Применение внутриматочной гормональной релизинг-системы в комплексном лечении миомы матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Залеева, Екатерина Викторовна

• Залеева, Екатерина Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Залеева, Екатерина Викторовна

Список сокращений

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Патогенез миомы матки.

1.2 Современное лечение миомы матки.

1.3 Терапевтические возможности левоноргестрел - релизинг системы.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования.

2.2. Характеристика используемого средства.

2.3. Методы исследования.

ГЛАВА 3. Результаты исследования

3.1 Клинико-лабораторная характеристика больных.

3.2 Результаты собственных исследований по оценке эффективности и приемлемости левоноргестрел - релизинг системы при лечении миомы матки.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение внутриматочной гормональной релизинг-системы в комплексном лечении миомы матки»

Миома матки до настоящего времени занимает ведущее место среди гинекологических заболеваний. Частота встречаемости данного заболевания достигает 30% у пациенток старше 35 лет (186), а по данным аутопсии составляет около 50 % (189).

Миома небольших размеров, как правило, протекает бессимптомно. Однако при прогрессировании заболевания отмечается появление целого ряда патологических признаков. Изменение менструальной функции, нарушение репродуктивной функции, появление болевого синдрома, а также симптомов сдавления органов малого таза - наиболее характерны для миомы матки.

Изменение характера менструаций по типу меноррагии, как правило, является типичной жалобой для данной категории больных. Подобное нарушение менструальной функции обусловливает появление дискомфорта, беспокойства, снижение качества жизни и нередко приводит к развитию железодефицитной анемии в группе больных с миомой матки.

Выраженная меноррагия наряду с другими симптомами данного заболевания зачастую являются основаниями для проведения гистерэктомии в категории пациенток с миомой матки.

Однако в последние годы все большее количество женщин отказывается от проведения радикального хирургического вмешательства, в особенности пациентки, нуждающиеся в сохранении репродуктивного потенциала.

В этой связи, многочисленные исследования последних лет направлены на изучение эффективности различных органосохраняющих консервативных и хирургических методов лечения миомы матки.

На современном этапе наибольшее значение в структуре хирургического лечения данного заболевания приобретает консервативная миомэкто-мия (7,22,55,80). Однако процент рецидива после данной реконструктивнопластической операции остается высоким. По мнению большинства авторов, этот показатель после проведения консервативной миомэктомии варьирует от 2,6% до 44%, что вызывает необходимость повторного хирургического лечения у 1,3% - 27% больных (5,7,16,48,54).

В свою очередь на первый план консервативной патогенетической терапии выходят препараты, основным механизмом действия которых, является создание состояния длительной гормональной аблации.

На современном этапе для лечения миомы матки широко применяются агонисты гонадотропин - релизинг гормона (а-ГнРГ) (7,9,16,22,70,71,96). Стойкое ингибирующее воздействие длительно применяемых агонистов на гипофизарно-яичниковую систему, позволило использовать данную группу препаратов для лечения гормонозависимых заболеваний. Опыт применения а-ГнРГ показывает, что через шесть месяцев использования данной группы препаратов, как правило, наблюдается уменьшение объема матки и миома-тозных узлов в среднем до 50% (38,70,76,113). При этом уменьшение отдельных миоматозных узлов варьирует от 0% до 100%, по данным различных авторов (56,67).

В процессе применения а-ГнРГ наблюдается развитие целого ряда побочных эффектов, характерных для климактерического синдрома и обусловленных длительным гипоэстрогенным состоянием (74). Наибольшую опасность, без сомнения, представляет снижение минеральной плотности костной ткани (109). Интенсивность данных проявлений зависит от срока применения препарата. Кроме того, назначение а-ГнРГ для лечения миомы матки у женщин репродуктивного возраста ведет к возвращению исходных размеров миомы через 3-12 месяцев после окончания медикаментозного лечения (5,34,64,126,171).

В настоящее время для лечения миомы матки с успехом применяется производное 19-норэтистерона — гестринон. Данный препарат обладает выраженной антигонадотропной активностью и способностью блокировать рецепторы эстрогенов и прогестерона. Согласно данным ранее опубликованных результатов исследований, было выявлено, что при применении ге-стринона наблюдались торможение роста миомы матки, частичная регрессия миоматозных узлов, стойкая аменорея и повышение уровня гемоглобина (47).

На основании сказанного выше, основными результатами применения данных препаратов является уменьшение тяжести клинических симптомов данного заболевания и/или размеров миомы матки. Полного излечения миомы матки, как правило, достичь не удается.

Таким образом, высокий процент рецидива после различных консервативных и органосохраняющих хирургических методов лечения обусловливает необходимость разработки второго этапа, направленного на предупреждение возможных рецидивов.

В этой связи актуальным представляется создание алгоритмов комплексного лечения миомы матки, направленных на повышение эффективности современных методов лечения данного заболевания.

Одним из возможных путей решения является определение структуры комплексной консервативной терапии миомы матки с включением препарата, угнетающего патогенетические механизмы и обеспечивающего стойкий стабилизационный эффект пролонгированного действия. Наряду с этим, актуальным представляется решение вопроса о выборе метода лечения пациенток с миомой матки небольших размеров.

Для достижения поставленных задач, в настоящем исследовании, было предложено использовать высокоэффективное контрацептивное средство - левоноргестрел-релизинг систему (ЛРС).

ЛРС представляет собой Т - образный контрацептив, содержащий ле-воноргестрел, ежедневно поступающий в количестве 20 мкг и сохраняющийся на этом уровне в течение 5 лет.

Цель исследования

Повышение эффективности современных методов лечения больных миомой матки.

