с сокращением интервала между циклами до 2 недель позволяет в 1.5 раза сократить сроки проведения предоперационного лечения и может быть изучен далее в неоадъювантной химиотерапии операбельного РМЖ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Фрай, Инесса Витальевна, 2012 год

1. Абашин, С.Ю. Неоадъювантная системная терапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы / С.Ю. Абашин. // Современная онкология. - 2000. - Т 2, № 4. - С.133-135.

2. Божок, A.A. Значение таксанов неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы / А.А.Божок, В.Ф.Семиглазов, В.В.Семиглазов и др. //Современная онкология-2005.-№ 1-С. 10-13.

3. Божок, A.A. Факторы прогноза при раке молочной железы / Божок A.A., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. // Современная онкология- 2005-№ 1 С.4-9.

4. Борисов, В.И. Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы / В.И. Борисов, Э.Л. Сарибекян // Новое в терапии рака молочной железы / под ред. Н.И. Переводчиковой. 1998. - С. АЗ-А1.

5. Бычков, М. Б. Комбинации гемцитабина с паклитакселом. Гемзар и Алимта в лечении злокачественных опухолей / М. Б. Бычков- Москва-2009.- 201с.

6. Возный Э.К. Некоторые аспекты неоадъювантной терапии местнораспространенного рака молочной железы / Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Гуров С.Н. // Этюды химиотерапии: Юбилейный сб-Москва.- 2000.- С. 90 98.

7. Гарин, A.M. Повышение выживаемости и качества жизни больных раком молочной железы достижимая задача / A.M. Гарин // Трудный пациент. -2006.-№11.-С. 17-19.

8. Горбунова В. А. Значение таксанов влечении рака молочной железы /Горбунова В. А., Бесова Н. С. // Вопросы онкологии 2004 - № 2 - С.54-57.

9. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 / М.И.Давыдов, Е.М.Аксель // Вестник РОНЦ. 2009 Т.20, №3, прил. 1.

10. Имянитов E.H. Молекулярный патогенез рака молочной железы /Имянитов E.H. // Материалы VIII Российского онкологического конгрессаМ., 2004.- С.65.

11. Макаренко, Н.П. Перспективы химиотерапии рака молочной железы: возможности гемзара по материалам ASCO 2001г. / Н.П. Макаренко // Современная онкология.-2001.-Т. 3, N3.- С. 15-19.

12. Манзюк, JI.B. Таксотер в химиотерапии рака молочной железы / JI.B. Манзюк, Е.В. Артамонова. // Русский, мед. журн. 2006. - № 24. - С. 17531757.

13. Масчан, A.A. Современные методы профилактики нейтропении в онкологии / A.A. Масчан // Фарматека. 2008. - №2. - С. 27-31.

14. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) 2009.

15. Переводчикова Н. И. Гемцитабин (Гемзар) и его место в современной противоопухолевой химиотерапии / Н. И. Переводчикова // Русский мед. журн.- 2007.- №25.-1884.

16. Портной, С.М. Возможности лечения отёчно-инфильтративной формы рака молочной железы. VIII Российский онкологический конгресс. 23-25 ноября 2004, Москва.-Р.31-34.

17. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / под ред. Н. И. Переводчиковой. Москва. - 2011 - 698с.

18. Самушия, М. А. Нозогении (психогенные реакции) при раке молочной железы / М.А.Самушия, И.В. Зубова // Психические расстройства в общей медицине. 2009. - Т. 1.

19. Стенина М.Б. Рак молочной железы: некоторые важные научные события и выводы последних лет/ Стенина М.Б. // Практическая онкология 2005 - № 1- С.26-32.

20. Тюляндин С.А. Значение предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы // Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции- М., 2000 С.43-45.

21. Шакирова, И.Н. Нейротоксичность современных цитостатиков /И.Н. Шакирова // VI Российский онкологический конгресс. 2004. - С.96 -101.

