Типы течения и показатели апоптоза у больных рассеянным склерозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Вострякова, Светлана Анатольевна

• Вострякова, Светлана Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Вострякова, Светлана Анатольевна

Оглавление.

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ РАССЕЯННОГО

СКЛЕРОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Рассеянный склероз как медико-социальная проблема.

1.2. Особенности патогенеза рассеянного склероза.

1.3. Роль апоптоза в патогенетической проблеме рассеянного склероза.

1.4. Лечение рассеянного склероза.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Определение субпопуляций лимфоцитов с маркером апоптоза CD95.

2.2.2. Определение морфологических признаков апоптоза лимфоцитов и нейтрофилов крови.

2.2.3. Оценка концентрации фактора некроза опухолей-а.

2.2.4. Определение концентрации гормонов (ДГЭАС и кортизола).

2.3. Методы статистической обработки.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА В

ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИПА ТЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО

СКЛЕРОЗА.

ГЛАВА 4. ХАРАК1БРИСТИКА АПОПТОЗА ЛЕЙКОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ

РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ.

4.1. Характеристика апоптоза лимфоцитов и нейтрофилов крови больных PC и здоровых лиц.

4.2. Характеристика апоптоза лейкоцитов крови у больных PC в зависимости от типа течения заболевания.

4.3. Характеристика апоптоза лимфоцитов и нейтрофилов крови больных PC в зависимости от стадии заболевания.

4.4. Определение концентрации стероидных гормонов (кортизола и сульфатдегидроэпиандростерона) у больных рассеянным склерозом в сравнении с группой здоровых лиц.

4.5. Оценка фактора некроза опухолей-а у больных PC и здоровых лиц.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ФАРМАКОТЕРАПИИ НА КЛИНИЧЕСКУЮ КАРТИНУ И ПОКАЗАТЕЛИ АПОПТОЗА ЛЕЙКОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ.

5.1. Результаты клинического и иммунологического обследования больных PC на фоне лечения препаратом копаксон (глатирамера ацетат).

5.2. Результаты клинического и иммунологического обследования больных PC на фоне лечения препаратом ребиф (интерферон бета 1а).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Типы течения и показатели апоптоза у больных рассеянным склерозом»

Актуальность темы. Рассеянный склероз является одной из наиболее социально значимых проблем современной неврологии. Повышение внимания к проблеме PC связано с тем, что этим заболеванием страдают в большинстве своем молодые люди, ведущие активную трудовую деятельность и социальную жизнь. PC относится к хроническим воспалительным, демиелинизирующим заболеваниям центральной нервной системы. В последние годы в литературе представлены данные об участии процесса апоптоза в патогенезе PC [5]. В ряде работ установлено, как повышение процесса апоптоза лейкоцитов крови [89], так и снижение показателей программированной клеточной смерти наряду с дисбалансом провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [27, 79]. Определена группа физиологических активаторов и ингибиторов апоптоза [29]. На цитоплазматической мембране клеток имеется специализированный рецептор из семейства рецепторов фактора некроза опухолей для индукции апоптоза — CD95 (Fas/APO-1), который эв^спрессируется на поверхности глиальных клеток (микроглии, астроцитах) и лимфоцитах больных PC. Экспрессия Fas-рецептора на клеточной мембране означает готовность клетки к апо птозу, однако для запуска процесса необходимо действие индукторов [5]. Установлено, что в качестве факторов, индуцирующих апоптоз, выступают провоспалительные цитокины (фактор некроза опухолей-а, гамма-интерферон), глюкокортикоиды. Глюкокортикоиды играют важную роль в экспрессии CD95 на иммунокомпетентных клетках [68]. В лечении обострений PC применяются глюкокортикоиды. Длительный прием кортикостероидов приводит к гипофункции надпочечников. В этой связи важно при лечении рассеянного склероза определять уровень стероидных гормонов (кортизола и дегидроэпиандростерона) для выявления надпочечниковой недостаточности [128, 141].

К индуцирующим апоптоз факторам относится провоспалительный цитокин - фактор некроза опухолей-а. Этот показатель был предложен в качестве субклинического показателя (предвестника) активизации иммунопатологического процесса. Концентрация фактора некроза опухолей-а связана с клинически выраженной активностью процесса при PC [И].

В клинике PC имеют место различные варианты течения заболевания и разный ответ на проводимую терапию. В этой связи изучение апоптоза лейкоцитов крови, как одного из механизмов развития иммунопатологического процесса, позволит найти пути воздействия на его отдельные этапы с целью их регуляции или коррекции.

