Клинико-патогенетическая гетерогенность рассеянного склероза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, доктор медицинских наук Орлова, Юлия Юрьевна

• Орлова, Юлия Юрьевна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Орлова, Юлия Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Нейроиммунологические механизмы в этиологии PC.

1.1.1. Воспаление при PC.

1.1.2. Механизм проникновения Т-клеток в ЦНС при рассеянном склерозе.

1.2. Патогенез демиелинизации при PC.

1.2.1. В-клетки и антитела при PC.

1.2.2. Роль цитокинов в патогенезе PC.

1.2.3. Роль гена хемокинового рецептора CCR5 в патогенезе рассеянного склероза.

1.2.4. Цитотоксические Т-клетки.

1.2.5. Роль инфекции в повреждении олигодендроцитов.

1.2.6. Другие потенциальные i .медиаторы тканевых повреждений в очагах PC.

1.3. Поражение аксонов три PC.

1.4. Типы течения PC.

1.4.1. Доброкачественный PC.

1.4.2. Атипичные формы PC.

1.5. Копаксон в лечении PC.

1.6. Ребиф в лечении PC.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика обследованных лиц.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Определение субпопуляций лимфоцитов с использованием моноклональных антител.

2.2.2. Определение циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови.

2.2.3. Определение концентрации сывороточных иммуноглобулинов классов М, G, А.

2.2.4. Определение активности системы комплемента.

2.2.5. Определение функциональной активности нейтрофилов периферической крови.

2.2.6. Количественное определение спонтанной и стимулированной продукции интерлейкина-1 (3, интерлейкина-2, интерлейкина-4, интерферона гамма и фактора некроза опухоли альфа твердофазным иммуноферментным методом.

2.2.7. Выделение ДНК из лейкоцитов венозной крови.

2.2.8. Определение полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR5.

2.2.9. Определение полиморфизма генов IL1B, IL1RN, IL12B.

2.3. Статистический анализ результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Результаты клинического обследования больных рассеянным склерозом.

3.2. Результаты иммунологического обследования больных рассеянным склерозом.

3.3. Результаты клинического обследования больных PC при лечении копаксоном (глатирамера ацетатом).

3.3.1. Иммунологические показатели больных рассеянным склерозом при лечении копаксоном.

3.4. Результаты клинического обследования больных PC при лечении ребифом (интерфероном бета 1а).

3.4.1. Иммунологические показатели больных рассеянным склерозом при лечении ребифом.

3.5. Полиморфизм гена интерлейкина-12 (IL12B) у больных рассеянным склерозом и здоровых лиц.

3.5.1. Эффективность терапии копаксоном и иммунологические показатели больных рассеянным склерозом в зависимости от полиморфизма гена IL12В.

3.6. Полиморфизм гена интерлейкина-1 (IL-1 (3) у больных рассеянным склерозом и здоровых лиц.

3.7. Полиморфизм гена антагониста рецептора интерлейкина

IL 1RN) у больных рассеянным склерозом и здоровых лиц.

3.8. Полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 у больных рассеянным склерозом и у здоровых лиц.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическая гетерогенность рассеянного склероза»

Актуальность темы. Рассеянный склероз (PC) — хроническое прогрессирующее воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС). Этиология и многие аспекты патогенеза окончательно не выяснены, хотя наиболее вероятно, включают целый комплекс генетических и внешних компонентов [Ходос Х.Г., 1980; Посвалюк Н.Э. и др., 1985; Иерусалимский А.П., Малкова Н.А., 2000; Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Завалишин И.А., Захарова М.Н., 2004; Sadovnik A.D., Ebers G.C., 1993; Noseworthy J.H., et al., 2000].

Поражая приблизительно 0,1% популяции в зоне умеренного климата, оно продолжается на протяжении всей жизни и зачастую является инвалидизирующим [Weinshenker G., et al., 1989; Ebers G.C., 2001; Confavreux С., et al., 2003; Lublin F.D., et al., 2003].

Одной из особенностей PC, привлекающей пристальное внимание многих исследователей, является его гетерогенность. В настоящее время показано, что неоднородность этой патологии проявляется в отношении как клинических, радиологических проявлений, «ответа» на проводимую терапию, так и морфологических изменений и иммунопатогенеза.

Клиническая гетерогенность PC проявляется как наличием различных вариантов течения, так и. существованием целого семейства демиелинизирующих воспалительных заболеваний, тесно связанных с этой нозологической формой. В большинстве случаев заболевание на начальных этапах носит ремиттирующий характер, однако у небольшой части пациентов оно медленно прогрессирует с самого начала, причем до настоящего времени нет общего мнения о том,, о,является ли этот вариант отдельной нозологической формой или отражает вариабельность проявлений демиелинизирующего процесса.[Minderhoud J.M., et al., 1988; Olerup О., et al., 1989; Cottrell D.A., et al., 1999; Kremenchutzky M., et al., 1999; Ebers G.C., 2001; Thompson A., 2004].

Другой аспект клинической гетерогенности PC заключается в том, что прогрессирование неврологического дефицита происходит по-разному у различных пациентов. В одних случаях быстро нарастает инвалидизация, в других, напротив, пациенты сохраняют способность к самостоятельному передвижению через 15 лет и более от момента манифестации первых клинических симптомов, то есть болезнь носит доброкачественный характер. Природа этого явления также не изучена, однако предполагается, что оно отражает различный потенциал ремиелинизации при PC у разных больных [Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2003; Гусев Е.И. и др., 2004; Hawkins S.A., McDonnell G.V., 1999; Garcia-Gallego A., Morera-Guitart J., 2002; Lobinska A., Stelmasiak Z., 2004; Pittock S.J.; etal:, 2004].

Также накоплено немало сведений о патогенетической и морфологической гетерогенности PC. Патоморфологические сопоставления ЭАЭ и PC привели к заключению о том, что PC является хроническим воспалительным аутоиммунным демиелинизирующим заболеванием ЦНС. При этом участки деструкции миелина формируются в результате воспалительной реакции, связанной с Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, секретирующими антитела против компонентов миелина, а так же в связи с выраженной активацией макрофагов и микроглии, что является одним из доказательств ведущей роли иммунной системы в патогенезе рассеянного склероза [Бойко А.Н., Фаворова О.О., 1995]. Также известно, что воспалительная реакция при PC ассоциирована с повышенным содержанием Txl-цитокинов, включая интерлейкин 2 (ИЛ-2), интерферон гамма (ИФН-у) и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а). Кроме того, спектр хемокиновых рецепторов, в очагах PC сопоставим с Тх1-опосредованным процессом [Sorensen T.L., et al., 1999; Simpson J., et al., 2000].

В то же время, многие многообещающие методы лечения, хорошо обоснованные на основании изучения экспериментальных моделей, оказались неэффективными, а иногда и опасными для человека вследствие неожиданных побочных явлений [Wiendl Н., et al., 2000; Berger J.R., Koralnik I J., 2005; Kleinschmidt-DeMasters B.K., Tyler K.L., 2005].

Все эти сведения подтверждают тот факт, что патогенез очагов PC более сложен в сравнении с аутоиммунными заболеваниями, связанными исключительно с Тх1-опосредованным аутоиммунным процессом в ЦНС. В частности, показано, что энцефалитогенный потенциал имеют не только CD4+ миелин-специфичные Т-лимфоциты, но и CD8+ Т-лимфоциты [Huseby E.S., et al., 2001; Sun D.M., et al., 2001]. Некоторыми исследователями выявлено преобладание в активных очагах PC клеток с фенотипом CD8+ [Babbe Н., et al., 2000]. Кроме того,.аксональная деструкция в очагах больше коррелировала с количеством CD8+ клеток и макрофагов, чем CD4+ клеток [Bitsch A., et al., 2000]. Более того, в патогенезе аутоиммунного процесса при PC могут участвовать и Тх2, а также В-лимфоциты и антитела, что, в свою очередь, может отражать патогенетическую гетерогенность PC [Genain G.P., et al., 1996; Lindert R.-B., et al.,1999; Qin Y., Duquette P., 2003].

Проведенные патоморфологические исследования очагов PC на биопсийном материале показали, что патоморфологическая картина имеет гораздо более широкий спектр, чем предполагалось ранее, однако данных о том, связаны ли эти патоморфологические изменения с определенным типом течения PC, до настоящего времени не достаточно [Luchinetti С., et al, 1999].

Важной составляющей гетерогенности PC является генетическая предрасположенность к PC. Не смотря на то, что PC не является наследственным заболеванием, накоплено много данных о его мультифакторности и полигенности. Имеются сообщения о различном «генетическом профиле» прогредиентного и ремиттирующего течения PC, об ассоциации различных генов с течением PC у мужчин и женщин, выявлены ассоциации, как с тяжелым, так и более доброкачественным течением PC, однако эти сведения малочисленны и противоречивы [Судомоина М.А.,

Бойко А.Н., Спуркланд А. и др., 1999; Завалишин И.А. и др., 2000; Barcellos L.F., et al.', 2002; Bomprezzi R., et al., 2003].

Вопрос о гетерогенности PC, имевший ранее главным образом научный интерес, в настоящее время имеет очень важное практическое значение. Это связано с введением в клиническую практику современных иммуномодуляторов, позволяющих модифицировать течение заболевания. Результаты многих клинических испытаний препаратов модифицирующей терапии PC, таких, как интерфероны бета (ребиф, бетаферон, авонекс) и глатирамера ацетат (копаксон), показали их эффективность только при ремиттирующем и вторично-прогрессирующем (для интерферона бета 16) течении болезни, в то время как при других вариантах PC они оказались неэффективны. Кроме того, ответ на терапию широко варьирует у разных пациентов, различным является и спектр побочных эффектов при использовании лекарственных средств [Johnson К.Р., et al., 2000; Khan O.A., et al., 2001; Durelli L., et al., 2002; Galetta S.L., et al., 2002; Hohlfeld R., Dalakas M.C., 2003; Munari L., et al., 2004; Rice G.P.A., et al., 2004].

Таким образом, существует множество аспектов гетерогенности PC, большинство из которых изучено недостаточно.

Цель исследования: оценить роль клинических, иммунологических и генетических факторов в развитии гетерогенности рассеянного склероза и разработать методы прогнозирования его течения и ответа на проводимую терапию.

Задачи исследования: .

1. Оценить особенности клинических проявлений PC в зависимости от типа течения, скорости прогрессирования, степени неврологических нарушений.

2. Исследовать состояние основных параметров клеточного и гуморального иммунитета, показателей неспецифической резистентности в различных подгруппах больных PC.

3. Определить роль полиморфизмов генов интерлейкина-1 и его рецепторного антагониста, интерлейкина-12 и хемокинового рецептора CCR5 в развитии различных вариантов рассеянного склероза.

4. Изучить влияние препаратов модифицирующей терапии (глатирамера ацетата и интерферона бета 1а) на клинико-иммунологические показатели пациентов с PC.

5. Выявить основные факторы, определяющие клинико-иммунологическую гетерогенность PC, оценить их прогностическую значимость.

6. Оценить роль факторов гетерогенности PC в эффективности модифицирующей терапии PC.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клиническая гетерогенность рассеянного склероза связана с наличием различных патогенетических- вариантов его развития. При этом значимый вклад в развитие различных типов, в скорость прогрессирования и частоту обострений PC вносят особенности иммунной системы индивидов.