22. Шомова М.В. Предоперационная (индукционная) химиотерапия местнораспространенного рака молочной железы // Материалы IV Российской онкологической конференции- М., 2000.- С.81.

23. Э.Чу. Химиотерапия злокачественных новообразований / под ред. Э.Чу, В.Де Вита-младший. М.: Практика, 2008. - 201с.

24. Abrams, J.S. Paclitaxel activity in heavily pretreated breast cancer: A National Cancer Institute Treatment Referral Center trial / J.S. Abrams, D.A. Vena, J. Baltz et al //J. Clinical Oncol. 1995. - Vol. 13. - P. 2056-2065.

25. Albain, K. S. Gemcitabine plus paclitaxel versus paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment /К. S. Albain, S.M. Nag, R.G. Calderillo et al // J. Oncology. 2008. - Vol. 26, N.24.-P. 3950-3957.

26. Anelli, A. Paclitaxel and doxorubicin as a neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer / A. Anelli, J. Tabacof // Proc. ASCO. 1997. -Vol.16.-P. 158.

27. Barnadas, A. Gemcitabine-taxane experience in the treatment of metastatic breast cancer / A. Barnadas // Cancer treatment Reviews. 2005. - Vol.41, Suppl 4. - P. 511-515.

28. Blackstein, M. Gemcitabine as first-line therapy in patients with metastatic breast cancer: A phase II trial / M. Blackstein, C.L. Vogel, R. Ambinder et al. // Oncology. 2002. - Vol.62. - P.2-8.

29. Bissery, M.C. Preclinical pharmacology of docetaxel / M.C. Bissery // Eur. J. Cancer. 1995. - Vol. 31, suppl. 4. - P. 1-6.

30. Burris, H.A. 3rd: Single-agent docetaxel (Taxotere) in randomized phase III trials / H.A. Burris // Semin. Oncol. 1999. - Vol.26. - P. 1-6.

31. Bonnadona, G. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer: The results of 20-years of follow-up / G. Bonnadona, P. Valagussa, P. Moliterni // New Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 901-906.

32. Boccia, R. Gemcitabine plus paclitaxel and gemcitabine plus docetaxel in first or second line metastatic breast cancer: a phase II randomized trial / R. Boccia, L. Vaughu, H. Ziegler et al. // Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.- 2007.-Vol.18s, abstr.1046.

33. Brodowicz, T. Single-age nt gemcitabine as second- and third-line treatment in metastatic breast cancer / T. Brodowicz, W.J. Kostler, R. Moslinger et al. // Breast. 2000. - Vol.9. - P.338-342.

34. Calabro, F. Gemcitabine and paclitaxel every 2 week in patients with previously untreated urothelial carcinoma / F. Calabro, C.N. Sternberg, V. Lorusso et al. // Cancer. 2009. - Vol. 105. - P. 115-126.

35. Carey, L.A. The triple negative paradox: primary tumour chemosensitivity of breast cancer subtypes / L.A. Carey, E.C. Dees, L. Sawyer et al. // Clin. Cancer Res. 2007. - Vol. 13. - P.2329-2334.

36. Clark, J. Extending the indications for breast-conserving treatment to patients with locally advanced breasi cancer / J. Clark, J. Rosenman, W. Cance et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998. - Vol. 42. - P. 345-350.

37. Clemons, M. Review of recent trials of chemo-therapy for advanced breast cancer: The taxanes / M. Clemons, M. Leahy, J. Valle et al. // Eur. J. Cancer. -1997. Vol.33. - P.2183-2193.

38. Colleoni, M. Chemotherapy is more effective in patients with breast cancer not expressing steroid hormone receptors: a study of preoperative treatment /M. Colleoni, G. Viale, D. Zahrieh et al. // Clin. Cancer Res. 2004. - Vol. 10. -P.6622- 6628.