Цель исследования — изучить показатели апоптоза лейкоцитов крови при различных типах течения и стадиях рассеянного склероза.

Задачи исследования:

1. Оценить особенности клинических проявлений PC в зависимости от типа течения, частоты обострений и степени выраженности неврологических нарушений.

2. Изучить морфологические показатели апоптоза лейкоцитов крови и оценить экспрессию Fas-рецептора лимфоцитов у больных PC и у здоровых лиц.

3. Сравнить показатели апоптоза лимфоцитов и нейтрофилов крови при различных типах течения и стадиях PC.

4. Исследовать уровень провоспалительного цитокина (фактора некроза опухолей-а) и гормональный статус (сульфат-дегидроэпиандростерон, кортизол) у больных PC.

5. Изучить влияние иммуномодулирующей терапии препаратами копаксон и ребиф на апоптоз лейкоцитов крови у больных PC.

Научная новизна. Проведенное исследование дополнило существующие данные о патогенезе рассеянного склероза. Впервые проведена комплексная динамическая оценка показателей апоптоза лейкоцитов у больных рассеянным склерозом в сравнении с группой здоровых лиц. У исследованных больных выявлены особенности показателей апоптоза в зависимости от типа течения и стадии PC. Установлено, что абсолютное содержание лимфоцитов и нейтрофилов с морфологическими признаками апоптоза у больных PC достоверно ниже соответствующих показателей в контроле. При ремиттирующем типе течения рассеянного склероза показатели апоптоза лейкоцитов выше, чем при ВПРС и 111 IPC. Максимально угнетен процесс апоптоза при первично-прогрессирующем типе течения рассеянного склероза. Выявлено, что в стадии обострения абсолютное количество лимфоцитов с признаками апоптоза ниже, чем в стадии ремиссии. Показано повышение абсолютного содержания апоптотических нейтрофилов и лимфоцитов у пациентов с PC в ходе лечения препаратом копаксон. На фоне приема препарата ребиф выявлено увеличение абсолютного содержания нейтрофилов с признаками апоптоза. Проведена оценка взаимосвязи между концентрацией фактора некроза опухолей-а и активностью течения PC. Повышение ФНО-а наблюдалось при обострении патологического процесса. Анализ гормонального статуса позволил установить, что концентрация кортизола и ДГЭАС у исследованных больных PC находится в пределах нормы.

Теоретическая и практическая значимость. В результате проведенного исследования выявлены клинические особенности при различных типах течения PC. Это касается длительности первой ремиссии, среднегодовой частоты обострений, скорости прогрессирования. Данные результаты позволят прогнозировать дальнейшее течение заболевания и назначать адекватную терапию в максимально ранние сроки. Результаты иммунологического обследования, включающие оценку абсолютного количества лимфоцитов и нейтрофилов с морфологическими признаками апоптоза лейкоцитов крови, дают возможность установить характер иммунологических нарушений у пациентов с PC. Динамическое наблюдение за показателями апоптоза лейкоцитов крови у больных PC, получающих иммуномодулирующие препараты (копаксон, ребиф), позволяет оценить эффективность проводимой терапии. Исследованные показатели гормонального статуса имеют значение при выявлении надпочечниковой недостаточности. Результаты определения концентрации ФНО-а позволяют рекомендовать проводить исследование уровня провоспалительного цитокина как дополнительного метода диагностики обострения заболевания. Повышение концентрации ФНО-а выше 50 пкг/мл следует расценивать как дополнительный критерий обострения PC.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования включены в программу подготовки студентов и врачей-неврологов на кафедре неврологии и нейрохирургии государственного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования Сибирского государственного медицинского университета, используются в диагностическом и лечебном процессах в неврологической клинике государственного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования Сибирского государственного медицинского университета, в неврологическом отделении областного государственного учреждения здравоохранения Томской областной клинической больницы, в неврологическом отделении городской больницы № 3 г. Томска, в неврологическом отделении Томской больницы федерального государственного учреждения «СОМЦ ФМБА России», в терапевтическом отделении медико-санитарной части № 2 г. Томска, терапевтическом отделении медико-санитарной части «Строитель» г. Томска, терапевтическом отделении городской больницы № 1 г. Томска, о чем имеются акты внедрения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Выраженность неврологических нарушений связана с типом течения PC, частотой обострений и длительностью заболевания.

2. Изменения показателей апоптоза лейкоцитов у больных PC свидетельствуют о снижении активности запрограммированной гибели клеток и зависят от типа течения и стадии заболевания.

3. Концентрация фактора некроза опухолей-а зависит от стадии PC.