2. У больных PC отмечается снижение процессов апоптоза наряду с низкой продукцией провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-а и ИФН-у и противовоспалительного цитокина ИЛ-4, что свидетельствует об их патогенетической роли в развитии PC.

3. Частота аллеля С полиморфного;варианта 1188А/С гена IL12B и аллеля А2 полиморфизма IL1RN по числу.тандемных повторов участка из 86 п.о. у больных PC выше, чем;.у здоровых лиц, что свидетельствует о роли итерлейкина-12 и рецепторного антагониста интерлейкина-1 в восприимчивости к этому заболеванию.

4. При лечении PC иммуномодуляторами отмечается стадийность изменений иммунологических показателей, что свидетельствует об иммунодевиации, которая сопровождается стабилизацией клинических проявлений PC.

5. При лечении PC копаксоном динамика клинических и иммунологических показателей ассоциирована с,.полиморфизмами генов интерлейкина-12 и рецепторного антагониста интерлейкина-1, что свидетельствует о роли этих цитокинов в генетически закрепленной иммуномодуляции.

Научная новизна. Впервые определен комплекс иммунологических и клинических показателей, позволяющий дифференцировать фазу ремиттирующего и вторично-прогрессирующего течения PC. Разработана математическая модель дискриминации ремиттирующего и вторично-прогрессирующего PC, с помощью которой показано, что ремиттирующий тип течения ассоциирован с более высоким уровнем натуральных киллеров (СВ16+-клеток), в то время как вторично-прогрессирующее течение характеризуется более высоким уровнем СБ20+-клеток.

Впервые проведено прямое сравнение клинико-иммунологических параметров больных рассеянным склерозом при лечении копаксоном и ребифом. Установлено, что время до наступления первого обострения на фоне модифицирующей терапии больше при лечении интерфероном бета 1а (ребифом).

Впервые проведено комплексное исследование полиморфизма генов интерлейкина-12 (полиморфный вариант 1188А/С гена IL12B), интерлейкина-1 (11-1 р +3953 А1/А2), рецепторного антагониста интерлейкина-1 (полиморфизмТЫКЫ по числу тандемных повторов участка из 86 п.о) и гена хемокинового рецептора CCR5 (del32CCR5) у больных с различными типами течения w рассеянного склероза. Показано, что генетическая частота аллеля С полиморфного варианта IL12B и аллеля IL1RN*2 у больных PC выше, чем у здоровых лиц. При этом аллель С гена IL12B был ассоциирован с более активным течением заболевания.

Впервые проведено исследование полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR5 у больных рассеянным склерозом в Сибирском регионе. Установлено, что генетическая частота делеционного аллеля CCR5del32 у больных с рассеянным склерозом не превышает таковую в популяционном контроле.

Впервые проведена оценка эффективности препаратов модифицирующей терапии копаксона и ребифа в зависимости от полиморфизмов генов цитокинов ИЛ-12, ИЛ-1 и его рецепторного антагониста, гена хемокинового рецептора CCR5. Выявлено, что у носителей аллеля С гена IL12B время до наступления первого обострения на фоне терапии копаксоном дольше, чем у носителей аллеля А.

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые данные фундаментального характера, дополняющие существующие представления о патогенезе рассеянного склероза и служащие основой для дальнейшего изучения механизмов гетерогенности этого заболевания. Установлено, что комплекс использованных в работе иммунологических показателей отражает индивидуальную вариабельность развития PC. Обоснована роль комплексного иммунологического обследования в оценке патогенетического варианта заболевания с учетом факторов, вносящих вклад в генетически закрепленную иммуномодуляцию.

Разработанная математическая модель дискриминации ремиттирующего и вторично-прогрессирующего PC, включающая как иммунологические, так и клинические показатели, может использоваться для определения оптимальной тактики лечения пациентов с рассеянным склерозом и прогнозирования ^трансформации ремиттирующего течения во вторично-прогрессирующее.

Показано, что продукция < провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-а и ИФН-у, а также противовоспалительного цитокина ИЛ-4 у больных рассеянным склерозом снижена. При этом под влиянием иммуномодулятора копаксона не происходит значительного изменения способности мононуклеарных клеток к продукции этих цитокинов.

Динамическое клинико-иммунологическое наблюдение за больными PC, получающими препараты, модифицирующие течение заболевания (копаксон и ребиф) показало, что изменение анализируемых параметров у пациентов происходит по-разному, что зависит как от механизма действия используемого препарата, так и от патогенетического варианта болезни.

Внедрение результатов работы. Изданы учебно-методические пособия «Лечение рассеянного склероза» (Томск, 1999), «Лечение демиелинизирующих заболеваний» (Томск, 2004).

Основные положения работы используются в педагогической, научной и клинической деятельности на кафедре неврологии и нейрохирургии Сибирского государственного медицинского университета

Результаты исследования внедрены в работу Центра рассеянного склероза Сибирского государственного медицинского университета.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на юбилейной конференции Северо-Западной ассоциации рассеянного склероза (Санкт-Петербург, 2001), на VIII Всероссийском съезде неврологов (Казань, 2001), на 9th International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange (Kanazava, Japan, 2001); на региональной научно-практической конференции «Здоровье женщины старше 40 лет» (Томск, 2002); на научно-практической конференции, с международным участием, посвященной 75-летию Новокузнецкого ГИДУВа и 10-летию кафедры мануальной терапии, рефлексотерапии и неврологии • (Новокузнецк, 2002); на IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002); на XI и XII Всероссийских научно-практических > конференциях «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2002, 2003), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» (Санкт-Петербург, 2003), на Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологическойi психиатрии и наркологии» (Томск, 2003), на Всероссийском рабочем совещании «Организация специализированной . помощибольным рассеянным склерозом» (Томск, 2003), на Сибирской межрегиональной научно-практической конференции

Рассеянный склероз: эпидемиология, клиника, лечение» (Новосибирск, 2004); на Втором Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 2004); на научно-практической конференции «Иммунология рассеянного склероза» (Стамбул, Турция, 2005); на 19th Annual Conference Consortium of Multiple Sclerosis Centers (Orlando, USA, 2005); на II World Congress on Immunology &Respiratory Allergy (Moscow, Russia, 2004); на 21th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and. 10th Annual Meeting of rehabilitation in MS (Thessaloniki, Greece, 2005); на XIV Всероссийской конференции с международным участием «Современное состояние проблемы нейроинфекций» и конференции неврологов «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2005); на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005); на Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006); на заседаниях кафедры неврологии и нейрохирургии и межкафедральных семинарах ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (Томск, 2000-2006), на заседаниях Томского отделения Всероссийского общества неврологов (2001-2005 ).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 35 работ, в том числе 11 в центральных и реферируемых журналах, 2 раздела в монографии.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 344 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов, выводов,1 указателя литературы, включающего 343 работы (52 отечественных/^и 2911 зарубежного автора). Работа иллюстрирована 31 рисунком и 74 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Орлова, Юлия Юрьевна

304 ВЫВОДЫ

1. Клиническая гетерогенность рассеянного склероза определяется не только типом течения, но также частотой обострений и скоростью прогрессирования. Первично-прогрессирующий тип течения PC характеризуется более поздним началом и преимущественно поражает мужчин, а среди клинических проявлений на первый план выступает миелопатия или мозжечковая атаксия. Трансформация ремиттирующего типа течения во вторично-прогрессирующий наступала позже у больных с большей продолжительностью первой ремиссии PC и с меньшей среднегодовой частотой обострений. При этом частота обострений не связана с тяжестью стойкого неврологического дефицита. Доброкачественное течение через 10 лет и более от начала заболевания PC отмечается у более молодых людей с ремиттирующим типом течения заболевания, у которых частота обострений сохраняется довольно высокой.

2. У больных PC отмечена вариабельность иммунологических показателей в зависимости от типа течения, но не от стадии заболевания. При увеличении содержания CD 16+-лимфоцитов увеличивается вероятность ремиттирующего типа течения, в то время как при увеличении содержания В-лимфоцитов (CD22+), наряду с увеличением балла по шкале EDSS, увеличивается вероятность перехода заболевания в фазу вторичного прогрессирования. Эти показатели являются переменными, вносящими достоверные различия в дискриминацию групп больных с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим типами течения PC, и могут использоваться на практике в качестве модели.

3. У большинства пациентов с PC отмечается низкая спонтанная и стимулированная продукция провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-а и ИФН-у. У части больных, напротив, выявляется высокая продукция этих цитокинов.

4. Генетическая частота аллеля С полиморфного варианта 1188А/С гена IL12B и аллеля А2 полиморфизма IL1RN по числу тандемных повторов участка из 86 п.о. у больных PC выше, чем у здоровых лиц. Генетическая частота аллелей гена IL-1 (3 и CCR5 не отличались от таковых у здоровых лиц.

5. Клинические и иммунологические показатели больных PC связаны с полиморфизмами генов интерлейкина-12 и рецепторного антагониста интерлейкина-1. У носителей аллеля С полиморфного варианта 1188А/С гена IL12B отмечена меньшая продолжительность первой ремиссии заболевания и более высокая частота обострений, что сопровождалось более высокой продукцией иммуноглобулинов классов М и G. Аллель А2 полиморфизма IL1RN по числу тандемных повторов участка из 86 п.о. был ассоциирован с более низким содержанием клеток, несущих маркеры активации и с более низкой продукцией иммуноглобулинов класса G у больных PC.

6. При лечении копаксоном отмечено уменьшение частоты обострений на фоне терапии. Наибольшая частота обострений отмечалась в течение первых полугода, в этот же период зарегистрирована наибольшая частота побочных явлений и признаки активации как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета с последующим возвращением их к исходному уровню. На фоне терапии копаксоном отмечено увеличение способности к продукции ФНО-а мононуклеарами больных PC в среднем, однако соотношение пациентов, у которых отмечалась низкая или высокая продукция цитокинов до лечения, не изменялось на фоне терапии в течение 6 месяцев. Стабилизация неврологического дефицита или улучшение отмечалось через 1 год у пациентов, имевших исходно более высокий уровень CD25+-лимфоцитов (рецепторов к ИЛ-2).

7. При лечении ребифом отмечено снижение среднегодовой частоты обострений в течение года, однако, лишь при сравнении с аналогичным показателем за 2 года до начала лечения. Время до наступления первого обострения на фоне терапии ребифом больше, чем при лечении копаксоном. Частота побочных явлений на фоне терапии ребифом в течение года не изменяется. Иммунологические изменения на фоне лечения характеризуются снижением уровня лейкоцитов и лимфоцитов, включая уменьшение клеток с рецептором к ИЛ-2 (CD25+) и маркером готовности к апоптозу (CD95+).

8. При лечении копаксоном динамика клинических и иммунологических показателей была ассоциирована с полиморфизмами генов интерлейкина-12 и рецепторного антагониста интерлейкина-1 и не зависела от полиморфизма генов интрелейкина-1 (3 и хемокинового рецептора CCR5.

9. У носителей аллеля С полиморфного варианта 1188А/С гена IL12B и аллеля А отмечались разнонаправленные изменения показателей гуморального и клеточного звена иммунитета. У носителей аллеля С до начала лечения отмечались признаки активации гуморального звена иммунитета, которые уменьшались на фоне терапии, что сопровождалось более длительным периодом времени до наступления первого обострения в отличие от носителей аллеля А.