39. Colomer, R. Biweekly paclitaxel plus gemcitabine in advanced breast cancer: phase II trial and predictive value of HER 2 extracellular domain / R. Colomer // Annals of Oncology. 2004. - Vol. 15,-P. 201-206.

40. Cristofanilli, M. Paclitaxel in the multimodality treatment for inflammatory breast carcinoma / M. Cristofanilli, A.U. Buzdar, N. Snelge et al. // Cancer 2001. -Vol. 92.-P. 1775-1782.

41. Delfino C. Gemcitabine plus paclitaxel as first-line chemotherapy for patients with advanced breast cancer / C. Delfino, G. Caccia, L.R. Gonzales et al.

42. Oncology .-2004.-Vol.66.-P. 18-23.

43. Eltachir, A. Treatment of large and locally advanced breast cancer, using neoadjuvant chemotherapy / A. Eltachir, S.D. Heys, A.W. Hutcheon et al. // Am. J. Surg. 1998. - Vol. 175, N 2. - P. 127-132.

44. Erol, K. Neoadjuvant chemotherapy with cyclophosphamide, mitoxantrone, and 5-fluorouracil in locally advanced breast cancer / K. Erol, E. Baltali, K. Altundag et al. // Onkologie. 2005. - Vol. 28. - P.81-85.

45. Espinosa, E. Docetaxel and high-dose epirubicin as neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer / Espinosa E, Morales S, Borrega P et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. 2004. - Vol. 54. - P.546-552.

46. Ezzat, A.A. Phase II study of neoadjuvant paclitaxel and cisplatin for operable and locally advanced breast cancer: Analysis of 126 patients / A.A. Ezzat, E.M. Ibrahim, D.S. Ajarim et al. // Br. J. Cancer. 2004. - Vol. 90. - P.968-974.

47. Favret, A.M. Locally advanced breast cancer: Is surgery necessary? / A.M. Favret, R.W. Carlson, D.R. Goffinet et al. // Breast J. 2001. - Vol. 7. -P.131-137.

48. Gajdos, C. Relationship of clinical and pathologic response to neoadjuvant chemotherapy and outcome of locally advanced breast cancer / C. Gajdos, P.I. Tartter, A. Estabrook et al. // J. Surg. Oncol. 2002. - Vol. 80. - P.4-11.

49. Fung, M.C. A review of hemolytic uremic syndrome in patients treated with gemcitabine therapy / M.C. Fung, A.M. Storniolo, B. Nguyen // Cancer. 1999. -Vol.85,N9.-P. 2023-2032.

50. Gradishar, W.J. Neoadjuvant docetaxel followed by adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide in patients with stage HI breast cancer / W.J. Gradishar, S.B. Wedam, M. Jahanzeb et al. // Ann. Oncol. 2005. - 16. - P. 1297-1304.

51. Haagensen, C. Carcinoma of the breast. I Results of treatment / C. Haagensen, A.P. Stout // Ann. Surg. - 1942. - Vol. 116. - P. 801-815.

52. Haagensen, C. Carcinoma of the breast. II Criteria of operability / C. Haagensen, A.P. Stout // Ann. Surg. - 1943. - Vol. 118. - P. 859-870, P. 1032-1051.

53. Harris, E.E. Ten year outcome after combined modality therapy for inflammatory breast cancer / E.E. Harris, D. Schultz, H. Bertsch et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. - Vol. 55. - P. 1200-1208.

54. Holmes, F.A. Phase II trial of taxol, an active drug in the treatment of metastatic breast cancer / F.A. Holmes, R.S. Walterrs, R.L. Theriault et al. //J. Natl. Cancer Inst. 1991.-Vol. 83.-P. 1797-1805.

55. Honig, S.F. Hormonal therapy and chemotherapy / eds. Harris J.R., Morrow M., Lippman M.E., et al. // Diseases of the Breast. Philadelphia. - LippincottRaven: 1996. - P.669-734.

