Оптимизация лекарственного лечения дессеминированного рака желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат медицинских наук Беляк, Наталья Петровна

• Беляк, Наталья Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Беляк, Наталья Петровна

Введение

Глава I. Обзор литературы

Глава II. Характеристика клинического материала и методов исследования

2.1 Общая характеристика пациентов, включенных в клиническое исследование

2.1.1 Использование комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

2.1.2 Использование комбинации с карбоплатином и 5-фторурацилом

2.1.3 Применение таксанов со стандартным режимом цитостатиков (цисплатин + 5-фторурацил)

2.1.4 Режим с применением таргетной терапии бевацизумабом (бевацизумаб + цисплатин + 5-фторурацил)

2.2 Оценка эффективности проводимого лечения.

2.2.1 Частота и полнота достигнутого лечебного эффекта

2.2.2 Продолжительность лечебного эффекта

2.2.3 Переносимость проводимого химиотерапевтического лечения

Глава III. Результаты исследований

3.1 Оценка частоты и полноты достигнуто лечебного эффекта

3.2 Оценка продолжительности достигнутого лечебного эффекта

3.3 Оценка одногодичной выживаемости в исследуемых группах

3.4 Оценка переносимости проводимого химиотерапевтического лечения

3.4.1 Гематологическая токсичность

3.4.2 Негематологическая токсичность

Глава IV. Опыт обследования и лечения пациентов с Нег2/пеи-положительным диссеминированным раком желудка

4.1 Характеристика пациентов, включенных в группу скрининга на наличие в опухолевой ткани гиперэкспрессии и амплификации НЕЯ2\пеи рецептора

4.2 Опыт применения трастузумаба в комбинации с химиотерапией в первой линии лечения больных диссеминированным раком желудка с гиперэкспрессией и амплификацией НЕЯ2\пеи

Обсуждение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация лекарственного лечения дессеминированного рака желудка»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Рак желудка в мире занимает лидирующее место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований. (Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., 2002). Ежегодно выявляют около 1 млн. новых случаев, мужчины болеют чаще женщин: стандартизованные показатели мировой заболеваемости раком желудка в зависимости от пола составляют примерно 22 случая и 10 случаев на 100 000 человек в год (Crew K.D., Neugut A.I., 2006). Встречаемость дистального рака желудка имеет тенденцию к снижению, в то время как частота кардиального рака желудка остается неизменной или даже несколько увеличивается (Lochhead P., El-Omar Е.М., 2007). Рак желудка является исключительно частой патологией в странах Восточной Азии (Японии и Корее), Южной Америке и Восточной Европе. Напротив, население Южной Азии, Северной Америки, Северной и Восточной Африки, Австралии, Новой Зеландии страдает от заболеваемости раком желудка в меньшей степени (Brenner Н., Rothenbacher D., Arndt V., 2009). В России, по сводной статистике, в 2007г зарегистрировано 41941 заболевших (Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2007). Рак желудка характеризуется плохим прогнозом, на его долю приходится примерно 10% летальных исходов, ассоциированных с опухолевой патологией (Parkin M.D., 2004). Несмотря на разработку новых схем лечения, 5-летняя выживаемость при раке желудка в США и странах Западной Европы не превышает 15%. Среди впервые выявленных случаев рака желудка в России в 2007 году 42,3% больных уже имели IV стадию заболевания (Мерабишвили В.М., 2007). Пятилетняя выживаемость при II стадии заболевания после проведенного радикального лечения составляет-54%, при Ш А стадии - 37%, при III В стадии - 11% (Karpen M.S., Leon L., Klimstra D., Brennan M.F., 2000). Медиана продолжительности жизни больных диссеминированным раком желудка составляет 8-10 месяцев. Проведение химиотерапии, являющейся на сегодняшний день основным методом лечения диссеминированного рака желудка, позволяет улучшить качество и увеличить продолжительность жизни больных (Pyrhonen S., Kuitunen Т., Nyandoto P., Kouri M., 1995).

В настоящее время рак желудка относится к опухолям с высоким митотическим потенциалом, ранним метастазированием и низкой чувствительностью к химиотерапии (Wobrer S., Raderer М., Hejna М., 2004). В прошлом больные с распространенными стадиями рака желудка не получали системного лечения в связи с тем, что токсичность терапии превышала её эффективность. Однако, основываясь на последних исследованиях по сравнительной характеристике результатов полихимиотерапии с наилучшей симптоматической терапией, которые показали увеличение медианы выживаемости с 3 - 4 месяцев до 8 - 12 месяцев, отказ от химиотерапевтического лечения является неэтичным (Pyrhonen S., Kuitunen Т., Nyandoto P., Kouri M., 1995). Неотъемлемым компонентом всех стандартных комбинаций, применяемых при раке желудка, является 5-фторурацил. В монорежиме этот препарат рекомендован только для терапии ослабленных больных, а для большинства пациентов предпочтительно назначение поликомпонентных схем химиотерапии. По результатам рандомизированных исследований III фазы ни один из полихимиотерапевтических режимов не может быть выделен как золотой стандарт лечения диссеминированного рака желудка, несмотря на некоторое превосходство отдельных комбинаций (PF, ECF) в частоте объективных эффектов (Ohtsu А., 2005). Согласно рекомендациям Национального Ракового Института США (NCI) стандартными считаются следующие схемы полихимиотерапии (Gastric Cancer (PDQ®): Treatment; Last Modified 05\16\2008):

• PF (цисплатин 100 мг\м2 внутривенно день 1, 5-фторурацил 1000 мг\м мАсутки длительные внутривенные инфузии дни 1 - 5).