Задачи исследования

1. Разработать алгоритмы комплексного лечения миомы матки с применением второго этапа лечения.

2. Разработать показания для применения второго этапа комплексной терапии миомы матки с использованием ЛРС.

3. Оценить эффективность алгоритмов комплексного лечения миомы матки с применением на втором этапе лечения ЛРС.

4. Разработать показания для применения ЛРС в качестве основной терапии миомы матки.

5. Изучить динамику изменения миомы матки на фоне ЛРС.

6. Сравнить результаты применения ЛРС в изучаемых группах больных.

7. Оценить эффективность применения ЛРС при лечении миомы матки.

Научная новизна

Впервые предложено использование ЛРС в структуре комплексного лечения миомы матки.

Впервые на основании комплексного исследования проведено изучение динамики изменения миомы матки на фоне ЛРС.

Изучено стабилизирующее влияние ЛРС на миому матки после проведения курса аблационной гормональной терапии, а так же консервативной миомэктомии.

Проведен анализ эффективности внутриматочной гормональной релизинг — системы при лечении данной категории больных.

Предложено использование и проведена оценка эффективности ЛРС в качестве самостоятельной терапии данного заболевания на ранней стадии развития миомы матки.

Практическая значимость

На основании результатов проведенного исследования клинически обоснована целесообразность применения ЛРС при лечении миомы матки.

Разработаны критерии, определяющие эффективность применения второго этапа комплексного лечения, основанные на клинических, а также ультразвуковых данных у пациенток с миомой матки.

Определены показания для применения ЛРС в качестве основного лечения миомы матки.

Предложены новые схемы лечения миомы матки, позволяющие оптимизировать тактику ведения данной группы больных.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику гинекологического отделения НУЗ ЦКБ МПС №1 ОАО «РЖД» и в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ФПДО МГМСУ и кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ.

Полнота опубликования в печати

Основное содержание диссертационного исследования достаточно полно отражено в автореферате и в 6 опубликованных работах соискателя.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Залеева, Екатерина Викторовна

выводы

1. Эффективность лечения миомы матки находится в прямой зависимости от комплексного подхода. При лечении данного заболевания целесообразно использовать принцип поэтапного лечения, с применением алгоритмов комплексной терапии, содержащих в своей структуре второй этап, направленный на предупреждение рецидиви-рования заболевания.

2. Формирование алгоритма лечения миомы матки целесообразно проводить индивидуально, с учетом возраста и репродуктивных планов пациенток, а так же на основании размеров миомы матки и миоматозных узлов. Решение вопроса о возможности перехода ко второму этапу комплексного лечения находится в непосредственной зависимости от размеров матки, а так же локализации, размера и структуры миоматозных узлов.

3. Левоноргестрел-релизинг систему целесообразно использовать в качестве второго этапа комплексного лечения данного заболевания, а так же в качестве основной терапии миомы матки небольших размеров. Применение данного средства наиболее эффективно при миоме матки, не превышающей 6-7 недель беременности, с единичными или множественными миоматозными узлами в диаметре до 2,5 см, межмышечной и межмышечно - субсерозной локализации.

4. Использование ЛРС на втором этапе комплексного лечения миомы матки после проведение курса гормональной аблационной терапии, а также консервативной миомэктомии приводит к уменьшению или стабилизации размеров миоматозных узлов, обеспечивая профилактику повторного роста миомы матки.

4.1 Эффективность ЛРС в группе пациенток после гормональной аблационной терапии составила 89,4 %.

4.2 Эффективность применения ЛРС в категории больных, перенесших консервативную миомэктомию в сочетании с гормональной аблационной терапией, составила 100%.

4.3 Эффективность использования ЛРС в качестве основного лечения миомы матки небольших размеров, заключающаяся в стабилизации или уменьшении ее размеров в течение трех лет, составила 100%.

5. Применение ЛРС у больных миомой матки приводит к уменьшению суммарной менструальной кровопотери. Данное средство обладает высоким контрацептивным и лечебным эффектом у пациенток с миомой матки, гиперпластическими процессами эндометрия, первичной дисменореей, а также ПМС.

6. Отсутствие системных побочных эффектов на фоне применения ЛРС, а также протекторное действие левоноргестрела на эндометрий обусловливает целесообразность применения данного средства и в категории пациентов старше 45 лет.

7. Введение ЛРС в арсенал современных методов лечения миомы матки позволяет повысить эффективность лечения данного заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выбор метода лечения миомы матки непосредственно зависит от возраста, репродуктивных планов, размеров матки, а также размеров, структуры и локализации миоматозных узлов.

2. По окончании курса аблационной гормональной терапии или проведения консервартивной миомэктомии целесообразно перейти ко второму этапу комплексной терапии миомы матки.

3. На втором этапе рекомендуется использование ЛРС, которая обеспечивает длительное угнетение роста миомы матки на фоне сохранения репродуктивного потенциала. В возрастной группе больных старше 45 лет целесообразность применения ЛРС обусловлена отсутствием системных побочных эффектов, а так же протекторным действием ле-воноргестрела на эндометрий.

4. Основополагающими критериями, определяющими эффективность ЛРС в качестве второго этапа комплексной терапии миомы матки, являются:

- рекомендованный максимальный размер миомы матки — 7 недель беременности

- рекомендованный максимальный размер миоматозных узлов - 2,5 см межмышечная и межмышечно-субсерозная локализация узлов отсутствие эхографических признаков венозного застоя и отека тканей в узлах миомы матки

5. При условии соответствия миомы матки вышеуказанным параметрам у пациенток, не получавших предварительного лечения, целесообразно применение ЛРС в качестве самостоятельной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Залеева, Екатерина Викторовна, 2005 год

1. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы. М., Медицина., 1998. - С. 326.

