Современные возможности лекарственного лечения диссеминированного рака шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Телетаева, Гульфия Мидхатовна

• Телетаева, Гульфия Мидхатовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Телетаева, Гульфия Мидхатовна

Перечень использованных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Современное состояние проблемы лекарственного лечения диссеминированного рака шейки матки (обзор литературных данных)

1.1. Роль цисплатина в терапии рака шейки матки

1.2. Пероральный препарат из группы фторпиримидинов -капецитабин

1.3. Иринотекан (СРТ-11): механизм действия и перспективы применения

ГЛАВА II. Характеристика клинического материала и методов исследования

ГЛАВА III. Изучение эффективности и токсичности иринотекана в комбинации с цисплатином в сравнении с монохимиотерапией данными цитостатиками в качестве первой линии у больных диссеминированным раком

ГЛАВА IV. Изучение эффективности и токсичности нового перорального фторпиримидина капецитабина у больных диссеминированным раком шейки матки

ГЛАВА V. Роль молекулярно-генетических маркеров в повышении эффективности лечения больных диссеминированным раком шейки матки

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные возможности лекарственного лечения диссеминированного рака шейки матки»

Актуальность проблемы. Лекарственное лечение больных диссеминированными солидными опухолями является одним из приоритетных направлений онкологии, сохраняющим чрезвычайную актуальность до настоящего времени. Основу данной проблемы составляет отчетливый и неуклонный рост заболеваемости злокачественными солидными новообразованиями, определяемый практически во всех развитых странах мира (Чиссов В.И. и соавт., 2004). Особую тревогу внушает удельный вес впервые выявляемых запущенных форм рака, который достигает 20-40% как в России, так и за рубежом, и не имеет существенной тенденции к снижению.

Рак шейки матки (РШМ) занимает первое место в мире среди всех злокачественных новообразований женских половых органов (Weidrpass Е., 2000). По данным ВОЗ, ежегодно выявляют около 370 000 больных, в том числе в России до 12000 новых случаев заболевания. Более того, у 40 % больных заболевание диагностируется в III-IV стадии (Трапезников Н.Н.и соавт., 1997). Ежегодно в мире не менее 190 000 женщин умирают от этой патологии (Parkin D.M., 1999). В России, в структуре гинекологической заболеваемости, опухоли гениталий составляют 30%. Степень распространения опухолевого процесса имеет основное значение в определении прогноза заболевания. Показатели 5-летней выживаемости составляют: I стадия — 78,1%; II стадия - 57,0%; III стадия 31,0%; IV стадия - 7,8%. По современным данным средняя продолжительность жизни больных диссеминированным раком шейки матки (РШМ) составляет 4-6 месяцев (Vermorken J.B., 1993).

В настоящее время выявление диссеминированной и/или местнораспространённой формы РШМ является безусловным показанием к проведению системного лекарственного лечения, несмотря на отсутствие данных о его положительном влиянии на выживаемость больных. Общепризнанным считается, что паллиативная цитостатическая терапия, уменьшая выраженность патологической симптоматики, приводит к отчетливому улучшению качества жизни пациентов и тем самым обеспечивает социальную реабилитацию неизлечимых больных (Payne S.A., 1992). Острой и значимой остается проблема лекарственного лечения запущенных форм РШМ. До настоящего времени не существует стандартов системной химиотерапии этой злокачественной опухоли, проявляющей в силу своих генетических и цитокинетических особенностей резистентность к большинству известных цитостатиков (Vermorken J.B., 1993).

Из изученных цитостатиков той или иной активностью в отношении РШМ обладают не более 20 препаратов. Одним из самых активных цитостатиков является цисплатин (Baker L. et al., 1985; Bonomi P. et al., 1985; Thigpen T. et al, 1981). По этой причине на современном этапе условным стандартом при проведении химиотерапевтического лечения больных как местнораспрастранённым, так и метастатическим РШМ, остаются двух-трехкомпонентные схемы, включающие комплексные соединения платины (цисплатин, карбоплатин).

Капецитабин, новый препарат третьего поколения из группы фторпиримидинов, обладает уникальной способностью метаболизироваться в активную форму и осуществлять цитостатический эффект непосредственно в опухолевой ткани. Имитация пролонгированных инфузий 5-ФУ сочетается с большей безопасностью и удобством перорального применения в терапии больных диссеминированным раком толстой кишки. В то же время, высокая экспрессия ключевого фермента метаболизма капецитабина тимидинфосфорилазы (ТФ) в клетках РШМ (Mori К. et al., 2000) является основанием для изучения возможностей препарата в лекарственном лечении этого злокачественного новообразования. Однако анализ современных литературных данных свидетельствует об отсутствии клинических исследований в этом направлении.

В международных клинических исследованиях изучаются комбинации производных платины с новыми цитостатиками, такими, как иринотекан (СРТ-11), паклитаксел (таксол), доцетаксел (таксотер), гемцитабин (гемзар), винорельбин навельбин) (Moiseyenko V., 2001; Rose P.G. et al., 1999; Burnett A. et al., 2000). Одним из наиболее перспективных противоопухолевых агентов, продемонстрировавших активность при раке шейки матки, является иринотекан (СРТ-11). Специфической мишенью для иринотекана является фермент ДНК топоизомераза I - ядерный фермент, играющий ключевую роль в поддержании пространственной структуры ДНК (Boisseau М. et al., 1996).