• ELF (этопозид 120 мг\м2 внутривенно дни 1, 2, 3; лейковорин 30 мг\м2 внутривенно дни 1, 2, 3; 5-фторурцил 500 мг\ м2 внутривенно дни 1, 2, 3).

• ECF (эпирубицин 50 мг\м2 внутривенно день1, цисплатин 60 мг\м2 внутривенно день 1. 5-фторурацил в суточной дозе 200 мг\м2\еутки постоянная внутривенная инфузия дни-1 - 21).

• • FAMTX (метотрексат 1500 мг\м2 30-минутная инфузия? день 1, 5: фторурацил 1500 мг\м2:30-минутная инфузия день 1, лейковорин 30 мг внутривенно через 24 часа после введения метотрексата каждые 6 часов, всего 8 доз, доксорубицин 30 мг\м2 внутривенно день 15).

Как указано выше, наиболее частым компонентом всех противоопухолевых схем, применяемых для лечения диссеминированного рака-, желудка, , является цисплатин. К сожалению; использование таких стандартных; комбинаций; не приносит удовлетворения? в; связи с низкой частотой регрессий,, короткой? продолжительностью* эффекта и выраженной токсичностью; которая сопровождается, комплексом нежелательных симптомов, ухудшающих общее самочувствие больных, что приводит к психической и физиологической! усталости пациентов;, и; в некоторых случаях, даже отказу от лечения. Достаточно важным аспектом является разработка новых комбинаций, за счет использования иных производных платины (карбоплатин, оксалиплатин), обладающих более низкой токсичностью, обеспечивающих безопасность, эффективность и комфортность терапии (Маркович A.A. Бесова Н.С., Загузина Ы.Ы. с соавт., , 2007).

В' последние годы значительно расширен спектр рекомендуемых режимов химиотерапии при диссеминированном раке желудка с применением; новых цитостатиков: таксанов,, оксалиплатина, иринотекана,. пероральных фторпиримидинов. Новые1 режимы химиотерапии позволяют улучшить, результаты^ лечения; однако показатели общей выживаемости; попрежнему остаются; неудовлетворительными. В 2005 году опубликованы результаты рандомизированного исследования П\Ш фазы. ТАХ-325, на основании которых FDA одобрила применение доцетаксела в сочетании! с цисплатином и 5-фторурацилом при: распространенном- раке- желудка (Moiseyenko V.M., Ajani J.A., TjulandimS.A. et al., 2005): Трехкомпонентная схема- с: включением доцетаксела (DGF) показала достоверное: улучшение: эффективности лечения, однако некоторые исследователи оспаривают роль режима DCF как стандартного; мотивируя; высокой гематологическою токсичностью; ограничивающей использование этого режима-.

Очень, перспективным и многообещающим является- новое: направление в онкологии - пассивная» иммунотерапия» моноклональными антителами. Появление таргетных препаратов^ принесло» возможность» улучшения эффективности лечения; что уже- доказано при раке легкого, молочной железы, толстой кишки. При раке желудка эффективность направленной молекулярной1 терапии только» исследуется; но> первые результаты уже подают надежды. Большинство, молекулярных изменений,, встречающихся при-раке желудка, не являются; уникальными, и свойственны большинству эпителиальных опухолей. В прогрессии и приобретении злокачественных свойств рака желудка принимает участие множество-аутокринных и паракринных механизмов, реализующихся через: каскады, мембранных рецепторных систем. Выделены- ключевые молекулярные рецепторные мишени:: эпидермальный фактор роста (HER2/neu, EGFR), сосудисто-эндотелиальный фактор роста: (VEGF) (Scartozzi М., Galizia Е., Freddari F. et al., 2004) В настоящее время в рандомизированных исследованиях изучается: эффективность. таргетных препаратов, позволяющих индивидуализировать тактику лечения' пациентов при раке желудка: бевацизумаб, цетуксимаб, трастузумаб, лапатиниб.

Бевацизумаб - первый препарат из класса таргетных агентов, подавляющий активность эндотелиального фактора роста. Он может оказывать прямой антиангиогенный эффект,, связываясь с: сосудистым эндотелиальным фактором роста и удаляя его из зоны расположения опухоли. Дополнительное противоопухолевое действие обусловлено влиянием бевацизумаба на сосудистую сеть опухоли, интерстициальное давление и проницаемость кровеносных сосудов, что улучшает доставку химиотерапевтических препаратов к опухолевым клеткам (Jain R.K., 2001). Эффект блокады VEGF клинически выражается в более длительной стабилизации состояния больных, увеличении выживаемости пациентов без прогрессировать заболевания. Оба эти показателя больше в случае положительного ответа больной на химиотерапию (Vosseier S., Mirancea N., Bohlen P. et al., 2005).

В изученной литературе представлены результаты нескольких исследований II фазы бевацизумаба в сочетании с химиотерапией у больных раком желудка. В исследовании комбинации бевацизумаба с цисплатином и иринотеканом у 47 пациентов показано увеличение медианы времени до прогрессирования до 8,3 месяцев, а медианы выживаемости - до 12,3 месяцев (Song Z-J., Gong P., Wu Y.E., et al., 2002).