2. Айламазян Э.К., Сельков С.А., Ярмолинская М.И. Современные патогенетические подходы к терапии наружного генитального эндометриоза // Новости фармакотерапии. 1997;- т. 3. - № 4. - С.93-97.

3. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза. М., Медицина., 1990.-С. 240.

4. Баскаков В.П. Медикаментозное лечение эндометриоза // Вестник Рос. ассоц. акуш.-гинекол. 2000. - №3. - С. 121-122.

5. Бодяжина В.И., Сметник В.П., Тумилович Л, Г. Руководство по неоперативной гинекологии. М., Медицина., 1995. - С. 541.

6. Васильченко Н.П., Фириченко В.М. Лечение больных миомой матки и его эффективность // Акуш. и гин. 1990.- №2. - С. 7-10.

7. Вихляева Е.М. О стратегии и тактике ведения больных с миомой матки // Вестник Росс.ассоц.акуш-гинекол. 1997. - № 3. - С.21-23.

8. Вихляева Е.М. Фармакология репродуктивной системы женщины: клиническое применение агонистов и антагонистов половых гормонов в гинекологической практике // Materia medica. 1994. - № 4. - С. 5-21.

9. Вихляева Е.М. Агонисты гонадолиберина: теория и практика // Материалы международного симпозиума 24 ноября 1993 г. М. - 1994. - С. 1215.

10. Волков Н.И. Бесплодие при наружном генитальном эндометриозе // Автореф. дис. докт. мед. наук. М. - 1996. - С. 27.

11. Герасимович Г.И., Шилко О.М., Михнюк Д.М. Репродуктивная функция у женщин с миомой матки // Вопросы охраны материнства и детства. 1987. - № 6. - С. 72.

12. Давыдов А.И. Стрижаков А.Н. Современные аспекты патогенеза гени-тального эндометриоза // Акуш. и гинекол. -1997. № 2. - С. 44-47.

13. Зудикова С.И. Роль иммунного фактора в патогенезе миомы матки // Акуш. и гинекол. 1988. - № 5. - С. 11-13.

14. Кулаков В.И., Селезнева Н.Д., Краснопольский В.И. Оперативная гинекология. М., Медицина. - 1991.

15. Кулаков В.И., Гаспаров A.C., Волков Н.И. Агонисты гонадолиберина: теория и практика // Материалы международного симпозиума 24 ноября 1993 г. М. - 1994. - С.62- 65.

16. Кулаков В.И., Овсянникова Т.В., Шилова М.Н., Волков Н.И. Восстановление репродуктивной функции после комбинированного лечения с использованием золадекса у больных с бесплодием и миомой матки // Пробл. репр. 1997. -N3. - С. 34-37.

17. Лапик Т.Н. Внутриматочная контрацепция: роль клинических, иммунологических и микробиологических факторов в прогнозе осложнений // Автореф. дис. канд. мед. наук. М. - 1994. - С. 24.

18. Мануйлова И. А. Современные контрацептивные средства.-М., Медицина 1993. С. 127.

19. Мануйлова И.А., Дубницкая Л.В. Сравнительное изучение приемлемости инертных и медьсодержащих внутриматочных контрацептивных средств // Акушерство и гинекология. 1998. - №11.- С. 47-50.

20. Побединский Н.М., Балуцкая О.И., Омельяненко А.И.,Стероидные рецепторы нормального эндометрия // Акуш. и гин. 2000 - С. 5-7.

21. Прилепская В.Н. Внутриматочная контрацепция М.: МедПресс. 2000.-С. 190.

22. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии) СПб.: "ЭЛБИ-СПб". - 2000. - С. 90-139.

23. Сидорова И.С. Миома матки и беременность.- М., Медицина., 1987.

24. Сидорова И.С., Алексеев М.П., Андикян С.И., Торганова И.Г. О возможных причинах нарушения репродуктивной системы у больных миомой матки // Агонисты гонадолиберина: теория и практика. Сб. научныхтрудов. М., - 1994. - С. 55-61.

25. Сметник В.П. Фармакотерапия генитального эндометриоза // Consilium medicum. 2002. - № 4. - С. 8-12.

26. Сметник В.П., Кушлинский Н.Е., Чернуха Г.Е., Герштейн Е.С. Рецепторы эпидермального фактора роста при аденоматозной гиперплазии эндометрия и влияние терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона // Акушерство и гинекология. — 1999. -№ 3. С. 43-47.

27. Тихомиров A.JI. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки // Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины М., - 1998. - № 2. — С. 259-274.

28. Тихомиров A.JI. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, профилактики и лечения миомы матки // Дисс. док. мед. наук. М., -1998.- С.203.

29. Andersson J.K., Rybo G. Levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of menorrhagia // Br. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 97. - P. 690-694.

30. Andersson J.K. Intrauterine release of levonergestrel. A contraceptive and therapeutical system // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. -1994. Vol. 74. - P. 236237.

31. Barrington J., Leary A.O., Bowen-Simpkins P. Management of refractory premenstrual syndrome using subcutaneous oestradiol implant and levonorgestrel-releasing intrauterine system // J.Obstet. Gynecol. 1997. - Vol.17. - № 4. -P.416-417.

32. Barrington J., Bowen-Simpkins P. The levonorgestrel intrauterine system in the management of menorrhagia // Brit. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol.104. -№50. -P. 614-616.