Большое внимание исследователей привлекает комбинация иринотекана с цисплатином, поскольку оба препарата воздействуют на синтез ДНК; кроме того, их активность частично совпадает и перекрывается, притом, что степень токсичности практически не совпадает. В эксперименте был показан синергизм комбинации иринотекана и цисплатина (Furuta Т. et al., 1991). Синергизм противоопухолевой активности этих препаратов обусловлен различными механизмами действия на синтез ДНК в клетках: введение цисплатина сопровождается образованием комплексов «цисплатин-ДНК», для исправления этих дефектов требуется синтез неизменённой ДНК, который возможен лишь при достаточном количестве топоизомеразы I. Иринотекан блокирует этот энзим и таким образом отмечается потенциирование противоопухолевого эффекта цисплатина. Вышеперечисленные данные послужили основанием для проведения клинического исследования с целью сравнения эффективности комбинации иринотекана и цисплатина с монохимиотерапией этими цитостатиками.

Проведение комбинированной химиотерапии обеспечивает достижение объективных эффектов в 50-70% наблюдений и сопровождается улучшением качества жизни больных. В то же время, улучшения показателей общей выживаемости у больных с распространенными формами РШМ в большинстве исследований достичь не удалось. Кроме того, лекарственное лечение сопровождается выраженными осложнениями вследствие потенцирования токсических реакций двух или более цитостатиков.

Недостаточно удовлетворительные результаты проведенных клинических исследований диктуют необходимость дальнейшего поиска умеренно токсичных цитостатиков, обладающих высокой противоопухолевой активностью в отношении распространенного РШМ в режиме монотерапии.

Цель настоящего исследования:

Улучшить результаты лекарственного лечения больных диссеминированным и/или местнораспространённым раком шейки матки.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность и токсичность капецитабина в качестве первой-второй линии терапии больных метастатическим и местнораспространённым РШМ.

2. Определить возможность применения капецитабина в стандартном лекарственном лечении рака этой локализации.

3. Выявить чувствительность к действию капецитабина в зависимости от экспрессии в опухолевой ткани РШМ ферментов тимидинфосфорилазы (ТФ), тимидилатсинтетазы (ТС), дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

4. Определить эффективность и токсичность иринотекана и цисплатина (в монорежиме и комбинации) у больных диссеминированным РШМ.

Материалы и методы.

Изучение эффективности и токсичности различных схем химиотерапии, используемых в терапии диссеминированного рака шейки матки осуществлено на основании наблюдений за больными, находившимися на обследовании и лечении в отделении биотерапии и трансплантации костного мозга НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова в период с 1998 года по 2005 года. В работу включено 73 больных метастатическим раком шейки матки (РШМ), получавших стационарное и амбулаторное лечение и наблюдавшихся до 2005 года включительно. В процессе исследования проанализированы истории болезни и амбулаторные карты, оценены результаты инструментальных и лабораторных обследований всех пациентов. Выполнен молекулярно-генетический анализ образцов опухолевой ткани 18 больных, получавших химиотерапию капецитабином.

В итоге выполненной работы получены улучшенные результаты лекарственного лечения больных диссеминированным и/или местнораспространённым раком шейки матки (улучшение качества жизни, увеличение частоты объективных ответов и увеличение времени до прогрессирования и общей выживаемости).

Научная новизна работы:

Впервые на значительном клиническом материале показана эффективность нового перорального производного фторпиримидина - капецитабина в терапии больных местнораспространённым и метастатическим РИТМ.

Оценена возможность применения капецитабина в зависимости от уровня экспрессии ключевых ферментов тимидинфосфорилазы, тимидилатсинтетазы, дигидропиримидин-дегидрогеназы в ткани РШМ.

Проведено, в том числе в рамках рандомизированного исследования, изучение эффективности и токсичности иринотекана и цисплатина в монорежиме и в комбинации у больных диссеминированным РШМ.

Научно-практическая значимость:

Результаты настоящего исследования: свидетельствуют о возможности достижения клинически значимого лечебного эффекта у больных диссеминированным РИТМ, ранее считавшихся бесперспективными с точки зрения цитостатической терапии, демонстрируют реальную возможность повышения эффективности лекарственного лечения больных диссеминированным РШМ путем использования в повседневной практике цитостатиков с принципиально новым механизмом действия и комбинаций на их основе;

- определение уровня экспрессии в ткани опухоли фермента тимидинфосфорилазы (ТФ), тимидилатсинтетазы (ТС), дигидропиримидин-дегидрогеназы (ДПД) с использованием метода RT-PCR до начала терапии позволяет прогнозировать эффективность капецитабина.

Апробация работы:

Материалы диссертации были доложены 21 апреля 2006 года на объединенной научной конференции отделения биотерапии и трансплантации костного мозга, отделения детской онкологии, общей онкологии и гематологии, химиотерапевтического и торакального отделений ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Росздрава совместно с Кафедрой онкологии с курсом клинической радиологии Медицинской академии последипломного образования (МАЛО).

Основные результаты работы докладывались на Научном обществе онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Санкт-Петербург, 2001), XI Европейской конференции онкологических обществ (ЕССО-11, Португалия, Лиссабон, 2001), IX Всероссийской конференции онкологов (Санкт-Петербург, 2002), Научно-практической конференции молодых ученых Северо-западного региона (Санкт-Петербург, 2004).