Гиперэкспрессия HER2/neu в опухолях желудка по данным самого крупного анализа 2484 больных встречается с частотой 21,9% (Bang Y. et al., 2008). Трастузумаб - моноклональное антитело, которое связывается с HER2, ингибирует пролиферацию и ведет к гибели НЕК2-позитивных клеток опухоли желудка. В настоящее время доступны результаты исследования III фазы (ToGA) по изучению эффекта антитела трастузумаба, которое связывается с HER2, при введении вместе со стандартной химиотерапией у пациентов с раком желудка или раком желудочно-пищеводного перехода с избыточной экспрессией HER2. Данные исследования показали, что добавление Герцептина® (трастузумаба) к стандартной химиотерапии (Кселода® или 5-фторурацил внутривенно и цисплатин) позволяет увеличить продолжительность жизни пациентов с этой агрессивной формой рака в среднем на 3 месяца, достигая уровня 13,8 месяцев (Van Cutsem Е., Kang Y., Chung H. et al., 2009).

Однако направленная молекулярная терапия при раке желудка находится на стадии изучения. Все доступные публикации и исследования малочисленны, роль таргетной терапии на сегодняшний день не определена.

Все вышесказанное подтверждает высокую актуальность проблемы лечения диссеминированного рака желудка, и является безусловным показанием к поиску новых путей в лечении этой злокачественной опухоли.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - повышение эффективности лечения больных с диссеминированным раком желудка путем модификации схем лекарственной противоопухолевой терапии и включения в них таргетных препаратов.

Для достижения поставленной цели потребовалось решить следующие задачи:

1. Оценить частоту наступления лечебного эффекта (частичной ремиссии и стабилизации заболевания) и его продолжительность (время до прогрессирования, одногодичная выживаемость) в группах пациентов, получающих стандартный режим полихимиотерапии: цисплатин + 100-часовые инфузии 5-фторурацила и его модификацию с заменой цисплатина на карбоплатин, а 100-часовых инфузий 5-фторурацила на 2-часовое введение препарата.

2. Оценить частоту наступления лечебного эффекта (частичной ремиссии и стабилизации заболевания), его продолжительность (время до прогрессирования, одногодичная выживаемость) и выраженность гематологических и негаматологических осложнений в группе пациентов, получающих комбинацию стандартного режима (цисплатин и 100-часовые инфузии 5-фторурацила) с современным цитостатиком доцетакселом, для оценки возможности введения данного режима полихимиотерапии (ОСР) в стандарт 1 линии лечения больных с диссеминированным раком желудка.

3. Оценить влияние добавления таргетного препарата Бевацизумаб к стандартному режиму полихимиотерапии (цисплатин + 100-часовые инфузии

5-фторурацила) на лечебный ответ и его продолжительность при лечении диссеминированного рака желудка.

4. Провести анализ побочных явлений бевацизумаба при его использовании в схеме лекарственного лечения диссеминированного рака желудка.

5. На основании полученных данных об эффективности и переносимости комбинации бевацизумаба со стандартным режимом полихимиотерапии рассмотреть вопрос о целесообразности и возможности использования данного модифицированного режима у пациентов с диссеминированным раком желудка.

6. Изучить рецепторный статус опухолевой ткани на предмет выявления гиперэкспрессии/амплификации Нег2/пеи-рецептора у пациентов СевероЗападной части РФ для выявления показаний к введению в схему лекарственного лечения таргетного препарата трастузумаб.

7. Оценить эффективность трастузумаба в комбинации с химиотерапией первой линии при лечении больных метастатическим раком желудка с гиперэкспрессией/амплификацией НЕ11-2/пеи-рецептора.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые изучена возможность модификации схемы РБ путем включения в неё таргетного препарата бевацизумаба, доказана безопасность и эффективность использования такой комбинации в лечении больных диссеминированным раком желудка.

Впервые обосновано, что комбинация карбоплатина с 2-часовым введением 5-фторурацила, уже зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное средство паллиативной терапии опухолей легкого, в модифицированном виде может быть с успехом и без серьёзных осложнений использована в лечении ослабленных больных метастатическим раком желудка.

Впервые изучен рецепторный статус опухолевой ткани на предмет выявления гиперэкспрессии/амплификации Нег2/пеи-рецептора у пациентов Северо-Западной части РФ и оценена эффективность использования трастузумаба в комбинации с химиотерапией первой линии при лечении больных метастатическим раком желудка с гиперэкспрессией/амплификацией НЕЫ-2/пеи-рецептора.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ.

На основании результатов проведенного клинического исследования разработан и внедрен в клиническую практику новый подход к лекарственному лечению пациентов с диссеминированным раком желудка путем введения в схему лечения таргетных препаратов.

Предлагаемый комплексный подход позволяет увеличить продолжительность жизни и время до прогрессировать у пациентов, получавших в схеме лекарственного лечения таргетные препараты без увеличения тяжести и частоты осложнений терапии.

На основании проведенного клинического исследования разработаны практические рекомендации по проведению лекарственного лечения диссеминированного рака желудка у ослабленных больных, путем замены в схеме лечения цисплатина на карбоплатин, а суточных инфузий 5-фторурацила на его 2-часовое введение.

На основании проведенного скринингового морфологического исследования обоснована необходимость использования дополнительного скрининг-теста для выявления гиперэкспрессии НЕЫ2\пеи как диагностического стандарта у пациента с диссеминированным раком желудка.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Введение в схему лечения пациентов с диссеминированным раком желудка таргетного препарата (бевацизумаб) позволяет увеличить частоту лечебных ответов и одногодичной выживаемости, не увеличивая токсичности.