56. Hortobagyi, G.N. Primary chemotherapy for early and advanced breast cancer / G.N. Hortobagyi, A.I. Buzdar, E.A. Strom et al. // Cancer Let. 1995. - Vol. 90. - P.103-109.

57. Hortobagyi, G.N. Management of stage 111 primary breast cancer with primary chemotherapy surgery, and radiation therapy / G.N. Hortobagyi, F.C. Ames, A.U. Buzdar et al. // Cancer. 1988. - Vol.62. - P.2507-2516.

58. Howell A. Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy / Howell A., Robertson J., Lichinitser M // J.Clin.Oncol.- 2004.-Vol. 22.-P.1605-1613.

59. Huang, P. Action of 2',2'-difluorodeoxycyti-dine on DNA synthesis /P. Huang, S. Chubb, L.W. Hertel et al. // Cancer Res. 1991. - Vol.51. -P.6110-6117.

60. Hutcheon, A.W. Neoadjuvant docetaxel in locally advanced breast cancer / A.W. Hutcheon, S.D. Heys, T.K. Sarkar // Breast Cancer Res. Treat. 2003. -Vol. 79.-P. 19-24.

61. Hryniuk, W. Average relative dose intensity and the impact on design of clinical trials / W. Hryniuk // Semin. Oncol. 1987. - Vol. 14. - P.65.

62. Hryniuk, W. The calculation of received dose intensity / W. Hryniuk, M. Goodyear // J. Clinical Oncology. 1990. - Vol. 8. - P. 1935-1937.

63. Hutcheon, A. W. Docetaxel primary chemotherapy in breast cancer: A five year update of the Abeerden Trial / A.W. Hutcheon, S.D. Heys, T.K. Sarkar et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2003. - Vol. 82, suppl. 1. - P.9, abstr. 11.

64. Isla, D. Phase II trial of paclitaxel plus gem,Ncitabine in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer / D. Isla, R. Rossell, J.J. Sanchez et al. // J. Clinical Oncology. 2001. -Vol. 19. - P. 1071-1077.

65. Jones, R. L. Relationship between oestrogen receptor status and proliferetion in predicting response and long-term outcome to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer / R. L. Jones, J. Salter // Breast Cancer Res. Treat- 2010-Vol. 119 P.315-323.

66. Kroep, J.R. Gemcitabine and paclitaxel: Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions in patients with non-small-cell lung cancer /J.R. Kroep, G. Giaccone, D.A. Voon et al. // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol.17. - P. 2190-2197.

67. Lebowitz, P.F. A phase I. trial of neoadjuvant docetaxel and capecitabine for locally advanced breast cancer / P.F. Lebowitz J. Eng-Wong, S.M. Swain et al. // Clin. Cancer Res. 2004. - Vol. 10. - P.6764- 6769.

68. Liedtke, C. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer / C. Liedtke, C. Mazouni, K.R. Hess et al. // J. Clin. Oncol. 2008. - Vol. 26, N8. - P. 1275-1281.

69. Manga, G.P. Phase II study of neoadjuvant treatment with doxorubicin, docetaxel, and capecitabine in locally advanced or inflammatory breast cancer / G.P. Manga, P.K. Shahi, M.M. Urena et al. // Breast Cancer. 2009. - Vol. 10. -P. 1228-1236.

70. Matteis, A.Docetaxel plus epidoxorubicin as neoadjuvant treatment in patients with large operable or locally advanced carcinoma of the breast / A. Matteis, F. Nuzzo, G. D'Aiuto et al. // Cancer. 2002. - Vol. 94. - P.895-901.

71. Mcintosh, S.A. Local recurrence in patients with large and locally advanced breast cancer treated with primary chemotherapy / S.A. Mcintosh, K.N. Ogston, S. Payne et al. //Am. J. Surg. -2003. -Vol. 185. -P.525-531.

72. Minckwitz, G. Docetaxel/anthracycline combinations for breast cancer treatment / G. Minckwitz // Expert Opin Pharmacother. 2007. - Vol. 8, N4. -P.485.

