Эффективность доцетаксела в режимах комбинированной химиотерапии при местнораспространенном и диссеминированном раке желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Трусилова, Елена Владимировна

• Трусилова, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Трусилова, Елена Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Химиотерапия первой линии

1.1.1 Капецитабин

1.1.2 Оксалиплатин

1.1.3 Иринотекан

1.1.4 Доцетаксел

1.2 Таргетные препараты в лечении диссеминированного рака желудка

1.3 Химиотерапия второй линии

1.4 Морфологические подтипы рака желудка

1.5 Химиотерапия в составе комбинированного лечения рака желудка

1.5.1 Адъювантная химиотерапия при местнораспространеном раке желудка

1.5.2 Неоадъювантная химиотерапия при местнораспространенном раке желудка

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Лечение больных диссеминированным раком желудка

2.1.1 Характеристика больных и методики лечения

2.1.2 Модификация доз препаратов

2.1.3 Обследование и оценка эффекта

2.2 Лечение больных операбельным местнораспространенным раком желудка

2.2.1 Методика обследования больных операбельным

местнораспространенным раком желудка

2.2.1.1 Методика проведения и оценки эффекта предоперационной химиотерапии. 53 Методика проведения эндоУЗИ

2.2.1.2 Хирургическое лечение

2.2.1.3 Методика проведения адъювантной химиотерапии

2.3 Статистическая обработка

Глава 3. Результаты исследования эффективности и токсичности

химиотерапии у больных диссеминированным раком желудка

3.1 Характеристика больных диссеминированным раком желудка

3.2 Комбинация ТРБ (доцетаксел + цисплатин + 5-ФУ в еженедельном режиме) в 1 линии терапии при диссеминированном раке желудка

3.2.1 Характеристика пациентов в группе ТРБ

3.2.2 Характеристика лечения по схеме ТРБ

3.2.3 Эффективность комбинации ТРБ

3.2.4 Токсичность комбинации ТРБ

3.3 Комбинация ТРБЬ (доцетаксел + цисплатин + лейковорин + 5-ФУ) в 1 линии терапии при диссеминированном раке желудка

3.3.1 Характеристика пациентов в группе ТРБЬ

3.3.2 Характеристика лечения по схеме ТРБЬ

3.3.3 Эффективность комбинации ТРБЬ

3.3.4 Токсичность комбинации ТРБЬ

3.4 Комбинация ТОБЬ (доцетаксел + оксалиплатин + лейковорин + 5-ФУ) в 1 линии терапии при диссеминированном раке желудка

3.4.1 Характеристика пациентов в группе ТОБЬ

3.4.2 Характеристика лечения по схеме ТОБЬ

3.4.3 Эффективность комбинации ТОБЬ

3.4.4 Токсичность комбинации ТОБЬ

3.5 Комбинация РОІЛИШОХ (иринотекан + оксалиплатин + лейковорин + 5-ФУ) в 1 линии терапии при диссеминированном раке желудка

3.5.1 Характеристика пациентов в группе РОІЛЯШОХ

3.5.2 Характеристика лечения по схеме РОЬРШШОХ

3.5.3 Эффективность комбинации РОІЛЧІІШОХ

3.5.4 Токсичность комбинации РООЧИШОХ

3.6 Сравнение клинических результатов исследованных режимов химиотерапии 1 линии

3.6.1 Сравнение эффективности и токсичности комбинаций ТРР, ТРРЬ, ТОРЬ и РОШМШХ

3.6.2 Оценка эффективности химиотерапии в зависимости от морфологического типа рака желудка

3.7 Комбинация ХЕЫШ во 2 линии терапии при диссеминированном раке желудка

3.7.1 Характеристика больных. -

3.7.2 Характеристика лечения

3.7.3 Эффективность химиотерапии 2 линии по схеме XELIRI

3.7.4 Токсичность химиотерапии по схеме XELIRI

Глава 4. Результаты исследования эффективности и токсичности периоперационной химиотерапии у больных местнораспространенным

раком желудка

4.1 Характеристика больных местнораспространенным раком желудка

4.2 Характеристика предоперационной химиотерапии

4.3 Эффективность неоадъювантной химиотерапии

4.4 Токсичность неоадъювантной химиотерапии

4.5 Результаты хирургического лечения

4.6 Характеристика и переносимость адъювантной химиотерапии

4.7 Отдаленные результаты периоперационной химиотерапии

Глава 5. Обсуждение полученных результатов

5.1 Лечение больных диссеминированным раком желудка

5.2 Лечение больных операбельным местнораспространенным раком желудка

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

5-ФУ - 5-фторурацил

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭндоУЗИ - эндоскопическое ультразвуковое исследование

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

HER2 - human epidermal receptor 2 (рецептор эпидермального фактора роста 2)

FISH - fluorescence in situ hybridization (флюоресцентная гибридизация in situ)

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ИГХ - иммуногистохимия

КТ - компьютерная томография

MPT - магнитно-резонансная томография

ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group (Восточная Кооперативная Группа Исследования Рака)

СТС АЕ v.3.0 - Common Terminology Criteria for Adverse Events v.3.0 (стандартные критерии токсичности, версия 3.0)

АЛТ - Аланинаминотрансфераза

ACT - Аспартатаминотрансфераза

RECIST v.1.0 - Response Evaluation Criteria In Solid Tumors v. 1.0 (критерии оценки эффективности лечения солидных опухолей)

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ДИ - доверительный интервал

оэ - объективный эффект

МВБП - медиана выживаемости без прогрессирования

МОВ - медиана общей выживаемости

ЛПС - ладонно-подошвенный синдром

вгн - верхняя граница нормы

кэп - кардиоэзофагеальный переход

ИД - интенсивность дозы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность доцетаксела в режимах комбинированной химиотерапии при местнораспространенном и диссеминированном раке желудка»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Рак желудка остается одним из самых распространенных злокачественных новообразований в мире, занимая по частоте встречаемости четвертое ранговое место после опухолей легкого, молочной железы и толстой кишки. Во многих странах рак желудка занимает первое месте в структуре онкологической заболеваемости и смертности (в том числе Япония и другие страны азиатского региона). В последние три десятилетия наблюдается снижение заболеваемости раком желудка, темпы которого варьируют в зависимости от региона: быстрые - в США, Австралии, Канаде, странах Западной Европы, медленные - в Японии, Китае, странах Восточной Европы. В России также отмечают снижение заболеваемости раком желудка: с 1998 года среди мужского население - с 36,1 до 27, среди женского - с 15,6 до 12 на 100000 населения [1].

Пик заболеваемости приходится на возраст 60-70 лет, однако в настоящее время возрастает доля более молодых пациентов. Скрытое бессимптомное течение рака желудка, низкий уровень онкологической настороженности среди населения и медицинского персонала, приводит к выявлению уже неоперабельного процесса у 50% пациентов.

Основным методом лечения больных диссеминированным раком желудка является химиотерапия, которая позволяет увеличить выживаемость без про-грессирования болезни до 6 мес. и более и продолжительность жизни до 1 года, а также устранить или облегчить симптомы, связанные с опухолью, тем самым улучшить качество жизни больных [12].

Развитие химиотерапии диссеминированного рака желудка связано с применением комбинированных режимов, включающих современные противоопухолевые препараты. Наилучшие результаты лечения больных диссеминированным раком желудка были достигнуты с внедрением в практику доцетаксела. Комбинированные режимы химиотерапии на основе доцетаксела продемонстрировали значительную эффективность лечения, а также увеличение медианы выживаемости до 11-12мес., однако обладали достаточно высокой токсичностью, что ограничивало их применение [8]. Необходимость разработки более эффективных, но менее токсичных комбинаций не вызывает сомнения. Также

6

актуальным является создание новых эффективных режимов, являющихся альтернативными доцетаксел-содержащим схемам.

Современная химиотерапии 1 линии позволила повысить непосредственную эффективность лечения и привела значительному и продолжительному улучшению общего состояния больных. Появилась возможность проведения химиотерапии второй линии, актуальность которой возрастает с каждым годом. Целесообразность и эффективность химиотерапии 2 линии подтверждена в нескольких рандомизированных исследованиях [70], но в настоящее время не существует стандартных подходов к лечению больных после прогрессирование болезни на фоне химиотерапии 1 линии.

Хирургическое лечение является единственным методом, способным привести к излечению больных местнораспространенным раком желудка. Однако выживаемость больных остается неудовлетворительной, с достаточно частыми местными рецидивами и появлением отдаленных метастазов у 40-60% больных [60,156]. Достижения лекарственной терапии диссеминированного рака желудка послужили основанием для ее изучения в составе комбинированного лечения местнораспространенного рака желудка. Исследования по изучению эффективности комбинированного лечения проводятся по нескольким направлениям: адъювантная химиотерапия, периоперационная химиотерапия, а также включение лучевой терапией на разных этапах лечения. Единый подход к лечению больных местнораспространенным раком желудка в России так и не выработан.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных диссеминированным раком желудка путем применения современных доцетаксел-содержащих режимов и альтернативного им режима РОЬИЯШОХ, а также местнораспространенного операбельного рака желудка путем проведения периоперационной химиотерапии. Задачи исследования

1) Оценить непосредственную эффективность и отдаленные результаты химиотерапии 1 линии схемами ТРР, ТРБЬ, ТОБЬ и РОЬБИИМОХ у больных диссеминированным раком желудка.

2) Оценить переносимость химиотерапии 1 линии по схемам TPF, TPFL, TOFL и FOLIRINOX при диссеминированном раке желудка.

3) Оценить эффективность химиотерапии больных диссеминирован-ным раком желудка в зависимости от морфологического типа опухоли по классификации Lauren.

4) Оценить эффективность и токсичность химиотерапии 2 линии по схеме XELIRI после доцетаксел-содержащей химиотерапии 1 линии.

5) Оценить целесообразность хирургического лечения у больных дис-семинированным раком желудка с полной регрессией отдаленных метастазов после химиотерапии.

6) Оценить непосредственный эффект неоадъювантной химиотерапии, и ее влияние на частоту развития послеоперационных осложнений и летальность, переносимость периоперационной химиотерапии по схеме доцетаксел + оксалиплатин + лейковорин + 5-ФУ у больных операбельным местнораспространенным раком желудка.

Научная новизна и практическая значимость

В нашей работе представлены современные возможности химиотерапии больных диссеминированным раком желудка с использованием комбинированных режимов, включающих доцетаксел, препараты платины, 5-ФУ в различных режимах. Предложены малотоксичные, но не менее эффективные по сравнению с применяемыми в мире схемы химиотерапии, которые дают возможность улучшить отдаленные результаты лечения больных диссеминированным раком желудка при сохранении высокого качества жизни.

Впервые в России оценена эффективность и токсичность 3 комбинированных режимов химиотерапии, включающих доцетаксел, цисплатин или оксалиплатин, 5-ФУ. Трехкомпонентный режим FOLFIRINOX, продемонстрировавший свою эффективность при раке толстой кишки и поджелудочной железы, впервые в России был апробирован при раке желудка.