2. Комбинация карбоплатина и 5-фторурацила в 2-часовом введении эффективна и безопасна, и наиболее приемлема у ослабленных пациентов и пациентов пожилого и старческого возраста.

3. Проведение лекарственного лечения с использованием режима DCF по эффективности и профилю токсичности наиболее приемлема у пациентов с удовлетворительным общим состоянием и может быть предложена как стандарт лечения.

4. Определение HER2\neu позитивного статуса опухоли целесообразно у пациентов с диагностированным раком желудка для выбора наиболее оптимальной схемы лекарственного лечения с введением таргетного препарата - трастузумаба.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертационной работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции по актуальным проблемам коло-ректального рака, 16 - 17 октября 2009 год; на Третьей научно-практической конференции Северо-Западного Федерального округа по проблемам диагностики и лечения злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, 30 апреля 2010; на Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины -возможное и реальное», 6-9 июня 2010, Санкт-Петербург; 12th World Congress of Gastrointestinal Cancer, Barcelona, Spain, June 30 - July 3, 2010.

ВНЕДРЕНИЯ.

Комплексный подход к выбору схемы лекарственного лечения диссеминированного рака желудка внедрен в клиническую практику в онкологических отделениях Санкт-Петербургского Городского Учреждения Здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер».

Практические рекомендации по оптимизации- лекарственного лечения используются при обучении слушателей на кафедре онкологии факультета последипломного образования Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени И.П. Павлова.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертационной работы опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Работа изложена на 114-ти страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, содержащих материалы и методы и результаты собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 127 работ отечественных и зарубежных авторов.

Диссертационная работа иллюстрирована 7 рисунками и 26 таблицами.

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. И.П. Павлова.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Беляк, Наталья Петровна

выводы

1. Непосредственные результаты лечения в группах I (Цисплатин + суточные инфузии 5-фторурацила) и II (Карбоплатин + 2-часовое введение 5-фторурацила) оказались сопоставимы: (частота частичных ремиссий оказалась одинакова в обеих группах и достигла 10%, время до прогрессирования в случае применения цисплатина - 6,4 ± 0,7 месяца, в случае применения карбоплатина - 6,1 ± 0,6 месяца). Режим карбоплатин + 2-часовое введение; 5-фторурацила (как равноэффективный) может быть рекомендован для применения: в амбулаторной практике, а также у группы ослабленных и пожилых пациентов, имеющих ограничения в применении цисплатина.

2. С учетом преимущества в эффективности (частота частичных регрессов - 43,3%, время: до прогрессирования - 7,2 ± 0,5 месяца, одногодичная выживаемость. 36,6 %), но с более выраженной токсичностью (нейтропения З - 4 степени зарегистрирована у 46,7% пациентов, р = 0,006), комбинация DCF, в качестве стандарта лечения диссеминированного рака желудка (группа III), может быть рекомендована в качестве первой линии у пациентов более молодого возраста с хорошим; общим состоянием.

3. Наилучшие результаты по времени до прогрессирования и одногодичной выживаемости (время до прогрессирования - 8;3 ± 0,5 месяца, частота частичных ремиссий - 52,6%, одногодичная выживаемость 57,8 %) были получены при использовании комбинации бевацизумаба со стандартным режимом полихимиотерапии PF. Время, до прогрессирования составило'8,3 месяца, что выше достигнутого времени до прогрессирования при использовании только стандартного режима - 6,4 месяца. Одногодичная выживаемость составила 57,8 % и достоверно (р = 0,03) превышает результаты во всех остальных группах.

4. Комбинация бевацизумаба со, стандартным режимом полихимиотерапии обладает приемлемой токсичностью.

5. С учетом высокой клинической эффективности и удовлетворительной переносимости целесообразно использовать терапию комбинацией бевацизузамаба со стандартным режимом полихимиотерапии в качестве первой линии у больных диссеминированным раком желудка.

6. Определение гиперэкспрессии и амплификации Нег2\пеи рецептора в опухолевой ткани является целесообразным и может быть рекомендовано как стандарт обследования для выявления группы пациентов, лечение которых может быть оптимизировано путем добавления таргетного препарата трастузумаба.

7. При изучении эффективности трастузумаба в комбинации с химиотерапией первой линии в лечении больных метастатическим раком желудка с гиперэкспрессией/амплификацией НЕЯ-2/пеи установлено, что добавление трастузумаба увеличивало показатель общей выживаемости с 12,33 ± 2,03 до 18,0 ± 4,0 месяцев.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Беляк, Наталья Петровна, 2010 год

1. Отечественная литература

2. Аксель Е.М., Горбачева И.А. Злокачественные новообразования в Москве и Санкт-Петербурге //Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.-2008.-т.19.-№2 (прил.1).-С. 120-134.

3. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в России и в странах СНГ в 2007г. // Вестник Российского онкологического научного центра имени H.H. Блохина РАМН, Москва, 2007 стр. 58.

4. Брамберга В.М., Кундзиня И. А., Берзня В.Ю. Действие антибластического препарата фторафура у больных со злокачественными опухолями// Сб. I Всесоюзная конференция по химиотерапии злокачественных опухолей. -Рига: Зинатне,1968.-С.625-626.

5. Волков Н.М. Лекарственная терапия метастатического рака желудка //Практическая онкология т. 10,№1,2009г. 41-47.

