Разработка новых режимов химиолучевого лечения при локализованной форме мелкоклеточного рака легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Дгебуадзе, Эка Нодаровна

• Дгебуадзе, Эка Нодаровна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дгебуадзе, Эка Нодаровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Литературный обзор.

1.1. Прогностические факторы.

1.2. Стадирование и диагностика.

1.3. Хирургическое лечение мелкоклеточного рака легкого.

1.4. Химиотерапия мелкоклеточного рака легкого.

1.5. Лучевая терапия мелкоклеточного рака легкого.

1.6. Профилактическое облучение головного мозга при МРЛ.

1.7. Новые химиопрепараты при МРЛ.

ГЛАВА II. Общая характеристика материала и методов.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы лечения.

2.2.1. Методики химиотерапии.

2.2.2. Методики лучевой терапии.

ГЛАВА III. Непосредственная эффективность химиолучевой терапии в основной и контрольной группах.

ГЛАВА IV. Отдаленные результаты химиолучевой терапии ЛМРЛ в основной и контрольной группах.

ГЛАВА V. Побочные явления и осложнения при одновременно проводимой химиолучевой терапии и в схемах последовательного их применения.

5.1. Побочные явления и осложнения химиотерапии в основной и контрольной группах.

5.2. Побочные явления и осложнения ЛТ при одновременно проводимом курсе с XT в основной группе или в последовательном режиме в контрольной группе.

5.2.1.Токсичность курса ранней химиолучевой терапии в основной группе и лучевой терапии в контрольной группе со стандартным фракционированием и гиперфракционированием.

5.2.2. Постлучевые изменения легочной ткани при химиолучевом лечении.

ГЛАВА VI. Рецидивы и отдаленные метастазы при различных схемах комплексного лечения.

6.1. Характер и частота рецидивирования.

6.2. Отдаленные метастазы при различных схемах комплексного лечения.

ГЛАВА VII. Роль профилактического облучения головного мозга в комплексном лечении МРЛ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка новых режимов химиолучевого лечения при локализованной форме мелкоклеточного рака легкого»

Актуальность проблемы

В настоящее время рак легкого является наиболее распространенной формой злокачественных опухолей у мужчин и остается одной из основных причин смерти онкологических больных.

Ежегодно во всем мире регистрируется 1,04 млн. случаев рака легкого (12,8% от всех вновь выявленных заболеваний) и 921 тыс. смертей от данной нозологии (17,8% от общего числа среди злокачественных новообразований). На развитые страны приходится 58% новых случаев рака легкого. Абсолютное число умерших от рака легкого в России увеличилось за последние 20 лет на 40% и достигло в 2002 г 58,9 тыс. [7].

Мелкоклеточный рак легкого (MPJI)- своеобразная форма рака легкого, существенно отличающаяся по своим биологическим характеристикам от прочих форм, объединяемых термином немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).

MPJI составляет 15-20% всех форм рака легкого. Локализованная форма мелкоклеточного рака легкого (ЛМРЛ) встречается примерно у 3040% пациентов. Анализ данных SEER за 20 лет (1978-1998) показал, что, несмотря на ежегодное увеличение числа больных раком легкого, процент больных МРЛ снизился с 17,4% в 1981г. до 13,8% в 1998г., что, по-видимому, связано с интенсивной борьбой с курением в США. Обращает на себя внимание относительное, по сравнению с 1978 г., снижение риска смерти от МРЛ, впервые зарегистрированное в 1989 г. В последующие годы эта тенденция сохранялась, и в 1997 г. показатель риска смерти от МРЛ соответствовал 0,92 (95% CI 0,89-0,95, р< 0,0001) по отношению к риску смерти в 1978 г., принятому за единицу [120].

Биологические особенности МРЛ определяют быстрый рост и раннюю генерализацию опухоли, обладающей в то же время высокой, по сравнению с НМРЛ, чувствительностью к цитостатикам и лучевой терапии.

Лечение MPJI является предметом интенсивных исследований в области химиотерапии злокачественных опухолей. Несмотря на то, что первоначально удается достигнуть хороших эффектов при химиотерапии, у большинства больных MPJI возникают рецидивы и метастазы, в связи с чем длительная выживаемость у пациентов незначительна. Лучевая терапия улучшает результаты лечения и выживаемость у больных локализованным МРЛ и качество жизни у больных распространенным МРЛ.

Использование лучевой терапии (ЛТ) и химиотерапии (XT) при ЛМРЛ приводит к 80-100% объективного эффекта, а у 50-70% больных достигается полная ремиссия (ПР), что и является основной целью комбинированной терапии. 10-20% пациентов, достигших ПР, не имеют признаков прогрессирования в течение 2 лет, а 5-10% живут более 5 лет и могут считаться полностью излеченными, хотя и они не гарантированы от возможности возобновления роста опухоли.[4,68,98].

Основным методом лечения МРЛ является химиотерапия, которая на разных этапах лечения сочетается с лучевой терапией. На основе сочетания наиболее активных препаратов разработаны режимы комбинированной XT, которые получили широкое применение при МРЛ.

Актуальными являются поиски новых комбинаций химиотерапии с включением в них новых препаратов, обладающих активностью при МРЛ.

Все исследования химиолучевой терапии при ЛМРЛ, продемонстрировавшие медиану продолжительности жизни более 20 месяцев, использовали короткие сроки проведения ЛТ от начала специфического лечения. ЛТ проводилась стандартным фракционированием или ускоренным гиперфракционированием.

Целью при ранней сочетанной химиолучевой терапии является попытка уничтожения максимально возможного количества злокачественных клеток в наиболее короткий срок, снижая при этом вероятность развития химиолучевой резистентности, ускоренной репопуляции и появления метастазов.

То обстоятельство, что в последние годы появилась целая группа новых противоопухолевых препаратов, активных при МРЛ, позволяет надеяться на дальнейшее усовершенствование терапевтических режимов в сочетании с лучевой терапией и, соответственно, улучшение результатов лечения.

Учитывая данные высокой заболеваемости MPJI, очевидна социально-экономическая значимость проблемы и актуальность поиска новых возможностей лечения больных мелкоклеточным раком легкого.

Цель работы и основные задачи исследования:

Целью настоящего исследования являлось улучшение результатов лечения локализованной формы мелкоклеточного рака легкого при применении новых схем химиолучевой терапии.

1- Провести сравнительный анализ непосредственных результатов при современных схемах химиолучевой терапии.

2- Сравнить частоту развития местных рецидивов, отдаленных метастазов и двухлетнюю выживаемость в исследуемых группах больных.

3- Проанализировать частоту, характер и степень тяжести побочных реакций и осложнений химиотерапии и лучевой терапии в изучаемых режимах при лечении ЛМРЛ.

4- Оценить роль профилактического облучения головного мозга.

Научно-практическая значимость.

Представлены современные возможности химиотерапии и ранней лучевой терапии локализованной формы мелкоклеточного рака легкого с использованием новых химиотерапевтических схем и режима гиперфракционирования лучевой терапии больных локализованной формой мелкоклеточного рака легкого. Проведен мультифакторный анализ результатов лечения и его безопасности.

Все это позволяет рекомендовать данную методику для лечения больных с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого в специализированных учреждениях.

Научная новизна

На базе отделения химиотерапии и лучевых методов лечения РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН изучена выживаемость 111 больных локализованной формой мелкоклеточного рака легкого. Изучены результаты различных режимов химиолучевого лечения и определены факторы прогноза, влияющие на выживаемость. Определена эффективность новых режимов ранней химиолучевой терапии при JIMPJI.

База проведения научного исследования.