33. Braga J.,Tome A., Oliveira C., Ricardo С., Cjncalves J., MadureiraA., Sobral A., Pereira F. Uterine fibroids, GnRH agonist and vaginal hysterectomy // Arguivos de Medicine. 1993. - Vol.7. - P. 15-17.

34. Brandon D.D., Bethea C.L., Strawn E.Y., Novy M.J., Burry K.A., Harrington M.S., et al. Progesterone receptor messenger ribonucleic acid and protein are over expressed in human uterine leiomyomas // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. - Vol.169. — P. 78-85

35. Brandon D.D., Erickson Т.Е., Keenan E.J., Strawn E.Y., Novy M.J., Burry K.A., et al. Estrogen receptor gene expression in human uterine leiomyoma // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol.80. - P. 1876-1881.

36. British National Formulary. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. London 2002 Mar. Vol. 43. - P. 475-476.

37. Brockmans F.J. Агонисты ГнРГ и лейомиома матки // Аналоги ГнРГ в репродуктивной медицине. М.: « МедПресс». - 1997. — С. 7-33.

38. Broekmans F.J., Hompes P.G.A. GnRH agonists and uterine leiomyomas -from basics to clinics. Proceedings of the first Ferring. // ESHRE symposium on GnRH analogues. 1993. - P. 4 -10.

39. Buchen H., Villard-Mackintosh L., Vessey M. et al. Epidemiology of pelvic inflammatory disease in parous women with special reference to intrauterine device use // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1990 - Vol. 97. - P. 780-788.

40. Buttram V.C., Reiter R.C. Uterine leiomyoma: etiology, symptomatology, and management//Fértil. Steril. 1981. - Vol.36. - P. 433-445.

41. Casslen B., Urano S., Ny T. Progesterone regulation of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) antigen and mRNA levels in human endometrial stromal cells // Thromb. Res. 1992. - Vol.66. - P. 75-87.

42. Chi I. An evaluation of the levonorgestrel-releasing IUD: its advantages and disadvantages when compared to the copper-releasing IUDs // Contraception. -1991. Vol. 44. - P. 573-588.

43. Chrapusta S., Sienski W., Konopka B., Szarborski J., Paszko Z. Estrogen and progestin receptor levels in uterine leiomyoma: relation to tumor histology and the phase of menstrual cycle // Eur. J. Gynecol. Oncol. 1990. - Vol. - 11. — P. 381-387.

44. Cole S., Billewicz W., Thomson A. Sources of variation in the menstrual blood loss // J. Obstet. Gynaecol. Br. 1971 - Vol.78. - P. 933-939.

45. Coleman M., McCowan L., Farquhar C. The levonorgestrel-releasing intrauterine device: a wider role than contraception// Aust. NZ. J. Ob-stet.Gynaecol. 1997. -Vol. 37. -№ 2. - P. 195-201.

46. Coutinho E.M. Treatment of large fibroids with high doses of gestrinone // Gynecol. Obstet. Invest. 1990. - Vol. 30. - № 1. - P. 44-47.

47. Cramer S.F., Patel D. The frequency of uterine leiomyomas // Am. J. Clin. Pathol. 1990. - Vol. 94. - P. 435-438.

48. Critchley H., Wang H., Jones R. et al. Morphological and functional of endometrial decidualization following long-term intrauterine levonorgestrel delivery //Hum. Reprod. 1998. - Vol.13. - № 50. - P. 1218-1224.

49. Crosignani P., Vercellini P., Mosconi P. et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus Hysteroscopic endometrial resection in the treatment of dysfunctional uterine bleeding // Obstet. Gynec. 1997. - Vol. 90. - P. 257- 263.

50. De-Leo V., La-Marca A., Morgante G. Short-term treatment of uterine fibro-myomas with danazol // Gynecol-Obstet-Invest. 1999. - Vol.47. - № 4. -P.258-262.

51. Diaz J., Faundes A., Diaz M., Marchi N. Evaluation of the clinical performance of a levonorgestrel-releasing IUD, up to seven years of use, in Campinas //Contraception. -1993. Vol. 47. - P.169-175.

52. Donnez J., Nisolle M., Clerckx F., et al. Advanced endoscopic techniques used in dysfunctional bleeding, fibroids and endometriosis, and the role of gonadotropin -releasing hormone agonist treatment // Br. J. Obstet. Gynecol. -1994.-Vol. 101.-P. 2-9.

53. Dubuisson J.B, Lecuru F., Foulton H. et al. Myomectomi by laparoscopi: a preliminary report of 43 cases // Fértil. Steril. 1991. - Vol. 56. - P.827 - 830.

54. Dubuisson J.B., Chapron C., Fauconnier A Laparoscopic myomectomy fertility results et al. // Acad. Sei. 2001. - Vol. 943. - P.269-275.

55. Fadini R., Irato S., Melis G.B., Polati F., Sismondi P., Montemagno U., Mon-tanino G. A randomised study of three months adiyvant "Zoladex" versus immediate surgery in the treatment of uterine myoma // Gynecol. Endocrinol. 1992.- Vol. 6. P. 6.

56. Falsetti L., Mazzani M.D., Rubessa S., Ruggeri C. Presurgical treatment of uterine fibroids by using gonadotropin releasing hormone agonists. // Europ. Fértil. 1992. - Vol. 23. - P. 29-32.

57. Farley T.M.M., Rosenberg M., Rowe P.J. et al. Intrauterine devices and pelvic inflammatory disease: an international perspective // Lancet. 1992. - Vol. 339.- P.785-788.

