Прогнозирование течения и совершенствование патогенетически ориентированной терапии больных рассеянным склерозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Гуфранова, Ризида Гаязовна

• Гуфранова, Ризида Гаязовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гуфранова, Ризида Гаязовна

Список сокращений и условных обозначений.

Введение.

Обзор литературы.

Глава 1 Общая характеристика и терапия рассеянного склероза.

1.1 Этиология, диагностика, клиника и течение рассеянного склероза.:.-.

1.2 Нейроиммунопатогенез рассеянного склероза.

1.3. Лечение рассеянного склероза.

Собственные исследования.

Глава 2 Материалы и методы исследования.

2.1 Материалы исследования.

2.2 Методы клинических исследований.

2.3 Серологические, иммунологические методы исследования

2.4 Методы статистической обработки.

Глава 3 Клинико-иммунологическая характеристика больных рассеянным склерозом.

3.1 Клиническая характеристика обследуемых больных.

3.2 Состояние качества жизни у больных рассеянным склерозом

3.3 Состояние иммунной системы у больных рассеянным склерозом.

Глава 4 Влияние комбинированного лечения, включающего циклоспорин А, церулоплазмин и церебролизат, на клиникоиммунологические показатели у больных рассеянным склерозом

4.1 Влияние комбинированного лечения на показатели качества жизни у больных рассеянным склерозом

4.2 Влияние комбинированного лечения на состояние иммунной системы у больных рассеянным склерозом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование течения и совершенствование патогенетически ориентированной терапии больных рассеянным склерозом»

Актуальность проблемы

Рассеянный склероз - это хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, которое поражает в основном лиц молодого возраста и почти с неизбежностью приводит к инвалидизации [110, 111]. В структуре заболеваний ЦНС рассеянный склероз занимает четвертое место после острых нарушений мозгового кровообращения, эпилепсии и паркинсонизма, а в молодом возрасте - второе после эпилепсии [79].

В последние годы отмечается рост значений показателей заболеваемости рассеянным склерозом, что объясняется не только улучшением диагностики заболевания, но и фактическим ростом абсолютного числа заболевших [23, 24, 79]. Это заболевание стало чаще регистрироваться у детей, а также в географических регионах, где в недавнем прошлом рассеянный склероз диагностировался достаточно редко. В 1994 году было1 предложено выделять зоны: высокого риска — при распространенности PC более 50 случаев, среднего риска - от 10 до 50, низкого риска — менее 10 случаев на 100000 населения [141]. В настоящее время в мире насчитывается не менее 2,5 миллионов больных PC, в том числе в России не менее 150 тысяч. Частота PC в большинстве регионов России составляет 35-70 случаев на 10 000 населения [24].

Трудоспособный возраст больных, значительные экономические затраты на их лечение и обслуживание, возможность развития тяжелых осложнений и неблагоприятные исходы определяют актуальность совершенствования способов прогнозирования и лечения данного заболевания.

В настоящее время рассеянный склероз рассматривается как мультифакториальное заболевание, развитие которого обусловлено взаимодействием факторов внешней среды и наследственной предрасположенности, реализуемой полигенной системой, включающей особенности иммунного ответа и определенного типа метаболизма [80]. Отсюда, лечение этой патологии предусматривает использование средств и методов иммунокоррекции и иммунотерапии [34].

Важным аспектом проблемы терапии рассеянного склероза является прогнозирование течения болезни. Существующие подходы к оценке вероятности прогноза ремитирующего или непрерывно-рецидивирующего течения базируются лишь на клинической эффективности проводимого лечения и временном факторе до наступления рецидива [16, 35, 59]. Концептуально технология его прогнозирования и лечения должна использовать существующий опыт, но в то же время она должна дополняться более новыми взглядами на патогенез и патогенетически ориентированную терапию. В этом отношении предпочтительным на наш взгляд для селективной иммуносупрессии при рассеянном склерозе является использование известного иммуномодулятора — циклоспорина А в сочетании с корректором системного метаболизма - церулоплазмином и корректором церебрального метаболизма - церебролизатом, что и составило предмет представляемых изысканий. Цель исследования

Улучшение качества жизни больных рассеянным склерозом, путем использования патогенетически ориентированного комбинированного метода лечения, включающего циклоспорин А, церулоплазмин и церебролизат. Задачи исследования

1 Изучить у больных рассеянным склерозом структуру заболевания по форме, характеру течения и скорости прогрессировать болезни.

2 Оценить интегральные критерии иммунного реагирования и их динамику при традиционном и комбинированном лечении.

3 Сравнить качество жизни больных рассеянным склерозом, получавших традиционное базовое лечение и комбинированную терапию, включающую циклоспорин А и корректоры системного и церебрального метаболизма (церулоплазмин, церебролизат) и исключающую стероидные препараты.

4 Определить прогностически значимые клинико-иммунологические критерии течения заболевания.

5 Обосновать метод бесстероидной терапии рассеянного склероза.

Научная новизна

Разработан и предложен принципиально новый патогенетически ориентированный способ комбинированного лечения рассеянного склероза циклоспорином А в сочетании с церулоплазмином и церебролизатом, что позволяет улучшить результаты лечения: повысить качество жизни больных, увеличить продолжительность ремиссии и-отсрочить инвалидизацию (патент 2278687 РФ от 27.06.2006 г.).

Предложен способ прогнозирования течения рассеянного склероза, основанный на установлении зависимости эффективности проводимой терапии от уровня HLA-DR+ мононуклеаров, миграционной 'активности лейкоцитов и содержания иммуноглобулина М (патент 2272292 РФ от 20.03.2006 г.).

Результаты исследования дополнили теоретические сведения о иммунопатогенезе рассеянного склероза.