Ю.При лечении копаксоном у носителей аллеля А2 полиморфизма IL1RN по числу тандемных повторов участка из 86 п.о. отмечена меньшая частота обострений, что сопровождалось большей частотой местных постиньекционных побочных явлений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании больных рассеянным склерозом следует уделять внимание таким клиническим показателям, как длительность первой ремиссии, среднегодовая частота обострений, скорость прогрессирования, что позволить прогнозировать дальнейшее течение заболевания и назначать адекватную терапию в максимально ранние сроки.

2. При наблюдении за больными PC следует учитывать результаты иммунологического обследования, включающего оценку параметров клеточного, гуморального иммунитета и неспецифической резистентности, а также цитокиновый статус. Это позволит установить характер иммунологических нарушений у пациентов и осуществить правильный подбор препаратов иммунотерапии.

3. Разработанная модель дискриминации ремиттирующего и вторично-прогрессирующего типов течения, включающая клинические (балл EDSS) и иммунологические (CD22+ и С016+-клетки), может использоваться для прогнозирования перехода ремитирующей фазы заболевания в стадию вторичного прогрессирования. Это позволит своевременно назначать препараты превентивного действия и рационально их использовать.

4. При назначении длительной терапии копаксоном следует проводить анализ полиморфизма генов интерлейкина-12 и рецепторного антагониста интерлейкина-1, поскольку частота побочных эффектов и динамика иммунологических показателей на фоне лечения различны.

5. При наблюдении за пациентами, получающими препараты превентивного действия (копаксон, ребиф), следует проводить динамическое наблюдение за иммунологическими показателями. Это позволит оценить индивидуальную чувствительность пациента к проводимой терапии, а также своевременно выявлять возможные побочные явления.

308

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Орлова, Юлия Юрьевна, 2006 год

1. Абрамов, В.В. Принципы нейроиммунологии в эксперименте и клинике / В.В. Абрамов // Иммунология. 1995. - № 6. - С. 11-16.

2. Акимов, Г.А. Мультифакториальность патогенеза и иммуноэндокринная модуляция рассеянного склероза. / Г.А. Акимов, В.И. Головкин // Журн. невропатол. и психиатр. 1987. - Т. 87, № 2. - С. 199-203.

3. Алифирова, В.М. Некоторые закономерности и механизмы нарушений гомеостатического баланса при демиелинизирующих заболеваниях и церебральном арахноидите : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.М. Алифирова. СПб, 1999. - 40 с.

4. Бойко, А.Н. Рассеянный склероз: молекулярные и клеточные механизмы / А.Н. Бойко, О.О. Фаворова. // Молекулярная биология. 1995. - Т .29 , № 4. - С. 727-749.

5. Варианты течения и прогноз при рассеянном склерозе / Е.И. Гусев, А.Н. Бойко, В. А. Силуянова и др. // Рассеянный склероз и другиедемиелинзирующие заболевания / под ред. Е.И. Гусева, И.А. Завалишина,

6. A.Н. Бойко. М. : Миклош, 2004. - С. 158-180.

7. Н.Горбунов, В.И. Иммунология травматической болезни головного мозга /

8. B.И. Горбунов, Л.Б. Лихтерман, И.В. Ганнушкина. Ульяновск, 1996. -558 с.

9. З.Гусев, Е.И. Патогенетическое лечение рассеянного склероза / Е.И. Гусев, А.Н. Бойко // Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания / ред. Е.И. Гусев, И.А. Завалишин, А.Н. Бойко. М. : Миклош, 2004. - С. 356-384.

10. Гусев, Е.И. Рассеянный склероз / Е.И. Гусев, Т.Л. Демина, А.Н. Бойко. -М. : Нефть и газ, 1997. 463 с.

11. Интерфероновый статус при рассеянном склерозе / С.Б. Чекнев, O.JI. Латышева, О.И. Тункель и др. // Иммунология. 1990. - № 6. - С. 57-60.

12. К вопросу о демиелинизирующих заболеваниях в Иркутской области / И.И. Кожова, В.В. Берденникова, В.В. Бардымов, О.И. Юрьева // Материалы пленума правления Российского общества неврологов. -Иркутск, 1992.-С. 119-121.

13. Команденко, Н.И. Патогенетические механизмы развития экспериментального аллергического полирадикулоневрита / Н.И. Команденко, В.М. Алифирова // Журн. неврол. и психиатр. 1995. - Т. 95, №2.-С. 41-46.

14. Лакин, Г.Ф. Биометрия. М. : Высшая школа. - 1990. - 352 с.

15. Малкова, Н.А. Течение рассеянного склероза в Западной Сибири (на прим. г. Новосибирска) : автореф. дис. канд. мед. наук / Н.А. Малкова. -Новосибирск, 1988. 18 с.

16. Марков, Д.А. Рассеянный склероз / Д.А. Марков, А.Л. Леонович. М. : Медицина, 1976. - 296 с.

17. Мишанькин, Б.Н. Суперантигены актуальная проблема современной иммунологии / Б.Н. Мишанькин, Г.И. Васильева // Иммунология. - 1996. -№3.-С. 10-14.

18. Морлей, Дж. Лимфокины / Дж. Морлей, Дж. Хансон, В.М. Румьянек // Руководство по иммунофармакологии : пер. с англ. / под ред. М.М. Дейла, Дж.К. Формана. М. : Медицина, 1998. - С. 149-160.

19. Мур, М. Интерфероны / М. Мур, М.М. Даусон // Руководство по иммунофармакологии : пер. с англ. / под ред. М.М. Дейла, Дж.К. Формена. М. : Медицина, 1998. - С. 292-306.

20. Панов, А.Г. Диагностика рассеянного склероза и энцефаломиелита / А.Г. Панов, А.П. Зинченко. Л. : Медицина, 1970. - 239 с.

21. Посвалюк, Н.Э. Клинико-эпидемиологическая характеристика рассеянного склероза в Хабаровском крае / Н.Э. Посвалюк, Т.А. Козлова, А.Г. Цеферман // Рассеянный склероз (эпидемиология, новые методы диагностики): Сб. науч. тр. Новосибирск, 1985. - С. 10-12.

22. Простой и быстрый метод определения делеции 32 пн в гене рецептора хемокинов CCR5 / П.А. Сломинский, М.И. Шадрина, В.А. Спицын и др. // Генетика. 1997. - Т. 33, № 11. - С. 1596-1598.

23. Распространенность делеции 32 пн в гене рецептора хемокинов CCR5 в популяциях Волго-Уральского Регина / А.Р. Галеева, Э.К. Хаснутдинова, П.А. Сломинский, С.А. Лимборская // Генетика. 1998. -Т. 34, № 8. - С. 1160-1162.

24. Рассеянный склероз: нейроиммунопатогенез, иммунодиагностика и иммунотерапия / И.Д. Столяров, A.M. Петров, Е.В. Ивашкова и др. // Нейроиммунология. 2003. - Т. 1, № 1. - С. 32-37.

25. Рассеяный склероз у детей (данные литературы и результаты собственных клинико-томографических ииммуногенетичесикх исследований) / А.Н. Бойко, О.В. Быкова, О.И. Маслова и др. // Рос. педиатр, журн. 2001. - № 1.-С. 26-30.

26. Результаты открытых пострегистрационных клинических испытаний препарата копаксон у больных рассеянным склерозом / И.А. Завалишин, Е.И. Гусев, Н.Н. Яхно и др. // Рассеянный склероз : прил. к «Журн. неврол. и психитар. 2002. - Спец. Вып. - С. 8-12.

27. Ройт, А. Иммунология : пер. с англ / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М. : Мир, 2000. - 592 с.

28. Сравнительный анализ клинико-демографических параметров PC с ранним дебютом в двух популяциях (Москва, Россия и Ванкувер, Канада) / А.Н. Бойко, О.В. Быкова, С.Н. Федосова и др. // Нейроиммунология. -2003. -№ 1,-С. 38-44.

29. Сравнительный клинико-иммунохимический анализ ремиттирующего и вторично-прогрессирующего течения рессеянного склероза / Е.И. Гусев,

30. И.А. Беляева, В.П. Чехонин и др. // Журн. неврол. и психиатр. 2000. - Т. 100, №6.-С. 51-57.

31. Тимаков, В.Д. Медленные инфекции / В.Д. Тимаков, В.А. Зуев. М. : Медицина, 1977. - 279 с.

32. Фильченков, А.А. Апоптоз и рак / А.А. Фильченков, Р.С. Стойка. Киев. : Морион, 1999. - 184 с.

33. Ходос, Х.Г. Рассеяный склероз / Х.Г. Ходос, И.И. Кожова. Иркутск : Восточно-Сибирское книжное изд-во, 1980. - 176 с.

34. Хондкариан, О.А. Рассеянный склероз / О.А. Хондкариан, И.А. Завалишин, О.М. Невская. М. : Медицина, 1987. - 256 с.

35. Цитокины в иммунопатогенезе рассеянного склероза / Т.Л. Демина, Е.И. Гусев, А.Н. Бойко, Б.В. Пинегин // Журн. неврол. и психиатр. 1997. - Т. 97, № 5. - С. 68-73.

36. А full genome search in multiple sclerosis / G.C. Ebers, K. Kukay, D.E. Bulman et al. //Nat. Genet. 1996. - Vol. 13. - P. 472-476.

37. A functional and structural basis for TCR cross-reactivity in multiple sclerosis / H.L.E. Lang, H. Jacobsen, S. Ikemizu et al. // Nat. Immunol. 2002. - Vol. 3. -P. 940-943.

38. A genome screen in multiple sclerosis reveals susceptibility loci on chromosome 6p21 and 17q22 / S. Sawcer, H.B. Jones, R. Feakes et al. // Nat. Genet. 1996. - Vol. 13. - P. 464-468.

39. A pathogenic role for myelin-specific CD8(+) T cells in a model for multiple sclerosis / E.S. Huseby, D. Liggitt, T. Brabb et al. // J. Exp. Med. 2001. - Vol. 194, N 5. - P. 669-676.

40. A placebo-controlled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial of Cop 1 in chronic progressive multiple sclerosis /М.В. Bornstein, A. Miller, S. Slage et al. //Neurology. 1991. - Vol. 41. - P. 533-539.

41. A quantitative analysis of oligodendrocytes in multiple sclerosis lesions: A study of 113 cases / C. Lucchinetti, W. Bruck, J. Parisi et al. // Brain. 1999. -Vol. 122. - P. 2279-2295.

42. A randomized, double-blind, dose-comparison study of weekly interferon (3-1 a in relapsing MS / M. Clanet, E.W. Radue, L. Kappos et al. // Neurology. 2002. -Vol. 59.-P. 1507-1517.

43. A role for humoral mechanisms in the pathogenesis of Devic's neuromyelitis optica / C.F. Lucchinetti, R.N. Mandler, D. McGavern et al. // Brain. 2002. -Vol. 125.-P. 1450-1461.

44. A TaqI polymorphism in the human interleukin-1 beta (IL-1 beta) gene correlates with IL-1 beta secretion in vitro / F. Pociot, J. Molvig, L. Wogensen et al. //Eur. J. Clin. Inves. 1992. - Vol. 22. - P. 396-402.

45. Acute axonal injury in multiple sclerosis: correlation with demyelination and inflammation / A. Bitsch, J. Schuchardt, S. Bunkowski et al. // Brain. 2000. -Vol. 123.-P. 1174-1183.