4. Изменения показателей апоптоза лейкоцитов у больных PC, получающих лечение препаратом копаксон, характеризуются индукцией апоптоза нейтрофилов и лимфоцитов. На фоне лечения препаратом ребиф наблюдается повышение апоптоза нейтрофилов.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на Пироговской студенческой научной конференции (Москва, 2004), на III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции (Новосибирск, 2007), на 4-й Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной общим вопросам эпидемиологии, патогенеза и клиники нервных и инфекционных болезней (Новосибирск, 2008), на Второй Всероссийской конференции "Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии" (Томск, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 1 - в рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 115 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложений. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 9 рисунками. Библиографический указатель включает 142 источника: 46 отечественных и 96 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Вострякова, Светлана Анатольевна

выводы

1. Клиническая картина рассеянного склероза определяется типом течения, частотой обострений и выраженностью неврологического дефицита. РРС встречается у молодых людей, с большей длительностью первой ремиссии, высокой частотой обострений и характеризуется легким неврологическим дефицитом. ВПРС имеет низкую среднегодовую частоту обострений, меньшую длительность первой ремиссии и более выраженный неврологический дефицит по сравнению с РРС. ППРС дебютирует в более позднем возрасте, характеризуется наибольшей среднегодовой скоростью прогрессирования. Максимально выражены неврологические нарушения при ППРС.

2. Абсолютное количество нейтрофилов и лимфоцитов с морфологическими признаками апоптоза ниже у больных рассеянным склерозом по сравнению с группой здоровых лиц. Содержание лимфоцитов, экспрессирующих Fas-рецептор достоверно ниже соответствующего показателя у здоровых лиц.

3. Абсолютное количество нейтрофилов и лимфоцитов с признаками апоптоза в стадии обострения ниже, чем в стадии ремиссии. При РРС показатели апоптоза лейкоцитов выше. Максимально угнетен процесс апоптоза при ППРС.

4. Концентрация ФНО-а в сыворотке крови у больных рассеянным склерозом зависит от стадии клинического течения. Повышение ФНО-а наблюдается при обострении патологического процесса. Концентрации кортизола и ДГЭАС в сыворотке крови у больных PC находятся в пределах нормальных величин.

5. На апоптоз лейкоцитов крови у больных рассеянным склерозом оказывают влияние иммуномодулирующие препараты (копаксон, ребиф). Абсолютное количество нейтрофилов и лимфоцитов с признаками апоптоза у пациентов с PC в ходе лечения препаратом копаксон увеличивается. На фоне приема препарата ребиф выявлено повышение абсолютного количества нейтрофилов с признаками апоптоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании больных PC следует уделять внимание таким клиническим показателям, как длительность первой ремиссии, среднегодовая частота обострений, скорость прогрессирования, что позволит прогнозировать дальнейшее течение заболевания и назначать адекватную терапию в максимально ранние сроки.

2. При наблюдении за больными PC следует учитывать результаты иммунологического обследования, включающего оценку абсолютного количества лимфоцитов и нейтрофилов с морфологическими признаками апоптоза. Это позволит установить характер иммунологических нарушений у пациентов с PC.

3. При наблюдении за пациентами, получающими препараты превентивного действия (копаксон, ребиф), следует проводить исследование клинических и иммунологических показателей в динамике. Это позволит оценить индивидуальную чувствительность пациента к проводимой терапии, а также своевременно - выявлять возможные побочные явления.

4. При использовании глюкокортикоидов для лечения больных с PC рекомендуется проводить оценку показателей гормонального статуса. Необходимо своевременно корректировать побочные эффекты, связанные с приемом глюкокортикоидов.

5. Рекомендуется использовать оценку концентрации фактора некроза опухолей-а выше 50 пкг/мл, как дополнительный метод диагностики обострения рассеянного склероза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Вострякова, Светлана Анатольевна, 2009 год

1. Абрамов В.В. Принципы нейроиммунологии в эксперименте и клинике //Иммунология. 1995. № 6. С. 11-16.

2. Акимов Г.А. Мультифакториальность патогенеза и иммуноэндокринная модуляция рассеянного склероза // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1987. Т. 87, № 2. С. 199203.

3. Алифирова В.М. Некоторые закономерности и механизмы нарушений гомеостатического баланса при демиелинизирующих заболеваниях и церебральном арахноидите: автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 1999. 40с.

4. Балашов К.Е., Бойко А.Н., Демина Т.Л. Комплексное исследование клеточного иммунитета у больных рассеянным склерозом // Молекулярные и клеточные аспекты иммунологии. М., 1989. С. 161-167.

5. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. М.: Эдиториал, 2002. С. 126-140.

6. Бойко А.Н., Иванов А.Е., Оганезов В.К. Продукция ФНО-а при хронических проградиентных формах рассеянного склероза // Материалы пленума правления Российского общества неврологов. Иркутск, 1992. С. 33-34.

7. Бойко А.Н., Пинегин Б.В. Изучение иммунокомпетентных клеток у больных рассеянным склерозом // Материалы научно-практической конференции по инфекционным заболеваниям нервной системы. Кострома, 1990. С. 127-129.

8. Бойко А.Н., Фаворова О.О. Рассеянный склероз: молекулярные и клеточные механизмы // Молекулярная биология. 1995. Т. 29, № 4. С. 727749.

9. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Нижник А.Н. Дегидроэпиандростерон и функции мозга // Вестник Российской АМН. 2005. № 8. С. 37-43.

10. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Современные подходы к использованию бета-интерферонов в лечении рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2000. № 11. С. 54-59.

11. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. М.: Нефть и газ, 1997. 463 с.

12. Жученко Т.Д., Завалишин И.А. Лечение рассеянного склероза: Обзор // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1996. № 1. С. 37-43.

13. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Гибель нейрона кардинальная проблема неврологии и психиатрии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. № 2. С. 28-33.

14. Зинченко А.П. Рассеянный склероз и энцефаломиелит. Л.: Медицина, 1973.295 с.

15. Иммунопатогенетические различия ремиттирующего , и прогредиентного рассеянного склероза / Г.Н. Бисага и др. // Журнал иммунопатология. 2000. № 3. С. 41-44.

16. Иммунофлюоресцентный анализ / П.С. Барбан и др. Свердловск: УРОАН СССР, 1988. С. 102-106.

17. Клинико-иммунологические корреляции при длительном динамическом обследовании больных рассеянным склерозом / Т.Л. Демина и др. // Иммунология. 1990. № 6. С. 53-57.

18. Клинико-иммунологический мониторинг состояния больных рассеянным склерозом / Е.И. Гусев и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1992. № 2. С. 14-18.

19. Корнева Е.А. Нервная система и иммунитет // Вестник АМН СССР. 1988. №11. С. 76-85.

20. Коршунов A.M., Преображенская И.С. Программированная смерть клеток // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1998. № 1. С. 19-21.

21. Крыжановский Г.Н, Магаева СВ., Макаров СВ. Нейроиммунопатология. М., 1997. 282 с.

22. Легкие цепи иммуноглобулинов цереброспинальной жидкости при определении активности патологического процесса // Иммуноопосредованный ремиттирующий рассеянный склероз / Под ред. В.И. Головкина, Н.М. Калининой. СПб., 2003. С. 51-64.

23. Малашхия Ю.А. Иммунный барьер мозга. М.: Медицина, 1986. 147 с.

24. Малкова Н.А. Течение рассеянного склероза в Западной Сибири (на прим. г. Новосибирска): автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск,1988. 18 с.

25. Марков Д.А., Леонович А.Л. Рассеянный склероз. М.: Медицина, 1976. 296 с.

26. Новикова B.C. Программированная клеточная гибель. СПб.: Наука, 1996. С. 176-194.

27. Орлова Ю.Ю. Клинико-патогенетическая гетерогенность рассеянного склероза: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Иркутск, 2006. 40 с.

28. Особенности клеточного иммунитета при рассеянном склерозе / Т.Л. Демина и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.1989. №2. С. 35-41.

29. Межклеточные взаимодействия. 2-е изд., перераб. и доп. / Пальцев М.А. и др.. М.: Медицина, 2003. С. 187-219.

30. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами // Иммунология. 2002. № 4. С. 237-243.

31. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики / Под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. М., 2000. 639 с.

32. Рассеянный склероз: нейроиммунопатогенез, иммунодиагностика и иммунотерапия / И.Д. Столяров и др. // Нейроиммунология. 2003. Т. 1, № 1.С. 32-37.

33. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: пер. с англ. М.: Мир, 2000. 592 с.Y

34. Сколько типов рассеянного склероза существует? // Рассеянный склероз: клинические аспекты и спорные вопросы / Под ред. А.Д. Томпсона, К. Полмана, Р. Холфельда: пер. с англ. Н.А. Тотоляна. СПб.: Политехника, 2001. С. 51-61.

35. Сравнительный клинико-иммунохимический анализ ремиттирующего и вторично-прогрессирующего течения рессеянного склероза / Е.И. Гусев и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2000. Т. 100, №6. С. 51-57.