Продемонстрировано существенное преимущество применения оксалип-латин-содержащих режимов над цисплатин-содержащими комбинациями в качестве 1 линии химиотерапии больных диссеминированным раком желудка,

что позволило значительно увеличить медианы выживаемости без прогресси-рования болезни и общей выживаемость больных. Полученные результаты позволяют рекомендовать включение оксалиплатина в режимы комбинированной химиотерапии 1 линии у больных диссеминированным раком желудка.

Впервые проведен анализ непосредственной эффективности химиотерапии 1 линии, выживаемости без прогрессирования болезни и общей выживаемости у больных диссеминированным раком желудка в зависимости от морфологического типа опухоли. Также впервые показано улучшение результатов лечения больных диффузным раком желудка с применением комбинаций химиотерапии на основе оксалиплатина, что позволит индивидуализировать подход к лечению таких больных, в том числе и в учреждениях практического здравоохранения.

Впервые на большом материале проанализирована возможность выполнения радикальной операции больным диссеминированным раком желудка с полной регрессией отдаленных метастазов после многократных курсов химиотерапии, что позволило значительно улучшить отдаленные результаты лечения этих пациентов.

Впервые в России проведена периоперационная химиотерапия по схеме доцетаксел + оксалиплатин + лейковорин + 5-ФУ больным местнораспростра-ненным раком желудка. Оценена токсичность пред- и послеоперационной химиотерапии. Разработаны методы объективизации оценки непосредственного эффекта неоадъювантной химиотерапии путем измерения площади опухолевого поражения, толщины стенки желудка, глубины инвазии опухолью слоев стеки желудка при выполнении эндоУЗИ. Данная методика может использоваться в практической медицине, в том числе и для объективной оценки эффекта химиотерапии у больных диссеминированным раком желудка при отсутствии измеряемых метастатических очагов. В связи с этим целесообразно включить эндоУЗИ в стандартный комплекс обследований пациентов при раке желудка.

Объем и структура диссертации

Диссертация представлена на 167 страницах, содержит список сокращений, введение, 5 глав (обзор литературы, материалы и методы, 2 главы, посвя-

щенные результатам, обсуждение), выводы и список литературы. Работа проиллюстрирована 48 таблицами и 21 рисунком. Перечень использованной литературы включает 10 отечественных и 153 зарубежных источника.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Трусилова, Елена Владимировна

выводы

1. Наибольшую эффективность продемонстрировали схемы химиотерапии I линии РОЬРШШОХ и ТОРЬ - 56,6% и 48,7%, соответственно. Оксалиплатин-содержащие комбинации (ТОРЬ и БОРШШОХ) оказались эффективнее цисплатин-содержащих режимов при диссеминированном раке желудка и их применение увеличило медиану выживаемости без прогрессирования болезни с 5 до 8 мес. (р=0,006) и медиану общей выживаемости с 12 до 17 мес. (р=0,006), что позволяет рекомендовать включение оксалиплатина в режимы комбинированной химиотерапии 1 линии больных диссеминированным раком желудка.

2. Комбинация ТРБ характеризуется меньшей токсичностью, но в связи с невысокой эффективностью не может быть рекомендована для применения в качестве химиотерапии 1 линии у больных диссеминированным раком желудка. Токсичность режимов ТРРЬ, ТОРЬ и РОЬРШШОХ была сопоставимой и приемлемой. Нейтропения 3-4 ст. чаще наблюдалась при лечении по схеме ТОРЬ (61,5%, в т.ч. у 15,4% больных осложнилась фебрильной лихорадкой). Нейротоксичность Зет. наблюдалась почти с одинаковой частотой у больных в группах ТОРЬ и РОШШШХ (5% и 3,7%).

3. Больные раком желудка кишечного типа имели более благоприятный прогноз по сравнению с больными диффузным типом рака желудка: объективный эффект - 66,7% против 38% (р=0,09), медиана выживаемости без прогрессирования болезни - 9,8 мес. против 5,8 мес. (р=0,01), медиана общей выживаемости - 18,4 мес. против 11,6 мес. (р=0,07), соответственно. При диффузном раке желудка более эффективными оказались комбинации, содержащие окса-липлатин (ТОРЬ и РОЬРГОШОХ), назначение которых позволило увеличить медианы выживаемости без прогрессирования болезни с 4 мес. до 8,7 мес. (р=0,01) и общей выживаемости с 6,6 мес. (ТРР) и 10,3 мес. (ТРРЬ) до 17,1 мес. (ТОРЬ) (р=0,01).

4. Режим ХЕЫШ, используемый во 2 линии лечения больных диссеминированным раком желудка, обладал умеренной эффективностью и хорошей переносимостью. Контроль роста опухоли достигнут у 65,7% больных, а медиана общей выживаемости от начала химиотерапии 2 линии - 8 мес.

5. Трехкомпонентные режимы химиотерапии (ТРРЬ, ТОРЬ,

РОЫЧЫШОХ) позволили достичь полной регрессии отдаленных метастазов и выполнить условно радикальную операцию (ЯО) у 5,5% больных диссеминиро-ванным раком желудка.

6. Неоадъювантная химиотерапия оказалась высокоэффективной у больных местнораспространенным раком желудка (58,3%) при приемлемой токсичности. Не отмечено увеличения частоты хирургических послеоперационных осложнений и летальности после проведения предоперационной химиотерапии. Изученный режим адъювантной химиотерапии оказался высокотоксичным. В полном объеме адъювантная химиотерапия завершена у 42,9% больных. Целесообразна модификация данного режима (редукция доз препаратов) для улучшения его переносимости.

Заключение.

Таким образом, проанализирована непосредственная эффективность неоадъювантной химиотерапии по схеме доцетаксел + оксалиплатин + лейковорин + 5-ФУ при местнораспространенном раке желудка. Продемонстрирована высокая частота объективного эффекта - у 58,3% больных, в т.ч. 1 полная регрессия, стабилизация болезни - у 33,4% больных, прогрессирование болезни зафиксировано у одного пациента (8,3%). Оценена токсичность нео- и адъювант-ной химиотерапии. В полном объеме адъювантную химиотерапию удалось провести только 42,9% пациентов, в то время как не было ни одного случая прекращения неоадъювантной химиотерапии в связи с непереносимой токсичностью и предоперационная химиотерапия проведена 100% больных. Проведение предоперационной химиотерапии не привело к возникновению обусловленных ею осложнений в послеоперационном периоде.

Оценить показатели общей и безрецидивной выживаемости после комбинированного лечения больных местнораспространенным раком желудка не представляется возможным, медианы длительности безрецидивного периода и общей выживаемости не достигнуты.

Глава 5. Обсуждение полученных результатов.

5.1 Лечение больных диссеминированным раком желудка.

Рак желудка занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности как у мужчин, так и у женщин [1,51].

Появление новых противоопухолевых препаратов и комбинаций на их основе способствовало повышению непосредственной эффективности лечения больных диссеминированным раком желудка, значительному увеличению медианы выживаемости без прогрессирования болезни и общей выживаемости больных. Значительные успехи в лечении больных диссеминированным раком желудка были достигнуты после внедрения в практику доцетаксела. Применения дуплетов, содержащих доцетаксел, позволило достичь объективного эффекта у 33-67% больных [77,122,148,127,130,147]. Следующим шагом в попытке улучшить эффективность лечения стало применение трехкомпонентных режимов с доцетакселом. При применении изучаемой нами комбинации TPF (доцетаксел + цисплатин + 5-ФУ в виде 24-часовой инфузии еженедельно) объективный эффект был достигнут у 43,5% больных, контроль роста опухоли составил 73,9%, что было сопоставимо с результатами международных исследований. В исследовании Ostellino [117] больные получали в сходном дозовом ре

2 2 жиме: доцетаксел в дозе 30 мг/м , цисплатин в дозе 20 мг/м 1 раз в 2 недели и

5-ФУ 200 мг/м2 инфузионно в 1-7 дни каждые 2 недели. Объективный эффект отмечен у 42% пациентов, стабилизация болезни - у 21,5%.

Комбинация TPFL показала результаты, сходные с результатами схемы TPF. Объективный эффект был достигнут у 34,1% больных, контроль роста опухоли - 70,7%. Выживаемость без прогрессирования (4,8 мес. и 5,4 мес.) и общая выживаемость (10,6 мес. и 11,7 мес.) также оказались сходными в группах TPF и TPFL, соответственно, различия были статистически незначимыми.

Эффективность комбинации TPFL была сравнима с эффективность химиотерапии по схеме DCF, продемонстрированной в исследовании V-325 [8,12,150]. Комбинация DCF оказалась эффективной у 37% больных с медианой выживаемости без прогрессирования болезни 5,6 мес. и общей выживаемостью 9,2мес. Однако режим DCF показал большую токсичность по сравнению с режимом ТРБЬ в нашем исследовании: нейтропения 3-4ст. встречалась в 82% и 50%, соответственно, в том числе у 29% и 2,4% больных, соответственно, лечение осложнилось фебрильной нейтропенией. Негематологическая токсичность комбинации ТРБЬ не превышала Зет. и была значительно ниже, чем в исследовании У-325. Так, например, диарея 3-4ст. отмечалась у 20,4% больных при лечении по схеме БСБ и у 9,5% больных в нашем исследовании при лечении по схеме ТРБЬ.

Достоверное снижение выживаемости без прогрессирования болезни при увеличении доз доцетаксела и цисплатина, продемонстрированное для схемы ТРБЬ, и отсутствие влияния дозы 5-ФУ на эффективность лечения, наводит на мысль о целесообразности снижения доз доцетаксела и цисплатина с 75 до 60 мг/м и попытке увеличения дозы 5-ФУ.

Попытки улучшить результаты лечения путем замены цисплатина на окса-липлатин в режимах комбинированной химиотерапии больных диссеминиро-ванным раком желудка в нашем исследовании были предприняты, в том числе и на основании результатов исследования КЕАЬ-2 [34]. Замена цисплатина на оксалиплатин в этом исследовании привела к статистически значимому увеличению непосредственной эффективности лечения и 1-годичной выживаемости больных.

Замена цисплатина на оксалиплатин в нашем исследовании также подтвердила тенденции международных исследований. Эффективность комбинации ТОБЬ составила 48,7%, в т.ч. 1 (2.5%) полная регрессия, контроль роста опухоли - 84,6%. Однако при сравнении с эффективностью комбинаций ТРБ и ТРБЬ (43,5% и 34,1%, соответственно) различия оказались статистически не значимыми. Выживаемость без прогрессирования болезни также оказалась выше в группе ТОБЬ и составила 6,5 мес., по сравнению с 4,8 мес. и 5,4мес. в группах ТРБ и ТРГЬ. При сравнении медианы общей выживаемости также получено преимущество в группе ТОБЬ по сравнению с группами ТРБ и ТРБЬ: 14,9 мес. против 10,6 мес. и 11,7 мес. Но токсичность оксалиплатин-содержащего режима была несколько выше. Так, частота нейтропении 3-4ст. была сопоставима в группах ТОБЬ и ТРБЬ - 61,5% и 50%, соответственно, но лечение по схеме ТОБЬ чаще осложнялось фебрильной нейтропенией - 15,4% по сравнению с 2,4% в группе TPFL, в то время как в группе TPF нейтропения 3-4ст. зафиксирована лишь у 11,1% пациентов, а случаев фебрильной нейтро-пении не отмечено вовсе. Негематологическая токсичность 3-4 ст. в группе TPF не встречалась вообще, а в группах TPFL и TOFL была представлена следующими видами: астения у 2,4% и 20,5%, диарея у 9,5% и 5,1%, стоматит у 2,4% и 0% больных, соответственно. Такие побочные явления Зет. как нейротоксич-ность, тошнота и рвота встречались только в группе TOFL у 5,1%, 2,5% и 2,5% пациентов, соответственно.