Практическая значимость

Предложенный способ комплексного лечения рассеянного склероза циклоспорином А в сочетании с церулоплазмином и церебролизатом позволяет улучшить результаты лечения и способствует смягчению неврологического дефицита, наступлению более длительной ремиссии и, следовательно, позволяет улучшить качество жизни больных.

Доказано, что комплексная терапия циклоспорином А в сочетании с церулоплазмином и церебролизатом наиболее оправдана у больных с ремитирующим течением рассеянного склероза.

Предложенный метод прогнозирования течения рассеянного склероза ориентирует врача на построение тактики своевременной коррекции проводимой терапии.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику неврологических отделений больницы скорой медицинской помощи, городских клинических больниц №№10, 13 г. Уфы, клиники ГОУ ВПО «БГМУ» Росздрава, используются на кафедре неврологии и нейрохирургии Института последипломного образования ГОУ ВПО «БГМУ» Росздрава при чтении лекций и проведения практических занятий.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При рассеянном склерозе имеются функциональные нарушения всех звеньев системы иммунитета - фагоцитарного, клеточного и гуморального. Наиболее существенные отклонения выявлены в показателях уровня HLA — DR+ мононкулеаров, концентрации иммуноглобулинов класса М^и индекса индуцированного ФГА миграции лейкоцитов.

2. Предлагаемый комбинированный способ бесстероидной терапии рассеянного склероза не уступает по эффективности влияния на иммунологические показатели и качество жизни больных существующему стандартному, а по отдельным признакам превосходит его.

3. Прогностически значимыми, относительно эффективности проводимого лечения рецидива болезни, клинико-иммунологическими признаками являются динамика уровней HLA-DR+ Т-лимфоцитов, иммуноглобулина М и миграционная способность лейкоцитов.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Республиканской научно-практической конференции «Современные диагностические и лечебные технологии в неврологии» (Уфа, 2004); научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» (Уфа, 2005); IV конференции иммунологов Урала (Уфа, 2005); Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 100-летию филиала «Иммунопрепарат» Федерального государственного унитарного предприятия «НПО «Микроген» МЗ РФ (Уфа, 2005); X Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006); V Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2007); XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Нейроимидж» (Санкт-Петербург, 2007). В завершённом виде диссертация апробирована на совместном заседании кафедр неврологии и нейрохирургии Института последипломного образования, нервных болезней с курсами нейрохирургии и-медицинской генетики и центральной научно — исследовательской лаборатории Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкинский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (Уфа, октябрь 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 12 научных работ, включая одну в рецензируемом научном журнале и два патента Российской Федерации на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах, содержит 15 таблиц и 13 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы (одна глава), описания материалов и методов исследования, собственных исследований (три главы), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 193 источника (104 отечественных и 89 зарубежных).

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Гуфранова, Ризида Гаязовна

Выводы

1 Структура больных с достоверно установленным диагнозом рассеянного склероза характеризуется превалированием женского пола, возрастом 35—50 лет, средним возрастом дебюта 35,5 лет, преобладанием ремитирующего течения заболевания (71,14 %) и средней скоростью прогрессирования - на 0,43 балла в год.

2 Терапия циклоспорином А в сочетании с корректором системного метаболизма церулоплазмином и корректором церебрального метаболизма церебролизатом сопровождается повышением значений показателей качества жизни по шкалам физической активности, жизнеспособности и психической активности, более длительной ремиссией (до одного - полутора лет) и отсрочкой инвалидизации.

3 Комбинированная терапия, включающая циклоспорин А, корректоры системного и церебрального метаболизма (церулоплазмин, церебролизат), обеспечивает снижение активности нейроиммунопатологического процесса в виде нормализации уровня общего белка миелина в сыворотке крови и уровня НЬА-1Ж+-лимфоцитов, и более эффективна при ремитирующем течении рассеянного склероза.

4 Показателями благоприятного прогноза течения заболевания являются нормализация уровня HLA-DR+-M0H0HyKneap0B и индекса миграции лейкоцитов крови. При отсутствии положительной динамики этих показателей прогнозируется непрерывно-рецидивирующее течение.

5 Терапия, включающая циклоспорин А в сочетании с корректором системного метаболизма церулоплазмином и корректором церебрального метаболизма церебролизатом, является патогенетически ориентированной, не уступает традиционной, не имеет негативных последствий, присущих стероидам и может быть рекомендована для лечения больных рассеянным склерозом.

Практические рекомендации

1 У больных с ремитирующим и непрерывно-прогрессирующим течением рассеянного склероза оправдано применение циклоспорина А (сандиммуна) по 25 мг 2 раза в день в течение месяца для ингибиции клеточно-опосредованных иммунопатологических реакций, в сочетании с внутривенным капельным введением церулоплазмина по 100 мг через день (корректор системного метаболизма с антиоксидантной направленностью действия и активатор генерации стволовых клеток) и внутримышечным введением церебролизата по 10,0 мл ежедневно в течение 10 суток (корректор церебрального метаболизма), обеспечивающее более благоприятный фармакотерапевтический эффект.

2 Для прогнозирования характера течения рассеянного склероза целесообразно определение в периферической крови уровня HLA-DR+-лимфоцитов, индекса миграции лейкоцитов и содержания иммуноглобулина М: нахождение значений этих показателей после лечения в диапазоне физиологической нормы ассоциируется с ремитирующим течением заболевания, а отсутствие динамики HLA-DR^-лимфоцитов, понижение индекса миграции лейкоцитов и повышенный уровень иммуноглобулиеа М характерны для непрерывно-рецидивирующей формы болезни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гуфранова, Ризида Гаязовна, 2007 год

1. Бархатова, В.П. Патология нейроиммунного взаимодействия при рассеянном склерозе / В.П. Бархатова, И. А. Завалишин // Нейроиммунопатология : тез. докл. Всерос. конф. // 12—13 окт. 1999 г., Москва. -М., 1999.-С. 9.