58. Faundes A., Alvarez F., Brach V. et al. The role of the levonorgestrel intrauterine device in the prevention and treatment of iron deficiency anaemi during fertility regulation // Int. J. Gynecol. Obstet. 1988. - Vol. 26. - P. 429-433.

59. Faundes A., Alvarez F., Diaz J. A Latin American experience with levonorgestrel IUD // Ann. Med. -1993. № 25. -P. 149-153.

60. Fayed Y.M., Tsibris J.C.M., et al. Human leiomyoma cells: binding and growth responses toepidermal growth factor, platelet-derived growth factor and insulin // Lab. Invest. 1989. - Vol. 60. - P.30-37.

61. Fedele L., Bianchi S., Raffaelli R., Portuese A., Dorta M. Treatment of ade-nomyosis-associated menorrhagia with a levonorgestrel-releasing intrauterine device // Fértil. Steril. 1997. - Vol.68. - P.426-429.

62. Fedele L., Bianchi S., Zanconato G., Portuese A., Raffaelli R. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of rectovaginal endometriosis // Fértil. Steril. 2001. - Vol.75. - P.485-488.

63. Fedele L., Vergellini P., Bianchi S., Brioschi D., Dorta M. Treatment with GnRH agonists before myomectomy and the risk of short-term myoma reccur-ence // Brit. J. Obst. Gyn. 1990. - Vol. 97. - № 5. - P.393-396.

64. Felberbaum R.E., Germer U., Ludwig M., Riethmuller-Winzen H., Heise S. Treatment of uterine fibroids with a slow-release formulation of the gonadotro-phin releasing hormone antagonist Cetrorelix // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13. -№ 6. -P. 1660-1668.

65. Felberbaum R.E., Ludwig M., Diedrich K. Clinical application of GnRG-antagonists // Mol-Cell-Endocrinol. 2000. - Vol.166. - № 1.- P.9-14.

66. Fogelman I. Gonadotropin-releasing hormone agonists and the skeleton // Fértil. Steril. 1992. - Vol. 57. - P.715-724.

67. Fong Y.F., Singh K. Effect of the levonorgestrel-releasing intrauterine system on uterine myomas in a renal transplant patient // Contraception. — 1999. -Vol.60.-№1.-P.51-53.

68. Fong Y.F, Singh K. Medical treatment of a grossly enlarged adenomyotic uterus with the levonorgestrel-releasing intrauterine system // Contraception.1999.-Vol.60. №3.- P.173-175.

69. Friedman A.J. Treatment of uterine myomas with GnRG agonists // Sem. Re-prod. Endocrinol. -1993. -№11.- P.154-161.

70. Friedman A.J., Daly M., Juneau Norcrooss V., Rein M.S. Predictors of uterine volume reduction in women with myomas treated with a gonadotropin releasing hormone agonist // Fertil. Steril. - 1992. - Vol.58. - P.413-415.

71. Gardner R.L., Shaw R.W. GnRH agonists and blood loss at sugaiy // Advances in Reproductive Endocrinology. 1992. - Vol. 4. - P.123-134.

72. Golan А. Аналоги ГнРГ в терапии фибромы матки // Аналоги ГнРГ в репродуктивной медицине. М., - « МедПресс», 1997. - С 39 - 49.

73. Gutmann J.N., Thornton K.L., Diamond М.Р., Carcangiu M.L. Evaluation of leuprolide acetate treatment on histopathology of uterine myomata // Fertil. Steril. 1994 - Vol. 61. - P. 622- 626.

74. Hallberg L., Hogdhal A.M, Nilsson L., Rybo G. Menstrual blood loss: a population //Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1986. - Vol.45. - P.320-351.

75. Hasson H.M., Rotman C, RanaN., et al. Laparoscopic myomectomy // Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 80. - P. 884-888.

76. Heikinheimo O. Clinical pharmacokinetics of mifepristone // Clin-Pharmacokinet. 1997. - Vol.33. - № 1. - P.7-17.

77. Howe S.R., Pass H.I., Ethier S.P., Matthews W.J., Walker C. Presence of an insulin-like growth factor I autocrine loop predicts uterine fibroid responsiveness to tamoxifen // Cancer. Res. 1996. - Vol.56. - P. 4049-4055.

78. Huet-Hudson Y.M., Chakraborty C., Suzaki Y., Andrews G.K., Dey S.K. Estrogen regulates synthesis of epidermal growth factor in mouse uterine epithelial cells // Mol. Endocrinol. 1990. - Vol.4. -P.510-523.

79. Hughes E., Fedorkow D., Collins J., et al Ovulation suppression for endometriosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. - Vol.2. - P.78-84.

80. Ikomi A., Singer A. Protective effect of depot-medroxyprogesterone on surgically treated uterine leiomyomas: a multicentre case-control study // Br. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol.104. - № 3. - P.385-386.

81. Irvine G.A., Campbell-Brown M.B., Lumsden M.A., et al. Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine system and norethisterone for treatment of idiopathic menorrhagia // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1998. - Vol. 105. - № 6. - P.592-598

82. Irwin J.C., Utian W.H., Eckert R.L. Sex steroids and growth factors differentially regulate the growth and differentiation of cultured human endometrial stromal cells //Endocrinology. 1991. - Vol.129. - P. 2385-2392.

83. Jonsson B., Landgren B.M., Eneroth P. Effects of various IUDs on the composition of cervical mucus // Contraception.- 1991. Vol. 43. - P. 447-458.

84. Luukkainen T. Levonorgestrel-releasing IUD: review article // Br. J. Fam. Plan. -1993. -Vol. 19. P. 221-224.

85. Jung Y., Miura M., Yuan J. Suppression of interleukin-1 beta-converting enzyme-mediated cell death by insulin-like growth factor // J. Biol. Chem. 1996. -Vol. 271.-P. 5112-5117.