По данным международных исследований комбинации химиотерапии в составе доцетаксела, оксалиплатина, лейковорина и 5-ФУ также продемонстрировали высокие результаты. Частота объективного эффекта комбинации FLOT (доцетаксел 50 мг/м2 + оксалиплатин 85 мг/м2 в 1 день + лейковорин 200 мг/м + 5-ФУ 1200 мг/м в виде 24-часовой инфузии в 1,2 дни) оказалась выше, чем в исследуемой нами комбинации TOFL и составила 55,3%, однако выживаемость без прогрессирования болезни и общая выживаемость были несколько ниже - 6 мес. и 10 мес. [16]. Нейтропения 3-4 ст. в данном исследовании наблюдалась у 44,7% больных, в том числе 2,1% фебрильной нейтропении. Негематологическая токсичность 3-4ст. была представлена диареей у 14,9%, слабостью у 12,7% и периферической полинейропатией у 8,5% больных, что было сопоставимо с полученными нами результатами.

Увеличение доз препаратов во всех изучаемых нами доцетаксел-содержащих режимах не приводило к повышению эффективности лечения, а даже наоборот: медиана выживаемости без прогрессирования болезни и общая выживаемость оказались больше при лечении в меньших дозах препаратов, однако различия оказались статистически недостоверны.

По ряду причин некоторым пациентам невозможно проведение химиотерапии, включающей доцетаксел. В связи с этим создание современных эффективных комбинаций химиотерапии для лечения больных диссеминированным раком желудка, не включающих доцетаксел, является актуальной задачей.

Иринотекан показал достаточно высокую эффективность в монотерапии [23,50]. Иринотекан-содержащие режимы, по результатам ряда исследований, оказались сопоставимы по эффективности с комбинациями на основе доцетак-села [18,35,98,146,157].

В исследованиях II фазы по изучению эффективности комбинации РОиЧШ у больных диссеминированным раком желудка частота объективного эффекта составила 40%, медиана общей выживаемости - от 10,7 мес. до 12,6 мес. [26,124,162].

На основании результатов, полученных при изучении комбинации БОиЧИМОХ у больных диссеминированным колоректальным раком [106] и раком поджелудочной железы [31], в качестве альтернативного доцетаксел-содежащему режиму нами была выбрана трехкомпонентная комбинация РОГЛЯШОХ.

Данный режим оказался высокоэффективным в нашем исследовании: частота объективного эффекта составила 56,6%, контроль роста опухоли - 91,4%. Медиана выживаемости без прогрессирования болезни составила 8,7 мес. В связи с небольшим периодом наблюдения медиана выживаемости больных не достигнута. Однако, в отличие от доцетаксел-содержащих схем, при лечении по схеме РОЬГШДЧОХ выявлена тенденция к увеличению выживаемости без прогрессирования болезни у пациентов, получающих лечение в более высоких дозах.

Режим продемонстрировал хорошую переносимость. Гематологическая токсичность была умеренно выраженной. Нейтропения 3-4ст. отмечалась у 51,8% пациентов, и не сопровождалась фебрильной лихорадкой. Тромбоцито-пения 2ст. наблюдалась только у одного больного, однако клинически значимая тромбоцитопения 1ст. (75-99x109/л) являлась достаточно частым осложнением (у 51,8% больных), в связи с чем 22,2% пациентов приходилось откладывать очередной курс химиотерапии. Негематологическая токсичность 3-4ст. проявлялась в виде гепатотоксичности у 7,4%, нейротоксичности у 3,7%, тошноты у 3,7% больных.

Результаты единичных международных исследований по изучению комбинации РОЬРШШОХ у больных диссеминированным раком желудка показали следующие результаты. В одном из них объективный эффект был достигнут у 63,3% больных, в том числе 2 полные регрессии. Медиана времени до прогрессирования болезни составила 7,3 мес., медиана общей выживаемости - 11,9 мес., 1-годичная выживаемость - 42,9%. Нейтропения 3-4ст. зафиксирована у 49% пациентов, негематологические побочные явления Зет. в виде тошноты/рвоты, стоматита и диареи наблюдались у 42,6%, 4,3% и 10,6% больных, что было несколько выше результатов, полученных в нашем исследовании [29]. Вероятно, более высокая частота гастроинтестинальной токсичности была обусловлена большей дозой 5-ФУ в данном исследовании: иринотекан 165 мг/м + оксалиплатин 85 мг/м2 + лейковорин 200 мг/м2 + 5-ФУ 3200 мг/м2 в виде 48-часовой инфузии.

Еще в одном исследовании химиотерапию по схеме FOLFIRINOX проводили в более низких дозах препаратов: иринотекан 150 мг/м + оксалиплатин 85 мг/м2 + лейковорин 100 мг/м2 + 5-ФУ 2000 мг/м2 в виде 48-часовой инфузии [89]. Объективный эффект был достигнут у 66,7% больных, в том числе 2 полные регрессии, медиана времени до прогрессирования болезни составила 9,6 мес., медиана общей выживаемости - 14,8 мес. Нейтропения 3-4 ст. отмечена у 46% пациентов, включая только 2 эпизода фебрильной нейтропении. Токсичностью 3-4ст. осложнилось менее 10% всех курсов химиотерапии. Побочные явления Зет. в виде диареи, тошноты/рвоты наблюдалась у 10% и 44% больных, соответственно. Ни у одного пациента лечение не осложнилось нейротоксич-ностью Зет.

Низкая частота тошноты и рвоты Зет. в нашем исследовании (3,7% против 42-44% в международных исследованиях) вероятно обусловлена проведением первичной профилактики антагонистами НТЗ-рецепторов (Китрил Змг внутривенно в 1 день, затем по 1 мг два раза в день перорально) и глюкокортикоидами (дексаметазон по 8 мг 2 раза в день внутримышечно в течение 3-5 дней), а также добавлением блокатора NK-рецептора Эменда при плохой переносимости 1 курса химиотерапии.

На сегодняшний день не проводились крупные исследования, целью которых была бы оценка возможности выполнения радикальной операции больным диссеминированным раком желудка после многократных курсов химиотерапии. Описываются лишь единичные наблюдения полных регрессий отдаленных метастазов. Вопрос о целесообразности выполнения хирургического лечения в данной ситуации остается дискутабельным. Проведение химиотерапии больным диссеминированным раком желудка в нашем исследовании позволило добиться полной регрессии отдаленных метастазов у 6 пациентов, что составило 5,5% (4,7%, 5,1% 3,7% больных в группах ТРБЬ, ТОБЬ и ГОиТЯШОХ, соответственно, и 2,3% больных при химиотерапии 2 линии по схеме ХЕЫШ), в связи с чем им была выполнена операция ЫО (гастрэктомия или резекция желудка). У одного больного исходно выявлен рак желудка с метастатическим поражением печени и надключичных лимфатических узлов слева. У 4 (80%) пациентов во время диагностической лапароскопии были выявлены множественные метастазы по брюшине милиарного характера. Метастатическое поражение брюшины было верифицировано при морфологическом исследовании множественных биоптатов брюшины и цитологическом исследовании смывов из брюшной полости. В связи с выявленной диссеминацией опухолевого процесса пациентам проводили системную паллиативную химиотерапию, эффект которой впоследствии оценивали при повторной лапароскопии. Полная резорбция метастазов по брюшине была подтверждена при морфологическом исследовании гистологического материала, полученного при повторной множественной биопсии брюшины и цитологическом исследовании смывов из брюшной полости. Продолжительность жизни этих больных, как показывает наше наблюдение, оказывается достаточно высокой (от 15+ мес. до 51+ мес.). Таким образом, из 5 больных с полной резорбцией отдаленных метастазов на фоне паллиативной химиотерапии у 4 (80%) отдаленные метастазы были в виде ми-лиарной диссеминации по брюшине, выявленные при лапароскопии. Оценка эффективности химиотерапии осуществлялась при повторном лапароскопическом исследовании, так как диссеминация по брюшине не определялась при УЗИ и КТ. Полученные нами результаты указывают на целесообразность внесения диагностической лапароскопии в список рекомендованных обследований у больных раком желудка для определения исходной распространенности опухолевого процесса и, при необходимости, оценки эффекта проводимой терапии.

Характерной особенностью операций после многократных курсов химиотерапии являются технические трудности, возникающие при выполнении Б2-лимфодиссекции. Они обусловлены развитием фиброза в перивазальной жировой клетчатке, подлежащей удалению вместе с регионарными лимфатическими узлами. Жировая клетчатка отличается повышенной плотностью, интимно связана (спаяна) с сосудистой стенкой, нервными сплетениями и другими структурами. Наряду с этим, сами лимфатические узлы отечны, нередко замещены соединительной тканью, не имеют четких границ с клетчаткой, трудно дифференцируются от долек жировой ткани, легко фрагментируются и разрушаются. В итоге слоистость тканей нарушена, что резко затрудняет моноблочное удаление клетчатки и лимфатических узлов. Тем не менее, течение послеоперационного периода в этой группе пациентов не сопровождалось развитием хирургических осложнений. Не отмечены также осложнения, которые могли быть обусловлены длительным применением нефротоксичных химиопрепаратов. У одного больного после 9 курсов химиотерапии по схеме РОЫЧЫМОХ развилась полинейропатия Зет., а в послеоперационном периоде наблюдался выраженный болевой синдром, практически не купируемый высокими дозами наркотических анальгетиков.

В последние десятилетия прослеживается тенденция увеличения продолжительности жизни больных диссеминированным раком желудка, что вероятно обусловлено повышением эффективности лечения с появлением новых современных противоопухолевых препаратов и их комбинаций. Многие больные после прогрессирования болезни на фоне проведения химиотерапии 1 линии находятся в удовлетворительном общем состоянии, что позволяет проводить им химиотерапию 2 и последующих линий, целесообразность проведения которых вырисовывается на основании наших наблюдений. В ряде исследований показано, что проведение химиотерапии 2 линии позволяет добиться большей эффективности по сравнению с оптимальным симптоматическим лечением [70]. Непосредственная эффективность химиотерапии 2 линии составляет 552%, медиана выживаемости от начала химиотерапии 2 линии - 3,5-10 мес. [53,82,114,119,136].