2. Белостоцкая, Л.И. Влияние церебролизина in vitro на функциональное состояние мозга / Л.И. Белостоцкая, Г.В. Оболенцева, Л.А. Чайка // Человек и лекарство : тез. докл. IV Рос. нац. конгр. М., 1997. — С. 153.

3. Бетаферон в лечении больных рассеянным склерозом / Т.Л. Демина, Н.В. Хачанова, Н.Ю. Лащ и др. // Лечение нервных болезней. 2001. - № 2. -С. 3-6.

4. Бисага, Г.Н. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики / Г.Н. Бисага, А.В. Поздняков. М., 2000. - 283 с.

5. Бисага, Г.Н. Новые возможности магнитно-резонансной томографии в диагностике рассеянного склероза / Г.Н. Бисага, А.В. Поздняков, В.И. Головкин // Нейроиммунология, эпидемиология и интерферонология рассеянного склероза. СПб., 1996. - С. 16-21.

6. Болезни нервной системы : руководство для врачей : в 2 т. / под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. М. : Медицина, 2001.

7. Борель, Дж. Ф. Циклоспорин / Дж. Ф. Борель // Руководство по иммунофармакологии : пер. с англ-. / под ред. М.М. Дейла, Дж. К. Формена. -М. : Медицина, 1998. С. 269-279.

8. Бринар, В.В. Лабораторные методы в диагностике рассеянного склероза / В.В. Бринар, Ч.М. Позер // Рассеянный склероз : приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2002. - Спец. выпуск. - С. 7-13.

9. Витаминная активность церебролизина / О.А. Громова, Л.М. Красных, Е.И. Гусев, А.А. Никонов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005. - № 5. - С. 59-61.

10. Влияние гидролизатов тканей мозга крупного рогатого скота на синтез белка в различных органах мышей и культивируемых клетках / О.Ю. Абакумова, А.В. Карякин, И.А. Скворцов и др. // Бюл. экспер. биол. и мед. -1998. Т. 126, № 8. - С. 171-174.

11. Влияние церебролизина на содержание макро- и микроэлементов у детей с детским церебральным параличом / О.А. Громова, И.А. Фёдорова, Е.М.

12. Бурцев, А.В. Скальный // Междунар. мед. журнал. 1999. - № 9-10. - С. 533539.

13. Герасимов, Н.П. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности церебролизина при болезни Альцгеймера / Н.П. Герасимов // Соц. и клин, психиатрия. 2000. — Т. 10, № 2. — С. 35—40.

14. Головкина, В.И. Иммуноопосредованный ремитирующий рассеянный склероз / В.И. Головкина, Н.М. Калинина. СПб., 2003. - 196 с.

15. Громова, О. А. Современная концепция нейротрофического действия церебролизина : обзор / О.А. Громова, А.В. Кудрин // Междунар. мед. журнал. 2002. - № 2. - С. 144-149.

16. Громова, О .А. Церебролизин: новые грани воздействия / О.А. Громова Т.В. Авдеевко, Е.М. Бурцев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1998. - № 1. - С. 35-37.

17. Громова, О.А. Церебролизин: новые грани воздействия / О.А. Громова, Е.М. Бурцев, Т.В. Авдеенко // Вестн. Иван. мед. академ. 1998. — Т. 3, № 1. - С. 65-69.

18. Гузева, В.И. Рассеянный склероз. Диагностика и лечение, возрастные аспекты / В.И. Гузева, M.JI. Чухловина. СПб. : ООО «Фолиант», 2003.- 174 с.

19. Гусев, Е.И. Проблемы и перспективы использования Р-интерферонов и копаксона в лечении рассеянного склероза / Е.И. Гусев, А.Н. Бойко, Ч. Позер // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -1999.-№4.-С. 33-36.

20. Гусев, Е.И. Рассеянный склероз / Е.И. Гусев, Т.Л. Дёмина, А.Н. Бойко.-М., 1997.-226 с.

21. Гусев, Е.И. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания / Е.И. Гусев, И.А. Завалишин, Н.Н. Бойко. М., 2004. - 520 с.

22. Гусев, Е.И. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения / Е.И. Гусев, А.Н. Бойко. М., 2001. - 108 с.

23. Гусев, Е.И. Ребиф в длительной иммунокоррекции при рассеянном склерозе / Е.И. Гусев, А.Н. Бойко // Лечение нервных болезней. 2001. - № 2. — С.13-15.

24. Долгих, В.Т. Основы иммунопатологии / В.Т. Долгих. М. : Медицинская книга; Н. Новгород : Изд-во НГМА, 2001. - 229 с.

25. Долговременная терапия церебролизином с применением разных доз препарата при болезни Альцгеймера / С.И. Гаврилов, И.В. Колыхалов, Г.А. Жаринов и др. // Психиатрия. 2003. - № 4. - С. 23-33.

26. Желнин, А.В. К эпидемиологии PC в Пермской области / А.В. Желнин // Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. Казань, 2001. - С.35.

27. Завалишин, И.А. Клинические критерии диагноза и лечения рассеянного склероза : метод, рекомендации / И.А. Завалишин, О.М. Невская. -М., 1991.-42 с.

28. Завалишин, И.А. Патогенез и лечение рассеянного склероза / И.А. Завалишин, Т.Д. Жученко, А.В. Переседова // Вестн. Рос. акад. мед. наук. -2001.-№7.-С. 18-22.

29. Завалишин, И. А. Рассеянный склероз: итоги и перспективы изучения / И.А. Завалишин // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1982.-№2.-С. 161-167.

30. Завалишин, И.А. Рассеянный склероз: патогенез и лечение / И.А. Завалишин, А.В. Переседова // Качество жизни. 2004. - № 4. - С. 4, 7, 46-50.

31. Захарова, М.Н. Опыт разработки протокола ведения больных с рассеянным склерозом / М.Н. Захарова, И.А. Завалишин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006. - № 8. - С. 92-95.