36. Суханова Г.А., Серебров В.Ю. Биохимия клетки. Томск, 2000. С. 23-69.

37. Участие фактора некроза опухолей-альфа в иммунорегуляции при хронически-прогрессирующих формах рассеянного склероза / T.JI. Демина и др. // Иммунология. 1991. № 4. С. 40-44.

38. Фильченков А.А., Стойка Р.С. Апоптоз и рак. Киев.: Морион, 1999. 184 с.

39. Хаитов P.M. Иммунология. М.: Медицина, 2000. С. 151-161.

40. Хондкариан О.А., Завалишин И.А., Невская О.М. Рассеянный склероз. М.: Медицина, 1987. 256 с.

41. Хохлов А.П., Савченко Ю.Н. Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания. М.: Медицина. 1990. 208 с.

42. Цитокины в иммунопатогенезе рассеянного склероза / Т.Л. Демина и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1997. Т. 97, № 5. С. 68-73.

43. Чекнев С.Б. Патогенез рассеянного склероза: иммуностимуляция или иммунодефицит? //Иммунология. 1994. № 2. С. 9-17.

44. Шмидт Т.Е. Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. М.: Медицина, 2003. 160 с.

45. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. 1996. № 6. С. 10-23.

46. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни нервной системы. 2-е изд. Т. 1. М.: Медицина, 2003. С. 443-459.

47. Ader R., Cohen N., Felten D. Psychoneuroimmunology: interactions between nervous system and the immune system // Lancet. 1995. Vol. 345. P. 99-103.

48. Aktas O., Prozorovski Т., Zipp F. Death ligands and autoimmune demyelination // J. Neurosci. 2006. Vol. 12, N 4. P. 305-316.

49. Antiapoptotic signaling by a remyelination-promoting human antimyelin antibody / Howe C.L. et al. // Neurobiol. Dis. 2004. Vol. 15, N 1. P. 20-31.

50. Apoptosis of oligodendrocytes via Fas and TNF-R1 is a key event in the induction of experimental autoimmune encephalomyelitis / N. Hovelmeyer et al. // J. Immunol. 2005. Vol. 175, N 9. P. 5875-5884.

51. Arantes-Goncalves F., Coelho R. Apoptosis // Acta. Med. Port. 2006. Vol. 19. P. 9-20.

52. Arends M.Y., Morris R.G., Wyllie A.N. Apoptosis: The role of the endonuclease //Am. J. Pathol. 1990. Vol. 136. P. 593.

53. Arnason B. The role of cytokines in multiple sclerosis // J. Neurology. 1995. Vol. 45. P. 54-55.

54. Barnett M.H., Prineas J.W. Relapsing and remitting multiple sclerosis: pathology of the newly forming lesion // Ann. Neurol. 2005. Vol. 57, N 1. P. 158.

55. Barnett M.H., Sutton I. The pathology of multiple sclerosis // Curr. Opin. Neurol. 2006. Vol. 19, N 3. P. 242-247.

56. Barres В .A. New role for glia // J. Neurosci. 1991. Vol. 11. P. 3685-3694.

57. CD95/Fas expression on peripheral blood T lymphocytes in patients with multiple sclerosis: effect of high-dose methylprednisolone therapy / Z. Petelin et al. // Clin. Neurol. Neurosurg. 2004. Vol. 106, N 3. P. 259-262.

58. Cohen J.J. Apoptosis: the phisiologic pathway of cell death // Hosp. Pract. 1993. Vol. 28, N12. P. 35-43.

59. Comi G., Moiola L. Glatiramer acetate // J. Neurologia. 2002. Vol. 17, N 5. P. 244-258.

60. Complement activation in autoimmune demyelination: Dual role in neuroinflammation and neuroprotection / Rus H. et al. // J. Neuroimmunol. 2006. Vol. 11. P. 138-139.

61. Copolimer-1 reduces relapse rate and improved dissbility in relapsing-remitting multiple sclerosis Results for a phase III multicenter, double-blind, placebo-controlled trial / K.P. Johnson et al. // J. Neurology. 1995. Vol. 45.1. P. 1268-1276.

62. Costs, quality of life and disease severity in MS / F. Henriksson et al. // Europ. J. Neurol. 2001. Vol. 8, N L P. 27-36.

63. Cuzner M.L., Norton W.T. Biochemistry of demyelination // Brain Pathol. 1996. Vol. 6. P. 231-242.

64. Cytokine-induced cell death in human oligodendroglial cell lines: I. Synergistic effects of interferon-gamma and TNF-alpha on apoptosis / M. Buntinx et al. //J. Neurosci. Res. 2004. Vol. 76, N 6. P. 834-845.