Наиболее часто препаратами, применяемыми в качестве 1 линии химиотерапии у больных диссеминированным раком желудка, являются производные платины, фторпиримидины и, в последние годы, доцетаксел, в связи с чем достаточно часто иринотекан является препаратом выбора для применения во 2 линии лечения.

Результаты первого рандомизированного исследования по изучению эффективности иринотекана в монотерапии по сравнению с оптимальным симптоматическим лечением после прогрессирования болезни на фоне химиотерапии 1 линии показало статистически достоверное увеличение медианы выживаемости и улучшение качества жизни больных на фоне иринотекана [149].

Эффективность комбинации РОЫПИ во 2 линии составляет 26,8%, в том числе 3 полные регрессии (3,1%), медиана времени до прогрессирования - 3,5 мес., медиана общей выживаемости - 10,5 мес. [75]. Данный режим показал хорошую переносимость.

В свете современного состояния химиотерапии, когда на первое место зачастую выходит проблема качества жизни больных, наиболее актуальным является созданием режимов химиотерапии с более низкой токсичностью, с возможностью удобного и безопасного применения в амбулаторных условия. С учетом продемонстрированной эффективности комбинации иринотекана и фторпиримидинов, для проведения химиотерапии 2 линии нами был выбран режим ХЕЫЫ. Частота объективного эффекта составила 12,5%, контроль роста опухоли - 65,6%, медиана выживаемости без прогрессирования болезни - 4 мес., медиана общей выживаемости от начала химиотерапии 2 линии - 8 мес. Полученные нами результаты были сопоставимы с результатами международных исследований.

Представляется интересным факт полной регрессии отдаленных метастазов на фоне химиотерапии 2 линии у одного больного (2,3%), что позволило выполнить ему радикальную операции и добиться длительной ремиссии. Продолжительность жизни больного на февраль 2013 года составляет 42+ мес.

В поисках путей повышения эффективности химиотерапии при всех нозо-логиях предпринимаются попытки индивидуализации лечения. Такие же тенденции наблюдаются и в лечении больных диссеминированным раком желудка. В виду различной этиологии, течения болезни и прогноза у больных диффузным и кишечным типом рака желудка нами была предпринята попытка индивидуализации лечения с учетом морфологического типа опухоли. На нашей популяции больных удалось продемонстрировать более высокую эффективность химиотерапии при кишечном типе рака желудка по сравнению с диффузным: 66,7% против 38% (р=0,09). Однако проанализировать эффективность различных схем химиотерапии в зависимости от морфологического типа опухоли не представляется возможным в связи с немногочисленной выборкой. Подобное исследование представляет большой интерес и его следует продолжить, увеличив число наблюдений. Существенные различия были получены при оценке выживаемости без прогрессирования болезни и общей выживаемости больных с диффузным и кишечным типом рака желудка: 5,8 мес. против 9,8 мес. (р=0,01), и 11,6 мес. против 18,4 мес., соответственно.

Подгрупповой анализ эффективности различных схем химиотерапии удалось провести только у больных диффузным раком желудка в связи с достаточным числом наблюдений. Полученные результаты свидетельствовали об улучшении эффективности лечения больных диффузным раком желудка при назначении им оксалиплатин-содержащих схем химиотерапии (TOFL, FOLFIRNOX). Выживаемость без прогрессирования болезни составила 8,4-8,7 мес. при проведении химиотерапии с оксалиплатином по сравнению с 4 мес. - без оксалипла-тина (различия статистически достоверны). Медиана общей выживаемости так же была выше при применении комбинаций TOFL (17,1 мес.) у больных диффузным раком желудка при сравнении с результатами лечения по схеме TPF и TPFL (6,6мес. и 10,3 мес., соответственно, р=0,01). Медиана общей выживаемости больных в группе FOLFIRINOX еще не достигнута, но отмечена тенденция к улучшению результатов лечения.

Полученные нами результаты не соответствуют опубликованным еще в 1976 году [68] данным о большей эффективности химиотерапии при диффузном типе рака желудка. Также в нашем исследовании не подтвердились результаты японских исследований [104,143] о более высокой эффективности доце-таксела при диффузном типе рака желудка, однако продемонстрировано улучшение результатов лечения при применении оксалиплатина.

В настоящее время в мире продолжаются исследования в этом направлении. Так, например, в исследовании FLAGS, продемонстрировано достоверное увеличение выживаемости больных при применении комбинации S

1/цисплатин по сравнению с 5-ФУ/цисплатин только у больных диффузным раком желудка. В настоящее время продолжается набор пациентов для участия в исследовании ТРИБ 1303, основной целью которого является сравнение общей выживаемости у больных диффузным раком желудка, получающих химиотерапию по схемам 8-1/цисплатин и 5-ФУ/цисплатин.

5.2 Лечение больных операбельным местнораспространенным раком желудка.

Прогноз у больных местнораспространенным раком желудка, несмотря на возможность выполнения радикальной операции, остается неблагоприятным [27], с 5-летней выживаемость около 25% [138]. Расширение объема лимфодис-секции свыше уровня Т)2 не приводит к улучшению результатов и у 40-60% больных возникают рецидивы опухоли или появляются отдаленных метастазы [60,156]. В связи с этим при лечении больных местнораспространенным раком желудка отдают предпочтение комбинированным методам лечения [63,42,66,94,6,5].

Проведение адъювантной химиотерапии ограничено в связи с плохой ее переносимостью: в среднем только 50%) пациентов завершают адъювантное лечение в полном объеме [133]. Результаты проведенного в 2000 году метаанали-за 20 рандомизированных исследований [46] показали, что адъювантная химиотерапия незначительно, но достоверно улучшает выживаемость больных, снижая риск смерти на 17%. В 2009 году опубликованы результаты метаанали-за 16 рандомизированных исследований, продемонстрировавшие улучшение общей выживаемости больных при проведении адъювантной химиотерапии (разница показателей 5-летней выживаемости составила 6,3% при медиане наблюдения 8 лет) [28].

Невысокая эффективность послеоперационной химиотерапии в сочетании с ее плохой переносимостью послужила поводом для изучения эффективности неоадъювантной химиотерапии при местнораспространенном раке желудка. Преимуществами предоперационной химиотерапии являются возможности уменьшения размера опухоли, снижения стадии заболевания, повышение ре-зектабельности, а также раннее воздействие на микрометастазы, оценка чувствительности опухоли к проводимой химиотерапии для выбора схемы лечения после операции. Также положительным моментом неоадъювантной химиотерапии является лучшая переносимость по сравнению с адъювантным лечением. К недостаткам предоперационной химиотерапии относятся трудности адекватного стадирования, возможная резистентность опухоли к химиотерапии, что в ряде случаев приводит к прогрессированию болезни и препятствует выполнению радикальной операции. Однако современные методы обследования, такие как КТ, МРТ и эндоУЗИ, позволяют оценить распространенность опухоли и провести адекватное стадирование опухолевого процесса у больных местно-распространенным раком желудка [109].

Согласно общепринятым классификациям оценки эффекта лекарственной терапии ВОЗ и RECIST первичная опухоль считается неоцениваемым очагом. Оценка непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии достаточно затруднена, так как не всегда возможно получить объективные данные о динамике опухолевого процесса в связи с достаточно частым подслизи-стым ростом опухоли, мультифокальным ростом, отсутствием экзофитного компонента.

В 2004 году в Германии было проведено исследование с целью определения более точного метода проведения предоперационного стадирования мест-нораспространенного рака желудка [61]. Больным параллельно выполняли КТ и эндоУЗИ с целью определения стадии болезни, затем полученные результаты сравнивали с заключением морфологического исследования послеоперационного материала. При выполнении КТ соответствие критерия Т наблюдалось у 76% больных, N - у 70%. Данные эндоУЗИ оказались более точными: по критерию Т совпадение стадии было у 86% больных, по критерию N - у 90%. Однако полученные различия оказались статистически не значимыми.

Неоадъювантная химиотерапия приводит, как правило, к уменьшению или исчезновению экзофитного компонента опухоли желудка, но при этом сохраняется подслизистая инфильтрация, что позволяет выявить эндоУЗИ. Таким образом, эндоУЗИ является важным методом оценки эффекта неоадъювантной химиотерапии, позволяющим определить степень инвазии опухолью стенки желудка и поражение регионарного лимфоколлектора, измерить площадь опухолевого поражения и размеры экзофитного компонента. Однако при сравнении

• it результатов, полученных при эндоУЗИ, и результатов морфологического исследования послеоперационного материала наблюдается тенденция к завышению стадии по критерию Т и гиподиагностике в отношении метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (критерий 1\[) [158]. При сопоставлении результатов морфологического исследования послеоперационного материала с результатами, полученными при эндоУЗИ, в нашем исследовании также выявлено завышение стадии болезни по критерию Т и занижение по критерию № совпадение стадии по критерию Т было у 83,3%, по N - у 66,7% больных.

Первые исследования по изучению эффективности неоадъювантной химиотерапии рака желудка датируются 70-ми годами прошлого столетия. Однако более активное изучение предоперационной химиотерапии началось с появлением новых препаратов, продемонстрировавших высокую эффективность при диссеминированном раке желудка. Так как значительное улучшение результатов лечения больных диссеминированным раком желудка было достигнуто после внедрения в практику доцетаксела, изучение эффективности доце-таксел-содержащих схем неоадъювантной химиотерапии представляется наиболее интересным. Так, в 2010 году опубликованы результаты исследования эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных местнораспрострал ненным раком желудка по схеме доцетаксел в дозе 75 мг/м + цисплатин в дозе 75 мг/м2 в 1-й день каждые 21 день + 5-ФУ по 300 мг/м2/сут 1-14дни (п=70) [22]. Частота полных патоморфологических регрессий составила 11,7%, частичная регрессия опухоли отмечена у 55% больных. Проведение предоперационной химиотерапии не привело к увеличению частоты послеоперационных осложнений.

Эффективность неоадъювантной химиотерапии в нашем исследовании показала сопоставимые результаты: объективный эффект был достигнут у 58,3% больных, в том числе 1 полная патоморфологическая регрессия (8,3%). Проведение предоперационной химиотерапии в нашем исследовании не привело к увеличению частоты послеоперационных хирургических осложнений. Ни у одного пациента не возникали такие послеоперационные осложнения как несостоятельность швов анастомоза, кровотечение, абсцессы, нагноение послеоперационной раны. Пневмония в послеоперационном периоде развилась у одного (8,3%) больного. Летальность составила 8,3% от сопутствующей патологии. По результатам исследования, проведенного в хирургическом отделении абдоминальной онкологии ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН, пневмония развивается у 4,2% больных после спленосохранной 02-гастрэктомии и у 11% больных после D2-гастрэктомии со спленэктомией, послеоперационная летальность составила 1,1% при выполнении Б2-гастрэктомии со спленэктомией. Послеоперационные хирургические осложнения наблюдались в обеих группах: под-диафрагмальный абсцесс - у 2,1% и 6,6%, внутрибрюшное кровотечение - у 2,1% и 1,1%, нагноение послеоперационной раны - у 5,6% и 7,1% больных в при выполнении спленосохранной В2-гасрэктомии и Б2-гастрэктомии со спленэктомией, соответственно [4]. В исследовании MAGIC было показано, что проведение периоперационной химиотерапии не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений и летальности - 45,7% против 45,2% и 14% против 15% в группах комбинированного и только хирургического лечения [33].