73. Minckwitz, G. Intensified neoadjuvant chemotherapy in early-responding breast cancer: Phase III randomized GcparTrio study / G. Minckwitz, S. Kummel, P. Vogel et al. // J. Natl. Cancer Inst. 2008. - Vol. 100. - P. 552-562.

74. Murad, A. M. Paclitaxel and gemcitabine as salvage treatment in metastatic breast cancer/ A. M. Murad, R. C. Guimaraes et al. // Oncology. 2003. - Vol. 17. -P.26-32.

75. Norton, L. Conceptual and Practical implications of breast tissue geometry: Toward a more effective, less toxic therapy / L. Norton // The Oncologist. 2005. -Vol. 10.-P. 370-381.

76. Norton, L. The Norton-Simon hypothesis revisited / L. Norton, R. Simon // Cancer Treat. Rep. 1986. - Vol. 70. - P. 163-169.

77. Norton, L. Predicting the course of Gompertzian growth / L. Norton, R. Simon, J. Brereton et al. // Nature. 1976. - Vol. 263. - P. 542-555.

78. Pavlakis, N. Fatal pulmonary toxicity resulting from treatment with gemcitabine / N. Pavlakis, D.R. Bell, M.J. Millward et al. // Cancer. 1997. -Vol.80, N2. - P. 286-291.

79. Pestalozzi, B. Primary breast cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up / B.Pestalozzi, M. Castiglione // Annals of Oncology. 2008. - Vol.19, Suppl 2. - P.7-10.

80. Pierce, L.J. The effect of systemic therapy on local-regional control in locally advanced breast cancer / L.J. Pierce, M. Lippman, N. Ben-Baruch et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1992. - Vol.23. - P.949-960.

81. Pierga J.Y. Effect of adjuvant chemotherapy on outcome in patients with metastatic breast carcinoma treated with firstline doxorubicin-containing chemotherapy / J.Y. Pierga, B. Asselain, M. Jouve et al. // Cancer. 2001. -Vol. 91. -P.1079-1089.

82. Reichman, B.S. Paclitaxel and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor as initial chemotherapy for metastatic breast cancer / B.S. Reichman, A.D. Seidman, J.A. Crown // J. Clinical Oncology. 1993. - Vol. 11.-P. 1943-1951.

83. Rocher, H. Three years flow-up results of an intensive induction chemotherapy (FEC-HD) followed by adjuvant chemotherapy (FEC-75) in nonmetastatic lateral inflammatory breast cancer patients / H.Rocher, P. Chollet // Proc. ASCO. 1997.

84. Rouzier, R. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy / R. Rouzier, C.M. Perou, W.F. Symmans et al. // Clin. Cancer Res. 2005. - Vol. 11, N16. - P.5678-5685.

85. Saad, E. D. Survival and Post-Progression Survival in Advanced Breast Cancer: A Review of Recent Randomized Clinical Trials / E. D.Saad, A. Katz, M. Buyse // J. Clinical Oncology. 2010. - Vol. 28, N 11. - P. 1958-1962.

86. Seidman, A.D. Paclitaxel as second and subsequent therapy for metastatic breast cancer: Activity independent of prior anthracycline response / A.D. Seidman, B.S. Reichman, J.P. Crown et al. // J. Clinical Oncology. 1995. -Vol.13.-P. 1152-1159.

87. Shen, J. Effective local control and long-term survival in patients with T4 locally advanced breast cancer treated with breast conservation therapy / J. Shen, V. Valero, T.A. Buchholz et al. // Ann. Surg. Oncol. 2004. - Vol.11. - P.854-860.

88. Skipper H. E. Experimental evaluation of potential anticancer agents. XIII: On the criteria and kinetics associated with curability of experimental leukaemia / H. E. Skipper, F.M. Schabel, X. Wilcox // Cancer Chemother. Rep.- 1964. -Vol.35.-P. 1-111.