65. Death receptor signaling and its function in the immune system / S.C. Fas et al. // Curr. Dir. Autoimmun. 2006. Vol. 9. P. 1-17.

66. Dehydroepiandrosterone-sulfate serum levels and common age-related diseases: results from a cross-sectional Italian study of a general elderly population / G. Ravaglia et al. // Exp. Gerontol. 2002. Vol. 37. P. 701-712.

67. Dowling P., Shang G., Raval S. Involvement of the CD95 receptor/ligand system in multiple sclerosis brain // J. Exp. Med. 1996. Vol. 184. P. 1513-1592.

68. During a corticotropin-releasing hormone test in healthy subjects, administration of a beta-adrenergic antagonist induced secretion of Cortisol and dehydroepiandrosterone sulfate / S. Kizildere et al. // Eur. J. Endocrinol. 2003. Vol. 148. P. 45-53.

69. Ebers G.C. Natural history of primary progressive multiple sclerosis // Multiple Sclerosis. 2004. Vol. 10. P. 8-15.

70. Effects of interferon-beta-la on neuronal survival under autoimmune inflammatory conditions / M.B. Sattler et al. // Exp. Neurol. 2006. Vol. 201, N l.P. 172-181.

71. Ethell D.W., Buhler L.A. Fas ligand-mediated apoptosis in degenerative disorders of the brain // J. Clin. Immunol. 2003. Vol. 23, N 6. P. 439-446.

72. Evan G., Littlewood T.A. Matter of life and cell death // Science. 1998. Vol. 281. P. 1317-1322.

73. Fatigue in progressive multiple sclerosis is associated with low levels of dehydroepiandrosterone / N. Tellez et al. // Mult. Scler. 2006. Vol. 12, N 4. P. 487-494.

74. Fender M.P., Rist M.J. Apoptosis of inflammatory cells in immune control of the nervous system: role of glia // Glia. 2001. Vol. 36, N 2. P. 137-144.

75. Fox EJ. Immunopathology of multiple sclerosis // J. Neurology. 2004. Vol. 63, N 12. P. 3-7.

76. Frontoni M., Giubilei F. Autonomic dysfunction in MS // The international MS journal. 2000. Vol. 6, N 3. P. 79-87.

77. Geenen V., Robert F., Legros J. Neuroendocrineimmunology: from systemic interactions to the immune tolerance of self neuroendocrine functions // Acta. Clin. Belg. 1991. Vol. 46, N3. P. 135-141.

78. Gladkevich A., Kauffman H.F., Korf J. Lymphocytes as a neural probe potential for studying psychiatric disorders // Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2004. Vol. 28. P. 559-576.

79. Gold R., Hartung H.P., Lassmann H. T-cell apoptosis in autoimmune diseases: termination of inflammation in the nervous system and other sites with specialized immune-defense mechanisms // Trends Neurosci. 1997. Vol. 20, N9. P. 399-404.

80. Hale A.J., Smith C.A., Sutherland L.S. Apoptosis: molecular regulstion of cell death // Eur. J. Biochem. 1996. Vol. 236, N 1. P. 319-326.

81. Hauser S.L., Dawson D.M., Lehrich J.R. Intensive Immunosuppressive in progressive multiple sclerosis //N. Engl. J. Med. 1983. Vol. 308. P. 173-180.

82. Hem J., Castelijns J., Barkhof F. Magnetization transfer imaging in MS // The international MS journal. 1996. Vol. 3, N 2. P. 47-57.

83. Hengarten' O.M. The biochemistry of apoptosis // Nature. 2000. Vol. 407. P. 770-775.

84. Herman J.P., Seroogy K. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, glucocorticoids, and neurologic disease // Neurol. Clin. 2006. Vol. 24. P. 461481.

85. Hohlfeld R., Dalakas M.C. Basic principles of immunotherapy for neurological diseases II Semin. Neurol. 2003. Vol. 23, N 2. P. 121-132.

86. Interferon -gamma induces apoptosis in developing mast cells / M.N. Mann-Chandler et al. // J. Immunol. 2005. Vol. 175, N 5. P. 3000-3005.

87. Immunobiology of oligodendrocytes in multiple sclerosis I F. Ruffini et al. // Adv. Neurol. 2006. Vol. 98. P. 47-63.

88. Increased spontaneous ex vivo apoptosis and subset alterations in peripheral blood T cells from patients with multiple sclerosis / A. Prieto et al. // J. Clin. Immunol. 2006. Vol. 26. P. 101-106.