86. Katzenellenbogen B.S., Norman M.J. Multihormonal regulation of the progesterone receptor in MCF-7 human breast cancer cells: interrelationships among insulin/insulin-like growth factor-1, serum, and estrogen // Endocrinology. -1990.-Vol.126. P.891-898.

87. Kawaguchi K., Fujii S., Konishi L. et al. Ullrastructural study of smooth muscle cdK from uterine leiomyoma and myometrium under the influence of sex steroids. Gynecol.Oncol. 1985. - Vol. 21. - P.32-41.

88. Kettel L., Vurphy A., Morales A., Yen S. Clinical efficacy of the antipro-gesterone RU 486 in the treatment of endometriosis and uterine fibroids // Hum. Reprod. 1994. - Vol. 9. - № 1. - P. 116-120.

89. Kittleson N., Istre O. A randomized study comparing Levonorgeslrel inlrau-terine system (LNG IUS) and transcervical resection of endometrium (TCRE) in the treatment of menorrhagia: preliminary results // Gynecol. Endocrinol. -1998.- Vol. 7. P.61-65.

90. Kuhlmann M., Gartner A., Schindler E.M. et al. Uterine leiomyomata and sterility: therapy with gonadotropin-releasing hormone agonists and leiomyomec-tomy // Gynaecol. Endocrinol. 1997. -Vol. 11. - № 3. - P. 169-175.

91. Kurachi O., Matsuo H., Samoto T., Maruo T. Tumor necrosis factor-a expression in human uterine leiomyoma and its down-regulation by progesterone // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 2275-2280.

92. Lahteenmaki P., Haukkamaa M., Puolakka J., et al. Open randomized study of use of levonorgestrel releasing intrauterine system as alternative to hysterectomy // B.M.J. 1998. - Vol. 316. - P. 1122-1126.

93. Lahteenmaki P., Bardin C.W., Elomaa K., Haukkamaa M. et al. Selection and performance of the levonorgestrel-releasing intrauterine system // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -1997. -Vol. 76. -P. 73-78.

94. Larsen S., Hansen M.K., Jacobsen J.C. et al. Comparison between two IUDs: Progestasert and Cu T 200 // Contracept. Delivery. Syst. 1981. - Vol. 2. - P. 281-286.

95. Leone M., Venturini P.L., Valenzano-Menada M., Cucuccio S., Desantanna A., Messeni-Leone M., De-Cecco L. Growth factor and uterine fibroids // Gynecol. Endocrinol. 1992. - Vol. 6. - P. 58.

96. Lu S.M. Effect of levonorgestrel intrauterine device on human endometrial estrogen and progesterone receptors // Chung Hua Fu Chan Ко Tsa Chih 1991. - Vol. 26. - № 5. - P. 293-294.

97. Lumbiganon P., Rugpao S., Phandhu-fung S., et al. Protective effect of depo-medroxyprogesterone on surgically treated uterine leiomyomas // J. Obstet. Gynaecol. 1996. - Vol. 103 - P.909-914.

98. Lumsden M.A., Wallace E.M. Clinical presentation of uterine fibroids // Baillieres. Clin. Obstet. Gynecol. 1998 - Vol.12. - №2. - P. 177-95.

99. Lumsden M.A., West C.P., Thomas E. Treatment with the gonadotrophin releasing hormone agonist goserelin before hysterectomy for uterine fibroids // Brit. J. Obstet. Gyn. - 1994 - Vol.101. - P. 438-442.

100. Luukkainen T. Levonorgestrel-releasing IUD: review article // Br. J. Fam. Plan. -1993. -Vol. 19. -P. 221-224.

101. Luukkainen Т., Allonen H., Hauddamaa M. et al. Five years experience with levonorgestrel-releasing devices // Contraception. — 1986 Vol. 3 - № 33. - P.139-148.

102. Mahajan D.K., London S.N. Mifepristone (RU 486): a review // Fertil. Steril. 1997 - Vol. - 68. - №6. - P. 967-76.

103. Maheux R. Агонист ГнРГ: альтернатива хирургическому лечению? // Аналоги ГнРГ в репродуктивной медицине. — М., — « МедПресс», 1997. — С. 59.

104. Marcelina P., Derek L. Insulin-like growth factor-1 inhibition of apoptosis is associated with increased expression of the bcl-xL gene product // Endocrinology. 1997.-Vol.138. - P.1355 - 1358.

105. Market Opinioned Research International (MORI). MORI Women's Health in 1990 (research study conducted on behalf of Parke-Davis Research Laboratories London, England) // MORI 1990.

106. Maruo T., Matsuo H., Samoto T., Shimomura J., Kurachi O., Gao Z., Wang J., Spitz I.M., Johansson E. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis // Steroids. 2000. - Vol. 65. - № 10. - P. 585- 592.

107. Matsuo H., Maruo T., Samoto T. Increased expression of Bcl-2 protein in human uterine leiomyoma and its up-regulation by progesterone // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol.82. - P.293-299.

108. Matsuo H., Maruo T., Samoto T. Increased expression of Bcl-2 protein in human uterine leiomyoma and its up-regulation by progesterone // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol.82. - P.293-299.

109. Matthews C.C., Feldman E.L. Insulin-like growth factor I rescues SH-SY 5Y human neuroblastoma cells from hyper osmotic induced programmed cell death// J. Cell. Physiol. 1996. - Vol.166. - P.323-331.