Отделения химиотерапии и лучевых методов лечения Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН.

Статистический анализ

Статистический анализ полученных клинических данных проводился на персональном компьютере при помощи пакета статистических программ «Статистика 5». Непараметрические данные анализировались с использованием точного критерия Фишера. Выживаемость рассчитывалась методом Kaplan-Meier, различия оценивались при помощи Log-Rank теста. Если не отмечено особо, данные указываются со стандартной ошибкой и 95% доверительным интервалом. Различия считались статистически достоверными при р<0,05.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Дгебуадзе, Эка Нодаровна

выводы

1. При локализованном мелкоклеточном раке легкого ранняя химиолучевая терапия более эффективна по сравнению с химиотерапией и лучевой терапией в последовательном режиме и обеспечивает большую частоту полных регрессий опухоли (69% и 39% соответственно, р=0.01).

2. При применении ранней химиолучевой терапии отмечается увеличение выживаемости: 1- летней - до 93,1% и 2-летней - до 72,4% (в контрольной группе соответствующие показатели были 73,2% и 29,3%).

3. Выявлено прогностическое значение степени поражения регионарных лимфатических узлов у больных с ЛМРЛ (при N3 достоверно более худший прогноз по сравнению с N0-1-2) и непосредственного результата лечения (полная регрессия опухоли обеспечивает более благоприятный прогноз).

4. Рецидивы у больных после полной ремиссии в основной группе регистрировались реже, чем в группе исторического контроля (9,5% и 34,3% соответственно, р=0.05). Медиана времени до выявления рецидива (в данном случае прогрессирования по локо-региональному контролю) составила 13,0 мес в основной группе больных и 9,3 мес в контрольной группе.

5. Отдаленные метастазы у больных в основной группе выявлялись в 1,5 раза реже, чем при последовательной ЛТ, 41,4% и 63,4% соответственно (р=0.049). Медиана времени до выявления отдаленных метастазов составила 7,8 мес в основной группе больных и 8,9 мес в контрольной группе.

6. В основной группе больных применение паклитаксела и цисплатина выявило преимущество по сравнению с этопозидом и цисплатином, отдаленные метастазы выявлялись в 40,0% и в 78,5% случаев соответственно (р=0.059).

7. Наблюдалась тенденция к улучшению эффективности при оценке непосредственного эффекта курса лучевой терапии в сочетании с химиотерапией при применении паклитаксела и цисплатина по сравнению с этопозидом и цисплатином (ПР составили 26,6% и 7,1% соответственно), 2-летняя выживаемость составила 80% и 68% соответственно, (р>0.05).

8. Токсичность одновременного химиолучевого лечения ЛМРЛ при применении гиперфракционированной лучевой терапии была минимальная и не являлась причиной нарушения плана лечения.

9. При полной регрессии опухоли профилактическое облучение головного мозга (ПОМ) в разовых дозах 2-3 Гр, СОД 25- 30 Гр снижало частоту клинически выявляемых метастазов почти 3 раза. 2-летняя выживаемость составила при этом при ПОМ- 79%, без ПОМ-41% (р<0.05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак легкого остается одной из важнейших проблем онкологии в связи с высокой заболеваемостью и низкой выживаемостью. По данным ВОЗ от этого заболевания в 2000 году погибло более 1 300 000 человек [115]. Общая 5-летняя выживаемость составляет приблизительно 14% в США, в Европе -8%, в Великобритании- 6% [122].

В России проблема рака легкого столь же актуальна: заболеваемость ежегодно составляет более 65 000, смертность практически равна этой цифре [10].

Примерно 15-20% от всех впервые выявленных раков легкого - это мелкоклеточный рак, отличительными чертами которого являются быстрый рост опухоли, низкая резектабельность, раннее и обширное метастазирование, короткая продолжительность жизни, высокая чувствительность к лучевой и химиотерапии [3].

Локализованная форма мелкоклеточного рака легкого составляет 40% от вновь диагностированных МРЛ, эта цифра за последние 30 лет увеличилась с 25% до 40%, что связано с уменьшением числа курящих, а также с улучшением диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ), что позволяет выявлять МРЛ на более ранних стадиях.

За последние два десятилетия онкологи добились определенного прогресса в лечении МРЛ, эффективность XT при ЛМРЛ достигает 80-100%). Одно из наиболее важных достижений в этой области - лучевая терапия, как обязательный компонент комбинированного (химиолучевого) лечения пациентов с локализованной формой МРЛ. В настоящее время лучевая терапия дополняет химиотерапию, улучшая локальный контроль опухоли и предупреждая возникновение метастазов в головном мозге [135]. Целью облучения грудной клетки являются: предупреждение локального рецидива, улучшение безрецидивного интервала и, в результате, увеличение выживаемости. Большое число рандомизированных исследований было посвящено изучению роли облучения грудной клетки. Большинство исследователей сходятся в его необходимости, поскольку частота местного рецидива у облученных больных снизилась с 65% до 40% и увеличилась 2-летняя выживаемость [130,170]. Дальнейшему изучению подлежат такие важные вопросы, как разновидности цитостатиков, применяемых во время лучевой терапии, время проведения лучевой терапии, режим, доза и фракционирование дозы.

Доказано, что прогностически наиболее благоприятной является локализованная форма мелкоклеточного рака легкого. Именно для этой группы больных, для которых технически возможно облучение всего очага поражения, крайне актуальным является вопрос об оптимальном режиме лечения: начинать ли лечение с химиотерапии или использовать химиотерапию в сочетании с облучением на ранних этапах терапии.

Эта проблема активно обсуждается в последнее время, причем высказываются диаметрально противоположные мнения - ряд авторов считает целесообразным сочетать химиотерапию с облучением на ранних этапах с целью, в первую очередь, уменьшения числа местных рецидивов, другие возражают против ранней химиолучевой терапии, указывая на возможность добиться эффекта с помощью последовательного применения двух методов лечения, избежав постлучевых осложнений.

Согласно данным некоторых исследователей, синхронная химиолучевая терапия ведет к увеличению числа и тяжести побочных эффектов, сопровождаясь умеренным возрастанием непосредственных и отдаленных результатов по сравнению с последовательным вариантом лечения [66,101,102,115,123].

Анализ данных литературы и опыта РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН по лечению больных МРЛ показывает возможность достижения выраженного клинического эффекта у 80%) и излечения у ряда пациентов с помощью применения химиотерапии в сочетании с облучением. Эта, пока очень небольшая возможность излечения реальна лишь для больных, у которых в результате проведенной терапии удается добиться полной клинической ремиссии, то есть полной регрессии опухоли (подтвержденной морфологически).

Соответственно, непосредственной задачей современного лечения больного мелкоклеточным раком легкого является достижение полной ремиссии.

Задачами нашего исследования была разработка нового режима комбинированной ранней химиолучевой терапии, использование нового противоопухолевого препарата - паклитаксела, и проведение сравнительного анализа с результатами, полученными при применении лучевой терапии в последовательном режиме. Заключения работы основываются на анализе 111 историй болезни больных ЛМРЛ.

Оценка распространенности процесса осуществлялась по данным клинического обследования и специальных методов исследования. У всех больных перед лечением проводились общеклинические исследования: электрокардиография (ЭКГ), клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи.

Пациентам с ЛМРЛ проводились исследование грудной клетки (рентгенография + томография) и бронхоскопия с биопсией опухоли с целью верификации диагноза. Морфологически диагноз МРЛ был подтвержден у всех пациентов. Проводилось полное обследование с целью исключения отдаленных метастазов (УЗКТ брюшной полости и регионарных лимфатических узлов, КТ или МРТ головного мозга, радиоизотопная сцинтиграфия костей).