6. Гарин A.M., Базин И. С. Злокачественные опухоли пищеварительной системы. Москва, 2003 - стр. 96.

7. Гершанович М.Л., Бланк М.А. Лекарственная терапия опухолей.-Санкт-Петербург, НИКА, 2009 647.

8. Евсеенко Л.С., Корман Д.Б., Дисветова В.В. с соавт. Опыт клинического применения 5-фторурацила //Вопросы онкологии-1965.-№11.-С.69-74.

9. Корман Д. Основы противоопухолевой химиотерапии. Москва, Практическая медицина, 2006 - 512 стр.

10. Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваний. Под ред. Боядзиса М.М. с соавт. Москва, Практическая медицина, 2009 - 984 стр.

11. Маркович А.А., Бесова Н.С., Загузина Н.Н. с соавт. Лечение диссеминированного рака желудка у пожилых больных. // Эффективная фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии. 2007 - № 3 - стр. 12-20.

12. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге. Санкт-Петербург, 2007 - 255 с.

13. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Переводчиковой Н.Н. Москва, Практическая медицина, 2005 699 стр.

14. Тюляндин С.А. Химиотерапия рака желудка // Практическая онкология №3(7) 2001г. 44-50.

15. Чисов В.И., Дарьялова C.JI. Онкология. Клинические рекомендации. Москва, 2006 - 720 с.1. Зарубежная литература

16. Ajani J. Evolving Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer // Oncologist. 2005. - Vol. 10.- P. 49-58.

17. Ajani J.A., Fodor M., van Cutsem E., et.al. Multinational randomized phase II trial of doxetaxel and cisplatin.with or without 5-fluorouracil in patients with advanced gastric or GE Junction adenocarcinoma. // Proc. ASCO 2000, ab. 957.

18. Ansfield F.J., Curreri A.R. Further clinical studies with 5-fluorouracil// NatCancer Inst. 1959.-Vol. 22. - P.497-502.

19. Artru P., Andre Т., Tigaud J., et.al. Oxaliplatin, 5-fluorouracil and folinic acid (FOLFOX6) in advanced/metastatic gastric carcinoma patients: Final results of a multicenter phase П study. // Proc. ASCO 2001, ab.654.

20. Baker J., Ajani J.A., Ho L., et.al. Cpt-11 plus cisplatin as second line therapy of advanced gastric or GE junction adenocarcinoma. // Proc. ASCO 2001, ab. 647.

21. Bang Y. et al. HER2-positive advanced gastric cancer.// J.ciin.0ncol.26.-2008 (May 20 suppl; abstr 4526).

22. Bang Y.J. etal. Comparison of four tumor response criteria in assessing outcome to VEGF-targeted therapy. // ASCG 2008; poster no. 4526.

23. Bralow S. P. Early gastric cancer. // Up to Date. Nov, 2002 136 p.

24. Brenner Hi, Rothenbacher D. Arndt V. Epidemiology of stomach cancer // Methods Mol.Biol.-2009.-Vol.472.-P.467-77.

25. Bugat R. Irinotecan in the treatment of- gastric cancer. // Ann.Oncol. 2003; 14 (suppl 2):37-40.

26. Chun; H., Puccio C., Olson C., et.al. Cisplatin plus concurrent continuous infusion of 5-fluorouracil and paclitaxel: active regimen for adenocarcinoma of the stomach and gastroesophagel junction. // Proc. ASCO 2000, ab.1058.

27. Cocconi G., Carlini P., Gamboni A., et.al. PELF is more active than FAMTX in metastatic gastric carcinoma. II Proc. ASCO 2001 ab. 501.

28. Comis ct al. Gastric cancer. //Cancer-1974-Vol. 34.- P.1576-1586.

29. Conlon K.C., Karpeh M.S. Laporoscopy and laparoscopic ultrasound in the staging of gastric cancer. // SemimOncolog. 1996 - Vol. 23 - p. 347.

30. Correa P., Schneider B;G. Etiology of gastric cancer: what is new? //Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.-2005.-Vol:14.-P. 1865-1868.

31. Crew K.D., Neugut A.I. Epediomiology of gastric cancer //World J.Gastroenterol:-2006.-Vol. 12.-P. 354- 362.

32. Dank M, Zaluski J.,Barone C. ct al. Randomized phase III trial of irinotekan + 5FXJ vs CDDP + 5FU in 1st line advanced gastric cancer patients. // ASCO; June 2005; Orlando, Ha.

33. David P. Kelsen et all. Principles and Practice of Gastrointestinal Oncology, 2-nd edition 2002; - p. 285-319:

34. Dragovich T, McCoy S, Urba SG, et al. S WOG 0127 phase II trial of erlotinib in GEJ and gastric adenocarcinomas. // Proc Gastrointest Am Soc Clin Oncol Symp 2005; 107:A49.

35. Dursen A., Poyraz F., Celik B., et al. Expression of c-erbB-2 oncoprotein in gastric carcinoma: correlation with histopathologic characteristics and analysis of Ki-67. // Pathol. Oncol. Res. 1999; 5: 104-6

36. Ferrara N., Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelian growth factor. // Endocr. Rev. 1997; 18(1): 4-25.

37. Findlay M., et al. Phase II Study of epirabicin, cisplatin and continuous infusion 5-FU (ECF) in advanced gastric cancer. // Ann.Oncology 1994; 5: 609616.