Положения, выносимые на защиту:

1. Использование комбинации иринотекана и цисплатина позволяет увеличить эффективность лекарственного лечения диссеминированного РШМ, а также демонстрирует возможность увеличения общей выживаемости этой категории больных.

2. Новый пероральный препарат из группы производных фторпиримидина капецитабин демонстрирует клинически значимую эффективность и малую системную токсичность у больных местнораспространенным и метастатическим РШМ, относящимся к числу наиболее резистентных солидных опухолей.

3. Определение уровня экспрессии в ткани опухоли тимидинфосфорилазы (ТФ), тимидилатсинтетазы (ТС) и дигидропиримидин-дегидрогеназы (ДПД) до начала терапии может позволить прогнозировать эффективность назначения перорального фторпиримидина - капецитабина.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 23 отечественных и 139 иностранных источников. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 11 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Телетаева, Гульфия Мидхатовна

выводы

1. Применение комбинации иринотекана и цисплатина позволяет повысить эффективность монотерапии данными цитостатиками у больных местно-распространённым и диссеминированным раком шейки матки, обеспечив достижение объективного ответа у 50,0±15,8% по сравнению иринотеканом (22,2±13,9%) и цисплатином (10,0±9,5%) в монорежиме .

2. Спектр токсический реакций комбинированного режима химиотерапии по сравнению монотерапией иринотеканом и цисплатином характеризуется повышением частоты осложнений, в том числе 3/4 степени, со стороны кроветворной системы: нейтропения 3/4 степени в 29,2±6,6% против 5,3±3,6% (р<0,05) при терапии цисплатином; развитием фебрильной нейтропении и тромбоцитопении 3/4 степени в 4,2±2,9% при отсутствии данных осложнений в группах монохимиотерапии; анемии 3/4 степени в 4,2±2,9% в сравнении 2,6±2,6% в группе монохимиотерапии цисплатином.

3. Комбинированный режим химиотерапии с использованием иринотекана и цисплатина в сравнении с монохимиотерапией данными цитостатиками демонстрирует тенденцию к увеличению медианы времени до прогрессирования (6,4 мес против 3,5 и 4,4 мес в группах иринотекана и цисплатина соответственно) и общей выживаемости (10,1 мес против 9,0 и 8,4 мес соответственно) больных распространённым раком шейки матки.

4. Использование нового перорального опухольактивируемого фторпирими-дина капецитабина в лекарственном лечении местнораспространённых и диссеминированных форм рака шейки матки позволяет обеспечить достижение объективного ответа у 18,6% больных и демонстрирует безусловное преимущество с точки зрения безопасности лечения перед стандартными режимами химиотерапии с включением иринотекана и цисплатина.

5. Определение уровня экспрессии молекулярно-генетических маркеров: дигидропиримидин-дегидрогеназы (ДПД), тимидинфосфорилазы (ТФ), тими-дилатсинтетазы (ТС) в опухолевой ткани больных диссеминированным раком шейки матки является перспективным методом отбора пациенток, потенциально чувствительных к терапии капецитабином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Цисплатин, назначаемый в комбинации с иринотеканом, обеспечивает высокую частоту лечебных эффектов в сочетании с умеренной токсичностью и отчетливым улучшением качества жизни больных, что позволяет рекомендовать его в качестве первой линии терапии больных местнораспространенным и метастатическим РШМ.

2. Применение нового перорального фторпиримидина капецитабина в дозе 2500 мг/м /сутки в стандартном интермиттирующем режиме может быть рекомендовано для лекарственной терапии больных диссеминированным РШМ, отличающимся резистентностью к большинству известных цитостатиков.

3. С целью прогнозирования чувствительности к действию капецитабина, рекомендовано проведение предварительного исследования уровня экспрессии молекулярно-генетических маркеров (ТФ, ТС, ДПД) в ткани РШМ с использованием метода RT-PCR.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Телетаева, Гульфия Мидхатовна, 2006 год

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000. Москва: РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2002. - С. 85-106.

2. Бохман Я.В. Клиника и лечение рака шейки матки // Кишинев: Штиинца.- 1976. С. 169-177.

3. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии Л.: Медицина. - 1989. - С. 195-199.

4. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки // Кишинев: Штиинца.-1991.-С. 239.

5. Гарин A.M. О Таксотере, Кампто и Граноците М. - 1997. С. 26-45.

6. Злокачественные новообразования в России в 1999 году (заболеваемость и смертность). // Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского. Москва - 2000.

7. Кондратьев В.Б., Карасёва Н.А. Лечение и профилактика осложнений химиотерапии препаратами платины и таксанами // Практич. Онкол. -2000. -№3.- С. 38-42.

8. Выпуск 5. Лекарственные средства, применяемые в онкологии // М.: РЦ «Фармединфо». 1999. - С.54-61.

9. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг// Практическая Онкология 2002. - Т.З, №3. - С. 157.

10. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия. Москва. 1986.

11. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Гинекология для практических врачей // 2000. Т.2, №3. - С. 80-82.

12. Ременник JI.B., Новикова Е.Г., Мокина В.Д. и др. Злокачественные новообразования женских половых органов в России // Рос. Онкол. Журн. 1997. - №6. - С. 4-8.