Больные были разделены на 2 группы:

I- основную (п=29),

II- группу исторического контроля (контрольную) (п=82).

В основной группе 29 пациентов получали химиотерапию по двум разным схемам. Разработанный нами режим лечения состоял в использовании ранней лучевой терапии, которая начиналась с I недели XT.

Полихимиотерапия проводилась по двум схемам : I - этопозид + цисплатин (n=14); II - паклитаксел + цисплатин (п=15), на фоне проведения гиперфракционированной лучевой терапии (РОД=1,5 Гр 2 раза в день, до суммарной дозы 45 Гр (5биГр). В зависимости от полученных результатов после оценки эффекта, проводились консолидирующие курсы химиотерапии.

В контрольной группе 82 пациентам проводились индукционные режимы химиотерапии по 2 схемам (с последующей лучевой терапией первичной опухоли). В группах САМ (CAV) (п=40) больные получали 2-5 курсов химиотерапии, при ЕР (п=42) - от 2 до 6 курсов XT. После проведения индукционной терапии, далее пациентам проводилась JIT до суммарной дозы 45 Гр (56 иГр), в случае полного эффекта 30 Гр. Разовая доза проводилась по 3 разным схемам: I - 1,2- 1,5 Гр 2 раза в день, II - стандартным фракционированием - 2,0- 2,5 Гр 1 раз в день, III - стандартным фракционированием - 3,0 Гр 1 раз в день.

Эффективность лечения определялась по рекомендациям RECIST.

При сравнении эффективности двух исследуемых групп, статистически достоверные различия были получены при полных ремиссиях в пользу ранней гиперфракционированной ХЛТ: в основной группе ПР было 69%, в контрольной 39%, (р=0.01), ОЭ составил 93,2% и 80,5% соответственно, (р>0.05).

Достоверных различий по числу ОЭ при двух исследуемых схемах XT в основной группе не отмечено. При непосредственной оценке курса ЛТ с еженедельными введениями химиопрепаратов (через 1 мес после завершения ЛТ) наиболее эффективной оказалась схема с применением паклитаксела и цисплатина, ПР опухоли было больше на 19,5%, чем при этопозиде и цисплатине, общая эффективность составила при РР- 93,3%, при ЕР - 85,7% (р>0.05). Впоследствии при проведении консолидирующих курсов XT разница частоты ПР между группами составила 9%, а общая эффективность в конечном итоге была почти одинаковой, т.е. наблюдалась лишь тенденция к улучшению эффективности при применении паклитаксела и цисплатина, чем при этопозиде и цисплатине.

В группе исторического контроля ОЭ в зависимости от химиотерапии по схемам САМ (CAV) и ЕР с последовательной лучевой терапией не отличался (80% и 81% соответственно), также как и по числу полных и частичных регрессий опухоли.

Таким образом, при изучении результатов химиолучевого лечения пациентов с ЛМРЛ установлено, что применение методики гиперфракционированной лучевой терапии позволило увеличить непосредственную эффективность, при этом ранняя ЛТ в комбинации с полихимиотерапией статистически достоверно улучшила результаты лечения, в частности число полных ремиссий - на 30% (р=0.01). Общая эффективность при этом в основной группе составила 93,2%, в контрольной-80,5% (р>0,05).

При проведенном анализе отдаленных результатов лечения в основной и группе исторического контроля, статистически достоверные различия были получены при изучении 2-х летней выживаемости и составила 72,4% и 29,3% соответственно (р=0.001).

При изучении 2-х летней выживаемости у мужчин между основной и контрольной группами лучшие результаты получены при ранней химиолучевой терапии - 64% против 30%, (р <0,05).

Достоверного влияния возраста на непосредственные и ближайшие результаты не отмечено, но прослеживается тенденция улучшения эффективности лечения с увеличением возраста пациентов.

При проведенном нами дополнительном анализе больных с ЛМРЛ в зависимости от исходного состояния первичной опухоли (фактор Т) в общей выборке больных достоверных различий 2-летней выживаемости по критерию Т не выявлено, хотя результаты были хуже при Т4 -24%, чем при Т2 и Тз (44% и 45%). В основной группе при Т2 и Т4 выживаемость составила 75% и 21%,(р=0.03).

При сравнении основной и контрольной групп по критерию Т, следует отметить, что 2-х летняя выживаемость была лучше в основной группе больных, достоверные различия получены при Т2.

Прогностически наихудшей оказалась Т4, в этом случае 2-летняя выживаемость в обеих группах была одинаковой 20% и 21%.

При проведенном нами анализе довольно четко прослеживалась тенденция: чем больше поражено регионарных лимфоузлов, тем хуже эффективность химиолучевого лечения.

Лучшие результаты 2-х летней выживаемости были получены при ранней химиолучевой терапии при N2 в основной группе, по сравнению с контрольной 71% и 33% (р=0.001).

При 2- летнем наблюдении более высокий процент выживаемости отмечен как при IIIA стадии в основной группе по сравнению с контрольной (74%) и 36% соответственно), (р=0.001), так и при ШВ стадии 50% и 23%.

При исследовании основной группы было показано, что с увеличением стадии рака легкого, 2-х летняя выживаемость достоверно ухудшается: при IIIA - 74%, IIIB - 50%, (р=0.04).

Была выявлена прямая зависимость прогноза выживаемости больных мелкоклеточным раком легкого от первичного результата лечения.

При сравнении 2-х летней выживаемости в зависимости от полной и частичной ремиссии в двух исследуемых группах, лучшие результаты были получены при полной ремиссии, однако достоверность выявлена только в основной группе - при ПР- 80%, при ЧР- 42,9%, (р-0.044).

Статистически достоверные различия 2-х летней выживаемости между основной и контрольной группами получены при полной ремиссии (80% и 40,7%), (р=0.02).

Было выявлено преимущество (с разницей в 34%) ранней гиперфракционированной ЛТ по сравнению с поздней, при применении одних и тех же химиотерапевтических схем (ЕР) при 2-летнем наблюдении (р=0.005).

Схема паклитаксела и цисплатина показала более высокие результаты лечения, чем режим этопозида и цисплатина; 2-х летняя выживаемость составила 80% и 68% соответственно (р>0.05). Однако, в силу того, что в обеих группах было мало больных, достоверных различий в эффективности не получено, поэтому требуется дальнейшее изучение данной схемы химиолучевой терапии.

При проведении химиолучевой терапии были зарегистрированы побочные реакции и осложнения. Оценка токсичности проводилась согласно общим критериям токсичности (Common of Toxicity Criteria) предложенным National Cancer Institute (CTC-NCIC).

Достоверных различий гематологической токсичности при проведении химиотерапии между 2 подгруппами ранней химиолучевой терапии получено не было. Гематологическая токсичность в основной группе была сравнима с таковой в контрольной группе.

В основной группе лейко - нейтропения III и IV ст приблизительно одинаково часто встречалась как при схемах химиотерапии цисплатина с применением этопозида, так и с паклитакселом. Лейкопения была у 21,4% и 26,6% больных соответственно, а нейтропения - у 35,7% и 33,3%, (р>0,05).

В контрольной группе лейко - нейтропения III и IV ст чаще встречалась при антрациклин-содержащих схемах, чем при платино-содержащих. При лейкопении процентное соотношение было 57,5% и 7,2% соотвественно, (р<0,001), при нейтропении - 70,0% и 32,3% (р<0,001). В 7,5% случаев при антрациклин-содержащих схемах была зарегистрирована фебрильная нейтропения.

Анемия III ст встречалась только в контрольной группе с применением антрациклинов (7,5%).