89. Interferon-gamma induces microglial-activation-induced cell death: a hypothetical mechanism of relapse and remission in multiple sclerosis / H. Takeuchi et al. //Neurobiol. Dis. 2006. Vol. 22. P. 33-39.

90. Kesselring J. Multiple sclerosis. Cambridge, 1997. P. 154-166.

91. Krammer P.H., Behrmann J., Daniel P. Regulation of apoptosis in the immune system// Curr. Opin. Immunol. 1994. Vol. 6. P. 279-289.

92. Krupp L. Fatigue in multiple sclerosis // The international MS journal. 1996. Vol. 3, N1. P. 9-17.

93. Lalive P.H., Burkhard P.R., Chofflon M. TNF-alpha and psychologically stressful events in healthy subjects: potential relevance for multiple sclerosis relapse // Behav. Neurosci. 2002. Vol. 116, N 6. P. 1093-1097.

94. Lampert P.W. Autoimmune and virus induced demyelinating disease I I Am. J. Pathol. 1978. Vol. 91. P. 175-208.

95. Magata S., Goldstein P. The Fas death factor // Science. 1995. Vol. 267. P. 1449-1456.

96. Matute C., Perez-Cerda F. Multiple sclerosis: novel perspectives on newly forming lesions // Trends Neurosci. 2005. Vol. 28, N 4. P. 173-175.

97. Multiple sclerosis pathology of recurrent lesions / Prineans J. et al. // Brain. 1993. Vol. 116. P. 681-693.

98. Neurodegeneration and neuroprotection in multiple sclerosis and other neurodegenerative diseases / Dhib-Jalbut S. et al. // J. Neuroimmunol. 2006. Vol. 176, N 1. P. 198-215.

99. Okuda Y., Apatoff B.R., Posnett D.N. Apoptosis of T cells in peripheral blood and cerebrospinal fluid is associated with disease activity of multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. 2006. Vol. 171. P. 163-170

100. Oligodendrocyte cell death in pathogenesis of multiple sclerosis: Protection of oligodendrocytes from apoptosis by complement / Cudrici C. et al. // J. Rehabil. Res. Dev. 2006. Vol. 43, N 1. P. 123-132.

101. Owen-Snaub L. Fas/APO-1: a cell surface protein mediating apoptosis // Cancer Bull. 1997. Vol. 29. P. 305-327.

102. Paty D., Ebers G.S. Multiple sclerosis. Phyladelphia, 1998. P. 103-109.

103. Pender M.P. Oligodendrocyte apoptosis before immune attack in multiple sclerosis? // Ann. Neurol. 2005. Vol. 57, N 1. P. 65-69.

104. Pender M.P., McCombe P.A. Autoimmune neurological disease // Cambridge University Press. 1995. 377 p.

105. Perry V.H., Woolley S.T., Anthony D.C. The role of axonal pathology in MS disability // The international MS journal. 1999. Vol. 6, N1. P. 7-13.

106. Ponomarev E.D., Dittel B.N. Gamma delta T cells regulate the extent and duration of inflammation in the central nervous system by a Fas ligand-dependent mechanism // J. Immunol. 2005. Vol. 174, N 8. P. 4678-4687.

107. Prasad K.V., Prabhakar B.S. Apoptosis and autoimmune disorders // J. Autoimmunity, 2003. Vol. 36, N 6. P. 323-330.

108. Prineans J.W. Multiple sclerosis. Remyelination of nascent lesions // Ann. Neurol. 1993. Vol. 33. P. 137-151.

109. Prineans J.W., Connel F. Remyelination in multiple sclerosis // Ann. Neurol. 1979. Vol. 5. P. 22-31.

110. Programmed cell death of myelin basic protein-specific T lymphocytes is reduced in patients with acute multiple sclerosis / Saresella M. et al. // J. Neuroimmunol. 2005. Vol. 166, N 1. P. 173-179.

111. Protection against inflammatory neurodegeneration and glial cell death by 7beta-hydroxyepiandrosterone, a novel neurosteroid / B. Dudas et al. // Neurobiol. Dis. 2004. Vol. 15. P. 262-268.

112. Raine C.S. Demyelinating diseases // Textbook of Neuropathology / Eds. R. Davis, D. Robertson. Williams and Wilkins. 1997. P. 627-675.