13. Ротенберг M.JI. СРТ 11: новые данные и перспективы применения при раке толстой и прямой кишки и других злокачественных новообразованиях // Oncologist. - 2001. - №6 - С.66-80.

14. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М., «Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1996 году». // Москва: ОНЦ РАМН. 1997. - С. 192.

15. Трушина О.И., Новикова Е.Г. «Роль папилломавирусной инфекции в генезе рака шейки матки». // Рос. Онкол. Журнал. — 2005. -№1. -С. 4551.

16. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. «Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки» // Практич. Онкол. 2002. - Т.З. №3. - С. 145-155.

17. Чиссов В.И. Состояние онкологической помощи населению России в 2000 году//М. 2001. - С. 92.

18. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник JI.B. — «Злокачественные новообразования в России накануне XXI века, как медицинская и социальная проблема». // Рос. Онкол. Журнал. 1998. - №3. - С. 8-20.

19. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова В.Г. «Злокачественные новообразования в России в 2002 году (заболеваемость и смертность)» // Москва. 2004.

20. Шелестюк П.И., Фролов А.Ф., Бегоулов И.В. и др. Экологическая обстановка и заболеваемость злокачественными опухолями населения МССР. // Вестник Мордовского ун-та.- 1993. №2. - С.46-48.

21. Abigerges D., Armand J.P., Chabot G.G. et al. Irinotecan (cpt-11) high-dose ecscalation using intensive high-dose loperamide to control diarrhea // J. Nat. Cancer Inst. 1994. - Vol. 86. - P. 446-449.

22. Adlard J.W., Richman S.D., Seymour M.T. et al. Prediction of the response of colorectal cancer to systemic therapy // The Lancet Oncology. -2002.-Vol.3.-P. 75-82.

23. Andoh Т., Ishii K., Suzuki Y. et al. Characterization of a mammalian mutant with a camptothecin-resistant DNA topoisomerase I // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1987. - Vol. 84. - P. 5565-5569.

24. Aogi K., Nishiyama M., Kim R. et al. Overcoming CPT-11 resistance by using a biscocdaurine alkaloid, cepharanthine to modulate plasmatrans-membrane potential // Int. J. Cancer. 1997. - Vol. 72. - P. 29.

25. Armand J.P., Ducreux M., Mahjoubi M. et al. CPT-11 (irinotecan) in the treatment of colorectal cancer. // Eur. J. Cancer. 1995. - Vol. 31 A. - P. 1283-1287.

26. Arseneau J, Blessing J, Stehman F, et al. A phase II study of carboplatin in advanced" squamous cell carcinoma of the cervix. // Invest. New Drugs. -1986.-Vol. 4. -P.187-191.

27. Baker L., Boutselis J., Alberts D. et al. Combination chemotherapy for patients with disseminated carcinoma of the uterine cervix. // Proc. ASCO. 1985.-Vol. 4.-P. 120

28. Banga H., Banken L., Burger H-U. et al. A phase I study of continuous twice daily oral therapy with Ro 09-1978 in patients with advanced and/or metastatic solid tumor (Protocol SO 14693) // Res. Rep. 1997. - N-139256.

29. Bissery M.C, Mathieu-Boue A., Lavelle F. Experimental antitumor activity of CPT-11 in vitro and in vivo // 7th NCI-EORTC Symp. On New Drugs in Cancer Therapy. 1992. - Abstr. 093.

30. Bissery M.C, Mathieu-Boue A., Lavelle F. Preclinical evaluation of CPT-11, a camptotethin derivative. // ASCO. 1991. - Abstr.2389.

31. Boisseau M., Guichard S., Canal P., Bugat R. Irinotecan (СРТ 11): current status and perspectives // Exp. Opin. Invest. Drugs. 1996. Vol. 5. - P. 613-626.

32. Bonadonna G., Valagussa P., Moliterni A. et al: Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil in node positive breast cancer, the results of 20 years follow-up. // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 14.-P. 332-341.

33. Bonomi P., Blessing J. A., Stehman F. et al. Rondomized of three cisplatin doze schedules in squamous-cell carcin of the cervix: A Gynecologic Oncology Group Study. // J. Clin. Oncol. 1985. - Vol. 3. - P.1079 -1085.

34. Bouzid K., Mahfouf H. A study with gemcitabine (G) and cisplatin (C) in locally advanced, recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the cervix. // Proc. ASCO 2000. - Vol. 19. - P 391a. - Abstr. 1549.

35. Brader K.R., Morris M., Levenbach C. et al. Chemotherapy of cervical carcinoma. Factors determining response and implications for clinical trial design. //J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. - P. 1879-1884.

36. Brader K.R., Morris M., Levenback C. et.al. Chemotherapy for cervical carcinoma: factors determing response and implications for clinical trial design // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. - P. 1879-1884.

37. Burnett A., Roman L., Garcia A. A phase II study of gemcitabine and cisplatin in patients with advanced squamous cell carcinoma of the cervix: A Gynecologic Oncology Group Study // Gynecol. Oncol. 2000. -Vol.76, №1.-P.63- 66.

38. Capizzini R.L. Amifostine reduced the incidence of cumulative nephrotoxicity from cisplanin: Laboratory and clinical aspects // Semin. Oncol. 1999. - Vol.26 (Suppl.7). - P. 72-81.

39. Cartwright Т.Н., Cohn A., Varkey J.A. et al. Phase II study of oral capecitabine in patients with advanced or metastatic pancreatic cancer // J. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 20. - P. 160-164.