Тромбоцитопении III ст в основной группе развилась у 1 (6,6%) больного с паклитакселом + цисплатином, в контрольной- при применении САМ (CAV) в 7,5% и при ЕР в 4,8% случаях.

Изменения биохимических параметров плазмы крови были минимальные.

Надо отметить меньшую гастроинтестинальную токсичность в основной группе при применении паклитаксела и цисплатина, чем при этопозиде и цисплатине, (р>0,05): тошнота I - II ст в основной группе наблюдалась у 28,5% пациентов в группе с этопозидом и у 19,9% - с паклитакселом, рвота I - II ст составила 21,4% и 6,6%. В контрольной группе тошнота/рвота I ст отмечались у 17,5% больных с применением антрациклинов и у 23,8% - с производными платины; II ст- у 12,5% и 9,6% соответственно.

В основной группе гематологическая токсичность послужила причиной редукции доз вводимых препаратов на 25% у 2 (6,9%) больных, в контрольной группе - у 7 (17,5%) больных при антрациклин-содержащих схемах и у 1 (2,4%) больного при платино-содержащих.

В целом химиотерапия переносилась удовлетворительно, хотя с большей токсичностью в контрольной группе с применением антрациклинов.

При проведении JIT в исследуемых группах больных отмечались единичные случаи гематологической токсичности. В основной группе во время JIT в сочетании с XT лейкопения и нейтропения несколько реже встречалась при применении паклитаксела и цисплатина, чем при ЕР.

Основными проявлениями токсичности ЛТ являлся эзофагит.

Следует отметить, что эзофагиты достоверно чаще встречались при одновременной ХЛТ (у 89,7% пациентов), по сравнению с последовательным применением этих режимов (67,1%), (р=0.03). В основной группе больных III степень эзофагитов была у 13,8% пациентов, в то время, как в контрольной группе встречались единичные случаи-до 3,7%.

В связи с развившимися местными лучевыми реакциями и астеническим синдромом у 8 (9,8%) больных в контрольной группе лучевая терапия проводилась с нарушениями плана, было уменьшена суммарная доза лучевой терапии в 3 случаях, в остальных 5- продлено время лечения. В основной группе ХЛТ проводилась строго по плану, без изменений.

Острые лучевые реакции наблюдались у большинства больных к концу 2-ой недели проведения терапии, когда суммарная доза составляла 30 Гр.

Постлучевые реакции легочной ткани, выявленные при рентгенологическом исследовании, отмечены в высоком проценте во всех группах. При 3 мес наблюдения меньше всего изменений в легочной ткани было зафиксировано в основной группе больных- 10,3%.

Достоверные различия в группах с пульмонитами в основном получены при наблюдении 6 мес после завершения ЛТ первичной опухоли, в контрольной группе - у 59,8% по сравнению с основной — у 31,0%, (р=0.01), в дальнейшем наблюдалась лишь тенденция нарастания частоты постлучевых изменений легочной ткани.

Развитие пульмонитов после 12 мес существенно не нарастало.

При сравнении данных частоты развития поздней токсичности -пульмонитов, различий не было получено: в основной было 65,5% случаев, в контрольной 68,3% (р>0.05).

Переносимость лучевой терапии по вышеперечисленным методикам вполне приемлемая. Качество жизни пациента не страдало в значительной степени.

Анализ частоты и характера острых реакций при проведении различных схем лечения показал, что побочные явления, обусловленные химиопрепаратами, были наиболее выражены при проведении интенсивной химиотерапии. Для лучевого метода были характерны реакции со стороны нормальных тканей, входящих в зону облучения.

Как известно, судьба больных мелкоклеточным раком легкого определяется процессом метастазирования. В нашем исследовании у всех больных исходно была локализованная форма МРЛ, однако после проведения основного курса лечения в различные сроки у пациентов появлялись метастазы.

Анализируя местные рецидивы, которые имели место у 13 больных после полной ремиссии, мы получили статистически достоверную разницу при сравнении двух исследуемых групп; после ранней сочетанной химиолучевой терапии рецидивирование зарегистрировано в 10,0% случаях, при последовательном применении лучевой терапии - в 34,3% (р=0.05).

Обращает на себя внимание высокий процент развития отдаленных метастазов в контрольной группе, в 1,5 раза выше, чем в основной, 63,4% и 41,4% соответственно (р=0.05).

Метастазы локализовались в головном мозге, костях, в органах брюшной полости, реже в других областях. Наиболее частой локализацией отдаленных метастазов в двух исследуемых группах пациентов была центральная нервная система: в основной у 4 (13,8%) больных, в контрольной- у 23 (28%), различия недостоверны (р>0,05).

В группе ранней ХЛТ при применении паклитаксела и цисплатина почти в 2 раза меньше развивались отдаленные метастазы, чем при этопозиде и цисплатине, в общей сложности у 11 (78,5%) больных при ЕР и у 6 (40,0%) при РР (р=0.059).

К моменту анализа прогрессированию болезни было зафиксировано в основной группе - 14 (48,3%) и в контрольной - 59 (72,0%) событий (развитие регионарного рецидива, рост остаточной опухоли, отдаленных метастазов), (р=0.02).

В связи с тем, что по данным разных авторов у 28-65% больных МРЛ возникают метастазы в ЦНС, и вероятность этого осложнения возрастает с увеличением продолжительности жизни больных, а используемые в клинической практике противоопухолевые препараты плохо проникают гематоэнцефалический барьер, оправданными представляются попытки профилактического облучения головного мозга (ПОМ) с целью воздействия на субклинические метастазы.

ПОМ проводилось с двух противолежащих полей с включением в зону облучения всего головного мозга в дозе 2-3 Гр ежедневно 5 раз в неделю при суммарной очаговой дозе 25-30 Гр. Острые побочные реакции в виде головных болей, головокружения, тошноты отмечались у 31,8% пациентов, однако дегидратационная терапия и прием стероидных гормонов у большинства из них позволили снять симптоматику острых реакций и закончить лечение. Постлучевая энцефалопатия отмечена у 13,6% больных. Таким образом, по нашим наблюдениям, переносимость ПОМ была удовлетворительной.

Анализируя течение заболевания у 22 больных, которым проводилось ПОМ, мы зарегистрировали у 3-х (13,6%) больных появление метастазов в головной мозг. Сопоставляя эти данные с результатами наблюдений за 30 аналогичными больными, не получавшими ПОМ, мы отметили более высокий процент развития метастазов в головной мозг у последней категории больных - 43,3% (р=0.03). Медиана времени до выявления метастазов в головной мозг с ПОМ составила 15,8 мес, без ПОМ- 8,5 мес (р<0,05). При проведенном анализе 2-летней выживаемости у больных с ПОМ и без ПОМ, получены достоверные различия, (р=0.03).

Таким образом, ПОМ снижает частоту интракраниального метастазирования у больных при ЛМРЛ с полной регрессией опухоли, увеличивая при этом продолжительность их жизни при 2-х летнем наблюдении.

Суммируя все полученные данные в нашем исследовании, можно сделать вывод, в большинстве случаев по всем параметрам более высокие показатели эффективности лечения были зарегистрированы при ранней сочетанной ХЛТ по сравнению с последовательным ее применением, значительно увеличилась выживаемость пациентов локализованным мелкоклеточным раком легкого в основной группе по сравнению с контрольной: 1-летняя выживаемость возросла на 20% и составила 93,1%, а 2-х летняя - на 43% (72,4%), при этом переносимость исследуемого режима ХЛТ была приемлемая.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дгебуадзе, Эка Нодаровна, 2007 год

1. Бойко А.В. Лучевая терапия в лечении мелкоклеточного рака легкого/ТМатериалы Европейской школы по онкологии. Москва. 1996.-С.- 1316.