110. Mercorio F., Simone R., Spiezio Sardo A., Cerrota G., Bifulco G.,Vanacore F., Nappi C. The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of myoma-related menorrhagia //Contraception. -2003. Vol. 67. - P. 277-280

111. Momoeda M. Strategy of treatment for infertile women with endometriosis //Nippon Rinsho 2001. - Vol.59, № 1. -P. 172-176.

112. Murphy L.G., Murphy L.C., Friesen H.G. Estrogen induces insulin-like growth factor-1 expression in the rat uterus // Mol. Endocrinol. 1987. - Vol. 1. — P.445-450.

113. Murphy L.J, Ghahary A. Uterine insulin-like growth factor-1: regulation of expression and its role in estrogen-induced uterine proliferation // Endocr. Rev. 1990. - Vol.11. -P.443-453.

114. Murphy N.J., Wallace D.L. Gonadotropin releasing hormone (GnRH) agonist therapy for reduction of leiomyoma volume // Gynecol. Oncol. — 1993. -Vol.49. №2. - P.266-267.

115. Nath Roy S., Bhattacharya S. Benefits and Risks of Pharmacological Agents Used for the Treatment of Menorrhagia // Drug. Safety. — 2004. Vol. 27. - № 2.

116. Nelson K.G., Takahashi T., Lee D.C., Luetteke N.C., Mclachlan A. Transforming growth factor is a potential mediator of estrogen action in the mouse uterus // Endocrinology . 1992. - Vol.131. - P. 1657-1664.

117. Newton J., Harper M., Chan K. Immediate post-placental insertion of intrauterine contraceptive devices // Lancet. — 1977. Vol. 2. - P.272.

118. Nilsson C., Pertti L., Lahteenmaki A. et al. Ovarian function in amenor-rheic and menstruating users of a levonorgestrel-releasing device // Fertil. Steril. 1984. - Vol.41. - P.52-55.

119. Nilsson C.G., Haukkamaa M., Vierola H., Luukkainen T. Tissue contraceptions of levonorgestrel in women using a levonorgestrel-releasing IUD // Clin. Endocrinol. -1982. Vol. 17. - P.529-536.

120. Nowak R.A. Fibroids: pathophysiology and current medical treatment // Bailliere's. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol.13. - №. 2. -P.223-238.

121. Nowak R.A. Novel therapeutic strategies for leiomyomas: targeting growth factors and their receptors // Environ. Health. Perspect. 2000. - Vol. 108. -P.849-53.

122. Pakarinen P., Lahteenmaki P., Lehtonen E., Reima I. The ultra structure of human endometrium is altered by administration of intrauterine levonorgestrel // Hum. Reprod. 1998. - Vol.13. - № 7. - P.1846-1853.

123. Parrizas M., Saltiel A.R., Leroith D. Insulin-like growth factor-1 inhibitsapoptosis using the phosphatidyl-inositol 3-kinase and mitogen-actived protein kinase pathways //J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272. - P. 154-161.

124. Pekonen F., Nyman T., Lahteenmaki P., Haukkamaa M., Rutanen E-M. Intrauterine progestin induces continuous insulin-like growth factor-binding protein-1 production in the human endometrium // J. Clin. En doc. Metab. 1992. - Vol.75. - P.660-664.

125. Perino A., Quartararo P., Catinella E. et al. Treatment of endometrial hy-perplasis with levonorgestrel-releasing intrauterine devices // Acta. Fertil.

126. Etur. 1987. - Vol.18. - № 2. - P.137-140.

127. Pollard J.W. Regulation of polypeptide growth factor synthesis and growth factor-related gene expression in the rat and mouse uterus before and after implantation // J. Reprod. Fertil. 1990. - Vol.88. - P.721-731.

128. Puolakka J., Nilsson C., Haukkamaa M. et al. Conservative treatment of excessive uterine bleeding and dysmenorrhoea with levonorgestrel intrauterine system as alternative to hysterectomy // Acta. Obstet. Gynec. Scand. — 1996.-Vol.75.-P.82.

129. Rauramo I., Haukkamaa M., Holmatt P. Clinical performance and contraceptive efficacy of the levonorgestrel// Gynecol.endocrinol. -1996. -Vol.10.-№4.-P. 161.

130. Rein M.S. Advances in uterine leiomyoma research: the progesterone hypothesis // Environ-Health-Perspect. 2000. - Vol.108. - P. 5791-5793.

131. Rein M.S., Barbieri R.L., Friedman AJ. Progesterone a critical role in the pathogenesis of uterine myomas // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1995. - Vol.172 - P. 14-18.

132. Rein M.S., Friedman A.J., Stuart J.M., Mac Laughlin D.T. Fibroid and myometrial steroid receptors in women treated with gonadotropin-releasing hormone agonist leuprolide acetate // Fertil. Steril. — 1990. Vol. 53. -P.1018-1023.

133. Resnicoff M., Abraham D., Yutanawiboonchai D., Rotman H.L., Kajstura J., Rubin R., et al. The insulin-like growth factor-1 receptor protects tumor cells from apoptosis in vitro // Cancer. Res. 1995. - Vol.55. - P. 2463-2469.

134. Rutanen E. Endometrial response to intrauterine release of levonorgestrel // Gynec. Forum. 1998. - Vol. 3. - №3.- P. 11-13.

135. Rutanen E. Insulin-like growth factor binding protein-1 // Semin. Reprod. Endocr. 1992. - Vol.10. - P.154-163.

136. Rybo G. Treatment of menorrhagia using intrauterine administration of levonorgestrel // Gynec. Forum. 1998. - Vol.3. - № 3. - P.20-22.