32. Ибатуллин, М.М. Алгоритм МРТ-диагностики PC / М.М. Ибатуллин, Т.В. Матвеева, А.Ю. Ануфриев // Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. — Казань, 2001. С.48.

33. Иванова, Е.А. О возможной роли» гидролитических ферментов в патогенезе рассеянного склероза / Е.А. Иванова, А.П. Хохлов, П.В. Мельничук // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 1982. № 2. - С. 171-176.

34. Иерусалимский, А.П. Эпидемиологические исследования и их роль в изучении рассеянного склероза / А.П. Иерусалимский, Н.А. Малкова // Рассеянный склероз / под ред. И.А. Завалишина. — М., 2000. — С. 510-537.

35. Иммуноактивная грань воздействия церебролизина у детей с минимальной мозговой дисфункцией, относящихся к группе длительно и часто болеющих / О.А. Громова, Н.Ю. Сотникова, Е.А. Новикова и др. // Вестн. Иван. мед. академии. 1998. - Т. 3, № 4. - С. 76-81.

36. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике / под ред. И.Д. Столярова. СПб. : СОТИС, 1999. - 176 с.

37. Качоровский, В.В. Получение и характеристика препарата церулоплазмина/В.В. Качоровский, Р.А. Криворучко, М.В. Миндюк // Пробл. гематол. и перелив, крови. 1975. - № 11. - С. 59-60.

38. Клиническая иммунология и аллергология / под ред. JI. Йегера. -М.: Медицина, 1990. Т. 1. - 527 с.

39. Коваленко, П.А. Современные методы лечения рассеянного склероза / П.А. Коваленко, С.В. Шаманский, Н.И. Базий // Воен. мед. журн. —2001. Т. 322, № 10. С. 45-52.

40. Колотова, А.И. Нейроофтальмологическая симптоматика рассеянного склероза / А.И. Колотова, О.Д. Зуева // Вестник офтальмологии.2002. № 2. - С. 37-39.

41. Копаксон в лечении больных рассеянным склерозом / И.А. Завалишин, Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно и др. // Лечение нервных болезней. — 2001.-№2.-С. 19-22.

42. Корниенко, B.C. Диагностическое значение активности церулоплазмина крови у больных с закрытой черепно-мозговой травмой / B.C. Корниенко // Врачебное дело. -1971.- №8. С. 113-115.

43. Космарская, Е.Н. Влияние церебролизина на развитие мозга / Е.Н. Космарская, Б.Н. Клоссовский // Вестн. АМН СССР. 1971. - № 9. - С. 83-88.

44. Крыжановский, Г.Н. Нейроиммунопатология / Г.Н. Крыжановский, С.В. Магаева. М., 1997. - 68 с.

45. Лисинг-Вильямсон, К.А. Терапия ремитирующего рассеянного склероза. Определение роли рекомбинантного интерферона |3-1а для подкожного введения (Ребиф) / К.А. Лисинг-Вильямсон, Г.Л. Плокер // УкраТнський медичний часопис. 2002. - № 3 (29). - С. 56-76.

46. Лобзин, B.C. Тимусзависимая терапевтическая иммунодепрессия при рассеянном склерозе и миастении / B.C. Лобзин, В.И. Головкин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1982. - № 2. - С. 176-183.

47. Макаров, С.В. Иммунобластная терапия при лечении рассеянного склероза / С.В. Макаров // Дни иммунологии и аллергологии в Самаре : сб. статей науч.-практич. конф. Приволжского Федерального округа, 1921 июня 2003 г., Самара. Самара, 2004. - С. 108-111.

48. Малышева, О.А. Изучение нервной регуляции сердечного ритма у больных ревматоидным артритом и рассеянным склерозом / О.А. Малышева,

49. С.В. Труфакин, B.C. Ширинский // Терапевтический архив. 2002. - № 10. -С. 48-51.

50. Малышева, О.А. Проблемы и перспективы лечения больных рассеянным склерозом / О.А. Малышева, B.C. Ширинский // Аллергология и иммунология. 2002. - Т. 3, № 1. - С. 84-89.

51. Матвеева, Т.В. Лекарственные средства, применяемые при болезни Альцгеймера / Т.В. Матвеева, В.Д. Менделевич, Д.П. Речаник // Хим.-фармац. журнал.-2001.-Т. 35, №4.-С. 3-6.

52. Матвеева, Т.В. Некоторые факторы, влияющие на заболевание рассеянным склерозом / Т.В. Матвеева, М.Ф. Исмагилов, С.А. Ишманова // Неврологический вестник. 2002. - № 3-4. - С. 16-20.

53. Матвеева, Т.В. Применение иммуноглобулина для внутримышечного введения в лечении рассеянного склероза / Т.В. Матвеева, И.Ф. Хафизова // Неврологический вестник. 2004. - № 1-2. - С. 43-45.

54. Матвеева, Т.В. Структура психических расстройств у- больных рассеянным склерозом / Т.В. Матвеева, В.Д. Менделевич; Д.П. Речаник // Неврологический вестник 2002. - № 1-2. - С. 60-64.

55. Назаренко Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, А.А. Кишкун. М. : Медицина, 2000. - 541 с.

56. Неврология: пер. с англ. / под ред. М. Самуэльса. М. : Практика, 1997.-640 с.

57. Некоторые современные методы диагностики и патогенетической терапии рассеянного склероза / И.Д. Столяров, Г.Н. Бисага, М.В. Вотинцева и др. // Неврологический вестник. 2002. - № 1-2. - С. 65-72.

58. Никитин, А.В. Иммунофармакология циклоспорина А : обзор / А.В. Никитин // Антибиотики и медицинская биотехнология. 1986. - Т. 31, № 1. -С. 56-66.