40. Cavin S.J., Geisler H. Treatment of advanced, unresectable, cervical carcinoma already subjected to complete irradiation therapy // Gynecol. Oncol. 1978. - Vol. 6. - P.256-260.

41. Chabot G.G., Abigerges D., Catimel G. et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of irinotecan (cpt-11) and active metabolite SN-38 during Phase I trials // Ann. Oncol. 1995. - Vol. 6. - P. 141-151.

42. Chevallier В., Lhomme C., Dieras V. et al., Phase II trial of CPT-11 in advanced cervical carcinoma // ASCO. 1995. - Abstr. 737.

43. Chitapanarux I., Tonusin A., Sucthomya V. et al. Phase II study of irinotecan and cisplatin as first-line chemotherapy in metastatic or recurrent cervical cancer // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol. 89, №3. P. 402-407.

44. Chlebowski R.T., Pugh R.P., Weiner J.M. et al. Treatment of advanced breast cancer with 5-fluorouracil: a randomized comparison of two routes of delivery// Cancer. 1981. -Vol. 48. - P. 1711-1714.

45. Chu X.Y., Suzuki H, Ueda К et al. Active efflux of CPT-1 land its metabolites in human KB-derived cell lines // J. Pharmacol Exp. Ther. -1999. Vol. 288. - P.735-741.

46. Cohen C.J., Castro-Martin A, Deppe G, Bruckner HW, Hollad JF. Chemotherapy of advanced recurrent cervical cancer with platinum II-preliminaiy report // ASCO. 1978. - Abstr. C-379. - P. 401.

47. Curtin J., Lanciano R.M., Kudelka A.P. Cervical cancer. / In: «Cancer Managements». A Multidisciplinary Approach Pazdur R. (eds.) et al. — 1998.-P. 149-173.

48. Cvitkovit E., Droz J.P., Kattan J., Ghosn M. Cisplatin / In: «Handbook of Chemotherapy in Clinical Oncology». Eds. Cvitkovit E. et al. // 1993. P. 242-245.

49. Danenberg K., Metzger R., Groshen S. et al. Thymidylate synthase and thymidine phosphorylase are prognostic indicators of survival for colorectal cancer // Proc. ASCO. 1997. - Vol. 16. - P. 237a (abstr. 914).

50. Diaz-Rubio E., Evans T.R.J., Tabernero J. et al. Capecitabine (Xeloda) in combination with Oxaliplatin: a phase I, dose-escalation study in patients with advanced or metastatic solid tumors // Ann. Oncol. 2002.- Vol. 13. -P. 558-565.

51. Domingo E.J. // ESMO. 2000. - Abstr. 397P.

52. Endicott J.A., Ling U. The biochemistry of P-glycoprotein-median multidrug resistance // Ann. Rev. Bioch. 1989. - Vol. 58. - P. 137.

53. Fabian C.J., Molina R., Slavik M. et al. Pyridoxine therapy for palmar-plantar erythrodysesthesia associated with continuous 5-fluorouracil infusion // Invest. New Drugs.- 1990.- Vol. 8.- P. 57.

54. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide // Lyon: IARC Press. -2001.-P. 35-37.

55. Findlay M., E.Van Gutsen, Kocha W. et al. A randomized phase II study of Xeloda (capecitabine) in patients with advanced colorectal cancer. // Proc. ASCO. 1997. - Vol.16. - abstr.790.

56. Fisher B. What is early breast cancer // Early breast cancer. Ed. by J.Zander and J. Baltzer. - Berlin etc.: Springer-Verlag. - 1985.

57. Freeman R, Herson J, Wharton T, et al. Single agent chemotherapy for recurrent carcinoma of the cervix. // Cancer Clin. Trials. — 1980. Vol. 3. -P.345-350.

58. Friedlander M. Guidelines for the treatment of recurrent and metastatic cervical cancer// Oncologist. 2002. - Vol. 7. - P. 342-347.

59. Fujimori A., Harker W.G., Kohlhagen G. et al. Mutation at the catalytic site of topoisomerase I in CEM/C2, a human leukemia cell line resistant to camptothecin // Cancer Res. 1995. - Vol. 55. - P. 1339-1346.

60. Furuta Т., Yokokura T. Combination therapy of CPT-11, a camptothecin derivate, with various antitumor drugs against. L 1210 Leukemia // Jpn. Cans. Chem. 1991. - Vol. 18. - P.393-402.

61. Gandia D., Abigerges D., Armand J.P., et al. CPT-11 induced cholinergic effects in cancer patients // J. Clin. Oncol. 1993. - Vol. 11. - P. 196-197.

62. Goldie J.H. Drug resistance / In: "Chemotherapy source book" Perry M.C. (Eds.) 1992.-P.54-66.

63. Goldie J.H., Coldman A.J. The genetic origin of drug resistance in neoplasms: implications for systemic therapy // Cane. Res. 1984. — Vol. 44.-P. 3643-3653.

64. Greenlee R., Murray Т., Bolden S., et al. Cancer statistics, 2001. // CA Cancer J. Clin. 2001. - Vol. 36. - P. 5115.

65. Grem J.L. 5-Fluoropyrimidines. In Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice / 2nd ed. By Chabner B.A., Longo D.L. -Lippincott-Raven Pub. Philadelphia. - 1996. - P. 149-212.