Токсичность неоадъювантной химиотерапии была умеренной и не потребовала завершения лечения ни у одного пациента. Гематологическая токсичность встречалась только в виде нейтропении. Нейтропения 3+4ст. осложнила лечение у 64,3% больных. Негематологическая токсичность не превышала 2ст. и была представлена астенией у 35,7%, тошнотой - у 21,4%, диареей - у 14,3% рвотой - у 7,1%, гепатотоксичностью - у 7,1% больных, что было сопоставимо с результатами международных исследований.

Проведение адъювантной химиотерапии, как было сказано выше, по результатам проведенных исследований, осложняется большей токсичностью чем, неоадъювантная химиотерапия. В нашем исследовании послеоперационная химиотерапия в полном объеме (3 курса) была проведена только 42,9% больных, что соответствует результатам крупного международного исследования FFCD 9703 [25]. Таким образом, в виду высокой токсичности послеоперационной химиотерапии следует более тщательно подходить к выбору схемы лечения, также возможно проведение адъювантной химиотерапии в редуцированных дозах, особенно при большом объеме оперативного вмешательства.

По данным литературы, у пациентов, получающих неоадъювантную химиотерапию с эффектом в виде снижения стадии болезни, наблюдается улучшение отдаленных результатов лечения [41]. К сожалению, мы не смогли оценить отдаленные результаты периоперационной химиотерапии в связи с небольшим периодом наблюдения.

Безусловно, изучение эффективности комбинированного подхода в лечении больных местнораспространенным раком желудка, включающего периопе-рационную химиотерапию, должно быть продолжено с участием большего числа больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Трусилова, Елена Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2010. - Т. 21, №2 (80) (прил.1).

2. Канагавел, Д. Химиотерапия второй линии у больных диссеминиро-ванным раком желудка. Автореф. / Д. Канагавел. - М., 2009.

3. Маркович, А.А. Лечение диссеминированного рака желудка у пожилых больных. / А.А. Маркович, Н.С. Бесова, Н.Н. Загузина и соавт. // Эффективная фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии. - 2007. - 3. - С. 12-20.

4. Стилиди, И.С. Спленосохранная Б2-лимфодиссекция в хирургии рака тела и проксимального отдела желудка. / И.С. Стилиди, С.Н. Не-ред, Е.В. Глухов. // Анналы хирургии. - 2012. - №1. - С. 52-57.

5. Трякин, А.А. Лечение местнораспространенного рака желудка: роль химиотерапии. / А.А. Трякин. // Практическая онкология. - 2009. - Т. 10, №1.-С. 36-40.

6. Тюляндин, С.А. Химиотерапия рака желудка. / С.А. Тюляндин // Практическая онкология. - 2001. - №3(7). - С. 44-51.

7. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России.-2013.

8. Ajani, J.A. Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase III trial of advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma: the V-325 Study Group. / J.A. Ajani, V.M. Moiseyenko, S.A. Tjulandin et al. // J. Clin. Oncol. -2007.-25. P. 3205-9.

9. Ajani, J.A. Docetaxel for gastric and esophageal carcinomas. / J.A. Ajani Oncology. - 2002. - 16. - S89-S105.

10. Ajani, J.A. Multicenter Phase III comparison of Cisplatin/S-1 With Cis-platin/Infusional Fluorouracil in Advanced Gastric or Gastroesophageal Adenocarcinoma Study: The FLAGS Trial. / J.A. Ajani, W. Rodriguez, G. Bodoky et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - 28. - P. 1547-53.

11. Ajani, J.A. Phase II multi-institutional randomized trial of docetaxel plus cisplatin with or without fluorouracil in patients with untreated, advanced gastric, or gastroesophageal adenocarcinoma. / J.A. Ajani, M.B. Fodor, S.A. Tjulandin et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - 23(24). - P. 5660-7.

12. Ajani, J.A. Quality of life with docetaxel plus cisplatin and fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil from a phase III trial for advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma: the V-325 Study. / J.A. Ajani, V.M. Moiseyenko, S.A. Tjulandin et al. // J. Clin. Oncol. -2007.-25.-P. 3210-16.

13. Al-Batran, S. A randomized phase III trial in patients with advanced adenocarcinoma of the stomach receiving first-line chemotherapy with fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin (FLO) versus fluorouracil, leucovorin and cisplatin (FLP). / S. Al-Batran, J.T. Hartmann, S. Probst et al. // 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings J. Clin. Oncol. - 2006. - 2418S.

14. Al-Batran, S. Modified FOLFOX in combination with docetaxel for patients with metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction: A multicenter phase II study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). / S. Al-Batran, J.T. Hartmann, R. Hofhwinz et al. // J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts). - 2007. - 25 (18 suppl). - P. 4545.

15. Aldoss, I. Hereditary diffuse gastric cancer in the developing world: A Jordanian family. /1. Aldoss, W. Petro, J.F. Lynch. // J Clin Oncol - 2010. - 28. - abstr el2021.

16. Anter, AH. The safety and efficacy of fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) combination in the front-line treatment for patients with advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma: phase

i,

i |(

II trial. / A.H. Anter, R.M. Abdel-Latif// Med. Oncol. - 2013. - Mar;30(l). -P. 451.

17. Araujo-Filho, I. Prevalence of helicobacter pylori infection in advanced gastric carcinoma. / I. Araujo-Filho, J. Brandao-Neto // Arq. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 43. - P. 288-292.

18. Baek, J.H. Phase II study of capecitabine and irinotecan combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. / J.H. Baek, J.G. Kim, S.B. Jeon et al. // Br. J. Cancer. - 2006. - 94(10). -P. 1407-1411.

19. Bang, Y.J. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial. / Y.J. Bang, Y.W. Kim, H.K. Yang et al. // Lancet. - 2012. - Jan28. -379(9813).-P. 315-21.

20. Bang, Y.J. Docetaxel 75mg/m(2) is active and well tolerated in patients with metastatic or recurrent gastric cancer: a phase II trial. / Y.J Bang, W.K. Kang, Y.K. Kang et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2002. - 32. - P. 248254.

21. Bang, Y-J. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomized controlled trial. / Y-J Bang , E. Van Cutsem, A. Feyereislova et al. // Lancet. - 2010.-376.-P. 687-97.

22. Biffi, R. Surgical outcome after docetaxel-based neoadjuvant chemotherapy in locally-advanced gastric cancer. / R. Biffi, N. Fazio, F. Luca et al. // World J. Gastroenterol. - 2010. - 21. - 16(7). - P. 868-874.

23. Bleiberg, H. CPT-11 in gastrointestinal cancer. / H. Bleiberg // Eur. J. Cancer. - 1999. - 35. - P. 371-379.

24. Blot, W.J. Rising incidence of Adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. / W.J. Blot, S.S. Devesa, R.W. Kneller, J.F. Fraumeni. // JAMA. - 1991. - 265. -P. 1287-1289.

25. Boige, V. Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil/cisplatin to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus: FNLCC 94012 ACCORD07-FFCD 9703 trial. / V. Boige, J. Pignon, B. Saint-Aubert et al. // ASCO. - 2007. - Abstr 4510.

26. Bouché, O. Randomized multicenter phase II trial of a biweekly regimen of fluorouracil and leucovorin (LV5FU2), LV5FU2 plus cisplatin, or LV5FU2 plus irinotecan in patients with previously untreated metastatic gastric cancer: a Federation Francophone de Cancérologie Digestive Group Study—FFCD 9803. / O. Bouché, J.L. Raoul, F. Bonnetain et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - 22. - P. 4319-4328;

27. Briasoulis, E. Selecting a specific pre- or postoperative adjuvant therapy for individual patients with operable gastric cancer. E. Briasoulis, T. Liakakos, L. Dova et al. // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2006. - 6. - P. 931-939.

28. Buyse, M.E. Meta-analyses of randomized trials assessing the interest of postoperative adjuvant chemotherapy and prognostic factors in gastric cancer. / M.E. Buyse, J. Pignon // J. Clin. Oncol. - 2009. - 27:15s. -Abstr. 4539.

29. Cao, W. Phase II trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) as first-line treatment for advanced gastric cancer. / W. Cao, W. Yang , G. Lou et al. // Anticancer Drugs. - 2009. -Apr20(4). - P. 287-93

30. Chun, J.H. Weekly irinotecan in patients with metastatic gastric cancer failing cisplatin-based chemotherapy. / J.H.Chun, H.K. Kim, J.S. Lee et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2004. - 34. P. 8-13.

31. Conroy, T. Irinotecan plus oxaliplatin and leucovorinmodulated fluorouracil in advanced pancreatic cancer—a Groupe Tumeurs Digestives of the Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer study. / T. Conroy, B. Paillot, E. Francois et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - 23. - P. 1228-1236.

32. Crew, K.D. Epidemiology of upper gastrointestinal malignancies./ K.D. Crew, A.I. Neugut // Semin. Oncol. - 2004. - 31. - P. 450-464.

33. Cunningham, D. Perioperative chemotherapy in operable gastric cancer and lower oesophageal cancer: Final results of a randomized, controlled trial (the MAGIC trial, ISRCTN 93793971). / D. Cunningham, W. Allum, S. Stenning, et al. // Proc. Am. Soc. Clin. One. - 2005. - 23 (16s). - 308 s. -Abstr. 4001.

34. Cunningham, D. Randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric (OG) cancer: the REAL 2 trial. / D. Cunningham, S. Rao, N. Starlin, et al. // 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings J. Clin. Oncol. - 2006. - 2418S.

35. Dank, M. Randomized phase 3 trial of irinotecan (CPT-11) + 5FU/folinic acid (FA) vs CDDP + 5FU in lst-line advanced gastric cancer patients. / M. Dank, J. Zaluski, C. Baorone et al. // 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings J. Clin. Oncol. - 2005. - 2316S.

36. Dank, M. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. / M. Dank, J. Zaluski, C. Barone et al. Ann. Oncol. - 2008. - 19. - P. 1450-1457.

37. De Vita, F. A phase II study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinic acid (FOLFOX4) as first-line treatment of advanced gastric cancer patients. / F. De Vita, M. Orditura, E. Matano et al. // Br. J. Cancer. - 2005. - May 9. - 92(9). - P. 1644-1649.

38. Deeks, E.D. Docetaxel: in gastric cancer. / E.D. Deeks, L.J. Scott // Drugs.-2007.-67.-P. 1893-1901.

39. Devesa, SS. Changing patterns in the incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United States. / S.S. Devesa, W.J. Blot, J.F. Fraumeni // Cancer. - 1998. - 83(10). - P. 2049-53.