46. Aloisi, F. Regulation of T cell responses by central nervous system antigen presenting cells: different roles for microglia and astrocytes / F. Aloisi, F. Ria, L. Adorini // Immunol. Today. 2000. - Vol. 3. - P. 141-147.

47. Anti-MOG and anti-MBP antibody subclasses in multiple sclerosis / R. Egg, M. Reindl, F. Deisenhammer et al. // Mult Scler. 2001. - Vol. 7. - P. 285 -289.

48. AntimyeIin antibodies as a predictor of clinically definite multiple sclerosis after a first demyelinating event / T. Berger, P. Rubner, F. Schautzer et al. // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 349. - P. 139-145.

49. Archelos, J.J. The role of integrins in immune-mediated diseases of the nervous system / J.J. Archelos, S.C. Previtali, H.-P. Hartung // Trends Neurosci. 1999. - Vol. 22. - P. 30-38.

50. Arend, W.P. Biological role of interleukin 1 receptor antagonist isoforms / W.P. Arend, C.J. Guthridge // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol. 59. - P. 60-64.

51. Association of interleukin-1 beta and interleukin-1 receptor antagonist genes with disease severity in MS / H.M. Schrijver, J.B. Crusius, B.M. Uitdehaad et al. //Neurology. 1999. - Vol. 52, N 3. - P. 595-599.

52. Association of the interleukin 1 receptor antagonist gene with ulcerative colitis in Northern European Caucasians / M.J. Carter, F.S. di Giovine, S. Jones et al. // Gut. 2001. - Vol. 48. - P. 461—467.

53. Association of two variants in IL-lbeta and IL-1 receptor antagonist genes with multiple sclerosis / O.H. Kantarci, E.J. Atkinson, D.D. Hebrink et al. // J. Neuroimmunol. 2000. - Vol. 106, N 1-2. - P. 220-227.

54. Astrocytes in chronic active multiple sclerosis plaques express MHC class II molecules / E. Zeinstra, N. Wilczak, C. Streefland, J. de Keyser // Neuroreport. -2000.-Vol. 11.-P. 89-91.

55. Autoreactive CD8+ T cell responses to human myelin protein-delivered peptides / T. Tsuchida, K.C. Parker, R.V. Turner et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1994. - Vol. 91.-P. 10.859-10.863.

56. Axonal changes in chronic demyelinated cervical spinal cord plaques / G. Lovas, N. Szilagyi, K. Majtenyi et al. // Brain. 2000. - Vol. 123. - P. 308-317.

57. Axonal damage in acute multiple sclerosis lesions / B. Ferguson, M.K. Matyszak, M.M. Esiri et al. //Brain. 1997. - Vol. 120. - P. 393-399.

58. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis / B.D. Trapp, J. Peterson, R.M. Ransohoff et al. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338, N 5. - P. 278-285.

59. Banking human neurospecimens / W.W. Tourtellotte, R.M. Nagra, R. Atkinson et al. // Encyclopedia of Neuroscience / eds. G. Adleman, B.H. Smith. 3rd revised edition. - Elsevier Science, 2004. - 1 CD-ROM.

60. Barkhof, F. Can MRI be a predictor of long-term clinical outcome for MS? / F. Barkhof, M. Filippi // International Multiple Sclerosis Journal. 1995. - Vol. 2, Nl.-P. 4-9.

61. BDNF and gpl45trkB in multiple sclerosis brain lesions: neuroprotective interactions between immune and neuronal cells? / C. Stadelmann, M. Kerschensteiner, T. Misgeld, W. Bruck // Brain. 2000. - Vol. 125. - P. 75-85.

62. Ben-Nun, A. The rapid isolation of clonable antigen-specific T lymphocyte lines capable of mediating autoimmune encephalomyelitis / A. Ben-Nun, H. Wekerle, I.R. Cohen // Eur. J. Immunol. 1981. - Vol. 11. - P. 195-199.

63. Benign versus secondary-progressive multiple sclerosis: the potential role of proton MR spectroscopy in defining the nature of disability / A. Falini, G. Calabrese, M. Filippi et al. // Am. I. Neuroradiology. 1998. - Vol. 19, N 2. - P. 223-229.

64. Bhakdi, S. Complement lysis: a hole is a hole / S. Bhakdi, I. Tranum-Jensen // Immunol. Today. 1991. - Vol. 12. - P. 318-320.

65. Biological properties of recombinant monocyte-derived interleukin 1 receptor antagonist / W.P. Arend, H.G. Welgus, R.C. Thompson, S.P. Eisenberg // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 85. - P. 1694-1697.

66. Bjartmar, C. Axonal degeneration and progressive neurologic disability in multiple sclerosis / C. Bjartmar, B.D. Trapp // Neurotox. Res. 2003. - Vol. 5, N1-2.-P. 157-164.

67. Bradbury, M.W.B. The blood-brain barrier: transport across the cerebral endothelium / M.W.B. Bradbury // Circ. Res. 1985. - Vol. 57. - P. 213-222.

68. Brain and spinal cord MR in benign multiple sclerosis: a follow-up study / M. Filippi, A. Campi, V. Martinelli et al. // J. Neurol. Sci. 1996. - Vol. 143, N 1-2.-P. 143-149.

69. Bright, J.J. Differential influence of interleukin-12 in the pathogenesis of autoimmune and virus-induced central nervous system demyelination / J.J. Bright, M. Rjdriguez, S. Sriram // J. Virol. 1999. - Vol. 73, N 2. - P. 16371639.

70. Calabresi, P.A. Cytokines and other inflammatory mediators of axonal injury / P.A. Calabresi // Adv. Stud. Med. 2004. - Vol. 4, N 4B. - P. 322-S326.

71. Cannella, В. The adhesion molecule and cytokine profile of multiple sclerosis lesions / B. Cannella, C.S. Raine // Ann. Neurology. 1995. - Vol. 37. - P. 424435.

72. CC chemokine receptor 5 polymorphism in rheumatoid arthritis / P. Garred, H. Madsen, J. Petersen et al. // J. Rheumatol. 1998. - Vol. 25, N 8. - P. 14621465.

73. CC-chemokine receptor 5 polymorphism and age of onset in familial multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Genetics Group / L.F. Barcellos, A.M. Schito, J.B. Rimmler et al. // Imunogenetics. 2000. - Vol. 51, N 4-5. - P.281-288.

74. CCR5 delta32, matrix metalloproteinase-9 and disease activity in multiple sclerosis / F. Sellebjerg, H.O. Madsen, C.V. Jensen et al. // J. Neuroimmunol. -2000. Vol. 102, N 1. - P. 98-106.

75. Cellular immune reactivity within the CNS / H. Wekerle, C. Linington, H. Lassmann, R. Meyermann // Trends Neurol. Sci. 1986. - Vol. 9. - P. 271-277.

76. Central nervous system chemokine mRNA accumulation follows initial leukocyte entry at the onset of acute murine experimental autoimmune encephalomyelitis / A.R. Glabinski, M. Tani, V.K. Tuohy et al. // Brain Behav. Immun. 1995. - Vol. 9. - P. 315-330.

77. Changes of P-amiloid precursor protein after compression trauma to the spinal cord: an experimental study in the rat using immunohistochemistry / G.L. Li, M. Farooque, A. Holtz, Y. Olsson // J. Neurotrauma. 1995. - Vol. 12. - P. 269-277.

78. Characterization of MRI response to treatment with interferon beta-lb: contrast-enhancing MRI lesion frequency as a primary outcome measure / L.A. Stone, J.A. Frank, P.S. Albert et al. // Neurology. 1997. - Vol. 49. - P. 862869.

79. Chemokine receptors on infiltrating leucocytes in inflammatory pathologies of the central nervous system (CNS) / C. Trebst, S.M. Staugaitis, B. Tucky et al. // Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2003. - Vol. 29, N 6. - P. 584-595.

80. Chemokines: function, regulation and alteration of inflammatory responses / N.W. Lukacs, C. Hogaboam, E. Campbell, S.L. Kunkel // Chem. Immunol. -1999.-Vol. 72.-P. 102-120.

81. Circulating NK cell levels correlate with multiple sclerosis disease activity during pregnancy and in the postpartum period / L. Airas, M. Saraste, S. Vaisanen, A. Alanen // Mult, scler. 2005. - Vol. 11, N 1. - P. 122.

82. Clinical implications of benign multiple sclerosis: a 20-year population-based follow-up study / S.J. Pittock, R.L. McClelland, W.T. Mayr et al. // Ann. Neurol. 2004. - Vol. 56, N 2. - P. 303-306.

83. Clinical practice guideline process manual / eds. W. Edlund, G. Gronseth, Y. So, G. Franklin. American Academy of Neurology, 2004. - 44 p.

84. Coexpression of two distinct genes is required to generate secreted bioactive cytotoxic lymphocyte maturation factor / U. Gubler, A.O. Chua, D.S. Schoenhaut et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. 1991. - Vol. 88. - P. 4143-4147.

85. Comi, G. Glatiramer acetate / G. Comi, L. Moiola // Neurologia. 2002. -Vol. 17,N5.-P. 244-258.

86. Compston, A. Multiple sclerosis / A. Compston, A.J. Coles // Lancet. 2002. -Vol.359. - P. 1221-1231.

87. Confavreux, C. Course and prognosis of multiple sclerosis assessed by the computerised data processing of 349 patients / C. Confavreux, G. Aimard, M. Devic//Brain. 1980.-Vol. 103.-P. 281-300.

88. Confavreux, C. Early clinical predictors and progression of irreversible disability / C. Confavreux, S. Vukusic, P. Adeleine // Brain. 2003. - Vol. 126. - P. 770-782.

89. Contribution of the interleukin-l(3 polymorphism in multiple system atrophy / M. Nishimura, H. Kawakami, O. Komure et al. // Mov. Disord. 2002. - Vol. 17.-P. 808-811.

90. Corticosteroids do not prevent optic nerve atrophy following optic neuritis / S.J. Hickman, R. Kapoor, S.J. Jones et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2003.-Vol. 74.-P. 1139-1141.

91. Course and prognosis in early-onset MS -Comparison with adult-onset forms / I.L. Simone, D. Carrara, C. Tortorella et al. // Neurology. 2002. - Vol. 59. -P. 1922-1928.

92. Cross, А.Н. B-cells and antibodies in CNS demyelinating disease / A.H. Cross, J.L. Trotter, J.A. Lyons // J. Neuroimmunology. 2001. - Vol. 112. - P. 1-14.

93. Cytokine localization in multiple sclerosis lesions: correlation with adhesion molecule expression and reactive nitrogen species / C.F. Brosnan, B. Cannella, L. Battistini et al. //Neurology. 1995. - Vol. 45. - S. 16-S21.

94. Cytokine production by peripheral blood monocytes/macrophages in multiple sclerosis patients / K. Iamamura, A. Suzumura, F. Hayashi et al. // Acta Neurol. Scand. 1993. - Vol. 87. - P. 281-285.

95. Dalakas, M.C. Basic aspects of neuroimmunology as they relate to immunotherapeutic targets: present and future prospects / M.C. Dalakas // Ann. Neurol. 1995. - Vol. 37, Suppl. 1. - S. 2-13.

96. Davidson, A. Autoimmune diseases / A. Davidson, B. Diamond // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345, N 5. - P. 340-350.