38. Findlay M.P., Ackland S., Gebski V., et all. Phase II Study of irinotecan, leucovorin and 5-FU in advanced gastric cancer. // Proc. ASCO 2001, ab.655.

39. Folli S., Dente M., Dell'Amore D. et al. Early gastric cancer: Prognostic factors in 223 patients // Br J. Surg-1995.-Vol. 82.- P.952.

40. Fujii S., Ikrenaka M., Fukushima M. et al. Effect of uracil and its derivatives on antitumor activity of 5-fluorouracil // Gann.-1978.-Vol. 69.- P.763-772.

41. Glimelius B., Hoffman K., Haglund U. Initial or delayed chemotherapy with best supportive care in advanced gastric cancer. // Ann.Oncol. 1994; 5:183.

42. Grau J.J., Martin M., Gascon P., et.al. Phase II study of irinotecan and mitomycin C combination in patients with advanced gastric cancer. Preliminary results. // Proc. ASCO 2001, ab. 2284.

43. Hofheinz R., Härtung G., Samel S., et.al. Phase II study of weekly 24-hour-infusion of high-dose 5-fluorouracil plus folinic acid in combination with 3-weekly mitomycine in advanced gastric cancer. // Proc. ASCO 2001, ab. 2285.

44. Huntsmann D.G., Carneiro F., Lewis F.R. et al. Early Gastric Cancer in young, asymptomatic carriers of germ-line e-cadherin mutations. // New Engl J Med 2001; 344(25) p. 1903 - 9.

45. Imai T., Kubo T., Watanabe H. Chronic gastritis in Japanese with reference to high incidence of gastric carcinoma // J. Natl. Cancer Inst.- 1971.-Vol.47.- P. 179.

46. Imamura H., Furukawa H., Ikeda M., et.al. Phase II study of a combination of protracted infusion of irinotecan and cisplatin for metastatic gastric cancer; a study by the Osaka Gastrointestinal Chemotherapy Study Group. // Proc. ASCO 2002, ab. 622.

47. Itakura J., Ishiwata T., Shen B., Kornmann M., Korc M. Concomitant over-expression of vascular endothelian growth factor and its receptors in pancreatic cancer. // Int. J. Cancer 2000: 85(1): 27-34.

48. Jain R.K. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy.// Nat. Med. 2001; 7(9): 987-9.

49. Janunger K.G., Hafstrom L., Glimelius B. Chemotherapy in gastric cancer : a review and updated meta- analysis // Europ. J. Surg. 2002.- Vol/. 168. -P. 597.

50. Kamiyama M., Ichikawa Y, Ichikawa T., et al. VEGF receptor antisense therapy inhibits angiogenesis and peritoneal dissemination of human gastric cancer in nude mice. // Cancer Gene Ther. 2002; 9: 197-201.

51. Karpen M.S., Kelsen D.P., Tepper J.E. Cancer of StomachWCancer: Principles and Practice of Oncology.- New-York:Lippicott Williams&Wilkins.

52. Karpen M.S., Leon L., Klimstra D.et al. Lymph node staging in gastric cancer: is location more important the number? An analysis of 1,038 patients // Ann.Surg. 2000 - Vol. 232. - p. 362.

53. Karpen M.S., Kelsen D.P., Tepper J.E. Cancer of the Stomach. // Cancer Principles a Practice of Oncology. Eds DeVita V.T., et.al. 2001 p. 1092 -1126.

54. Kim G.P., Takimoto C.H. Gastric cancer. In "Bethesda Handbook of Clinical Oncology", 2001 p. 71 - 80.

55. Kim J.P. Cancer of the Stomach. // Manual of Clinical Oncology. Eds.Polock R.E., et.al. 1999 p. 439 - 452.

56. Kim N.K, Park Y.S. et al, A phase III randomized study of 5-fluorouracil and cisplatin versus 5-fluorouracil, doxorubicin and mitomycin C versus 5-fluorouracir alone in the treatment of advanced gastric cancer.// Cancer, 71: 3813-3818, 1993.

57. Kim T., Ahn J., Lee J., et.al. A phase II trial of capecitabine and cisplatin in previously untreated advanced gastric cancer. // Proc. ASCO 2001, ab. 662.

58. Kodama I., Koufugi K., Kowabata F. et al. The clinical efficacy of CA72-4 as a serum marker for gastric cancer in comparison with CA 19-9 and CEA // Inf.Surg 1995 - Vol. 80. - p. 45.

59. Koizumi W., Taguchi T. A phase II study of capecitabine in patients with advanced metastatic gastric carcinoma. // Proc. ASCO 2001, ab. 2320.

60. Kollmannsberger C., Quietzsch D., Haag C., et.al. A phase II study of paclitaxel, weekly 24 -hour continuous infusion 5-fluorouracil, folinic acid and cisplatin in patients with advanced gastric cancer. // Proc. ASCO 2000, ab.1030.

61. Kuo S., Hsu C., Yeh K., et.al. A phase II study of weekly paclitaxel and 24-hour infusion of high-dose 5-fluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced gastric cancer. // Proc. ASCO 2000, ab. 1280F.

62. Lauren P.A., Nevalainen J.T. Epidemiology of intestinal and diffuse types of gastric carcinoma: A time-trend study in Finland with comparison between studies from high- and low-risk areas // Cancer.rl993.-Vol.7. p.2926.