59. Одинак, М.М. Новые подходы к антиоксидантной терапии при рассеянном склерозе / М.М. Одинак, Г.Н. Бисага, И.В. Зарубина // Рассеянный склероз : приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2002. — Спец. выпуск. С. 72-75.

60. Основы иммунокоррекции. Иммунотропные препараты / под ред. И.Д. Столярова. СПб., 1999. - 47 с.

61. Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях: методические рекомендации для научных работников и врачей практического здравоохранения / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин и др. // Иммунология. 1992. - № 6. - С. 51-52.

62. Рассеянный склероз / И.Н. Дьяконова и др.. Новосибирск, 1985.243 с.

63. Рассеянный склероз и система гистосовместимости (HLA) / О.А. Хондкариан, А.Т. Тананов, И.А. Завалишин, О.М. Невская // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1982. — № 2. - С. 161-167.

64. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики / под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. М., 2000. — 639 с.

65. Рассеянный склероз. Эпидемиология, иммунология, ультраструктура / под ред. P.M. Шмидта. Вена, 1979. - 316 с.

66. Рассеянный склероз: клинические аспекты и спорные вопросы / под ред. А.Дж. Томпсона, К. Полмана, Р. Холфельда; пер. с англ. Н.А. Тотолян; под ред. А.А. Скоромца. СПб. : Политехника, 2001. - 422 с.

67. Рассеянный склероз: практич. рук-во / под ред. И.Д. Столярова, Б.А. Осетрова. СПб., 2002. - 173 с.

68. Резникова, Т.Н. Особенности личности и межполушарная ассиметрия мозга у больных рассеянным склерозом / Т.Н. Резникова, И.Ю. Терентьева, Г.В. Катаева // Неврологический вестник. — 2004. — № 1—2'. — С. 46— 52.

69. Результаты применения циклоспорина А (сандиммуна) у больных с активным рассеянным склерозом / Т.Д. Демина, А.Н. Бойко, И.А. Беляева и др. // Человек и лекарство : тез. докл. V Росийского национального конгресса. -М., 1998.-С. 59.

70. Ретробульбарный неврит / С.А. Охоцимская, Т.Д. Жученко, Т.Е. Шмидт, К.С. Мешкова // Рассеянный склероз / под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. М., 2000. - С. 494-509.

71. Роль оценки иммунологических реакций и применение системной энзимотерапии в лечении повреждений спинного мозга / С.А. Карасев, К.В.

72. Блашенцев, Ю.А. Меркулов, Д.М. Меркулова // Дизрегуляционная патология органов и систем (экспериментальная и клиническая патофизиология) : тез. докл. Третьего Российского конгресса по патофизиологии. М., 2004. - С. 114.

73. Романова, Е.В. Глазные проявления при рассеянном склерозе / Е.В. Романова // Вестник офтальмологии. 2002. - № 1. - С. 51-53.

74. Руководство по иммунофармакологии / под ред. М.М. Дейла, Дж. Формена; пер. с англ. О.Г. Яновского; под ред. Б.С. Утешева. М. : Медицина, 1998.-332 с.

75. Сакаева Д. Д. Оптимизация химиотерапии злокачественных опухолей (предупреждение и коррекция осложнений) : автореф. дис. . д-ра мед. наук. Уфа, 2004. - 44 с.

76. Санина, О.Л. Биологическая роль церулоплазмина и возможности его клинического применения (обзор литературы) / О.Л. Санина, Н.К. Бердинских // Вопросы медицинской химии. 1986. - № 5. - С. 7-14.

77. Сергеев, В.В. Психические расстройства у больных с демиелинизирующими заболеваниями нервной системы / В.В. Сергеев, З.А. Скударнова // Неврозоподобные состояния: сб. науч. трудов. Смоленск, 1988. - С. 43-46.

78. Сотникова, Н.Ю. Нейроиммуномодулирующие свойства церебролизина / Н.Ю. Сотникова, О.А. Громова, Е.А. Новикова // Цитокины и воспаления. 2004. - Т. 3, № 2. - С. 34-39.

79. Способ лечения дисциркуляторной энцефалопатии : патент 2242589 РФ / А.А. Смирнов, А.В. Густов, Ю.А. Коршунова и др.. МКИ'7 А61К 38/00, А61К 33/14 № 2003102865/14, заявл. 03.02.03, опубл. 27.12.04; Бюл. № 36.

80. Способ получения гидролизата мозговой ткани «церебролизат»: патент 2049471 РФ / А.В. Карякин, Г.С. Васильев, В.Г. Юсупов, Н.В. Мельников. М., 1995. - Опубл. 10.12.1995, Бюл. № 34.

81. Сравнительная оценка иммуномодулирующих препаратов для лечения ремитирующего рассеянного склероза / М.Э. Эвартау, К. Каон, Р.Ф. Лисак и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2004. -№7.-С. 66-71.

82. Сравнительный анализ влияния внешних воздействий на риск развития PC в русской и итальянской популяциях / Н.Ф. Смирнова, Э. Граниери, И. Казетта и др. // Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. Казань, 2001. - С. 93-95.

83. Судомоина, М.А. Поиск генов предрасположенности к рассеянному склерозу / М.А. Судомоина, О.О. Фаорова // Молекуляр. биология. 2000. -С. 654-670.

84. Торопина, Г.Г. Боль при рассеянном склерозе / Г.Г. Торопина, Т.Е. Шмидт // Неврологический журнал. 2003. - № 1. - С. 40—43.

85. Урбах, В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М., 1975. - 248 с.

86. Фрейдлин И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазовых белков / И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вестник РАМН. 1999. - №5. - С 28-32.

87. Хавинсон, В.Х. Тканеспецифическое действие пептидов / В.Х. Хавинсон // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2001. - Т. 132, № 8. - С. 228-229.

88. Хаитов, P.M. Основные представления об иммунотропных лекарственных средствах / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1996. - № 6. - С. 4-10.