40. Dikken, J.L. Neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery and chemotherapy or by surgery and chemoradiotherapy for patients with resectable gastric cancer (CRITICS). / J.L. Dikken, J.W. Sandick, H.A. Swellengrebel Maurits et al. // BMC Cancer. - 2011. - 11. - P. 329.

41. D'Ugo, D. Response to neoadjuvant chemotherapy and effects of tumor regression in gastric cancer. / D. D'Ugo, R. Persiani, S. Rausei et al. // Eur. J. Surg. Oncol. - 2006. - 32(10). - P. 1105-9.

42. Earle, CC. Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer in non-Asian patients: revisiting a meta-analysis of randomised trials. / C.C. Earle, J.A. Maroun // Eur. J. Cancer. - 1999. - 35. - P. 1059-1064.

43. Einzig, A. Phase II trial of Taxotere in patients with adenocarcinoma of the upper gastrointestinal tract previously untreated with cytotoxic chemotherapy: the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) results of protocol E1293. / A. Einzig, D. Neuberg, S.C. Remick et al. // Med. Oncol. -1996.- 13.-P. 87-93.

44. Enzinger, P.C. Phase II trial of CPT-11 in previously untreated patients with advanced adenocarcinoma of the esophagus and stomach. / P.C. Enzinger, M.H. Kulke, W. Dark // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2000. - 19. -315a (Abstr. 243).

45. Evans, D. A phase I study of docetaxel, oxaliplatin, and capecitabine in patients with metastatic gastroesophageal cancer. / D. Evans, T. Miner, P. Akerman et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 2007. - 30. P. 346-9.

46. Floriani, I. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a Meta-analysis of published randomized trials. / I. Floriani, E. Mari, S. Cascinu et al. // Proc. Am. Soc. Clin. One. - 2000. - 19. -262a (Abstr. 1017).

47. Fujii, M. Randomized trial of preoperative adjuvant chemotherapy using oral 5-FU in operable gastric cancer [abstract]. / M. Fujii, G. Kosaki, S.,Tsuchiya et al. // Proc. of the Annual Meeting of the Am. Soc. of Clin. Oncol. - 1999. - 18(272a). - Abstract 1045.

48. Fujimoto, S. A study of survival in patients with stomach cancer treated by a combination of preoperative intra-arterial infusion therapy and surgery. / S. Fujimoto et al. // Cancer. - 1976. - 37. - 1648-53.

49. Fujimoto, S. Studies on preoperative cancer chemotherapy. Methods of preoperative intra-arterial infusion by the use of methotrexate or vinblastine. / S. Fujimoto et al. // Cancer. - 1969. - 24. - P. 433-41.

50. Futatsuki, K. Late phase II study of irinotecan hydrochloride (CPT-11) in advanced gastric cancer. / K. Futatsuki, A. Wakui, I. Nakao et al. // Gastrointestinal Cancer Study Group. GanTo Kagaku Ryoho. - 1994. - 21. — P. 1033-1038.

51. Garcia, M. Global cancer facts and figure 2007. / M. Garcia, A. Jemal,

E.M. Ward et al. // Atlanta, GA: American Cancer Society. 2007.

52. Gee, D.W. Management of gastroesophageal tumors. / D.W. Gee, D.W. Rattner. // Oncologist. - 2007. - 12. - P. 175-185.

53. Giuliani, F. Docetaxel as salvage therapy in advanced gastric cancer: A phase II study of the Gruppo Oncologico Italia Méridionale (G.O.I.M.). /

F. Giuliani, V. Gebbia, F. De Vita et al. // Anticancer Res. - 2003. - 23. -P. 4219-4222.

54. Glimelius, B. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. / B. Glimelius, K. Ekstrom, K. Hoffman et al. // Ann. Oncol. - 1997. - 8. -P.164-168.

55. Gorbunova, V. Combined chemotherapy with docetaxel in extensive advanced gastric cancer (pilot study). / V. Gorbunova, N. Orel, N. Besova // 10th International Congress on Anti-Cancer Treatment. - 2000. - Jan.31-Feb. - 3. Paris - France. P. 270.

56. Gorbunova, V.A. The efficacy and toxicity of Taxoter (T) + Cisplatin (P) + 5-FU (F) (TPF) as the first-line chemotherapy in advanced gastric cancer. Treatment possibilities in the elderly (aged 65 years). Final results. /

V.A. Gorbunova, N.S. Besova., N.F. Orel et al. // Ann/ Oncol. - 2004. -14 (Suppl.3). - III63 (Abstr.102).

57. Graziano, F. The role of the E-cadherin gene (CDH1) in diffuse gastric cancer susceptibility: from the laboratory to clinical practice. / F. Graziano, B. Humar, P. Guilford // Ann. of Oncol. - 2003. - 14. - P. 1705-13.

58. Graziono, F. A phase II study of weekly docetaxel as salvage chemotherapy for advanced gastric cancer. / F. Graziono, V. Catalano, A.M. Baldelli et al. // Ann. Oncol. - 2000. - 11. - P. 1263-1266.

59. Grothe, W. Phase I trial of docetaxel, oxaliplatin and capecitabine (TEX) in patients with metastatic gastric cancer. / W. Grothe, R.D. Hofheinz, L.L. Mantovani et al. // J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts). - 2006. -24(18 suppl).-14051.

60. Gunderson, L.L. Gastric cancer-patterns of relapse after surgical resection. / L.L. Gunderson. Semin. Radiat. Oncol. - 2002. - 12. - P. 150-161.

61. Habermann, C.R. Preoperative staging of gastric adenocarcinoma: comparison of helical CT and endoscopic US. / C.R. Habermann, F. Weiss, R. Riecken et al. // Radiology. - 2004. - 230(2). - P. 465-71.

62. Hejna, M. Phase II study of docetaxel in combination with oxaliplatin in patients with metastatic or locally advanced esophagogastric cancer previously untreated with chemotherapy for advanced disease: results of the Central European Cooperative Oncology Group Study ESGAS. 1.2.001. / M. Hejna, M. Raderer, J. Zacherl et al. // Anticancer Drugs. - 2008. -19(5).-P. 535-539.

63. Hermans, J. Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: meta-analysis of randomized trials. / J. Hermans, J.J. Bonenkamp, M.C. Boon et al. // J. Clin. Oncol. - 1993. - 11. - P. 1441-1447.

64. Hong, Y.S. A phase II trial of capecitabine in previously untreated patients with advanced or metastatic gastric cancer. /Y.S. Hong, S.Y. Song, S.I. Lee. et al. // Ann. Oncol. - 2004. - 15. - P. 1344-1347.

65. Hynes, N.E. The biology of erbB-2/neu/HER-2 and its role in cancer. / N.E. Hynes, D.F. Sern // Biochim. Biophys. Acta. - 1994. - Vol. 1198. - P. 165-184.

66. Janunger, K.G. Chemotherapy in gastric cancer: a review and updated meta-analysis. / K.G. Janunger, L. Hafstrom, B. Glimelius. // Eur. J. Surg. -2002.-168.-P. 597-608.

67. Jin, M. Mature data on capecitabine (X) + fractionated cisplatin (P) as first-line therapy in patients (pts) with advanced gastric carcinoma (AGC). / M. Jin, L. Shen, B. Hu et al. // Proc. ASCO. - 2006. - 4075.

68. Kakizaki, G. Significance of Lauren's Classification in Chemotherapy of Gastric Carcinoma. / G. Kakizaki, Y.I. Fujiwara, E. Nato et al. // Tohoku J. Exp. Med. - 1976. - 119. - P. 41-49.

69. Kanagavel, D. A prognostic model in patients treated for metastatic gastric cancer with second-line chemotherapy. / D. Kanagavel, I. Bazin, M. Narimanov et al. // Ann. of Oncol. - 2009. - Vol 20 (Suppl 7). - vii83.

70. Kang, J.H. Salvage Chemotherapy for Pretreated Gastric Cancer: A Randomizes Phase III Trial Comparing Chemotherapy Plus Beat Supportive Care With Best Supportive Care Alone. / J.H. Kang, S.I. Lee, D.H. Lim et al. // J. Clin. Oncol. - 2012 - 30. - P. 1513-1518.

71. Kang, Y. Randomized phase III trial of capecitabine/cisplatin (XP) vs. continuous infusion of 5-FU/cisplatin (FP) as first-line therapy in patients (pts) with advanced gastric cancer (AGC): efficacy and safety results. / Y. Kang, W.K. Kang, D.B. Shin et al. // 2006 ASCO Ann. Meet. Proc. J. Clin. Oncol. - 2006. - 2418S.

72. Kang, Y.K. A phase III randomized comparision of neoadjuvant chemotherapy followed by surgery versus surgery for locally advanced stomach cancer. / Y.K. Kang, D.W. Choi, Y.H. Im et al. // Proc. of the Ann. Meet, of the ASCO. - 1996. - Abstract 503.

73. Kang, Y.K. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as firstline therapy in patients with advanced gastric cancer: A randomised phase

Ill noninferiority trial. / Y.K. Kang, W.K. Kang, D.B. Shin et al. // Ann. Oncol. - 2009. - 20. - P. 666-673.

74. Katai, H. Mode of recurrence after gastric surgery. / H. Katai, K. Maruyama, M. Sasako et al. // Dig. Surg. - 1994. - 11. - P. 99-103.

75. Kaya, A.O. The efficacy and toxicity of irinotecan with leucovorin and bolus and continuous infusional 5-fluorouracil (FOLFIRI) as salvage therapy for patients with advanced gastric cancer previously treated with platinum and taxane-based chemotherapy regimens. / A.O. Kaya, U. Coskun, M. Gumus et al. // J. Chemother. - 2012. - 24(4) - P. 217-20.

76. Kelsen, D. FAMTX versus etoposide, doxorubicin, and cisplatin: a random assignment trial in gastric cancer. / D. Kelsen, O.T. Atiq, L. Saltz et al. // J. Clin. Oncol. - 1992 - 10. - P. 541-548.

77. Kettner, E. Docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in advanced gastric cancer: results of phase II study. / E.Kettner et al. // Proc ASCO.-2001.-Abstr.657.

78. Kim, J.G. Multicenter phase II study of docetaxel plus oxaliplatin combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer: Daegu Gyeongbuk Oncology Group. / J.G. Kim, S.K. Sohn, Y.S. Chae et al. // Br. J. Cane. - 2008 - 98(3). - P. 542-546.

79. Kim, K.H. A phase I/II trial of docetaxel and oxaliplatin in patients with advanced gastric cancer. / K.H. Kim, Y.S. Park, M.H. Chang et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2009 - 64(2). - P. 347-353.

80. Kim, N.K. A phase III randomized study of 5-fluorouracil and cisplatin versus 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin C versus 5-fluorouracil alone in the treatment of advanced gastric cancer. / N.K. Kim, Y.S. Park, D.S. Heo et al. // Cancer. - 1993 - 71. - P. 3813-3818.