63. Lin L., Hecht J.R. A phase II trial of irinotccan in patients with advanced adenocarcinoma of the gastroesophageal;junction. // Proc. ASCO 2000, ab.l 130.

64. Liu C.D, Tilch L., Kwan D., McFaddcn D.W. Vascular endothelian growth factor is increased? in ascites from metastatic pancreatic cancer. // J;. Surg. Res. 2002; 102(1)31-4.

65. Lochhead P., El-Omar EM. Helicobacter pylori infection and gastric cancer// Best. Pract: Res. Clin. Gastroenterol. 2007. - Vol.21.-P. 281-297.

66. Macdonald J.C. Gastric Cancer. In "Oncologic Therapies". // Eds. Vokes E.E. Golomb H.M., 1999 p. 702 - 718.

67. Maeda K, Chung YS, Ogawa Y, et al. Prognostic value of vascular endothelial growth factor expression ins gastric carcinoma.// Cancer 1996; 77:85863.

68. Murad A.M., Vinholes J., Skare N. et.al. A phase II multicentric trial of docetaxel, 5-fluorouracil and epirubicin in previously antreated advanced gastric cancer: a novel and effective regimen. // Proc. ASCO 2002, ab. 650

69. National Cancer Institute (NCI).Gastric cancer treatment (2004).

70. Nicholas G.,Gripps C.,Au H.-J. et al. Early results of a trial of trastuzumab, cisplatin, and docetaxel (TCD) for the treatment of metastatic gastric cancer overexpressing HER-2//Ann.0ncol.-2006.-Yol. 24(33)/-P.ix316.

71. Obermair A., Kucera E., Mayerhofer K. ,et al. vascular endothelian growth factor (VEGF) in human breast cancer: correlation with disease-free survival. // Int. J. Cancer 1997; 74: 455-458.

72. Ohtsu A. Current status and future prospects of chemotherapy for metastatic gastric cancer: a review// Gastric Cancer.-2005.-Vol.8. №2.-P.95-102.

73. Ohtsu A. J. et al. A phase II study of herceptin in HER2-positive patients with advanced gastric cancer. // Gastroenterol. 2008; 43: 256-264.

74. Ohtsu A., Boku N., Koizumi W., et.al. A phase I/II study of S-l plus cisplatin in patients with advanced gastric cancer. //4th Intern Conf.Biol.Prev.Treat. Gastroitest.Malign.Cologne 2001, p.61.

75. Ohtsu A., Shirao K., Miyata Y., et.al.A phase II study of three hour infusional paclitaxel in patients with advanced gastric cancer. // Proc. ASCO 2000, ab.1194.

76. Park SR, Chun JH, Yu MS et al. Research Institute and Hospital, National Cancer Center, 809 Madul, Ilsan, Goyang, Gyeonggi 410-769, Republic of Korea., 2006.

77. Parkin M.D., Bray F.J., Pisani P. Global Cancer Statistics, 2002 // Современная онкология №2, 2002 стр. 27.

78. Parkin M.D. International variation // Oncogene 2004 - Vol. 23. - P. 6329-6340.

79. Parsonnet J. When heredity is infectious. // Gastroenterology 2000; 18 -p. 222 7.

80. Pollack B.J., Chak A., Sivak M.V. Jr. Endoscopic ultrasonography. // Semin.Oncol.- 1996- Vo. 23 p. 347.

81. Pyrhonen S., Kuitunen T., Nyandoto P., et al. Randomised comparison of fluorouracil, epidoxorabicin and methotrexate plus supportive care with supportive care alone in patients with non-resectable gastric cancer // Br.J.Cancer.-1995-Vol.71.-P.587.

82. Sato A., Kurihara M., Koizumi W., et.al. A phase II study of UFT plus cisplatin therapy in patients with advanced gastric cancer. // Proc. ASCO 2000, ab. 1087.

83. Scarpa A., Moore P.S., Roviello F. Genetics of Gastric Cancer.Clinical Implications. // Proceeding of 5th International Gastric Cancer Congress.-2003. -P.41-48.

84. Scartozzi M., Galizia E., Freddari F. et all. Molecular biology of sporadic gastric cancer: prognostic indicators and novel therapeutic approaches // Cancer Treatment Rev. 2004.- Vol. 30. - P. 451- 459.

85. Schroy P.C. Clinical features and diagnosis of gastric cancer // Ibid.-March, 2001 -142 p.

86. Shah M.,Ramanathan R.,Ilson D. et al. Multicenter phase II study of irinotecan, cisplatin and bevacizumab in patients with gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma // J.ciin.0ncol.-2006.-Vol. 24(33).-P.5201-5206.

87. Shirakabe H., Ichikawa H., Kumakura A. et al. Atlas of X-Ray Diagnosis of Early Gastric Cancer. Phil. - 1966.

88. Shirao K., Muro K., Jamada Y., et.al. A phase I/II study of irinotecan combined with mitomycin C in patients with advanced gastric cancer. // 4th Intern.Conf.Biol.Prev.Treat. Gastrointest. Malign. Cologne 2000, p.71.

89. Sokoloff M. Predisposition to cancer in the Bonaparte family. // Am. J Surg 1938; 40-p. 637-8.

90. Song Z-J, Gong P and Wu YE. Relationship between the expression of iNOS, VEGF, tumor angiogenesis and gastric cancer.// World J Gastroenterol 2002;8(4):591-595.