89. Харисова, И.М. Статистические методы в медицине и здравоохранении : учеб. пособие / И.М. Харисова, Н.Х. Шарафутдинова. -Уфа : Изд-во БГМУ, 1999. 145 с.

90. Церебролизин и магне Вб в терапии побочных эффектов психотропных средств / Г.П. Пантелеева, В.В. Бондарь, Н.И. Красникова, В.А. Раюшкин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. -№ 1.-С. 37—41.

91. Церулоплазмин как средство профилактики инфекционных осложнений у больных с ожоговой травмой: информационно-методические рекомендации / М.М. Алсынбаев, С.Н: Хунафин, Л.Ф. Максютова и др.. -Уфа : РИО ГУЛ «Иммунопрепарат», 2002. 11 с.

92. Циклоспорин в лечении псориаза (Cyclosporine in psoriasis clinical practice: an international consensus statement: отчёт согласительной конференции, 5 сент. 2003 г., Париж (Франция) // Клин. фарм. и терап. 2005. -Т. 14, № 1.-С. 62-66.

93. Шлейкин, А.Г. Антиоксидантная система и нервная патология / А.Г. Шлейкин // Рассеянный склероз: основы здоровья : материалы конф. СПб., 1994.-Ч. 1.-С. 3-10.

94. Эпидемиологические характеристики рассеянного склероза в России / Е.И. Гусев, И.А. Завалишин, А.Н. Бойко и др. // Рассеянный склероз. -М., 2002.-Т. 1.-С. 3-6.

95. A full genome search in multiple sclerosis / G. Ebers, K. Kukay, D. Bulman et al. //Nat. Genet. 1996. - Vol. 13. - P. 472-476.

96. A genome screen in multiple sclerosis reveals susceptibility loci on chromosome 6p21 and 17q22 / S. Sawcer, H. Jones, R. Feakes et al. // Nat. Genet.- 1996. Vol. 13. - P. 464-468.

97. A point mutation in PTPRC is associated with the development of multiple sclerosis / M. Jacobsen, D. Schweer, A. Ziegler et al. // Nat. Genet. -2000. Vol. 26. - P. 495-499.

98. A population-based study of multiple sclerosis in twins: Update / A.D. Sadovnick, H. Armstrong, G.P. Rice et al. // Ann. Neurol. 1993. - Vol. 33. -P. 281.

99. A prospective study of physical trauma and multiple sclerosis / W.A. Sibley, C.R Bamford, K. Clark et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1991. — Vol. 54. P. 584-589.

100. A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease / B. Weinshenker, P. O'Brien, T. Petterson et al. // Ann. Neurol. 1999. - Vol. 46. - P. 878-886.

101. A longitudinal study of brain atrophy in relapsing multiple sclerosis / J.H. Simon, L.D. Jacobs, M.K. Campion et al. // Neurology. — 1999. — Vol. 53.1. P. 139-148.

102. APOE genotype is a major predictor of long-term progression of disability in MS / J. Chapman, S. Vinokurov, A. Achiron et al. // Neurology.2001.-Vol. 56.-P. 312-316.

103. Archiron, A. Cognitive impairment in probable multiple sclerosis / A. Archiron, Y. Barak // Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2003. — Vol. 74. - P. 443.

104. Assessment of MRI criteria for diagnosis of MS / H. Offenbacher, F. Fazckas, R. Schmidt et al. // Neurology. 1993. - Vol. 43. - P. 905.

105. Association between clinical disease activity and Epstein-Вагг virus reactivation in MS / K. Wandinger, W. Jabs, A. Siekhaus et al. // Neurology.2000.-Vol. 55.-P. 178.

106. Association of human herpes viras 6(HHV-6) with multiple sclerosis: increased IgM response to HHV-6 early antigen and detection of serumHHV-6DNA /. S. Soldan, R. Berti, P. Secchiero et al. // Nat. Med. 1997. - Vol. 3. - P. 13941397.

107. Axonal transaction in the lesions of multiple sclerosis / BID. Trapp, J. Peterson, R.M. Ransohoff, R. Rudick // New Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. -P. 278-285. !

108. BDNFb and gp 154tkB in multiple sclerosis brain lesions: neuroprotective interactions between immune and neuronal cells / C. Stadelman, M. Kershensteiner, T. Misgeld et al. // Brain. 2002. - Vol. 125. - P. 755-785.

109. Ben-Brauch, A. Signals and receptors involved in recruitment of inflammatory cells / A. Ben-Brauch, D. Michel, J. Oppenheim // J. Biol. Chem. -1995.-Vol.270.-P. 11703 -11706.

110. Cognitive dysfunction in early-onset multiple sclerosis: a reappraisal after 10 years / M.P. Amato, G. Ponzjani, G. Siracusa, S. Sorbi // Arch. Neurol. —2001.-Vol. 58. P. 1602.

111. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, andprediction / S.M. Rao, GJ. Leo, L. Bernardin, F. Unverzagt // Neurology. — 1991. -Vol. 41.-P. 685.

112. Compston, A. Risk factors for multiple sclerosis: race or place? / A. Compston // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1990. - Vol. 51. - P. 821-823.

113. Correlation of magnetic resonance imaging with neuropsychological resting in multiple sclerosis / S.M. Rao, G.J. Leo, V.M. Haughton* et al. // Neurology. 1989.-Vol. 39.-P. 161.

114. Correlation of neuro-psychological and MR1 findings in chronic/progressive multiple sclerosis / G.M. Franklin, R.K. Heaton, L.M. Nelson et al. // Neurology. 1988. - Vol. 38. - P. 1826.

115. Coyle, P.K. Use of interferon beta in multiple sclerosis: rationale for early treatment and evidence for dose- and frequency-dependent effects on clinical response / P.K. Coyle, H.P. Hartung // Mult. Scler. — 2002. — Vol. 8. — P. 2-9.