97. Depletion of CCR5-expressing cells with bispecific antibodies and chemokine toxins: a new strategy in the treatment of chronic inflammatory diseases and HIV / H. Bruhl, J. Cihak, M. Stangassinger et al. // J. Immunol. -2001. Vol. 166. - P. 2420-2426.

98. Differential adhesion molecule requirements for immune surveillance and inflammatory recruitment / M.D. Carrithers, I. Visintin, S.J. Kang, C.A. Janeway // Brain. 2000. - Vol. 123. - P. 1092-1101.

99. Differential expression of chemokine receptors and chemotactic responsiveness of type 1 T helper cells (This) and Th2s / R. Bonecchi, G. Bianchi, P.P. Bordignon et al. // J. Exp. Med. 1998. - Vol. 187. - P. 129-134.

100. Differential intracellular expression of CCR5 and chemokines in multiple sclerosis subtypes / Т.О. Jalonen, K. Pulkkinen, M. Ukkonen et al. // J. Neurol. 2002. - Vol. 249, N 5. - P. 576-583.

101. Differential recognition of peptide analogs by naive verses activated PLP 139-151-specific CD4+ T cells / B.L. McRae, K.M. Nikcevich, WJ. Karpus et al. // J. Neuroimmunol. 1995. - Vol. 60, N 1-2. - P. 17-28.

102. Dighiero, G. Critical self-epitopes are key to understanding of self-tolerance and autoimmunity / G. Dighiero, N.R. Rose // Immunol. Today. 1999. - Vol. 20. - P. 423-428.

103. Disease severity in Danish multiple sclerosis patients evaluated by MRI and three genetic markers (HLA-DRB1*1501, CCR5 deletion mutation, apolipoprotein E) / K. Schreiber, A.B. Otura, L.P. Ryder et al. // Mult. Scler. -2002. Vol. 8, N 4. - P. 295-298.

104. Distinct patterns of multiple sclerosis pathology indicates heterogeneity on pathogenesis / C.F. Lucchinetti, W. Bruck, M. Rodriguez, H. Lassmann // Brain pathology. 1996. - Vol. 6, N 3. - P. 259-274.

105. Distribution of CCR5-delta 32 gene deletion across the Russian part of Eurasia / N.S. Yudin, S.V. Vinogradov, T.A. Potapova et al. // Hum Genet. -1998.-Vol. 102.-P. 695-698.

106. Distribution of A32 alelle of the CCR5 gene in population of Poland / P.P. Jagodzinski, R. Lecybyl, M. Ignacak et al. // J. Med. Genet. 2000. - Vol. 45. -P. 271-274.

107. Does Living on a Farm during Childhood Protect against Asthma, Allergic Rhinitis, and Atopy in Adulthood? / B. Leynaert, C. Nuekirch, D. Jarvis et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164, N 10. - P. 1829-1834.

108. Early onset multiple sclerosis a longitudinal study / A. Boiko, G. Vorobeychik, V. Devonshire et al. // Neurology. 2002. - Vol. 59. - P. 10061010.

109. Ebers, G.C. Natural history of multiple sclerosis / G.C. Ebers // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2001. - Vol. 71. - P. 16-19.

110. Ebers, G.C. Natural history of primary progressive multiple sclerosis / G.C. Ebers //Multiple Sclerosis. 2004. - Vol. 10. - S8-S15.

111. Ebers, G.C. The geography of MS reflects genetic susceptibility / G.C. Ebers, D. Bulman // Neurology. 1986. - Vol. 36. - P. 108.

112. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis / G. Comi, M. Filippi, F. Barkhof et al. // Lancet. 2001. - Vol. 357. -P. 1576-1582.

113. Esiri, M.M. Immunoglobuli-containing cells in multiple sclerosis plaques M.M. Esiri // Lancet. 1977. - Vol. 2. - P. 478.

114. Expression of specific chemokines and chemokine receptors in the central nervous system of multiple sclerosis patients / T.L. Sorensen, M. Tani, J. Jensen et al. //J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 103, N 6. - P. 807-815.

115. Expression of type II nitric oxide synthase in primary human astrocytes and microglia: role of IL-lb and IL-1 receptor antagonist / J.S.H. Liu, M.-L. Zhao, C.F. Brosnan, S.C. Lee // J. Immunol. 1996. - Vol. 157. - P. 3569.

116. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well-tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability / K.P. Johnson, B.P. Brooks, J.A. Cohen et al. // Neurology. 1998. -Vol. 50.-P. 708-710.

117. Factors that influence adherence with disease-modifying therapy in multiple sclerosis / K. Treadaway, K. Hwaker, M. Racke et al. // Mult, scler. 2005. -Vol. 11,N l.-P. 158.

118. Fazakerley, J.K. Pathogenesis of virus-induced demyelination / J.K. Fazakerley, M.J. Buchmeier // Adv. Virus. Res. 1993. - Vol. 42. - P. 249-324.

119. Filippi, M. The role of new magnetic resonance techniques in the evaluation of multiple sclerosis / M. Filippi // International Multiple Sclerosis Journal. -1998.-Vol. 4, N 3. P. 89-102.

120. Galetta, S.L. Immunomodulatory agents for the treatment of relapsing multiple sclerosis / S.L. Galetta, C. Markowitz, A.G. Lee // Archives of Internal Medicine. 2002. - Vol. 162. - P. 2161-2169.

121. Garcia-Gallego, A. Prevalence and characteristics of multiple sclerosis in the health district of the Marina Alta / A. Garcia-Gallego, J. Morera-Guitart // Rev. Neurol. 2002. - Vol. 34, N 8. - P. 732-737.

122. Genetic polymorphism of IL-12 p40 gene in immune-mediated disease / M.A. Hall, E. McGlinn, G. Coakley et al. // Genes Immun. 2000. - Vol. 1, N 3.-P. 219-224.

123. Genetic polymorphisms of IL-lbeta and IL-1 receptor antagonist in association with multiple sclerosis in Japanese patients / M. Niino, S. Kikuchi, T. Fukazawa et al. // J. Neuroimmunol. 2001. - Vol. 118, N 2. - P. 295-299.

124. Genetic restriction HTV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele CKR5 structural gene / M. Dean, M. Carrington, C. Winkler et al. // Science. 1996.-Vol. 283.-P. 1856- 1862.

125. Glabinski A.R., Ransohoff R.M. Roles of Chemokines and Their Receptors in Neuroinflammation / A.R. Glabinski, R.M. Ransohoff // Neuroinflammation: Mechanisms and Management / ed. P.L. Wood. Humana Press Inc., Totowa, NJ, 2003.-P. 99-115.

126. Glatiramer acetate (Copaxone) induces degenerate, Th2-polarized immune responses in patients with multiple sclerosis / P.W. Duda, M.C. Schmied, S.L. Cook et al. //J. Clin. Inves. 2000. - Vol. 105. - P. 967-976.

127. Glatiramer acetate-specific T-helper 1- and 2-type cell lines produce BDNF: implications for multiple sclerosis therapy / T. Ziemssen, T. Kumpfel, W.E.F. Klinkert et al. // Brain. 2002. - Vol. 125. - P. 2381-2391.

128. Glatiramer acetate-specific T cells in the brain express T helper 2/3 cytokines and brain-derived neurotrophic factor in situ /R. Aharoni, B. Kayhan,

129. R. Eilam et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - Vol. 100, N 24. - P. 14157-14162.

130. Glezer, I. Glucocorticoids: protectors of the brain during innate immune responses / I. Glezer, S. Rivest // Neuroscientist. 2004. - Vol. 10, N 6. - P. 538-552.

131. Global distribution of the CCR5 gene 32-basepair deletion / J.J. Martinson, N.H. Chapman, D.C. Rees et al. //Nature genetics. 1997. - Vol. 16. - P. 100103.

132. Global distribution of the CCR5 genotype and CCR-5 gene defects in HIV-1 transmission and disease progression / J.J. Martinson, N.H. Chapman, D.C. Rees et al. //Nat. Med. 1997. - Vol. 3. - P. 338-340.

133. Guidelines for using quantitative measures of brain magnetic resonance imaging abnormalities in monitoring treatment of multiple sclerosis / M. Filippi, M.A. Horsfield, H.J. Ader et al. // Ann. Neurol. 1998. - Vol. 43. - P. 499-506.

134. Guseo, A. The significance of perivascular infiltrates in multiple sclerosis /

135. A. Guseo, K. Jellinger // J. Neurology. 1975. - Vol. 211. - P. 51-60.

136. Hafler, D.A. T-cell in multiple sclerosis and inflammatory central nervous system diseases / D.A. Hafler, H.L. Weiner // Immunol. Rev. 1987. - Vol. 100. -P. 307-332.

137. Hartung, H.P. Experimental autoimmune encephalomyelitis / H.P. Hartung,

138. B.C. Kieseier // Neuroinflammation: Mechanisms and Management / ed. P.L. Wood. -, 2nd ed. Humana Press Inc., Totowa, NJ, 2003. - P. 345-357.

139. Hartung, H.P. Pathogenesis of multiple sclerosis / H.P. Hartung // Frontiers in multiple sclerosis / eds. O. Abramsky, H. Ovada. Martin Dunitz, 1997. - P. 45-59.

140. Hawkins, S.A. Benign multiple sclerosis? Clinical course, long term follow up, and assesment of prognostic factors / S.A. Hawkins, G.V. McDonnell // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999. - Vol. 67. - P. 148-152.

141. Hohlfeld, R. Autoimmune concepts of multiple sclerosis as a basis for selective immunotherapy: from pipe dreams to (therapeutic) pipelines / R. Hohlfeld, H. Wekerle // PNAS. 2004. - Vol. 10, suppl. 2. - P. 14599-14606.

142. Hohlfeld, R. Basic principles of immunotherapy for neurological diseases / R. Hohlfeld, M.C. Dalakas // Semin. Neurol. 2003. - Vol. 23, N 2. - P. 121132.

143. Hohlfeld, R. Biotechnological agents for the immunotherapy of multiple sclerosis. Principles, problems and perspectives / R. Hohlfeld // Brain. 1997. -Vol. 120. - P. 865-916.

144. Hohlfeld, R. Immunologic factors in primary progressive multiple sclerosis / R. Hohlfeld // Mult, scler. 2004. - Vol. 10. - P. 16-22.

145. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection / R. Liu, W.A. Paxton, S. Choe et al. // Cell. 1996. - Vol. 86. - P. 367-377.

146. Horikawa, Y. Rubella antibody in multiple sclerosis / Y. Horikawa, T. Tsubaki, M. Nakajima // Lancet. 1973. - Vol. 1. - P. 996-997.

147. Humoral autoimmunity as a mediator of CNS repair / A.J. Bieber, A. Warrington, L.R. Pease, M. Rodriguez // Trends Neurosci. 2001. - Vol. 24, suppl. 11.-P. 39-44.

148. Hurme, M. IL-1 receptor antagonist (IL-IRa) plasma levels are co-ordinately regulated by both IL-IRa and IL-lbeta genes / M. Hurme, S. Santtila // Eur. J. Immunol. 1998. - Vol. 28. - P. 2598-2602.

149. Imaging axonal damage of normal-appearing white matter in multiple sclerosis / L. Fu, P.M. Matthews, N. de Stefano et al. // Brain. 1998. - Vol. 121.-P. 103-113.