91. Stetler-Stevenson W.G., Kleiner D.E. Molecular biology of cancer: Invasion an metastases. In «Cancer Principles and Practice of Oncology». // Eds. De-Vita V.T. et al. 2001; 123-136.

92. Straus E.W., Patel H., Chang J. et al. H.pylori infection and genotyping in patients under going upper endoscopy at inner city hospitals. // Dig. Dis.Sci 2002; 47-p. 1575- 81.

93. Stella G., Rojas F.L. Limpe, Barone C. tt al. KRAS and BRAF mutational status and response to cetuximab combination therapy in advanced gastric cancer patients // 2009, Gastrointestinal Cancer Symposium. Abstract № 34.

94. Tabernero J., Macarulla T., Ramos F. et al. Novel targeted therapies in the treatment of gastric and esophageal cancer //Ann.0ncol.-2005.-Vol.16,№11.-P. 1740-1748.1.l

95. Taguchi T., Ishitani K.,Saton K. et al. Japanese phase I study of continuous twice daily treatment with capecitabine in patients with advanced and\or metastatic solid tumors //Ann,Oncol.-1996.-Vol.7. (Suppl.l).-Abstr.299.

96. Taguchi T., Nakano Y.,Fujita M. et al. Clinical studies of anticancer activity of FT-207//Jap. J.Cancer Clin. -1972. -Vol.18. P.550-553.

97. Takahashi Y., Cleary K.R., Mai M., Kitadai Y., Bucana C.D., Ellis LM. Significance of vessel count and vascular endothelial growth factor and its receptor (KDR) in intestinal-type gastric cancer. //Clin Cancer Res 1996; 2; 1679-84.

98. Takiuchi H., Kurihara M., Koizumi W., et.al. Phase I/II study of Cpt-11 plus DDP in patients with advanced gastric carcinoma. // Proc. ASCO 2000, ab.1074.

99. Thuss-Patience A., Kretzcshmar A., Vielhaber A., et.al. Docetaxel and 5-FU continious infusion versus epirubicin, cisplatin and 5-FU for advanced gastric adenocarcinoma: randomized phase II study. // Proc. ASCO 2002, ab. 647

100. Toffoli G., Ceccbin E. Pharmacogenetics and stomach cancer: an update //Pharmacogenomics-2007, May Vol. 8(5).-P.497-505.

101. Twelves C., Budman D., Creaven P. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of capecitabine in two phase I studies // Proc. ASCO.-1996.-Vol.15.-Abstr.1509.

102. Valverde C.M., Maecarulla T., Casado E. et al. Novel targets in gastric and esophageal cancer.// Crit. Rev. Oncol. Hematol., 2006; 59: 128-38.

103. Van Cutsem E. The treatment of advanced gastric cancer: new findings on the activity of the taxanes // Oncologist. 2004. - Vol. 9 (Suppl. 2). - P. 9-15.

104. Van Cutsem E. Van de Velde C., Roth A. et al. Expert opinion on management of gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinoma on behalf

105. Vosseler S., Mirancea N., Bohlen P. et al. Angiogenesis inhibition by vascular endothelial growth factor receptor-2 blocked reduces stromal matrix, metalloproteinase expression, normalizes stromal tissue. // Cancer Res. 2005; 65: 1294-305.

106. Wagner A., Grothc W., Haerting J. et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: A systematic review and analysis on aggregate data // J. Clin. Oncol. 2006. - Vol. 24. - P. 2903-2909.

107. Wanebo H.J., Kennedy B.J., Chmiel J. et al. Cancer of the stomach: A patient care study by the American College org surgeons. // Am. surg. 1993. Vol. 218-p. 583.

108. Wang G., Dong Z., Xu G. et al. The effect of antibody against vascular endothelian growth factor and metastasis. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1998; 124(11): 615-20.

109. Wang H.D., Ren J., Zhang L. CDH1 germ-line mutation in hereditary gastric carcinoma. // World Gastroenteral 2004; 10(2) p. 3088 - 93.

110. Wobrer S., Raderer M., Hejna M. Palliative chemotherapy for advanced gastric cancer// Ann.0ncol.-2004.-Vol.l5.-P.1585-1595.

111. Yamamoto S., Yasui W., Kitadai Y. Expression of vascular endothelian growth factor in human gastric carcinomas.// Pathol Int 1998;48:499-506.

112. Yano T., Doi T., Ohtsu A. et al. Comparison of Her-2 amplification assessed by fluorescence in situ hybridization and Her-2 protein expressioni113assessed by immunohisto-chemistry in gastric cancer.// Oncol. Rep., 2006; 15: 6571.

113. Yoshiji H., Gomez D.E., Shibuya M. et al. Expression of vascular endothelian growth factor, its receptor, and other angiogenic growth factors in human breast cancer. // Cancer Res. 1996; 56: 2013-2016.

114. Zhang H., Wu J., Meng L. et al. Expression of vascular endothelian growth factor and its receptors KDR and Flt-1 in gastric cancer cells. // World J Gastroenterol. 2002; 8:994-8.

115. Zhou Y.N., Xu C.P., Han B. et al. Expression of E-cadherin in gastric carcinoma and its correlation with the clinicopathological features and patients survival. // World J. Gastroenteral. 2002, Dec 18(6) - p. 987 - 93.

116. Ziegler K., Sanft C., Zimmer T. et al. Comprasion of computed tomography, endposonography, and interoperative assessment in TN staging of gastric carcinoma // Gut. 1993 - Vol. 34. - p. 604 - 610.