116. De Keyser, J. Effects of influenza vaccination and inlluenca illness on exacerbations in multiple sclerosis / J. De Keyser, C. Zwanikken, M. Boon // J. Neurol.- 1998.-Vol. 159. P. 51-53.

117. Dugoujon, J.M. Immunoglobulin allotypes (GM and KM) and their interactions with HLA antigens in autoimmune diseases: a review / J.M. Dugoujon, A. Cambon-Thomsen // Autoimmunity. 1995. - Vol. 22, N 4. - P. 245-260.

118. Ebers, G. Canadian Collaborative Study Group. A genetic basis for familial aggregation in multiple sclerosis / G. Ebers, A. Sadovnick, N. Risch // Nature.- 1995.-Vol. 377.-P. 150-151.

119. Effect of early interferon treatment on conservation to definite multiple slerosis: a randomized study / G. Comi, M. Filippi, F. Barkhof et al. // Lancet. -2001.-Vol. 357.-P. 1576-1582.

120. Environmental risk factors in MS: a case-control study in Moscow / K. Lauer, K. Gusev, A. Boiko et al. // Acta Neurol. Scand. 1996. - Vol. 94. - P. 386-394.

121. Epstein-Barr virus anti-bodies and risk of multiple sclerosis: a prospective study / A. Ascherio, K.L. Munger, E.T. Lermette et al. // J. Am. Med. Assol. — 2001. — Vol. 286. P. 3083.

122. Expression о specific chemokines and chemokine reseptors in the central nervous system of multiple sclerosis patients / T.L. Sorensen, M: Tani, J: Jensen et al. // Clin. Investments. 1999. - Vol. 103. - P. 807-815.

123. Fatigue in multiple sclerosis: Cross-sectional correlation with brain MRI findings in 71 patients / R. Bakshi, R.S. Miletich, K. Henschel et al. // Neurology. -1999.-Vol. 53. P. 1151.

124. Franklin, G.M. Environmental risk factors in multiple sclerosis: causes, triggers, and patient autonomy / G.M. Franklin, L. Nelson // Neurology. 2003. -Vol. 61.-P. 1032.

125. Genetic susceptibility to multiple sclerosis linked to myelin basic proteingene / P.J. Tienari, J. Wikstrom, A. Sajantila et al. // Lancet. 1992. - Vol. 340, №8826.-P. 987-991.

126. Glutathione S-transferase polymorphisms in multiple sclerosis: their relationship to disability / C. Mann, M. Davies, M. Boggild et al. // Neurology. -2000.-Vol. 5.-P. 552-557.

127. Hepatitis В vaccination and the risk of multiple multiple sclerosis / A. Ascherio, S.M. Zhang, M.A. Hernan et al. // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 344. -P. 327.

128. Humoral and cellular immune responses to Copolymer 1 in multiple sclerosis patients treated with Copaxone / T. Brenner, R. Arnon, M. Sea et al. // J. Neuroimmunol. 2001. -Vol. 115.-P. 152-160.

129. Ibsen, S.N. A repetitive DNA sequence 5' to the human myelin basic protein gene may be linked to MS in Danes / S.N. Ibsen, J. Clausen // Acta Neurol. Scand. 1996. - Vol. 93, № 4. - P. 236-240.

130. Immunoglobulin heavy chain variable region polymorphisms and . -multiple sclerosis susceptibility / L.L. Hashimoto, M.A. Walter, D.W. Cox, G.C. Ebers // J. Neuroepidemiology. 1993. - Vol. 44, № 1. - P. 77-83.

131. Impairment, disability, and handicap in multiple sclerosis: a population-based study in Olmsted County / M. Rodriguez, A. Siva, J. Ward et al. // Neurology. 1994. - Vol. 44. - P. 28-33.

132. Infection with Chlamydia pneumoniae and risk of multiple sclerosis / K.L. Munger, R.W. Peeling, M.A. Hernan et al. // Epidemiology. 2003. - Vol. 14, N2.-P. 141-147.

133. Irizarry, M.C. Multiple Sclerosis / M.C. Irizarry // Neurologic Disorders in Women / M.E. Cudkowicz, M.C. Irizarry (eds). — Boston : Butterworth-Heinemann, 1997. 85 p.

134. Kurtzke, J.F. MS epidemiology world wide. One view of current status / J.F. Kurtzke // Acta Neurol. Scand. 1995. - Vol. 91. - P. 23-33.

135. Kurtzke, J.F. Multiple sclerosis: changing times / J.F. Kurtzke //

136. Neuroepidemiology. — 1991. Vol. 10. - P. 1-8.

137. Kurtzke, J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) / J.F. Kurtzke // Neurology. 1983. - Vol. 33, № 12.-P. 1444-1452.

138. McFarlin, D.E. Multiple sclerosis: hopeful genes and immunology / D.E. McFarlin, P.J. Lachmann // Nature. 1989. - Vol. 341. —P. 693—94.

139. Milligan, N.M. A double-blind controlledtrial of high dose methylprednisolone in patients with multiple sclerosis: 1. Clinical effects / N.M. Milligan, R. Newcombe, D.A. Comston // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1987. -Vol. 50.-P. 511-516.

140. Multiple sclerosis and age at infection with common viruses / M.A. Hernan, S.M. Zhang, L. Lipworth et al. // Epidemiology. 2001. - Vol. 12. -P. 301.

141. Multiple sclerosis and antecedent infections: a case-control study / R.A. Marrie, C. Wolfson, M.C. Sturkenboom et al. // Neurology. 2000. - Vol. 54. - P. 2307.

142. Multiple sclerosis and epstein-barr virus / L.I. Levin, K.L. Munger, M.V. Rubertone et al. // JAMA. 2003. - Vol. 289. - P. 1533.