150. Imaging promary progressive multiple sclerosis: the contribution of structural, metabolic, and functional MRI techniques / M. Filippi, M. Rovaris, M.A. Rocca et al. // Mult. Scler. 2004. - Vol. 10. - P. 36-45.

151. Immune system genes in multiple sclerosis: genetic association and linkage analyses on TCR beta, IGH, IFN-gamma and IL-lra/IL-1 beta loci / K. Wansen, T. Pastinen, S. Kuokkanen et al. // J. Neuroimmunol. 1997. - Vol. 79, N 1. - P. 29-36.

152. Immunological profile of patients with primary progressive multiple sclerosis. Expression of adhesion molecules / I. Duran, E.M. Martinez-Caceres, J. Rio et al. // Brain. 1999. - Vol. 122. - P. 2297-2307.

153. Immunopathology of multiple sclerosis: report on an international meeting held at the institute of Neurology of the Univeristy of Vienna / H. Lassmann, C.S. Raine, J. Antel, J.W. Prineas // J. Neuroimmunology. 1998. - Vol. 86, N 2.-P. 213-217.

154. Immunopathology of secondary-progressive multiple sclerosis / J.W. Prineas, E.E. Kwon, E.S. Cho et al. // Ann. Neurology. 2001. - Vol. 50. - P. 646-657.

155. In vivo distribution of the human immunodeficiency virus/simian immunodeficiency virus coreceptors: CXCR4, CCR3 and CCR5 / L. Zhang, T. He, A. Talal et al. // J. Virol. 1998. - Vol. 72. - P. 5035 - 5045.

156. Incidence and significance of neutralizing antibodies to interferon beta-la in multiple sclerosis / R.A. Rudick, N.A. Simonian, J.A. Alam et al. // Neurology. 1998.-Vol. 50.-P. 1266-1272.

157. Increase in CCR5 Delta32/Delta32 genotype in multiple sclerosis / K. Pulkkinen, M. Luomala, H. Kuusisto et al. // Acta Neurol. Scand. 2004. - Vol. 109,N5.-P. 342-347.

158. Increased production of interferon gamma and tumor necrosis factor precedes clinical manifestation in multiple sclerosis / J. Beck, P. Rondot, L. Catinot et al. // Acta Neurol. Scand. 1988. - Vol. 78. - P. 318-323.

159. Inflammation in multiple sclerosis: the good, the bad, and the complex / G. Martino, L. Adorini, P. Rieckmann et al. // Lancet Neurology. 2002. - Vol. 1. -P. 499-509.

160. Influence of CCR5 delta32 polymorphism on multiple sclerosis susceptibility and disease course / J.A. Silversides, S.V. Heggarty, G.V. McDonnell et al. // Mult. Scler. 2004. - Vol. 10, N 2. - P. 149-152.

161. Interactions between oligodendrocytes and micriglia. A major role for complement and tumour necrosis factor in oligodendrocyte adherence and killing / J.P. Zajicek, M. Wing, N.J. Scolding, D.A. Compston // Brain. 1992. -Vol. 115.-P. 1611-1631.

162. Interferon beta in the treatment of multiple sclerosis: mechanisms of action / V.W. Yong, S. Chabot, O. Stuve, G. Williams // Neurology. 1998. - Vol. 51. -P. 682-689.

163. Interferon beta-lb in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial / The IFNB Multiple Sclerosis Study Group, The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group // Neurology. 1995. -Vol. 45.-P. 1277-1285.

164. Interferon in relapsing-remitting multiple sclerosis / G.P.A. Rice, B. Incorvaia, L. Munari et al. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. -2006. Is. 2.-10.1002/14651858.CD002002.

165. Interleukin (IL)-l gene polymorphisms: relevance of disease severity assocoated alleles with IL-lbeta and IL-lra production in multiple sclerosis / H.M. Schrijver, J. van As, J.B. Crusius et al. // Mediators Inflamm. 2003. -Vol. 12,N2.-P. 89-94.

166. Interleukin 1 genotypes in multiple sclerosis and relationship to disease severity / C.L.A. Mann, M.B. Davies, V.L. Stevenson et al. // J. Neuroimmunol. 2002. - Vol. 129, N 1. - P. 197-204.

167. Interleukin-12 p40 polymorphism and susceptibility to multiple sclerosis / I. Alloza, S. Heggarty, A. Goris et al. // Ann. Neurol. 2002. - Vol. 52. - P. 524525,

168. Interleukin-12p40 genotype plays a role in the susceptibility to multiple sclerosis / T. van Veen, J.B. Crusius, H.M. Schrijver et al. // Ann. Neurol. -2001.-Vol. 50, N2.-P. 275.

169. Intramuscular interferon beta-la for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG) / L.D. Jacobs, D.L. Cookfair, R.A. Rudick et al. // Ann. Neurol. -1996.-Vol. 39.-P. 285-294.

170. Intrathecal synthesis of free immunoglobulin light chains and IgM in initial multiple sclerosis / F. Lolli, G. Siracusa, M.P. Amato et al. // Acta Neurol. Scand. 1991. - Vol. 83. - P. 239-243.

171. Jacobson, S. Association of human herpesvirus-6 and multiple sclerosis: here we go again? / S. Jacobson // J. Neurovirol. 1998. - Vol. 4, N 5. - P. 471473.

172. Johnson, H.M. Superantigens: structure and relevance to human disease / H.M. Johnson, B.A. Torres, J.M. Soos // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1996. -Vol. 212, N2.-P. 99-109.

173. Kantor, R A mutated CCR5 gene may have favorable prognostic implications in MS / R. Kantor, M. Bakhanashvili, A. Achiron // Neurology. -2003. Vol. 61, N 2. - P. 238-240.

174. Karpus, W.J. Chemokine regulation of experimental autoimmune encephalomyelitis: temporal and spatial expression patterns govern disease pathogenesis / W.J. Karpus, R.M. Ransohoff // J. Immunol. 1998. - Vol. 161. -P. 2667-2671.

175. Kastrup, O. Balo's concentric sclerosis. Evolution of active demyelination demonstrated by serial contrastenhanced MRI / O. Kastrup, P. Stude, V. Limmroth // J. Neurol. 2002. - Vol. 249, N 7. - P. 811-814.

176. Keyser, J. de Are astrocytes central players in the pathophysiology of multiple sclerosis? / J. de Keyser, E. Zeinstra, E. Frohman // Arch. Neurol. -2003.-Vol. 60.-P. 132-136.

177. Kleinschmidt-DeMasters, B.K. Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment with natalizumab and interferon beta-la for multiple sclerosis / B.K. Kleinschmidt-DeMasters, K.L. Tyler // N. Engl. J. Med. 2005. -Vol. 353.-P. 369-374.

178. Kurtzke, J.F. Epidemiology of multiple sclerosis in US veterans. Part I. Race, sex and geographic distribution / J.F. Kurtzke, J.W. Beebe, J.E. Norman //Neurology. 1979. - Vol. 29. - P. 1228-1235.

179. Kurtzke, J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) / J.F. Kurtzke // Neurology. 1983. -Vol. 33.-P. 1444-1452.

180. Lack of association between IL-1 A and IL-1B promoter polymorphisms and multiple sclerosis / C. Ferri, F.L. Sciacca, L.M.E. Grimaldi et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiaty. 2000. - Vol. 69. - P. 564-565.

181. Lalani, A.S. Modulating chemokines: more lessons from viruses / A.S. Lalani, J.W. Barrett, G. McFadden // Immunol. Today. 2000. - Vol. 21. - P. 100-106.

182. Lassmann, H. Comparative neuropathology of chronic experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis / H. Lassmann. — Berlin : Springer-Verlag, 1983. -P.l-135.

183. Late complications of immune deviation therapy in a nonhuman primate / G.P. Genain, K. Abel, N. Belmar et al. // Science. 1996. - Vol. 274. - P. 20542057.

184. Less mortality but more relapses in experimental allergic encephalomyelitis in CD8-/- mice / D.R. Koh, W.P. Fung-Leung, A. Ho et al. // Science. 1992. -Vol. 256.-P. 1210-1213.

185. Lieberman, J. The ABCs of granule-vediated cytotoxicity: new weapons in the arsenal / J. Lieberman // Nat. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 13. - P. 361-370.

186. Link, H. The cytokine storm in multiple sclerosis / H. Link // Mult. Scler. -1998.-Vol. 4, N 1. P. 12-15.

187. Linkage disequilibrium of a type 1 diabetes susceptibility locus with a regulatory IL12B allele / G. Morahan, D. Huang, S.I. Ymer et al. // Nat. Genet. -2001.-Vol. 27.-P. 218-221.

188. Lobinska, A. Epidemiological aspects of multiple sclerosis in Lublin (Poland) / A. Lobinska, Z. Stelmasiak // Neurol. Neurochir. Pol. 2004. - Vol. 38,N5.-P. 361-366.

189. Long-term adherence to first disease-modifying drug and reasons for discontinuation in 194 patients with relapsing-remitting multiple sclerosis / A. Jacob, S. Rashid, J. Ramtahal et al. // Mult. Scler. 2005. - Vol. 11, N 1. - P. 157.

190. Long-term MRI observations of childhood-onset relapsing-remitting multiple sclerosis / C. Balassy, G. Bernert, C. Wober-Bingol et al. // Neuropediatrics. 2001. - Vol. 32, N 1. - P. 28-37.

191. Lublin, F.D. Defining the clinical course of multipe sclerosis: results of an international survey / F.D. Lublin, S.C. Reigold // Neurology. 1996. - Vol. 46. -P. 907-911.

192. Lublin, F.D. Effect of relapses on development of residual deficit in multiple sclerosis / F.D. Lublin, M. Baier, G. Cutter // Neurology. 2003. - Vol. 61, N 11.-P. 1528-1532.

193. Lucchinetti, C.F. Neuroimmunologic mechanisms in the etiology of multiple sclerosis / C.F. Lucchinetti, W. Bruk, H. Lassmann // Neuroinflammation: Mechanisms and Management / ed. P.L. Wood. Humana Press Inc., Totowa, NJ, 2003.-P. 359-377.

194. Maeda, A. Matrix metallopreteinases in the normal human central nervous system, microglial nodules, and multiple sclerosis lesions / A. Maeda, R.A. Sobel //J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1996. - Vol. 55. - P. 300-309.

195. Major differences in the dynamics of primary and secondary multiple sclerosis / A.J. Thompson, A.G. Kermode, D. Wicks et al. // Ann. Neurology. -1991.-Vol. 29.-P. 53-62.

196. Management of multiple sclerosis / R.R. Rudick, A.J. Cohen, A. Jeffrey et. al. // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337, N 22. - P. 1604-1611.

197. Martino, G. How the brain repairs itself: new therapeutic strategies in inflammatory and degenerative CNS disorders / G. Martino // Lancet Neurology. 2004. - Vol. 3. - P. 372-378.

198. Matrix metalloproteinases and diseases of the CNS / V.W. Yong, C.A. Krekoski, P.A. Forsyth et al. // Trends Neurosci. 1998. - Vol. 21. - P. 75-80.

199. Matrix metalloproteinases, tumour necrosis factor and multiple sclerosis: An overview / S. Chandler, K.M. Mille, J.M. Clements et al. // J. Neuroimmunol. -1997.-Vol. 72.-P. 155-161.