2. Бойко А.В., Трахтенберг А.Х., Киселева Е.С., и др. Лечебная тактика на первом этапе комплексной терапии больных мелкоклеточным раком легкого//Вопросы онкологии. 1989. Vol. З.-Р.- 167-172.

3. Бычков М.Б. Мелкоклеточный рак легкого: некоторые итоги и перспективы//Сб. тез. III ежегодной российской онкологической конференции. С-Петербург 1999.-С.- 77-82.

4. Бычков М.Б. Отдаленные результаты возможности излечения мелкоклеточного рака легкого.//Под ред. Переводчиковой Н.И. Новое в терапии рака легкого.//М.: Bristol-Myers Squibb, 1997. С.- 77-82.

5. Гончарская М.А., Орел Н.Ф., Васильев А.В., и др. Предварительные результаты использования моноклональных антител для иммунодиагностики метастазов мелкоклеточного рака легкого человека в костном мозге/ЯП Съезд Онкологов БССР, Минск. 1991.- С.- 93.

6. Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Михина З.П;, и др. Лучевая терапия при мелкоклеточном раке легкого//Под ред. Горбуновой В.А. Консервативное лечение рака легкого//М.: 2005. С.- 72-76.

7. Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Михина З.П., и др. Общие сведения. Эпидемиология//Под ред. Горбуновой В.А. Консервативное лечение рака легкого.//М.: Литтерра, 2005. С.- 7-11.

8. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002г.//М., 2003.

9. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Переводчикова Н.И. Хирургический метод в лечении мелкоклеточного рака легкого. Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия//Под ред. Переводчиковой Н.И. Новое в терапии рака легкого.//М.:, 1997. С.- 67-72.

10. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых других странах СНГ в 1994 году//М. ОНЦРАМН 1995.-Ч. 1.- С.- 198.

11. Когония JI.M. Хлорэтильные и сахаросодержащие производные нитрозомочевины в химиотерапии диссеминированных форм злокачественных опухолей.// Авт.реф.докт.дисс. 1990.

12. Михина З.П. Лучевая терапия в комплексном лечении мелкоклеточного рака легкого//Дис. .докт.мед.наук.-М.: 1989.-С-25.

13. Михина З.П. Эффективность различных схем фракционирования дозы при облучении первичной опухоли у больных мелкоклеточным раком легкого/Юптимизация пространственно-временных параметров лучевой терапии. Обнинск. 1986. -С.- 105-110.

14. Михина З.П. Лучевая терапия при раке легкого. Химиолучевая терапия при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ)//Под ред. Переводчиковой Н.И. Новое в терапии рака легкого.//М.: 2003. С.- 144-156.

15. Михина З.П., Бычков М.Б., Моторина Л.И. Эффективность двух схем химиолучевого лечения при неоперабельном мелкоклеточном раке легкого//Вопросы онкологии 1989. №2.- С.- 174-180.

16. Орел Н.Ф. Пути повышения эффективности консервативного лечения мелкоклеточного рака легкого//Дис. .докт.мед.наук.-М.: 1997.-С.-13.

17. Переводчикова Н.И. Мелкоклеточный рак легкого особенности терапевтической тактики.//Под ред. Переводчиковой Н.И. Новое в терапии рака легкого.//М.: Bristol-Myers Squibb, 1997. - С.- 58-66.

18. Переводчикова Н.И. Мелкоклеточный недифференцированный рак легкого//Новое в проблеме терапии рака легкого.//М.: 1977. С.- 3-4.

19. Переводчикова Н.И., Бычков М.Б. Современная терапевтическая тактика при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ)//Под ред. Переводчиковой Н.И. Новое в терапии рака легкого.//М.: 2003. С.- 54-68.

20. Трахтенберг А.Х. Принципы диагностики и стадирования рака легкого. Факторы прогноза//Под ред. Переводчиковой Н.И. Новое в терапии рака легкого.//М.: Bristol-Myers Squibb, 1997. С.- 32-40.

21. Трахтенберг А.Х. Рак легкого//Под ред. Трахтенберга А.Х. Рак легкого// М.: Медицина. 1987. С.- 302.

22. Трахтенберг А.Х., Иванов В.П. Хирургическое лечение при мелкоклеточном раке легкого//Под ред. Трахтенберга А.Х. Рак легкого.//М.: 1992.-С.- 94-100.

23. Albain К., Crowiey G., Le Blanc М., et al. Determination proved outcome in small cell lung cancer: an analysis of the patient Southwest Oncology Group data base//J. Clin. Oncol. 1990.- Vol.- 8.- P.- 1563.

24. Arrigada R., Kramar A., Le Chevalier Т., et al. Competing events determing relapse-free survival in limited small cell lung carcinoma. The French Cancer Centers Lung Group//J. Clin. Oncol. 1992.- Vol. 10.- P.- 447-451.

25. Arrigada R., Le Chevalier Т., Borie F., et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small- cell lung cancer in complete remission//.!. Nat. Cancer Inst. 1995.- Vol. 87.- P.- 183-190.

26. Arrigada R., Le Chevalier Т., Borie F., et al. Randomized trial on prophylactic cranial irradiation (PCI) for patients with small cell lung cancer (SCLC) in complete remission (CR)//Proc. ASCO 1994.- Vol. 13A.- P.- 1108.

27. Arrigada R., Le Chevalier Т., Pignon J., et al. Initial chemotherapeutic doses and survival in patients with limited small cell lung cancer//N. Eng. J. Med. 1993.-Vol. 329.-P.- 1848-1852.

28. Auperin A., Arriagada R., Pignon J.P., et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small cell lung cancer in complete remission//N Engl J Med 1999.-Vol. 341,- P.- 476-484.

29. Ball D., Matthews J. Prophylactic cranial irradiation: more questions then answers//Semin. Radiat. Oncol. 1995.- Vol. 5.- P.- 61-68.

30. Barnard W.G. The nature of the "oat-celled sarcoma" of the mediastinum.// J Pathol Bacterid. 1926.- Vol. 29.- P. 241-244.

31. Barrajon E.R., de las Penas, L de Sande. Carboplatin (C), Etoposide (E) and Ifosfamide (I), (ICE) chemotherapy in small cell lung cancer (SCLC). A Single Institution Trial//An. of Oncol. 1996.- Vol. 7.suppl. 5.- P.- 108.

32. Belderbos J.S., van Meerbeeck J., Weenink C., et al. Concurrent chemo-radiation in small cell lung cancer (SCLC) LD (preliminary results from a Dutch pilot study)//Lung Cancer 2000.- Vol. 29.- suppl. 1.- abstr. 315.- P.- 96.

33. Birch R., Omura G.A., Greco A., et al. Patterns of failure in combined chemotherapy and radiotherapy for limited small cell lung cancer. Southeastern Cancer Study Group experience//NCI Monogr. 1998.- Vol. 6.- P.- 265-270.

34. Bleehen N.M., Fayers P.M., Girling D J.,et al. Controlled trial of twelve versus six courses chemotherapy in the treatment of small-cell lung cancer//Br. J. Cancer. 1989.-Vol. 59.- P.-584-590.

35. Bonner J.A., Sloan J.A., Shanahan T.G., et al. Phase III comparison of twice-daily split-course irradiation versus once-daily irradiation for patients with limited stage small-cell lung carcinoma//J. Clin. Oncol. 1999. Vol. 17.- P.- 2681-2691.

36. Bork E., Hirsch F., Jeppesen N., et al. Oral etoposide (VP-16) every 3 wks or continuously to elderly patients with small cell lung cancer (SCLC): preliminary results of a randomized study//Lung Cancer 1997. Vol. 18.- suppl. 1. -P.- 25.