81. Kim, S.H. A Phase II Study of Irinotecan, Continuous 5-Fluorouracil, and Leucovorin (FOLFIRI) Combination Chemotherapy for Patients With Recurrent or Metastatic Gastric Cancer Previously Treated With a Fluoropy-

rimidine-Based Regimen. / S.H. Kim, G.W. Lee, S. Go et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 2010. - 29. - P. 138-142.

82. Kinoshita, K. 5-Fluorouracil, methotrexate, leucovorin, CDDP and epiru-bicin (FEPMTX): A wide-spectrum regimen of salvage chemotherapy for high-grade advanced gastric cancer. / K. Kinoshita, Y. Yonemura, T. Sawa et al. // Hepatogastroenterology. - 2003. - 50. - P. 1716-1719.

83. Kodera, Y. Combination of oral fluoropyrimidine and docetaxel: reappraisal of synergistic effect against gastric carcinoma xenografts. / Y.Kodera, M. Fujiwara, H. Yokoyama et al. // In vivo. - 2005. - 19. - P. 861-866.

84. Kohne, C.-H. Irinitecan is active in chemonaive patients with metastatic gastric cancer: a phase II multicentric trial. / C.-H. Kohne, R. Catane, B. Klein et al. // Br. J. Cancer. - 2003. - 89. - P. 997—1001.

85. Koizumi, W. A pilot phase II study of capecitabine in advanced or recurrent gastric cancer. / W. Koizumi, K. Saigenji, S. Ujiie et al. // Oncology. - 2003. - 64. - P. 232—236.

86. Kondo, K. Modified capecitabine regimen for advanced/metastatic gastric cancer: final results from multicenter phase II trial. / K. Kondo, K. Chin, J. Sakamoto et al. // Eur. J. Cancer. - 2003. - 1 (Suppl. 5). - S69 Abstr. 221.

87. Landry, J. Patterns of failure following curative resection of gastric carcinoma. / J. Landry, J.E. Tepper, W.C. Wood et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1990. - 19. - P. 1357-62.

88. Lauren, P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal type carcinoma. / Lauren, P. Acta Pathol. Microbiol. Scand. - 1965. - 64 (1). - P. 31^19.

89. Lee, J. Phase II trial of irinotecan plus oxaliplatin and 5-fluorouracil/leucovorin in patients with untreated metastatic gastric adenocarcinoma. / J. Lee, W.K. Kang, J.M. Kwon et al. // Ann. of Oncol. -2007.- 18.-P. 88-92.

•ii

i

90. Lee, J.L. A phase II study of doeetaxel as salvage chemotherapy in advanced gastric cancer after failure of fluoropyrimidine and platinum combination chemotherapy. / J.L. Lee, M.H. Ryu, H.M. Chang et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2008. - 61(4). - P. 631-7.

91. Leichman, L. De_nitive and neoadjuvant therapies for esophageal and gastroesophageal junction tumors: a look back and toward the future. / L. Leichman, L. Pendyala, C.G. Leichman // Sem. in Oncol. - 2003. -30S11.-P. 11-18.

92. Leon-Rodriguez, E. Oral capecitabine in treatment of patients with advanced or metastatic gastric carcinoma. / E. Leon-Rodriguez, D. Green, M. Candelaria et al. // Ann. Oncol. - 2002. - 13 (Suppl. 5). - P. 191 (Ab-str. 708P).

93. Lim, H. Retrospective analyses of cisplatin-based doublet combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. / H. Lim, S.H. Park, K.W. Park et al. // BMC Cancer. - 2010. - 10. - P. 583.

94. Lim, L. Adjuvant therapy in gastric cancer. / L. Lim, M. Michael, G.B. Mann, T. Leong // J. Clin. Oncol. - 2005. - 23. - P. 6220-6232.

95. Lin, L. A phase II trial of irinotecan in patients with advanced adenocarcinoma of the gastroesophageal (GE) junction. / L. Lin, J.R Hecht. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2000. - 19. - 289a (Abstr. 1130).

96. Lordick, F. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label phase 3 trial. / F. Lordick, Y.K. Kang, H.C. Chung et al. // Lancet Oncol. - 2013. - 12. - pii: S1470-2045(13)70102-5.

97. Lorenzen, S. Split-dose docetaxel, cisplatin and leucovorin/fluorouracil as first-line therapy in advanced gastric cancer and adenocarcinoma of the gastroesophageal junction: results of a phase II trial. / S. Lorenzen, M. Hentrich, C. Haberl et al. // Ann. Oncol. - 2007. - 18. - P. 1673-9.

98. Luo, H.Y. Phase 2 study of capecitabine and irinotecan combination chemotherapy (modified XELIRI regimen) in patients with advanced gas-

trie cancer. / H.Y. Luo, Z.Q. Wang, F.H. Wang et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 2011. - 34(6). - P. 555-60.

99. Lynch, H.T. Hereditary diffuse gastric cancer: Natural history, pathology, screening limitations, and prophylactic total gastrectomy in CDH1 mutation carriers. / H.T Lynch, C. Caldas, D. Wirtzfeld. // Cancer. - 2008. -15. - 112(12).-P. 2655-63.

100. MacDonald, J.S. 5-fluorouracil, mitomycin-C, and Adriamycin (FAM): a new combination chemotherapy program for advanced gastric carcinoma. / J.S. MacDonald, P.S. Schein, P.V. Woolley et al. // Ann. Intern. Med. -1980.-93.-P. 533-536.

101. Macdonald, J.S. Chemoradiation of resected gastric cancer: A 10-year follow-up of the phase III trial INT0116 (SWOG 9008). / J.S. Macdonald, J. Benedetti, S. Smally et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - 27. - 15s (suppl; abstr 4515).

102. Macdonald, J.S. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. / J.S. Macdonald, S.R. Smalley, J. Benedetti et al. // New Engl. J. Med. -2001.-345.-P. 725—730.

103. Maeda, S. Docetaxel enhances the cytotoxicity of cisplatin to gastric cancer cells by modification of intracellular platinum metabolism. / S. Maeda, T. Sigiura, Y. Saikawa et al. // Cancer Sci. - 2004. - 5. - P. 679-684.

104. Mai, M. A late phase II clinical study of RP56976 (docatexel) in patients with advanced or recurrent gastric cancer: a cooperative study group trial (group B). / M. Mai, Y. Sakata et al. // Jpn. J. Cancer Chemother. - 1999. - 26. - P. 487-496.

105. Mai, M. A late phase II clinical study of RP56976 (docetaxel) in patients with advanced or recurrent gastric cancer: a cooperative study group trial (group B). / M. Mai, Y. Sakata, R. Kanamaru et al. // Gan To Kagaku Ruoho. - 1999. - 26. - P. 487-496.

106. Masi, G. First-line treatment of metastatic colorectal cancer with irinotec-an, oxaliplatin and 5-fluorouracil/leucovorin (FOLFOXIRI): results of a phase II study with a simplified biweekly schedule. / G. Masi, G. Allegri-ni, S. Cupini et al. // Ann. Oncol. - 2004. - 15. - P. 1766-1772.

107. Mavroudis, D. First line treatment of advanced gastric cancer with docet-axel monotherapy and granulo-cyte colony-stimulating factor (G-CSF). / D. Mavroudis, S. Kakolyris, M. Kouroussis et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 1999. - 18. - 254a (Abstr. 977).

108. Meza-Junco, J. Metastatic gastric cancer - focus on targeted therapies. / J. Meza-Junco, M.B. Sawyer. // Biologies. - 2012. - 6. - P. 137-146.

109. Moehler M. Multidisciplinary management of gastric and gastroesophageal cancers. / M. Moehler, O. Lyros, I. Gockel et al. // World J. Gastroenterol. - 2008. - 28. - 14(24). - P. 3773-3780.

110. Moehler, M. Randomised phase II evaluation of irinotecan plus high-dose 5-fluorouracil and leucovorin (ILF) vs5-fluorouracil, leucovorin, and etoposide (ELF) in untreated metastatic gastric cancer. / M. Moehler, A. Eimermacher, J. Siebler et al. // Br. J. Cancer. - 2005 - 92. - P. 21222128.

111. Murad, A.M. Modified therapy with 5-fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced gastric cancer. / A.M. Murad, F.F. Santiago, A. Petroianu et al. // Cancer. - 1993. - 72. - P. 37-41.

112. Nakashima, K. Irinotecan plus cisplatin therapy and S-l plus cisplatin therapy for advanced or recurrent gastric cancer in a single institution. / K. Nakashima, S. Hironaka, N. Boku et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2008 - 38. -P. 810-815.

113. Nardone, G. Review article: Helicobacter pylori and molecular events in precancerous gastric lesions. / G. Nardone, A. Rocco, P. Malfertheiner // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 20. - P. 261-270.

114. Ohtsu, A. An early phase II study of-5-fluorouracil combined with cis-platinum as a second line chemotherapy against metastatic gastric cancer.

/ A. Ohtsu, S. Yoshida, D. Saito et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. -1991.-21. -P. 120-124.

115. Ohtsu, A. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, place-boOcontrolled phase III study. / A. Ohtsu, M.A. Shah, E. Van Cutsem et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - 20;29(30). - P. 3968-76.

116. Okines, N., McCloud P., Kang Y-K et al. Metaanalysis of the REAL-2 and ML17032 trials comparing capecitabine with 5-fluorouracil (5-FU) in advanced oesophago-gastric cancer. Annals of Oncology 20: 1529-1534, 2009.

117. Ostellino N. 5-FU in combination with weekly docetaxel and CDDP in advanced gastric cancer, phase I-II study: the dose finding step. / N.Okines, P. McCloud, Y.-K. Kang et al. // Proc. ASCO. - 2002. - Abstract 2234.

118. Pan, H.-M. A phase II study of oxaliplatin with ELF regimen in patients with advanced gastric cancer. / H.-M. Pan, N. Zhu, F. Lou et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2004. - Abstract 4206.

119. Park, S.H. Docetaxel plus cisplatin as second-line therapy in metastatic or recurrent advanced gastric cancer progressing on 5-fluorouracil-based regimen. / S.H. Park, W.K. Kang, H.R. Lee et al. // Am. J. Clin. Oncol. -2004.-27.-P. 477-480.

120. Park, S.N. Phase II study of low-dose docetaxel/fluorouracil/cisplatin in metastatic gastric carcinoma. / S.N. Park, J.H. Chun, Y.W. Kim et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 2005. - 28. - P. 433-8.

121. Park, Y.H. A phase II study of capecitabine plus 3-weekly oxaliplatin as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer. / Y.H. Park, B.S. Kim, B.Y. Ryoo et al. // Br. J. Cancer. - 2006. - 10;94(7). - P. 95963.

122. Park, Y.N. A phase II study of capecitabine and docetaxel combination chemotherapy in patient with advanced gastric cancer. / Y.N. Park, B.Y. Ryoo, S.J. Choi et al. // Br. J. Cancer. - 2004. - 90(7). - P. 1329-33.

123. Power, D.G. Advanced gastric cancer: Slow but steady progress. / D.G. Power, D.P. Kelsen, M.A. Shah // Cancer Treat. Rev. - 2010. - 36. - P. 384-392.