66. Grochow L.B. Covalent DNA — binding drugs / In: «Chemotherapy Source Book». Ed. Репу M.C. // Baltimore. 1996. - P. 293-316.

67. Gupta E., Wang X., Ramirez J. et al. Modulation of glucuronidation of SN-38, the active metabolite of irinotecan, by valproic acid and Phenobarbital // Cancer Chemother. Pharmacol. 1997. - Vol. 39. - P. 440-444.

68. Hagipantelli R., Saliba F., Misset J.L. et al. Pathophysiology and therapy of irinotecan induced delayed onset diarrhea: a prospecti assessment. // ASCO. 1995. - Abstr. 1499.

69. Herrmann R., Borner M., Morant R. et al. Combining Gemcitabine (GEM) and capecitabine (CAP) in advanced pancreatic cancer. Results of a phase I trial // Proc. ASCO. 2000. - Vol. 19. - P. 267 (abstr. 1038).

70. Hindenburg A.A., Mattheus L. Complete and sustained remission of refractory cervical cancer following a single cycle of capecitabine. A case report. // IGCS, International Journal of Gynecological Cancer. 2003. -Vol. 13, №6. P. 898-900.

71. Judson I.R., Beale P.J., Trigo J.M. et al. A human capecitabine excretion balance and pharmacokinetic study after administration of a single oral dose of 14C-labeled drug // Invest. New drugs. 1999. - Vol. 17. - P. 4956.

72. Kanzawa F., Sugimoto Y., Minato K. et al. Establishment of a camptothecin analogue (CPT-1 l)-resistant cell line of human non-small cell lung cancer characterization and mechanism of resistance // Cancer Res. 1990. - Vol.50. - P. 5919-5924.

73. Kavanagh J., Verschraegeu C., Levenback C. et. al. // Proc. ASCO. -1996.-Vol. 19.-P. 394a.-Abstr. 1561.

74. Kawato Y, Aonuma M, Horota Y et al. Intracellular roles of SN-38, a metabolite of the camptothecin derivative CPT-11, in the antitumor effect of CPT-11 //Cancer Res. 1991. - Vol. 51. - P. 4187-4191.

75. Kawato Y., Aonuma M., Horota Y. et al. SN-38 a metabolite of CPT-11 has a dominant role in antitumor effect of CPT-11 in cells. // 3d Conf. on DNA Topoisomerases in therapy N4. 1990. - Abstr. 63.

76. Kim R., Hirabayashi N, Nishiyama M et al.Experimental studies on biochemical modulation targeting Topoisomerase I and II in human cancer xenografts in nudemice. // Proc. AACR. 1991. - Abstr. 1990.

77. Kitazono M., Takebayashi Y., Ishitsuka K., et al. Prevention of hypoxia-induced apoptosis by the angiogenic factorthimidine phosphorilase // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol. 253. - P. 797-803.

78. Leonard R.C.F. Oral fluoropyrimidines among the new drugs for patient with metastatic breast cancer // Brit. J. Cancer. — 2001. Vol. 84. - P. 1437- 1442.

79. Lira-Puerto V, Piccart M, Wiernik P, et al. A comparison of US and Mexican experience with single drug therapy in advanced cervical cancer (NCI-PAHO and ECOG study). // Proc. ASCO. 1985. - Vol. 4. - P. 117.

80. Liu G., Franssen E., Fitch M., Warner E. Patient preferences for oral versus intravenous palliative care // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol. 15. - P. 110-115.

81. Liu L.F. Topoisomerase I targeting drugs mechanism of inhibition and cytotoxicity // World Conf. Clin. Pharm. And Ther. Highlihts Sat. Symp.: Appr. To Cane. Treat, by Topoisomerase I Inhib. Tokyo. - 1992. - P. 69.

82. Look K.Y., Blessing J.A., Levenback C. et al. A phase II trial of CPT-11 in recurrent squamous carcinoma of the cervix: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol Oncol. 1998. - Vol. 70. - P. 334-338.

83. Mackean M., Planting A., Twelves C. et al. Phase I and pharmacologic study of intermittent twice-daily oral therapy with capecitabine in patientswith advanced and/or metastatic cancer // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. P. 2977-2985.

84. Maeda K., Chung Y.S., Ogawa S. et al. Thymidine phosphorylase / platelet-derived endothelial cell growth factor expression associated with hepatic metastasis in gastric carcinoma // Br. J. Cancer. 1996. - Vol. 73. -P. 884-888.

85. Malkasian G, Decker D, Green S, et al. Treatment of recurrent and metastatic carcinoma of the cervix: comparison of doxorubicin with combination of vincristine and 5-fluorouracil. // Gynecol. Oncol. 1981. -Vol. 11.-P. 235-239.

86. Malkasian G, Decker D, Jorgensen E. Chemotherapy of carcinoma of the cervix. // Gynecol. Oncol. 1977. - Vol.5. -P.109- 120.

87. Matsuura Т., Kuratate I., Teramachi K. et al. Thymidine phosphorylase expression is associated with both increase of intratumoral microvessels and decrease of apoptosis in human colorectal carcinomas // Cancer. Res. -1999. Vol. 59. - P. 5037-5040.