89. Skipper, H. E. Kinetics of mammary tumor cell growth and implications for therapy / H. E. Skipper // Cancer. 1971. - Vol. 28. - P. 1479-1499.

90. Smith, I.C. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: Significantly enhanced response with docetaxel / I.C. Smith, S.D. Heys, A.W. Hutcheon et al. // J. Clinical Oncology. 2002. - Vol. 20, N 6. - P. 1456-1466.

91. Smith I.E. Aromatase inhibitors in early breast cancer therapy / Smith I.E. // Semin. Oncol.- 2005.- N 6,- P.9-14.

92. Tanvetyanon T. Neoadjuvant therapy: an emerging concept in oncology / Tanvetyanon T., Clark J.I., Campbell S.C. et al. // South Med. J.- 2005.- N 3,-P.338-344.

93. Tham, Y.L. Clinical response to neoadjuvant docetaxel predicts improved outcome in patients with large locally advanced breast cancers / Y.L. Tham // Breast Cancer Res. Treat. 2005. - Vol. 94. - P.279-284.

94. Tomao, S. A phase II trial of a biweekly combination of paclitaxel plus gemcitabine in metastatic breast cancer. /S. Tomao, A. Romiti, F. Tomao et al. // Cancer. 2006.-Vol. 6. P. 137.

95. Tozaki M. Histologic breast cancer extent after neoadjuvant chemotherapy: comparison with multidetector-row CT and dynamic MRI / Tozaki M., Uno S., Kobayashi T. et al. // Radiat. Med. 2004.- N 4,- P.246-53.

96. Ueno, N.T. Combined-modality treatment of inflammatory breast carcinoma: Twenty years of experience at M.D. Anderson Cancer Center / N.T. Ueno, A.U. Buzdar, S.E. Singletary et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. 1997. -Vol. 40. -P. 321-329.

97. Untch, M. Dose-dense sequential epirubicin-paclitaxel as preoperative treatment of breast cancer: results of a randomized AGO study / M. Untch, G. Konecny, N. Ditsch et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol 2002 - Vol.21, abstr.133.

98. Untch, M. Intensive Dose-Dense Compared With Conventionally Scheduled Preoperative Chemotherapy for High-Risk Primary Breast Cancer / M. Untch, V. Mobus, W. Kuhn et al. // J. Clinical Oncology. 2009. - Vol 27, N 18. -P.2938-2945.

99. Valero, V. Docetaxel as single-agent therapy in metastatic breast cancer: Clinical efficacy / V. Valero // Semin. Oncol. 1997. - Vol.24. - P. 13-18.

100. Venturini, M. Dose-dense adjuvant chemotherapy in early breast cancer patients: results from a randomized trial / M. Venturini, L. Del Mastro, E. Aitini et al. // J. Natl. Cancer Inst. 2005. - Vol. 97, N 23. - P. 1712-1714.

101. Vici, P. Biweekly paclitaxel/gemcitabine (P/G) as salvage treatment in breast cancer patients (pts): Preliminary results /P.Vici, P.Foggi, E.Capomolla et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol -2002.-Vol.21, N6lb, abstr. 2054.

102. Veyret, C. Inflammatory breast cancer outcome with epirubicin-based induction and maintenance chemotherapy / C. Viet, C. Levy, P.Chollet et al. // Cancer. 2006. - Vol. 107. - P.2535-2544.

103. Villman, K.A phase II study of epirubicin, cisplatin and capecitabine as neoadjuvant chemotherapy in locally advanced or inflammatory breast cancer / K. Villman, J.F. Ohd, E. Lidbrink et al. // Eur. J. Cancer. 2007. - Vol. 43. -P. 1153-1160.

104. Wolff, A.C. Primary Systemic Therapy in Operable Breast Cancer / A.C. Wolff, N.E. Davidson // J. Clinical Oncology. 2000. - Vol. 18. - P. 1558-1569.