200. McAlpine, D. The benign form of multiple sclerosis. A study based on 241 cases seen within 3 years of onset and followed until the tenth year or more of the disease / D. McAlpine // Brain. 1961. - Vol. 84. - P. 186-203.

201. McDonnell, G.V. Multiple sclerosis in Northern Ireland: a historical and global perspective / G.V. McDonnell, S.A. Hawkins // Ulster. Med. J. 2000. -Vol. 69,N2.-P. 97-105.

202. Medical progress: multiple sclerosis / J.H. Noseworthy, C.F. Lucchinetti, M. Rodriguez, B.G. Weinshekner // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 938952.

203. Methylprednisolone increases neuronal apoptosis during autoimmune CNS inflammation by inhibition of an endogenous neuroprotective pathway / R. Diem, M. Hobom, K. Maier et al. // J. Neurosci. 2003. - Vol. 23, N 18. - P. 6993-7000.

204. Migratory behavior of lymphocytes isolated from multiple sclerosis patients: effects of interferon beta-lb therapy / J.H. Uhm, N.P. Dooley, O. Stuve et al. // Ann. Neurol. 1999. - Vol. 46. - P. 319-324.

205. Minderhoud, J.M. Course and prognosis of chronic progressive multiple sclerosis. Results of an epidemiological study / J.M. Minderhoud, J.H. van der Hoeven, A.J. Prange // Acta Neurol. Scand. 1988. - Vol. 78. - P. 10-15.

206. Molecular cloning and functional expression of a new human CC-chemokine receptor gene / M. Samson, O. Labbe, C. Mollereau et al. // Biochemostry. -1996. Vol. 35. - P. 3362 - 3367.

207. Multiple actions of steroid hormones: a focus on rapid, nongenomic effects / E. Falkenstein, H.C. Tillmann, M. Christ et al. // Pharmacol. Rev. 2000. - Vol. 52.-P. 513-556.

208. Multiple sclerosis in childhood: Clinical features of 149 cases. / A. Ghezzi, V. Deplano, J. Faroni et al // Multiple Sclerosis. 1997. - Vol. 3. - P. 43^16.

209. Multiple sclerosis; in situ evidence for antobody and complement mediated demyelination / M.K. Storch, S. Piddlesden, M. Haltia et al. // Ann. Neurol. -1998.-Vol. 43.-P. 465-471.

210. Multiple sclerosis: B- and T-cell responses to the extracellular domain of the myelin oligodendrocyte glycoprotein / R.-B. Lindert, C.G. Haase, U. Brehm et al. // Brain. 1999. - Vol. 122. - P. 2089-2099.

211. Multiple sclerosis: cytokine profiles on peripheral blood mononuclear cells / O. Fernandez, L. Leyva, G. Luque et al. // Mult, scler. 2001. - Vol. 7, N 1. - P. 35.

212. Multiple sclerosis. Current review of failed and discontinued clinical trials of drug treatment / H. Wiendl, O. Neuhaus, L. Kappos, R. Hohlfeld // Nervenarzt. 2000. - Vol. 71, N 8. - P. 597-610.

213. Murray, T.J. Infection as a cause of multiple sclerosis. Theories abound because no one knows the answer yet / T.J. Murray // BMJ. 2002. - Vol. 325. -P. 1128.

214. Myelin antigen reactive T cells in cerebrovascular diseases / W.Z. Wang, T. Olsson, V. Kostulas et al. // Clin. Exp. Immunol. 1992. - Vol. 88. - P. 157162.

215. Myelin antigen-specific CD8+ T cells are encephalitogenic and produce severe disease in C57BL/6 mice / D. Sun, J.N. Whitaker, Z. Huang et al. // J. Immunol. 2001. - Vol. 166, N 12. - P. 7579-7587.

216. Nakashima, I. Magnetic resonance imaging for the diagnosis of multiple sclerosis / I. Nakashima, K. Fujihara, Y. Itoyama // Nippon Rinsho. 2003. -Vol. 61,N8.-P. 1340-1346.

217. Natural killer type 2 bias in remission of multiple sclerosis / K. Takahashi, S. Miyake, T. Kondo et al. // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 107. - P. R23-R29.

218. Neurological disability correlates with spinal cord axonal loss and reduced N-acetyl aspartate in chronic multiple sclerosis patients / C. Bjartmar, G. Kidd, S. Mork et al. // Ann. Neurology. 2000. - Vol. 48, N 6. - P. 893-901.

219. NK cell phenotypes in MS: CDllc versus CD95 expression in remission state of MS / T. Aranami, S. Miyake, T. Yamamura // Mult, scler. 2005. - Vol. 11, N 1. - P. 122.

220. Nomenclature for chemokine receptors / P.M. Murphy, M. Baggiolini, I.F. Charo et al. // Pharmacol, reviews. -2001. Vol. 52, N 1. - P. 1245-1273.

221. Noort, J.M. van Multiple sclerosis: an altered immune response or an altered stress response? / J.M. van Noort // J. Mol. Med. 1996. - Vol. 74, N 6. - P. 285-296.

222. Noseworthy, J.H. Progress in determinating the causes and treatment of multiple sclerosis / J.H. Noseworthy // Nature. 1999. - Vol. 399, suppl. 6738. -P. 40-47.

223. Oligodendrocyte susceptibility to injury by T-cell perforin / N. Scolding, J. Jones, D.A. Compston, B.P. Morgan // Immunology. 1990. - Vol. 70. - P. 610.

224. Oligodendrocyte-specific expression and autoantigenicity of transaldolase in multiple sclerosis / K. Banki, E. Colombo, F. Sia et al. // J. Exp. Med. 1994. -Vol. 180, N5.-P. 1649-1663.

225. Patterns of disease activity in multiple sclerosis: a clinical and magnetic resonance imaging study / A.J. Thompson, A.G. Kermode, D.G. MacManus et al. // BMJ. 1990. - Vol. 300. - P. 631-634.

226. Perivascular T cells express the proinflammatory chemokine RANTES mRNA in multiple sclerosis lesions / J. Hvas, C. McLean, J. Justesen et al. // Scand. J. Immunol. 1997. - Vol. 46. - P. 195-203.

227. Pette, E. Viriligische Aspekte bei der multiplen Sklerose / E. Pette, H. Pette. // Dtsch. Z. Nervenheilk. 1963. - Bd. 185. - S. 295-307.

228. Plaque-associated expression of human herpesvirus 6 in multiple sclerosis / P.B. Challoner, K.T. Smith, J.D. Parker et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1995. Vol. 92. - P. 7440-7444.

229. Plasmapheresis in acute episodes of fulminant CNS inflammatory demyelination / M. Rodriguez, W.E. Karnes, J.D. Bartleson, A.A. Pineda // Neurology. 1993. - Vol. 43. - P. 1100-1104.

230. Polymorphism in human IL-1 receptor antagonist gene intron 2 is caused by variable numbers of an 86-bp tandem repeat / J.K. Tarlow, A.I.F. Blakemore, A. Lennard et al. // Hum. Genet. 1993. - Vol. 91. - P. 403-404.

231. Polymorphisms in the IL-12B gene and outcome of HCV infection / A. Houldsworth, M. Metzner, S. Rossol et al. // J. Interferon Cytokine Res. 2005. -Vol. 25, N5.-P. 271-276.

232. Premack, B.A. Chemokine receptors: gateways to inflammation and infection / B.A. Premack, T.J. Schall // Nat. Med. 1996. - Vol. 2. - P. 11741178.

233. Preservation of motor function by inhibition of CD8(+) virus peptide-specific T cells in Theiler's virus infection / A.J. Johnson, J. Upshaw, K.P. Pavelko et al. // FASEB J. 2001. - Vol. 15. - P. 2760-2762.

234. Primary progressive multiple sclerosis / A.J. Thompson, C.H. Polman, D.H. Miller, W.I. McDonald et al. // Brain. 1997. - Vol. 120. - P. 1085-1096.

235. Prineas, J.W. Multiple sclerosis: capping of surface immunoglobulin G on macrophages engaged in myelin breakdown / J.W. Prineas, J.S. Graham // Ann. Neurol. 1981.-Vol. 10.-P. 308-317.

236. PRISMS-4: Long-term efficacy of interferon-p-la in relapsing MS / The PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon-b-la Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group; the University of British

237. Columbia MS/MRI Analysis Group // Neurology. 2001. -Vol. 56. - P. 16281636.

238. Progressive cerebral atrophy in multiple sclerosis. A serial study / N.A. Losseff, L. Wang, H.M. Lai et al. // Brain. 1996. - Vol. 119. - P. 2009-2019.

239. Purification, cloning, expression and biological characterization of an interleukin-1 receptor antagonist protein / D.B. Carter, M.R. Deibel, C.J. Dunn et al. //Nature. 1990. - Vol. 344. - P. 633-638.

240. Qin, Y. B-cell immunity in MS / Y. Qin, P. Duquette // International MS Journal. 2003. - Vol. 10. - P. 110-120.

241. Quiros, E. Superantigenos: concepto у aplicaciones en la patogenia у tratamiento de enfermedades infecciosas у autoinmunes / E. Quiros, M.C. Maroto // An. Med. Interna. 1996. - Vol. 13, N 7. - P. 347-352.

242. Raine, C.S. The Dale E. McFarlin Memorial Lecture: The immunology of the multiple sclerosis lesion / C.S. Raine // Ann. Neurol. 1994. - Vol. 36. - P. 61-72.

243. Randomized double-blind placebocontrolled study of interferon-la in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS study group. // Lancet. 1998. -Vol. 352. - P. 1498-1504.

244. Randomized, comparative study of interferon beta-la treatment regimens in MS: the EVIDENCE trial / H. Panitch, D.S. Goodin, G. Francis et al. // Neurology. 2002. - Vol. 59. - P. 1496-1506.

245. Ransohoff, R.M. The Chemokine System in Neuroinflammation / R.M. Ransohoff// J. Infect. Dis. 2002. - Vol. 186, suppl. 2. - P. 152-156.

246. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the international panel on the diagnosis of multiple sclerosis / W.I. Mc Donald, A. Compston A., G. Edan et al. // Ann. Neurol. 2000. - Vol. 5. - P. 121-127.

247. Relapses and pregression of disability in multiple sclerosis / C. Confavreux, S. Vukusic, T. Moreau, P. Adeleine // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 1430-1438.

248. Relevance of interleukin 1 receptor antagonist intron 2 polymorphism in Italian MS patients / F.L. Sciacca, C. Ferri, K. Vandenbroeck et al. // Neurology. 1999. - Vol. 52. - P. 1896.

249. Rescue of mammary epithelial cell apoptosis and entactin degradation by a tissue inhibitor of metalloproteinases-1 transgene / C.M. Alexander, E.W. Howard, M.J. Bissel, Z. Werb // J. Cell. Biol. 1996. - Vol. 135. - P. 16691677.

250. Rodriguez, M. Ultrastructure of multiple sclerosis / M. Rodriguez, B.W. Scheithauer// Ultrastruct. Pathol. 1994. - Vol. 18. - P. 3-13.

251. Rossi, D. The biology of chemokines and their receptors / D. Rossi, A. Zlotnik // Ann. Rev. Immunol. 2000. - Vol. 18. - P. 217-242.