88. McGuire WP, Arseneau J, Blessing JA. et al. A Randomized comparative trial of carboplatin and iproplatin in advanced squamous carcinoma of the uterine cervix: Gynecology Oncology Group study. // J. Clin. Oncol. 1989. - Vol. 7. - P. 1462-1468.

89. Mori К., Hasegawa M., Nishida M. et al. Expression levels of thymidine phosphorylase and dihydropyrimidine dehydrogenase in various human tumor tissues // Int. J. Oncol. 2000. - Vol. 7. - P. 33-38.

90. Muscato MS, Perry MC, Yarbo JW. Chemotherapy of cervical carcinoma. // Semin. Oncol. 1982. -Vol. 9. - P. 373-387.

91. Muss HB, Bundy BN, Yazigi R, et al. Teniposidi in squamous cell carcinoma of the cervix: a phase II trial of the Gynecologic Oncology Group. // Cancer Treat. Rep. 1987. - Vol. 71. - P. 873-874.

92. NCIC CTC - v. 3.0 // Common Toxicity Criteria NCIC. - June 2003.

93. Nishio S., Kumagai S., Hiroi N. et. all. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin and СРТ 11 for advanced cervical cancer. // Gan To Kagaku Ryoho. - 2000. - Vol. 27, №3. - P. 429-435.

94. Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C. et al. Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group // Am J. Clin. Oncol. 1982. - Vol. 5. - P. 649-655.

95. Overmann К., Buer J., Hoffman R. et al. Capecitabine in the treatment of metastatic renal cell carcinoma // Br. J. Cancer. 2000. - Vol. 83. - P. 583-587.

96. Parkin D.M. Death from cervical cancer // Lancet. 1999. - Vol. 8484. P.797.

97. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Global Cancer Statistics // Cancer J. Clin. 1999. - Vol.49, № 1. - P. 33-64.

98. Payne S.A. A study of quality of life in cancer patients receiving palliative chemotherapy // Soc. Sci. Med. 1992. - Vol. 35. - P. 1505 -1509.

99. Piver M, Barlow J, Xynos F. Am. // J. Obstet. Gynecol. 1978. - Vol. 131. - P.311-313. Piver M, Barlow J, Xynos F. Am. // J. Obstet. Gynecol. - 1978.-Vol. 131.-P.311-313.

100. Potkuj R.K., Price F.V., Bailey H. et al. Irinotecan in advanced squamous cell carcinoma of the cervix (phase II) // Proc. ASCO. 1995. -Abstr. 785.

101. Radinsky R., Aukerman S., Fidler I. The pathogenesis of cancer metastasis: relevance to biotherapy. // Principles of Cancer Biotherapy. 3d Edition. R.K. Oldham. (Ed.) -N.Y.: Kluwer Academic Publishers. 1998. P. 16-38.

102. Raymond L., Menegoz F. et al.- Recent trends in incidence of cervical cancer in several regions of South-Western Europe. // Rev. Epidemiol, et Sante publ. 1995. - Vol. 43, №2. - P. 122-126.

103. Reigner В., Goggin Т., Jorga К. et al. Summary of the human pharmacokinetics and biopharmaceutics of capecitabine // Res. Rep.N-139451.- 1997.

104. Rose P.G., Bundy B.N., Watkins E.B. et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 1144-1153.

105. Rothenberg M.L. Topoisomerase I inhibitors: review and update // Ann. Oncol. 1997. -Vol. 8. - P.55-83.

106. Sakata Y., Suzuki H., Kamataki T. Preventive effect of TJ-14, a Kampto medicine on diarrhea induced by irinotecan // Proc. ASCO. -1994.-Abstr. 1578.

107. Saliba F., Hagjpantelli R., Misset J.L. et al. Pathophysiology and therapy of irinotecan-induced delayed-onset diarrhea in patients with advanced colorectal cancer a prospective assessment // J. Clin. Oncol. -1998.-Vol. 16.-P. 2745-2751.

108. Schilsky R.L. Pharmacology and clinical status of capecitabine. // Oncology. 2000. - Vol. 14. - P. 1297-1306.

109. Schuller J., Cassidy J., Dumont E. et al. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients // Cancer. Chemother. Pharmacol. 2000. - Vol. 45. - №4. - P. 291-297.

110. Shraub S., Alauzet E., Schaffer P. et al. Epidemiologie descriptive des cancers gynecologiques et mammaies. // Rev. Fr. Gynecol et Obstet. -1992. - Vol. 87, №12. - P 577-595.

111. Skeel R.T. Biologic and pharmacologic basis of cancer chemotherapy / In: "Handbook of Cancer Chemotherapy". Skeel R.T., Lachant N.A. (Eds.) 1995. - P. 3-17.

112. Stehman FB, Blessing JA, McGehee R, Barrett RJ, J. A phase II evaluation of mitolactol in patients with advanced squamous cellcarcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncologic Group study// Clin. Oncol. 1989. - Vol. 7. - P. 1892-1895.

113. Sugiyamo Т., Nishida Т., Kumagai S. et. al. Combination therapy with CPT — 11 and cisplatin and neoadjuvant chemotherapy in locally advanced cervical cancer. // Brit. J. Cancer. 1999. - Vol. 81. - P. 95-98.

114. Sugiyamo Т., Noda K., Yakushije M. et. al. Multicentric phase II trial of irinotecan (CPT 11) and as first line chemotherapy in recurrent or advanced cervical cancer: Japan CPT - 11 study group trial. // Proc. ASCO-1998.-Vol. 18.-P. 352.-Abstr. 1380.