37. Brade A., Tannock I. Scheduling of Radiation and Chemotherapy for Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer: Repopulation. As a Cause of Treatment Failure?//J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24.- P. 1020-1021.-стр-36.

38. Bremnes R.M.,Sundstrom S., Vilsik J., et al. Multicenter phase II trial of paclitaxel, cisplatin and etoposide with concurrent radiation for limited-stage smell-cell lung cancer//J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 19.- P.- 3532-3538.

39. Burris H.A., Crowley J.J., Williamson S.K., et al. Docetaxel (Taxotere) in extensive stage small cell lung cancer (SCLC): a phase II trial of the southwest oncology group (SWOG)// Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1998. Vol. 17.- P.- A451.

40. Byrne M.J., Van Hazel G., Trotter J., et al. Maintenance chemotherapy in limited small cell lung cancer. A randomized, controlled clinical trial//Br. J. Cancer. 1989.- Vol. 60.- P.- 413-418.

41. Calderoni A., Cerny T. Small Cell Lung Cancer 1996//News Schweizer Krebsbulletin. 1996.-№ l.-P.- 5-12.

42. Carney D.N. Biology of small cell lung cancer//Lancet. 1992.-339.- P-843-846.

43. Carney D.N. Carboplatin/Etoposide combination chemotherapy in the treatment of poor prognosis patients with small cell lung cancer//Lung Cancer. 1995.- Vol. 12.- suppl. 3.- P.- 77-83.

44. Carney D., Grogan L., Smit E.F., et al. Single-agent oral etoposide for elderly small cell lung cancer patients//Semin Oncol 1990. Vol. 17.-suppl. 2.- P.- 49-53.

45. Cerny Т., Blair.V., Anderson H., et al. Pretreatment prognostic factors and scoring system in 407 small cell lung cancer//Int. J. Cancer. 1987.- Vol. 39.- P.-146-149.

46. Choi N.C., Carey R.W. Importance of radiation dose in achieving improved loco-regional tumor control in limited stage small-cell lung carcinoma//Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989.- Vol. 17.- P.- 307-310.

47. Cormier Y., Eisenhauer E.A., Muldal A., et al. Gemcitabine is an active new agent in previously untreated extensive small cell lung cancer (SCLC)// Ann. Oncol. 1994. Vol. 5.-P.- 283-285.

48. Csekeo A. State of art for surgery of small cell lung cancer//Lung Cancer. 2002. Vol. 37. suppl. 19.

49. Cullen M., Morgan D., Gregory W., et al. Maintenance chemotherapy for anaplastic small cell carcinoma of the bronchus. A randomized, controlled trial//Cancer Chemother. Pharmacol. 1986.- Vol. 17.- P.- 157-160.

50. Daniels J.R., Chak L.I., Siric B.I., et al. Chemotherapy of small cell carcinoma of the lung: a randomized comparison of alternating and sequential combination chemotherapy programs//J. Clin. Oncol. 1984.-Vol. 2.-P.- 1192-1199.

51. Deaning M.P., Steinberg S.M., Phelps R., et al. Women small cell lung cancer patients live longer than men//Proc. ASCO, 1988, Vol. 7, abstr. 199.

52. Depierre A., Le Chevalier Т., Quoix E., et al. Phase II study of navelbine in small cell lung cancer// Proc. ASCO. 1995. Vol. 14.-P.- 348.

53. Einhorn L. ff. et al. Cisplatin plus etoposide consolidation following cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristin in limited SCLC//J Clin Oncol. 1988.-N 6.-P. 451-456.

54. Elias A.D., Ayash L., Frei E., et al. Intensive combined modality therapy for limited stage small cell lung cancer//J. of National Cancer Inst. 1993.- vol. 85 (7).-P.- 559-566.

55. Erridge S.C., Murray N. Thoracic radiotherapy for limited- stage small cell lung cancer: issues of timing, volumes, doses, and fractionation//Sem. In Oncol. 2003.- Vol. 30 (1).- P.-26-37.

56. Ettinger D.S., Finkelstein D.V., Sarma R., et al. Phase II study of taxol in patients (pts) with extensive-stage small cell lung cancer (SCLC): an Eastern Cooperative Oncology Group Study//J Clin. Oncol. 1995.Vol. - 13.-P.- 14301435.

57. Fokkema E., Groen HJM, Bauer J., et al. Phase II study of oral platinum drug JM 216 as first line treatment in patients with small - cell lung cancer// J Clin. Oncol. 1999. Vol. 17.-P.-3822-3827.

58. Fox W., Scadding J.G. Medical Research Council comparative trial of surgery for primary treatment of small-celled or oat-celled carcinoma of the bronchus. Ten year follow-up//Lancet. 1973. (7820).- P.- 63-65.

59. Fried D.B., Morris D.E., Poole C., et al. Systemic review evaluating the timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limited-stage small-cell lung cancer//J. Clin. Oncol. 2004. -Vol.22.- P- 4785-4793.

60. Fry W.A., Menk H.R., Winchester DP. The National Cancer Data Base Report on Lung Cancer.//Cancer. 1995.-Vol. 77 (9).- P. 1947-1955.

61. Fukuoka M. et al. Randomized trial of cyclophosphamide, doxorubicin, and vincrisine versus cisplatin and etoposide versus alternation of these regimens in SCLC//J.Natl. Cancer. 1991. — Vol. 83. —P. 855—861.

62. Fukuoka M., Furuse K., Saijo N., et al. Randomized trial of cyclophosphamide, dozorubicin an vincristine versus cisplatin and etiposide versus alternation of these regimens small cell lung cancer//J. Natl. Cancer Inst. 1991.-Vol. 83.- P.- 855-861.

63. Gatzmeier U., Nenhauss R., Heckmayr M., et al. Single agent oral etoposide in advanced NSCLC (chronic daily) and in elderly patients with SCLC//Lung Cancer 1991. Vol. 7.- suppl. l.-P.- 102.

64. Gatzemeier U., Radenbach D. Chemotherapie (ACO) und Operation bei der Behandlung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms//Tumor Diagn. Und Ther. 1985.- Vol. 6 (3).-P.- 98-101.

65. Giaccone G., Dalesio O., Mc Vie G.J., et al. Maintenance chemotherapy in limited small-cell lung cancer.Lonf term results of a randomized trial//J. Clin. Oncol. 1993.-Vol. 11.- P.- 1230-1240.

66. Goldie J.H., Coldman A.J. The genetic origin in drug resistance in neoplasms. Implications for systemic therapy//Can. Res. 1984- Vol. 44.- P.- 3643-3653.

67. Gorbunova V.A., Orel N.F., Bychkov M.B., et al. Taxotere+Cisplatin in previously untreated patients with extensive small cell lung cancer/ZLung cancer 2002. Vol. 37.- P.-S19.

68. Gorbunova V.A., Orel N.F., Bychkov M.B., et al. The results of combined chemotherapy with derivatives of nitrosourea in patients with SCLC//Lung Cancer 2002. Vol. 37.- P.-S20.

69. Gorbunova V.A., Perevodchikova N.I., Orel N.F., et al. The use of GM-GSF to increase treatment intensity in small cell lung cancer patients/ZRecent Adv. Chemother. 18ICC.-Stokholm. 1993.-P.- 991-992.

70. Gregor A., Cull A., Stephens R.J., et al. Prophylactic cranial irradiation is indicated following complete response to induction therapy in small cell lung cancer: results of multicentric randomized trial//Eur. J. Cancer 1997.- Vol. 33.- P.-1752-1758.