252. Sadovnick, A.D. Epidemiology of multiple sclerosis: a critical overview / A.D. Sadovnick, G.C. Ebers // Can. J. Neurol. Sci. 1993. - Vol. 20, N 1. - P. 17-29.

253. Sallusto, F. Chemokines and chemokine receptors in T-cell priming and Thl/Th2-mediated responses / F. Sallusto, A. Lanzavecchia, C.R. Mackay // Immunol. Today. 1998. - Vol. 19. - P. 568-574.

254. Schwartz, M. Physiological approaches to neuroprotection, boosting of protective autoimmunity / M. Schwartz // Surv. Ophthalmol. 2001. - Vol. 45, N3.-P. 256-260.

255. Secondary progressive multiple sclerosis: the relationship between short-term MRI activity and clinical features / N. Tubridy, A.J. Coles, P. Molyneux et al. //Brain. 1998. - Vol. 121, Pt. 2. - P. 225-231.

256. Selecting a disease-modifying agent as platform therapy in the long-term management of multiple sclerosis / W.H. Stuart, S. Cohan, J.R. Richert, A. Achiron // Neurology. 2004. - Vol. 63, suppl. 5. - P. 19-27.

257. Sensitivities and predictive values of paraclinical tests for diagnosing multiple sclerosis / G. Filippi, G.C. Comi, V. Cosi et al // Neurology. 1994. -Vol. 241.-P. 132-137.

258. Sentries at the gate: chemokines and the blood-brain barrier / A.R. Glabinski, R.M. Ransohoff// J. Neurovirol. 1999. - Vol. 5. - P. 623-634.

259. Serial gadolinium-enchanced MRI in patients with multiple sclerosis of varying levels of disability / M. Filippi, P. Rossi, M.A. Rocca et al // American journal of neuroradiology. 1997. - Vol. 18, N 8. - P. 1549-1556.

260. Serum gelatinase B, TIMP-1 and TIMP-2 levels in multiple sclerosis. A longitudinal clinical and MRI study / M.A. Lee, J. Palace, G. Stabler et al. // Brain. 1999. - Vol. 122. - P. 191-197.

261. Shaw, S.Y. Analogous amino acid sequences in myelin proteolipid and viral proteins / S.Y. Shaw, R.A. Laursen, M.B. Lees // FEBS Lett. 1986. - Vol. 207, N 2. - P. 266-270.

262. Shevach, E.M. Regulatory N cells in autoimmunity / E.M. Shevach // Ann. Rev. Immunol. 2000. - Vol. 18. - P. 423-449.

263. Silverstein, A.M. There is only one immune system! The view from immunopathology / A.M. Silverstein, N.R. Rose // Semin. Immunol. 2000. -Vol. 12, N 3. - P. 173-178, 257-344.

264. Stadelmann, С. Lessons from the neuropathology of atypical forms of multiple sclerosis / C. Stadelmann, W. Bruck // Neurol. Sci. 2004. - Vol. 25, suppl. 4.-P. 319-322.

265. Stinissen, P. Autoimmune pathogenesis of multiple sclerosis: role of autoreactive T lymphocytes and new immunotherapeutic strategies / P. Stinissen, J. Raus, J. Zhang // Crit. Rev. Immunol. 1997. - Vol. 17, N 1. - P. 33-75.

266. Subpial demyelination in the cerebral cortex of multiple sclerosis patients / L. Bo, C.A. Vedeler, H.I. Nyland et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2003. -Vol. 62,N7.-P. 723-732.

267. Superantigen reactivity of gamma delta T cell clones isolated from patients with multiple sclerosis and controls / P. Stinissen, C. Vandevyver, J. Raus, J. Zhang // Cell. Immunol. 1995. - Vol. 166, N 2. - P. 227-235.

268. Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group / K.P. Johnson, B.R. Brooks, C.C. Ford et al. // Mult. Scler. 2000. -Vol. 6. - P. 255-266.

269. Systemic lupus erythematosus and genetic variation in the interleukin 1 gene cluster: a population based study in the southeastern United States / C.G. Parks, G.S. Cooper, M.A. Dooley et al. // Ann. Rheum. Dis. 2004. - Vol. 63. - P. 9194.

270. The abundant NK cells in human secondary lymphoid tissues require activation to express killer cell Ig-like receptors and become cytolytic / G. Ferlazzo, D. Thomas et al. // J. Immun. 2004. - Vol. 172. - P. 1455-1462.

271. The blood-brain barrier in neuroinflammatory diseases / H.E. de Vries, J. Kuiper, A.G. de Boer et al. // Pharmacol. Reviews. 1997. - Vol. 2, N 2. - P. 143-155.

272. The CCR deletion mutation fails to protect against multiple sclerosis / B.H. Bennetts, S.M. Teutsch, M.M. Buhler et al. // Hum. Immunol. 1997. - Vol. 58, Nl.-P. 52-59.

273. The chemokine receptor CCR5 deletion mutation is associated with MS in HLA-DR4-positive Russians / O.O. Favorova, T.V. Andreewski, A.N. Boiko et al. // Neurology. 2002. - Vol. 59, N 10. - P. 1652-1655.

274. The effect of human herpesvirus-6 (HHV-6) on cultured human neural cells:oligodendrocytes and microglia / A.V. Albright, E. Lavi, J.B. Black et al. // J. Neurovirol. 1998. - Vol. 4, N 5. - P. 486-494.

275. The human IL-1 receptor antagonist gene (IL1RN) maps to chromosome 2ql4-q21, in the region of the IL-1-alpha and IL-1-beta loci / A. Steinkasserer, N.K. Spurr, S. Cox et al. // Genomics. 1992. - Vol. 13. - P. 654-657.

276. The Interleukin 1 Gene Cluster Contains a Major Susceptibility Locus for Ankylosing Spondylitis / A.E. Timms, A.M. Crane, A.M. Sims et al. // Am. J. Hum. Genet. 2004. - Vol. 75. - P. 587-595.

277. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study / B.G. Weinshenker, B. Bass, G.P.A. Rice et al. // Brain. 1989. - Vol. 112. - P. 133146.

278. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 3. Multivariate analysis of predictive factors and models of outcome / B.G. Weinshenker, G.P.A. Rice, J.H. Noseworthy et al. // Brain. 1991. - Vol. 114. -P. 1045-1056.

279. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 7. Progressive-relapsing and relapsing-progressive multiple sclerosis: a re-evaluation / M. Kremenchutzky, D. Cottrell, G. Rice et al. // Brain. 1999. -Vol. 122.-P. 1941-1949.

280. The role of a mutant CCR5 allele in HIV-1 transmission and disease progression / Y. Huang, W.A. Paxton, S.M. Wolisky et al. // Nat. Med. 1996. -Vol. 2.-P. 1240-1243.

281. Therapeutic expectations of patients with multiple sclerosis upon initiating interferon beta-lb: relationship to adherence to treatment / D.C. Mohr, D.E. Goodkin, W. Likosky et al. // Mult. Scler. 1996. - Vol. 2, N 5. - P. 222-226.

282. Thompson, A. Overview of primary progressive multiple sclerosis (PPMS): similarities and differences from other forms of MS, diagnostic criteria, pros and cons of progressive diagnosis / A. Thompson // Mult. Scler. 2004. - Vol. 10.-P. 2-7.

283. Thompson, A.J. Benign multiple sclerosis / A.J. Thompson // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999. - Vol. 67. - P. 138.

284. TNF alpha promotes proliferation of oligodendrocyte and remyelination / H.A. Arnett, J. Mason, M. Marino et al. // Nat. Neurosci. 2001. - Vol. 4. - P. 1116-1122.

285. TNF neutralization in MS: results of a randomized, placebo-controlled multicenter study. The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group // Neurology. 1999. -Vol. 53, N3.-P. 457-465.

286. Tourtellotte, W.W. MS: Why virus? / W.W. Tourtellotte // Mult. Scler. Newsletter. 2004. - Vol. 3. - P. 5-12.

287. Transcriptional analysis of multiple sclerosis brain lesions reveals a complex pattern of cytokine expression / S.E. Baranzini, C. Elfstrom, S.-Y. Chang et al. //J. Immunol. 2000. - Vol. 165. - P. 6576-6582.

288. Transected neurites, apoptotic neurons, and reduced inflammation in cortical multiple sclerosis lesions / J.W. Peterson, L. Bo, S. Mork et al. // Ann. Neurol. -2001. Vol. 50, N 3. - P. 389-400.

289. Trapp, B.D. Mechanisms of axonal loss and neuronal dysfunction in MS B.D. Trapp //Adv. Stud. Med. 2004. - Vol. 4, N 4B. - P. 312-315.

290. Treatment of multiple sclerosis with gamma interferon: exacerbations associated with activation of the immune system / H.S. Panitch, R.L. Hirsch, J. Schindler, K.P. Johnson //Neurology. 1987. - Vol. 37. - P. 1097-1102.

291. Trebst, C. Investigating chemokines and chemokine receptors in patients with multiple sclerosis: opportunities and challenges / C. Trebst, R.M. Ransohoff// Arch. Neurol. 2001. - Vol. 58. - P. 1975-1980.

292. Tremlett, H.L. Interrupted therapy: stopping and switching of the beta-interferons prescribed for MS / H.L. Tremlett, J. Oger // Neurology. 2003. -Vol. 61,N4.-P. 551-554.

293. Um, J.Y. Frequencies of interleukin 1 gene polymorphisms in Koreans / J.Y. Um, H.M. Kim // Clin. Chem. 2003. - Vol. 49, N 12. - P. 2101-2102.

294. Waterer, G.W. Science review: Genetic variability in the systemic inflammatory response / G.W. Waterer, R.G. Wunderink // Critical Care. -2003. Vol. 7, N 4. - P. 308-314.

295. Wegner, C. Pathological differences in acute inflammatory demyelinating diseases of the central nervous system / C. Wegner // Int. MS J. 2005. - Vol. 12.-P. 12-19.1. J sL-ул

296. Werner, P. Glutamate exitotoxicity a mechnism for axonal damage and oligodendrocyte death in multiple sclerosis? / P. Werner, D. Pitt, C.S. Raine // Journal of neural transmission. - 2000. - Vol. 60, suppl. - P. 375-385.

297. Wingerchuk, D.M. Multiple sclerosis: current pathophysiological concepts / D.M. Wingerchuk, C.F. Lucchinetti, J.H. Noseworthy // Lab. invest. 2001. -Vol. 81, N3.-P. 263-281.

298. Wingerchuk, D.M. Neuromyelitis optica / D.M. Wingerchuk, B.G. Weinshenker // Cur. Treat. Opinions neurol. 2005. - Vol. 7, N 3. - P. 173-182.

299. Wolswijk, G. Chronic stage multiple sclerosis lesions contain a relatively quiescent population of oligodenrdrocyte precursor cells / G. Wolswijk // J. Neuroscience. 1998. - Vol. 18. - P. 601-609.

300. Wucherpfennig, K.W. Molecular mimicry in T cell-mediated autoimmunity: viral peptides activate human T cell clones specific for myelin basic protein / K.W. Wucherpfennig, J.L. Strominger // Cell. 1995. - Vol. 80, N 5. - P. 695705.

301. Yuki, N. Pathogenesis of Guillian-Barre and Miller Fisher syndromes subsequent to Campylobacter jejuni enteritis / N. Yuki // J. Infect. Dis. 1999. -Vol. 52.-P. 99-105.