143. Multiple sclerosis: genomic rewards / J.R. Oksenberg, S.E. Baranzini, L.F. Barcellos, S.I. Hauser // J. Neuroimmunol. — 2001. Vol. 113. - P. 171-184.

144. New diagnostic criteria for multiplesclerosis: guidelines for researchprotocols / C.M. Posser, D.W. Paty, L. Scheinberg et al. // Ann. Neurol. — 1983.-Vol. 13.-P. 227-231.

145. Nisipeanu, P. Psychological stress as a risk factor for exacerbation in multiple sclerosis / P. Nisipeanu, A.D. Korczyn // Neurology. 1993. - Vol. 43. -P. 1311-1312.

146. Occurrence of multiple sclerosis in the north and south of New Zealand / D.C. Skegg, F.A. Corvin, R.S. Craven et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -1987.-Vol. 50.-P. 134-139.

147. Olafsson, E. Risk of epilepsy in patients with multiple sclerosis: a population-based study in Iceland / E. Olafsson, J. Benedikz, W.A. Hauser // Epilepsia. 1999. - Vol. 40. - P. 745.

148. Optic neuritis: a population-based study in Olmsted County, Minnesota / M. Rodriguez, A. Siva, S.A. Cross et al. // Neurology. 1995. - Vol. 45. - P244.

149. Past exposure to sun, skin, phenotype, and risk of multiple sclerosis: case-control study /1.A. Van der Mei, A.L. Ponsonby, T. Dwyer et al. // Brit. Med. J.-2003.-Vol. 327.-P. 316.

150. Plaque-associated expression of human herpes virus 6 in multiple sclerosis / P. Challoner, K. Smith, J. Parker et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1995. Vol. 92. - P. 7440-7444.

151. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis / W.I. McDonald, A. Compston, G. Edan et al. // Ann. Neurol. 2001. - Vol. 50, № 1. - P. 121-127.

152. Riise, T. Smoking is a risk factor for multiple sclerosis / T. Riise, M.W. Nortvedt, A. Ascherio // Neurology. 2003. - Vol. 61. - P. 1122.

153. Rutschmann, O.T. Immunization and MS: A summary of published evidence and recommendations / O.T. Rutschmann, D.C. Mc Crory, D.B. Matchar // Neurology. — 2002. Vol. 59. - P. 1837.

154. Serial nenropsychological assessment and magnetic resonance imaging analysis in multiple sclerosis / MJ. Horol, C.R. Guttmann, J. Orav et al. // Arch.

155. Neurol.-1997.-Vol. 54.-P. 1018.

156. Severely threatening events and marked life difficulties preceding onset or exacerbation of multiple scierosis / I. Grant, G.W. Brown, T. Harris et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1989. - Vol. 52. - P. 8-13.

157. Sexual dysfunction in multiple sclerosis: II. Correlation analysis / R. Zivadinov, M. Zorzon, A. Bosco et al. // Mult. Scler. 1999. — Vol. 5. — P. 428.

158. Schulz R. The role of nitric oxide in cardiac depression induced by interleukin-l(3 and tumor necrosis factor a / R. Schulz, D. Panas, R. Catena // Br J Pharmacol.-l 995. Vol.114. - P.27-34.

159. Spinal cord atrophy and disability in multiple sclerosis. A new reproducible and sensitive MRI method with potential to monitor disease progression / N. Losseff, S. Webb, J. O'Riordan et al. // Brain. — 1996. — Vol. 119. —P. 701-708.

160. Spinal cord MRI using multi- array coils and fast spin echo. II. Findings in multiple sclerosis / D. Kidd, J.W. Thorpe, A.J. Thompson et al. // Neurology. — 1993. Vol. 43.-P. 2632.

161. Stress and its relationship to acute exacerbations in multiple sclerosis / G.M. Franklin, L.M. Nelson, R.K. Heaton et al. // J. Neurol. Rehab. — 1988. -Vol. 2.-P. 7-11.

162. The CTLA-4gene is associated with multiple sclerosis / A. Ligers, C. Xu, S. Soarinen et al. // J. Neuroimmunol. 1999. - Vol. 97, № 1-2. - P. 182-190.

163. The prognostic value of brain MRI in clinically isolated syndromes of the CNS.A 10-year follow-up / J.I. O'Riordan, A.J. Thompson, D.P. Kingsley et al. // Brain. 1998. - Vol. 121. - P. 495-503.

164. The role of magnetic resonance techniques in understanding and managing multiple sclerosis / D.H. Miller, R.I. Grossman, S.C. Reingold, H.F. McFarland // Brain. 1998. - Vol. 121. - P. 3-24.

165. Trauma and multiple sclerosis: a population-based cohort study from Olmsted County, Minnesota / A. Siva, K. Radhakrishnan, L.T. Kurland et al. //

166. Neurology. 1993. - Vol. 43. - P. 1878-1882.

167. Tullman, M.O. Immunotherapy of multiple sclerosis Current practice and future direction / M.O. Tullman, F.D. Lublin, A.E. Miller // J. Rehab. Res. Devel. - 2002. - Vol. 39. - P. 273-286.

168. Vaccinations and risk of central nervous system demyelization diseases in adults / F. De Stefano, T. Verstraeten, L.A. Jackson et al. // Arch. Neurol. — 2003.-Vol. 60.-P. 504.

169. Viral infections trigger multiple sclerosis relapses: a prospective seroepidemiological study / O. Andersen, P.E. Lygner, T. Bergstrom et al. // J. Neurol. 1993. - Vol. 240. - P. 417-422.

170. Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis / K.L. Munger, S.M. Zhang, E. O'Reilly et al. // Neurology. 2004. - Vol. 62, № 1. - P. 60-65.

171. Weinshenker, B.G. Natural history of multiple sclerosis / B.G. Weinshenker // Ann. Neurol. 1994. - Vol. 36. - P. 6.