115. Sutton G.P., Blessing J.A., Photopoullos G. et al. Phase II experience with ifosfamide / mesna in gynecologic malignancies: premilinary report of Gynecology Oncology Group studies. // Semin. Oncol. 1989. - Vol. 16 (suppl 3). - P. 68-72.

116. Sutton GP, Blessing JA, Adcock L, et al. Phase II study of ifosfamide and mesna in patients with previously-treated carcinoma of the cervix: A Gynecology Oncology Group study. // Invest. New drugs. 1989. - Vol. 7. -P. 341-343.

117. Takebayashi Y., Akiyama S., Akiba K., et al. Clinicopathologic and prognostic significance of an angiogenic factor, thymidine phosphorylase in human colorectal cancer // J. Natl. Cancer. Inst. 1996. - Vol. 88. - P. 1110-1117.

118. Takeuchi S., Noda K., Yakushije M. et. al. Late phase II study of CPT 11 a topoisomerase I inhibitor, in advanced cervical carcinoma. // Proc. ASCO. - 1992. - Vol. 11. - P. 224. - Abstr. 708.

119. Tan K.B., Mattern M.R., Eng W.K. et al. Nonproductive rearrangement of DMA topoisomerase I and n genes: correlation with resistance to topoisomerase inhibitors // J. Natl. Cancer Inst. 1989. - Vol. 81. - P. 1732-1735.

120. Tanizawa A., Fujimori A., Fujimori Y., Pommier Y. Comparison of topoisomerase I inhibition, DNA damage, and citotoxity of camptothecinderivatives presently in clinical trials // J. Nat. Cane Inst. 1994. - Vol. -86. - P. 836-842.

121. Thigpen J.T. / In: M.C. Perry (ed) "The chemotherapy source book". -1997. -P.1253-1288.

122. Thigpen J.T. Single agent chemotherapy in carcinoma of the cervix / In: Surwit E., Albert D. (eds.) // Cervix cancer. Boston : Martinus Nijhoff. 1987.-P.l 19-136.

123. Thigpen J.T., Vance R.B., Balducci Z. et al. Chemotherapy in the management of the advanced or recurrent cervical and endometrial carcinoma// Cancer. 1981. - Vol. 48. - P. 658-665.

124. Thigpen Т., Shingleton H, Honesley H. et al. Cisplatinum in treatment of advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix. A phase II study of the Gynecologic Oncology Group // Cancer. 1981. - Vol.48. -P. 899-903.

125. Thigpen Т., Shingleton H, Honesley H. et. all. Cisdichlorodiammi-neplatinum (II) in the treatment of gynaecologic valignancies: phase II trial by the Gynecologic Oncology Group // Cancer Treat Rep. 1979. Vol. 63, № 9-10. - P. 1549-1555.

126. Thigpen Т., Shingleton H., Homesley H. et al. Cis-platinum in treatment of advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix // Cancer. 1981. - Vol. 48. - P. 899-903.

127. Thigpen Т., Vance R.B., Khansur T. Carcinoma of the uterine cervix: current status and future directions. // Semin. Oncol. — 1994. Vol. 21, Suppl.2. - P.43-54.

128. Toi M., Ohashi Т., Takatsuka Y., et al. Selective effect of adjuvant 5'-deoxy-5-fluorouridine treatment for thymidine phosphorylase positivetumors in primary breast cancer. // Proc. ASCO. 1997. Vol. 16. - P.136a (abstr. 481).

129. Twelves C., Glynne-Jones R., Cassidy J. et al. Effect of hepatic dysfunction due to liver metastases on the pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites // Clin. Cancer Res. 1999. - Vol. 5. P. 1696-1702.

130. Vasey P.A., McMahon L., Paul J. et al. A phase II trial of capecitabine (Xeloda) in relapsed ovarian cancer // Ann. Oncol. 2000. - Vol. 11. - P. 84 (abstr. 373).

131. Vermorken J.B. The role of chemotherapy in squamous cell carcinoma of the uterine cervix: a review // Int. J. Gynecol. Cancer. 1993. - Vol. 3. -P. 129-142.

132. Verschraegen C.F., Levy Т., Kudelka A.P. et al. Phase II study of irinotecan in prior chemotherapy-treated squamous cell carcinoma of the cervix //J. Clin. Oncol. 1997. - Vol. 15. - P. 625-631.

133. Wasserman E., Myara A., Lokiec F. et al. Severe CPT-11 toxicity in patients with Gilberts syndrome: two case reports // Ann. Oncol. 1997. -Vol. 8.-P. 1049-1051.

134. Wasserman Т., Carter S. The integration of chemotherapy into combined modality treatment of solid tumors. // VIII. Cervical cancer. Cancer Treat. Rev. 1977. - Vol.4.- P.25-46.

135. Weidrpass E. Hormonal risk factors of cancer in humaps point of cancer epidemiologist // International Conference. Hormonal carcinogenesis. SPb. - 2000. - P. 22-23.

136. Ychou M., Rougier Ph., Oberling F. et al. A phase II randomized study of CPT-11 in colorectal cancer refractory to 5-FU with prevetive treatment of delayed diarrhea using acetorphan // Proc. ASCO. 1996. - Abstr. 488.