71. Hansen H., Kristjansen P., Andersen M. Small cell lung cancer. The role of haematopoetic growth factors/AJpdated edition. Consultant series № 3.- 1991.- P.-17-19.

72. Healey E.A., Abner A.//Chest. 1995.- Vol. 107.- suppl. 6.-P.- S249-S254.

73. Ihde D.C., Mulchine J., Kramer В., et al. Prospective randomized comparison of high-dose and standart-dose etoposide and cisplatin chemotherapy in patients with extensive-stage small cell lung cancer//J. Clin. Oncol. 1994.- Vol. 12.-P.-2022-2034.

74. Ihde D.C., Pass H.J., Glattstein E.S. Small cell lung cancer//De Vita, Hellman, Rosenberg. Principles and Practice of Oncology.-4th edition//Lippincoft Company. 1993.- P.- 723-758.

75. Jackevicius A., Jackelevicievre V., Alecnavicius. Surgery and adjuvant therapy of small cell lung cancer//Eur. J. Clin. Oncol. 1995. Vol. 31 A.- suppl. 520.

76. Jackman M.D., Johnson B.E. Small cell lung cancer/ZLancet 2005.-Vol.-366.-P.- 1385-1396.

77. James L.E., Spiro S., O'Donnell K.M., et al. A randomized study of timing of thoracic irradiation in small cell lung cancer (SCLC)- Study 8//Lung cancer 2003.-Vol. 41.- P.- S23.

78. Jeremic В., Shibamoto Y., Acimovic L., et al. Initial versus delayed accelerated hyperfractionated radiation therapy and concurrent chemotherapy in limited small cell lung cancer: a randomized study//J. Clin. Oncol. 1997.- Vol.17.- P.- 893-900.

79. Joss R.A., Bacchi M., Humy C., et al. Early versus late alternating chemotherapy in small cell lung cancer. Swiss Group for clinical cancer research (SAKK)//Ann. of Oncol. 1995. -Vol. 6. -P.- 157-166.

80. Karrer K., Shield T.W., Dench., et al. The importance of surgery and multimodality treatment for small cell bronchial carcinoma//J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1989.-Vol. 97.-P.-168-176.

81. Karstens J.H., Ammon J., Eggerath A. Intrathoracal recurrence patterns: analyses of 25 patients with SCCL (limited disease) after combined modality treatment//Europ. Soc. Med. Oncol. 1982.- № 106.- P.- 27.

82. Kinoshita A., Fukuda M., Fukuda M., et al. A phase II study of irinotecan (CPT-11) and carboplatin (CBDCA) in patients (pts) with small cell lung cancer (SCLC)//Proc Am Soc Clin Oncol 2002. Vol. 21.- abstr 1260.

83. Lad Т., Piantadosi S., Thomas P., et al. A prospective randomized trial to determine the benefit of surgical resection of residual disease following response of small cell lung cancer to combination chemotherapy//Chest. 1994. suppl. 106. P.- 3205-3235.

84. Lebeau В., Chastang C.L., Allard P., et al. Six vs twelve cycles for complete responders ti chemotherapy in small cell lung cancer. Definitive results of randomized clinical trila// Eur. Respir. J. 1992.- Vol. 5.- P.- 286-290.

85. Le Chevalier Т., Arrigada R., et al. Combination of chemotherapy and radiotherapy in limited small cell lung carcinoma: results of alternating schedule in 109 patients//Natl. Cancer Inst. Monogr. 1998.-№ 6.-P.- 335-338.

86. Lederman J.A. Biological approaches to the therapy of lung cancer//ESMO 19th Congress Educational Book. Lisbon. 1994.- P- 103-105.

87. Levitan N., Dowlati A., Shina D., et al. Multi-institutional phase 1Я1 trial of paclitaxel, cisplatin and etoposide with concurrent radiation for limited-stage smell-cell lung carcinoma//J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18.- P.- 1102-1109.

88. Lorigan P., Woll P., O'Brien M., et al. Randomized phase III trial of dose dense ICE chemotherapy versus standard ICE in good prognosis small cell lung cancer (SCLC)//Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003 .-vol. 22.- abstr. 619.

89. Macchiarini P., Hardin M., Basolo F., et al. Surgery plus adjuvant chemotherapy for Ti3NoMo small-cell lung cancer. Rationale for current approach/Mm. J. Clin. Oncol. 1991. Vol. 14 (3). P.- 218-224.

90. Martin G., Rodriguez C.A., Cruz J.J., et al. Cisplatin and 14-Day Oral Etoposide Alternating with Ifosfamide-Vincristin-Epirubicin in Small Cell Lung Cancer (SCLC)//Ann. of Oncol. 1996.-Vol. 7.-suppl. 5.-P.- 108.

91. Masutani M., Ochi Y., Kadota A., et al. Dose-intensive weekly alternating chemotherapy for patients with small cell lung cancer. Randomized trial, can it improve survival of patients with good prognostic factors?//Oncol. Rep. 2000.-Vol. 7.-P.-305-310.

92. Maurer L.H., Tulloh M., Weiss R., et al. A randomized combined modality trial in small cell lung carcinoma of the lung//Cancer. 1980,- vol.45.- P.- 30-39.

93. Murray N., Grafton C., Shah A., et al. Abbreviated treatment for elderly, infirm, or noncompliant patients with limited-stage small cell lung cancer//J Clin Oncol 1998. Vol. 16.-P.- 3323-3328.

94. Murray N., Lopez A.D. The Global Burden of Disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2020//Cambridge Harvard University Press 1996.- P.-63.

95. Murray N., Shah A., Osoba D., et al. Intensive weekly chemotherapy for the treatment for extensive stage small cell lung cancer//J. Clin. Oncol. 1991-Vol. 9.-P.- 1632-1638.

96. Murray N. Treatment of small cell lung cancer: the state of the art//Lung cancer. 1997.-Vol. 17.-P. 75-89.

97. Page N.C., Reed W.L., Tierney R.M. et al. The epidemiology of small cell carcinoma//Proc. ASCO, 2002, v 21, abstr. 1216.

98. Parker S.L., Tong Т., Bolden S., et al. Cancer statistics, 1996//CA Cancer J. Clin. 1996 .- Vol. 65.- P. 5-27.

99. Pastorino U. Multimodality treatment for small cell bronchial carcinoma//Eur. J. of Cancer 2001.-Vol. 37.-suppl. 7.-P. 75-90.

100. Pignon J., Arrigada R., Ihde D.C., et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small cell lung cancer//N. Eng. J. Med. 1992.- Vol. 327.- P.-1618-1624.

101. Pignon Т., Gregor A., Schaake Koning C., et al. Age has no impact on acute and late toxicity of curative thoracic radiotherapy//Radiother Oncol 1998.- Vol.-46.-P.-239-248.

102. Poplin E., Thompson В., Whitacre M., et al. Small cell carcinoma of the lung: influence of age on treatment outcome.//Cancer Treat. Rep. 1987.- Vol. 71.- P.-291-296.

103. Reed W., Govindan R. Recent advances in treatment of small- cell lung cancer//Contemporary oncology. 2002.- Vol.-l (1).- P.- 1-8.

104. Richardet E., Carranza L., Uribe A., et al. Phase II study: Cisplatin + etoposide + navelbine in small cell lung cancer//Proc. ASCO 1995. P-.373.

105. Salazar O.M., Creech R.H. The state of the art toward defining the role of radiation therapy and the management of small cell bronchogenic carcinoma//Int. J. Oncol. Biol. Phys. 1980.-Vol.-6.- P.- 1103-1107.