124. Pozzo, C. Irinotecan in combination with 5-fluorouracil and folinic acid or with cisplatin in patients with advanced gastric or esophagealgastric junction adenocarcinoma: results of a randomized phase II study. / C. Pozzo, C. Barone, J. Szanto et al. // Ann. Oncol. - 2004. - 15. - P. 1773-1781.

125. Pyrhonen, S. Randomised comparison between chemotherapy plus best supportive care with supportive care alone in patient with non-resectable gastric cancer. / S. Pyrhonen, T. Kuitunen, P. Nyandoto et al. // Br. J. Cancer-1995.-71.-P. 587-591.

126. Richards, D. Phase II trial of docetaxel and oxaliplatin in patients with advanced gastric cancer and/or adenocarcinoma of the gastroesophageal junction. / D. Richards, D. McCollum, L. Wilfong et al. // Ann. Oncol. -2008.-19(1).-P. 104-108.

127. Ridwelski, K. Docetaxel and cisplatin combination is active in advanced, metastatic and recurrent gastric cancer: Results of a pilot study and confirmatory multicentric study. / Ridwelski, K. et al. // Proc. ASCO. - 2000. - Abstract 1197.

128. Rosati, G. Reduced dose intensity of docetaxel plus capecitabine as second-line palliative chemotherapy in patients with metastatic gastric cancer: a phase II study. / G. Rosati, D. Bilancia, D. Germano et al. // Ann. Oncol. - 2007. - 18 Suppl 6. - vil28-32.

129. Ross, P. Results of a randomised trial comparing ECF with MCF in advanced oesophago-gastric cancer. / P. Ross, D. Cunningham, H. Scarffe et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 1999. - 18. - 272a (Abstract 1042).

130. Roth, A.D. Docetaxel (Taxotere)-cisplatin (TC): an effective drug combination in gastric carcinoma. Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK), and the European Institute of Oncology (EIO). / A.D. Roth, R. Maibach, G. Martinelli et al. // Ann. Oncol. - 2000. - 11. - P. 301—306.

131. Roth, A.D. Docetaxel, cisplatin, and fluorouracil; docetaxel and cisplatin; and epirubicin, cisplatin, and fluorouracil as systemic treatment for advanced gastric carcinoma: a randomized phase II trial of the Swiss Group Cancer Research. / A.D. Roth, N. Fazio, R. Stupp et al. // J. Clin. Oncol. -2007.-25.-P. 3217-23.

132. Roth, A.D. Docetaxel-based chemotherapy in the treatment of gastric cancer. / A.D. Roth, J. Ajani. // Ann. Oncol. - 2003. - 14. - ii41-ii44 (suppl 2).

133. Roth, A.D. Treatment of locally advanced gastric cancer. How can the oncologist help the surgeon? / A.D Roth. ESMO Conference: 11th World Congress on Gastrointestinal Cancer. 24-27 June 2009. Barcelona, Spain. Final Program and Presentation.

134. Sakuramoto M. Randomizes phase III trial comparing SI monotherapy versus surgery alone for stage II/III gastric cancer patients after D2 gastrectomy (ACTS-GC study). / M. Sakuramoto, M. Sasako, T. Yamaguchi et al. // Gastrointestinal Cancer Symposium, Orlando, Fl. - 2007. - January 19-21, andNEJM.-2007.-357.-P. 1810-1820.

135. Scheithauer, W. Palliative chemotherapy versus best supportive care in patients with metastatic gastric cancer: a randomized trial. / W. Scheithauer, G. Kornek, L. Hejna et al. // Ann. Hematol. - 1994. - 73. - A181.

136. Schmitz, S.H. Continuous 5-fluorouracil and leucovorin as a second-line therapy for advanced gastric carcinoma. / S.H. Schmitz, D.L. Voliotis, J. Schimke et al. // Oncology. - 1994. - 51. - P. 502-506.

137. Shah, M. Tumor and blood plasma biomarker analyses in the AVAGAST phase III randomized study of first-line bevacizumab + capecita-

bine/cisplatin in patients with advanced gastric cancer. / M. Shah, Y. Kang, A. Ohtsu et al. // Ann. Oncol. - 2010. - 21(Suppl 8). - SI76.

138. Siewert, J.R. Prognostic relevance of systematic lymph node dissection in gastric carcinoma. German Gastric Carcinoma Study Group. / J.R. Siewert, K. Böttcher, J.D. Roder et al. / Br. J. Surg. - 1993. - 80. - P. 10151018

139. Souza, Rh.F. Concepts in the prevention of Adenocarcinoma of the distal Esophagus and Proximal Stomach. / Rh.F. Souza, St J. Spechler // CA Cancer J. Clin. Oncol. - 2005. - 55. - P. 334-351.

140. Stein, H.J. Barrett's esophagus: pathogenesis, epidemiology, functional abnormalities, malignant degeneration and surgical management. / H.J. Stein, J.R. Siewert // Dysphagia. - 1993. - 8. - P. 276-288.

141. Sulkes, A. Taxotere in advanced gastric cancer: results of a phase II clinical trial. EORTC Early Clinical Trials Group. / A. Sulkes, J. Smyth, C. Sessa et al. // Br. J. Cancer. - 1994. - 70. - P. 380-383.

142. Sun, Q. Irinotecan plus capecitabine as a second-line treatment after failure of 5-fluorouracil and platinum in patients with advanced gastric cancer. / Q. Sun, M. Hang, W. Xu al. // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2009. - 39(12). -P.791-6.

143. Taguchi, T. Late phase II clinical study of RP56976 (docatexel) in patients with advanced/recurrent gastric cancer: a Japanese cooperative study group trial (group A). / T. Taguchi, Y. Sakata et al. // Jpn. J. Cancer. Chemother. - 1998. - 25. - P. 1915-1924.

144. Takahari, D. Second-line chemotherapy with irinotecan plus cisplatin after the failure of S-l monotherapy for advanced gastric cancer. / D. Takahari, Y. Shimada, S. Takeshita et al. // Gastric cancer. - 2010. - 13. - P. 18690.

145. Tanner, M. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase Ha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and

sensitivity to trastuzumab. / Tanner, M. Ann. of Oncol. - 2005. - 16. - P. 273-8.

146. Tetzlaff, E.D. Emerging drugs in the treatment of advanced gastric cancer. / E.D. Tetzlaff, P. Cen, J.A. Ajani // Expert Opin. Emerg. Drugs. - 2008. -13.-P. 135-44.

147. Thuss-Patience, P.C. Capecitabine and docetaxel for advanced gastric cancer. / P.C. Thuss-Patience, A. Kretzschmar, Y. Dogan et al. // Proc. ASCO. - 2006. - Abstract 4068.

148. Thuss-Patience, P.C. Docetaxel and Continuous-Infusion Fluorouracil Versus Epirubicin, Cisplatin, and Fluorouracil for Advanced Gastric Adenocarcinoma: A Randomized Phase II Study. / P.C. Thuss-Patience, A. Kretzschmar, M. Repp et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - 23. - P. 494-501.

149. Thuss-Patience, P.C. Survival advantage for irinotecan versus best supportive care as second-line chemotherapy in gastric cancer—a randomised phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). / P.C.Thuss-Patience, A. Kreyzschmar, D. Bichev et al. // Eur. J. Cancer. - 2011. - 47(15). - P. 2306-14.

150. Van Cutsem, E. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluoroura-cil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: A report of the V325 Study Group. / E. Van Cutsem, V.M. Moiseyenko, S.A. Tjulandin et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. -24.-P. 4991-4997.

151. Van Cutsem, E. The treatment of advanced gastric cancer: New findings on the activity of the taxanes. / E. Van Cutsem. Oncologist. - 2004. - 9. -9-15 (suppl 2).

152. Vanhoefer, U.V. Final results of a randomized phase III trial of sequential high-dose methotrexate, fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide, leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative

Group. / U.V. Vanhoefer, P. Rougier, H. Wilke et al. // J. Clin. Oncol. -2000. - 18. -P. 2648-2657.

153. Vizcaino, A.P. Time trends incidence of both major histologoc types of esophageal carcinomas in selected countries, 1975-1995. / A.P. Vizcaino, V. Moreno, R. Lambert et al. // Int. J. Cancer. - 2002. - 99. - P. 860-868.

154. Waddell, T.S. A randomized multicenter trial of epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine (EOC) plus panitumumab in advanced esophagogastric cancer (REAL3). / T.S. Waddell., I. Chau, Y. Barbachano et al. // J. Clin. Oncol. - 2012. - 30 (suppl; Abstract LBA4000).

155. Wagner, A.D. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. / A.D. Wagner, W. Groth, J. Haerting et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - 24. - P. 2903-09.

156. Wanebo, H.J. Cancer of the stomach. A patient care study by the American College of Surgeons. / H.J. Wanebo, B.J. Kennedy, J. Chmiel et al. // Ann. of Surg. - 1993. - 218(5). - P. 583-92.

157. Wang, D.-.L. Irinotecan-involved regimens for advanced gastric cancer: A polled-analysis of clinical trials. / D.-.L Wang, D.-Y. Gu, H.-Y. Huang et al. // World J. Gastroenterol. - 2010. - 14. - 16(46) - P. 5889-5894.

158. Wang, J.Y. Endoscopic ultrasonography for preoperative locoregional staging and assessment of resectability in gastric cancer. / J.Y Wang, J.S. Hsieh, Y.S. Huang et al. // Clin. Imaging. - 1998. - 22(5). - P. 355-9.

159. Wils, J. Sequential high dose methotrexate and 5-fluorouracil combined with doxorubicin—a step ahead in the treatment of advanced gastric cancer: a trial of the EORTC Gastrointestinal Tract Cooperative Group. / J. Wils, D.J. Klein, T.H. Wagener et al. // J. Clin. Oncol. - 1991. - 9. - P. 827-831.

160. Wöll, E. Biweekly oxaliplatin and irinotecan chemotherapy in advanced gastric cancer. A first-line multicenter phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Medikamentöse Tumortherapie (AGMT). / E. Wöll, T. Kühr, W. Eisterer et al. // Anticancer Res. - 2008. - 28(5B). P. 2901-5.

161. Yamazaki, H. A long term follow-up study of patients with gastric cancer detected by mass screening. / H. Yamazaki, A. Oshima, R. Murakami et al. // Cancer. - 1989. - 63(4). - P. 613-7.

162. Yilmaz, U. Irinotecan combined with infusional 5-fluorouracil and high dose leucovorin (FOLFIRI) for the treatment of advanced gastric carcinoma as the first line chemotherapy. / U. Yilmaz, I. Oztop, A. Alacacioglu et al II J. Clin. Oncol. - 2005. -23.- 165 (Abstract 4164),

163. Yoo, C.H. Recurrence following curative resection for gastric carcinoma. / C.H. Yoo, S.H. Noh, D.W. Shin et al. // Br. J. Surg. - 2000. - 87. - P. 236-42.