113. Rudick R.A., Goodkin D.E. Multiple sclerosis therapeutics. London, 2000. P. 27-56.

114. San Martin M., Touitou Y. DHEA-sulfate causes a phase-dependent increase in melatonin secretion: a study of perifused rat pineal glands // Steroids. 2000. Vol. 65. P. 491-496.

115. Schapiro R.T. Symptoms in multiple sclerosis. NewYork, 1998. P. 204.

116. Semra Y.K., Seidi О.A., Sharief M.K. Disease activity in multiple sclerosis correlates with T lymphocyte expression of the inhibitor of apoptosis proteins // J. Neuroimmunol. 2002. Vol. 122, N 1. P. 159-166.

117. Sharief M.K., Semra Y.K. Upregulation of the inhibitor of apoptosis proteins in activated T lymphocytes from patients with multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. 2001. Vol. 119, N 2. P. 350-357.

118. Shields S.A., Franklin J.M., Blakemore W.F. Remyelination strategies in MS // The international MS journal. 1999. Vol. 6, N 2. P. 63-71.

119. Simon J.H. From enhancing lesions to brain atrophy in relapsing MS // J. Neuroimmunol. 1999. Vol. 98. P. 7-15.

120. Sloka J.S., Stefanelli M. The mechanism of action of methylprednisolone in the treatment of multiple sclerosis // Mult. Scler. 2005. Vol. 11, N 4. P. 425-432.

121. Steroid Hormone Regulation of the Brain / E.E. Baulieu et al. // Oxford, 1981. P. 3-14.

122. Suppression of DHEA sulfotransferase during the acute-phase response / M.S. Kim et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 287. P. 731738.

123. Suppressor of cytokine signaling 1 expression protects oligodendrocytes from the deleterious effects of interferon-gamma / R. Balabanov et al. // J. Neurosci. 2006. Vol. 26, N 19. P. 5143-5152.

124. Tagliaferro A.R., Ronan A.M. Physiological levels and action of dehydroepiandrosterone in multiple sclerosis // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2001. Vol. 281. P. 1-9.

125. The hypothalamo-pituitary-adrenal axis in multiple sclerosis / Huitinga I. et al. // Ann. Neurol. 2005. Vol. 57, N 1. P. 158.

126. The role of TNF related apoptosis-inducing ligand in neurodegenerative diseases / Y. Huang et al. // Cell Mol. Immunol. 2005. Vol. 2, N 2. P. 113-122.

127. Thompson A J., Polman C., Hohlfeld R. Multiple Sclerosis. Clinical challenges and controversies. London, 1997. P. 69-72.

128. Todaro M., Zeuner A., Stassi G. Role of apoptosis in autoimmunity // J. Clin. Immunol. 2004. Vol. 24, N 1. P. 1-11.

129. Transient immunomodulation by intravenous methylprednisolone treatment of multiple sclerosis / A.D. Crockard et al. // Mult. Scler. 1995. Vol. 1, N 1.1. P. 20-24.

130. Trichopoulou A., Bamia C., Kalapothaki V. Dehydroepiandrosterone relations to dietary and lifestyle variables in a general population sample // Ann. Nutr. Metab. 2003. Vol. 47. P. 158-164.

131. Trofta P.P. Cytocines // Amer. J. Reprod. Immunol. 1991. Vol. 25. P. 131141.

132. Tumour necrosis factor-induced death of adult human oligodendrocytes is mediated by apoptosis inducing factor / A. Jurewicz et al. // Brain. 2005. Vol. 128, N 11. P. 2675-2688.

133. Uttner I., Tumani H. Effects of high-dose cortisone therapy on cognition // Nervenarzt. 2006. Vol. 77, N 6. P. 647-648.

134. Vajda F.J. Neuroprotection and neurodegenerative disease // J. Clin. Neurosci. 2002. Vol. 9, N 1. P. 4-8.

135. Waxman S.G. Pathophysiology of demyelinated and remyelinated axons // Handbook of Multiple sclerosis / Ed S.D. Cook. New York, 1996. P. 257-293.

136. Wekerle H. Immunopathogenesis of multiple sclerosis // Acta, neurol. 1991. Vol. 13, N2. P. 197-204.

137. Wisniewski H. Immunopathology of demyelination in autoimmune diseases and virus infection // Brit. Med. Bull. 1977. Vol. 33. P. 54-59.

138. Wolkowitz O.M., Reus V.I. Dehydroepiandrosterone. Biochemical, Physiological and Clinical Aspects. Berlin, 2000. P. 272-273.

139. Zipp F. Apoptosis in multiple sclerosis // Cell Tissue Res. 2000. Vol. 301, N1. P. 163-164.