106. Samantas E., Fountzilas G., Athanassiades A., et al. Early vs late bifractionated chest irradiation concurrently with chemotherapy in limited diseasesmall cell lung cancer (Preliminary results)//lung Cancer 1997.- Vol. 18.- suppl. 1.-P.- 129.

107. Sandler A., Langer C., Bunn Jr P.A., et al. Interim safety analysis of irinotecan and cisplatin combination chemotherapy for previously untreated extensive small cell lung cancer//Proc Am Soc Clin Oncol 2003. Vol. 22.- abstr 2537.

108. Schiller J.H., Kim K., Huston P., et al. An Eastern Cooperative Oncology Group Phase II Study of Topotecan in Extensive Stage Small Cell Lung Cancer// Ann. of Oncol. 1996. Vol. 7 (suppl. 5).- P.107. №512P.

109. Schiller J.H., Kim K., Johnson D., et al. For the Eastern Cooperative Oncology Group. Phase II study of topotecan in extensive stage small cell lung cancer// Proc. ASCO. 1994. Vol. 13.-P.- 330.

110. Schumacher Т., Brink I., Mix M., et al. FDG-PET imaging for the staging and follow-up of small cell lung cancer//Eur. J. Nucl. Med. 2001.-Vol.-28.-P.- 483-488.

111. Sculier J.P., Paesmans M., Bureau G., et al. Randomized trial comparing induction chemotherapy versus induction chemotherapy followed by maintenance chemotherapy in small cell lung cancer//J. Clin. Oncol. 1996.- Vol. 14.-P.- 23372344.

112. Seudus E., Jassem J.,Karnicka-Modkowska H., et al. Analysis of prognostic factors for long term survival in patients with SCLC//Pneumonol. Alergol. P. 1994.- Vol. 62 (5-6).- P.- 233-238.

113. Shah S., Thompson J., Goldstraw P. Results of operation without adjuvant therapy in the treatment of small cell lung cancer//Ann. Thorac. Surg. 1992.- Vol. 54.- P.- 498-501.

114. Shaw E.G., Su J.Q., Eagan R.T., et al. Prophylactic cranial irradiation in responders with small cell lung cancer: analysis of the Mayo Clinic and North Central Cancer Treatment Group data bases//! Clin. Oncol. 1994.- Vol. 12 (11).-P.- 2327-2332.

115. Shepherd F.A., Ginsberg R.J., Feld R., et al. Surgical treatment for limited small lung cancer: A University of Toronto Lung Oncology Group Experience/Л. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1991.- Vol. 101.-P.-385-393.

116. Shepherd F.A. The role of chemotherapy in the treatment of small cell lung cancer//Chest Surg. Clin. N. Am. 1997. Vol.7 (1). P.- 113-133.

117. Shields T.W., Higgins Jr G.A., Matthews M.J., et al. Surgical resection in the management of small cell carcinoma of the lung//J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1982.- Vol. 84 (4).-P.-481-488.

118. Slotman В J., Njo K.N., De-Jonge A., et al. Consolidate thoracic radiotherapy and prophylactic cranial irradiation in limited disease small cell lung cancer//Lung cancer 1993.- Vol. 10 (3-4).- P.- 199-208.

119. Smit E.F., Carney D.N., Harford P., et al. A phase II study of oral etoposide in elderly patients with small cell lung cancer//Thorax 1989. Vol. 44.- P.- 631-633.

120. Smit E.F., Postmus P.E. A phase II study of oral etoposide 100 mg/day for 21 days Q5 weeks in untreated elderly and poor performance status small cell lung cancer patients//Lung Cancer 1991. Vol. 7.-suppl. 1.- P.- 136.

121. Smit E.F., Postmus P.E. Chemotherapy of small cell lung cancer/ZDesmond N. carney "Lung Cancer", Arnold. 1995.- P.- 156-172.

122. Socinski M., Bogart J. Limited-stage small-cell lung cancer: the current status of combined-modality therapy// J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 26.- P. -41374145.

123. Sorensen H.R., Lund C., Alstrup P. Survival in small cell lung carcinoma after surgery//Thorax. 1986. Vol. 41.-P.-479-482.

124. Stahel R., Aisner I., Ginsberg R., et al. Staging and prognostic factors in small cell lung cancer//Lung Cancer. 1989.-Vol.-5.-P.- 151.

125. Stiess J. Kiricutal C., Mueller G., et al. Der Nutzen der prophylak tischen Ganzhirnbestrahlung (PCI) beim kleinzelligen Bronchialkarzinom//Strahlenther. Onkol. 1995.- Vol. 171 (5).- P.- 284-289.

126. Tada Т., Minakuchi K., Koda M., et al. Limitedstage small cell lung cancer. Local failure after chemotherapy and radiation therapy//Radiology 1998.- Vol.208.- P.-511-518.

127. Medical Research Council Lung Cancer Working Party//J. Clin. Oncol. 2000.- Vol. 18.-P.-395-404.

128. Thatcher N., Sambrook R.J., Stephens R.J., et al. First results of randomized trial of dose intensification (DI) with G-GSF in small cell lung cancer (SCLC)// Lung Cancer. 1997.- Vol. 18.- suppl. 1.- P.-7.

129. Travis W.D., Colby T.V., Corrin В., et al. Histological typing of lung and pleural tumors. 3rd edition.// Berlin: Springer-Verlag. 1999.

130. Turrisi A.T. Integration Thoracic Radiotherapy in the treatment of limited small cell lung cancer//Oncology 1998.- Vol. 12.- suppl. 2.- P.- 15-19.

131. Turrisi A., Kyungmann K., Blum R., et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide//N. Eng. J. Med. 1999.- Vol. 340.- P.-265-271.

132. Van Houtte P. The role of radiotherapy and the value of combined treatment in lung cancer//Eur. J. of Cancer. 1997. -Vol. 37.- suppl.7.- P.-91-98.

133. Veronesi A., Trovo M.G., Minatel E., et al. Cyclophosphamide, epirubicin and vincristin (CEV) vs cisplatin and etoposide (PE) in the treatment of small cell lung cancer (SCLC): final results of a randomized study//Proc. ASCO 1993.- Vol. 12A.-P.-1195.

134. Videtic G.M., Fung K., Tomiak A.T., et al. Using treatment interruptions to paliate the toxicity from concurrent chemoradiation for limited small cell lung cancer decreases survival and disease control//Lung Cancer 2001.-Vol. 33.- P.-249-258.

135. Warde P., Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited -stage small cell carcinoma of the lung? A meta-analysis//.!. Clin. Oncol. 1992.- Vol. 10.- P.- 890-895.

136. Westin J.E., Brodin O., Magnusson A., et al. Intratumoral treatment of lung tumors using radioactive phosphorus-colloid//Lung cancer 1997.- Vol. 18.- P.-132.

137. Williams C.J., McMillan I., Lea R. et al. Surgery after initial chemotherapy for localized small-cell carcinoma of the lung//J. Clin. Oncol. 1987. Vol. 5 (10).-P.- 1579-1588.

138. Wistuba I., Gazdar A.F., Minna J. Molecular genetics of small cell lung carcinoma//Seminars in Oncology. 2001.-Vol. 28 (2) supl. 4. P.3-13.

139. Woll P.J., Hodgetts J., Lomax L., et al. Can cytotoxic dose-intensity be increased by using granulocyte colony-stimulating factor? A randomized controlled trial of lengrastim in small cell lung cancer//J. Clin. Oncol. 1993.- Vol. 13.-P.- 652-659.

140. Zharkov V., Demidchik R.Y., Kurchin P., et al. Ajuvant chemotherapy of small cell lung cancer//Ann. of Oncol. 1994. Vol. 5.- suppl. 8.- P.- 167.