137. Salmi A. The effect of intrauterine levonorgestrel use on the expression of c-JUN, oestrogen receptors, progesterone receptors and Ki-67 in human endometrium // Mol. Hum. Reprod. 1998. - Vol. 4. - №12. - P. 1110-1115.

138. Schatz F., Lockwood C.J. Progestin regulation of plasminogen activator inhibitor type I in primary cultures of endometrial stromal and decidual cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol.77. - P. 621-625.

139. Searselli G., Tantini C., Colafranceschi M. et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine devices and precancerous lesious of the endometrium // Eur. J. Gynec. Oncol. 1988. - Vol.9. - № 4. - P.284-286.

140. Shaw R.W. GnRH agonists in the preoperative treatment of uterine-fibroids // Advances in Study of GnRH Analogues. 1992. - Vol.4. - P. 151155.

141. Shaw R.W. Role of GnRH agonists in the management of fibroids//Infertil. and Reprod. Med. Clin. North. Am. 1993. - Vol.4. - P.35-50.

142. Shaw R.W. Mechanism of action of GnRH agonists in the treatment of uterine fibroids // Advances in Reproductive Endocrinology. 1992. - Vol.4. -P.l 13-122.

143. Silverberg S., Haukkamaa M., Arkon et al. Endometrial morphology during long-term use of levonorgestrel-releasing devices // Int. J. Gynec. Pathol. 1986. - Vol.5. - № 3. - P.235-241.

144. Singer A, Ikomi A. The use of a levonorgestrel intrauterine device in reduction of withdrawal bleeding in menopausal women with uterine fibroids // Practical Cases on Menopause. - 1998. - Vol. 3. - № 1. - P. 18-19.

145. Singer A., Ikomi A. Successful treatment of fibroid using an intrauterine progesterone device // Int. J. Gynec. Obstet. 1994. - Vol. 46. - P. 55.

146. Singh K., Viegas O.A.S., Ratnam S.S. A three-year evaluation of metabolic changes in Singaporean Norplant acceptors // Adv. Contracept. 1990. -Vol. 6.- P.l 1-21.

147. Sivin I., Stern J. Health during prolonged use of levonorgestrel 20 meg/d and the Copper Tcu 380 Ag intrauterine contraceptive devices: a multicenter study // Fertil. Steril. 1994. - Vol. 61. - P. 70 -77.

148. Sivin I., Schmidt F. Effectiveness of IUDs: A review // Contraception. -1987. Vol. 36. - P. 55-84.

149. Sivin I., Stern J., Coutinho E. et al. Prolonged intrauterine contraception: a seven-year randomized study of the levonorgestrel 20 // Contraception. -1991.-Vol.44.-P. 473-80.

150. Stewart A., Cummins C., Gold L., et al. The effectiveness of levonorgestrel releasing intrauterin system in menorrhagia: a systematic review // Br. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol.108. - P. 74-76.

151. Stewart A.S., Nowak R.A. Leiomyoma-related bleeding: a classic hypothesis updated for the molecular era // Hum. Reprod. Update. — 1996. -Vol.4. P. 295-306.

152. Stewart E.A., Friedman A J. Steroidal treatment of myomas: preoperative and long-term medical therapy // Sem. Reprod. Endocrinol. 1992. - Vol.10. - P. 344 - 357.

153. Stirrat G.M. Choice of treatment for menorrhagia // Lancet. 1999. - Vol. 353.-P. 2175-2176.

154. Stovall T.G., Jenison T.L., et al. A comparative study of adjuvant GnRH agonist ("Zoladex") therapy immediate surgery in the treat ment of uterine myoma// International. J. Gynecol. Obstet. — 1991. Vol.3. - P. 308.

155. Strawn E.Y., Novy M.J., Buny K.A., Bethea C.L. Insulin-like growth factor I promotes leiomyoma cell growth in vitro // Am. J. Obstet. Gynecol. -1995. Vol.172.-P. 1837-1844.

156. Suhonen S., Haukkamaa M., Holmstrom T. et al. Endometrial response to hormone replacement therapy as assessed by expression of insulin-like growth factor-binding protein-1 in the endometrium // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 65. - № 4. - P. 776-782.

157. Suhonen S., Haukkamaa M., Holmstrom T. et al. Endometrial response to hormone replacement therapy as assessed by expression of insulin-like growth factor-binding protein-1 in the endometrium // Fertil. Steril. 1996; Vol.65. №4. P. 776-82.

158. Sumida C., Pasqualini J.R. Antiestrogens antagonize the stimulatory effect of epidermal growth factor on the introduction of progesterone receptor in fetal uterine cells in culture // Endocrinology. 1989. - Vol. 124. - P. 591-597.

159. Suvanto-Luukkonen E. Insulin-like growth factor-binding protein-1: a biochemical marker of endometrial response to progestin during hormone replacement therapy // Maturitas. 1995. - Vol.22. - № 3. - P. 255-262.

160. Thorsen P., Moeller B.R., Ahrons S. GnRH agonist in the treatment of fibromyoma of the uterus // Obstet. Gynecol. — 1993. - Vol.13. - P. 68-69.

161. Van Der Ven L.T.M., Rohol P.J.M., Gloudemans T., Van Buul-Offers

162. C., Welters M.J.P., Bladergroen B.A., et al. Expression of insulin-like growth factors (IGFs), their receptors and IGF binding protein-3 in normal,benign and malignant smooth muscle tissues // Br. J. Cancer. 1997. - Vol.75. -P. 1631-1640.

163. Vercellini P., Trespidi L., De Giorgi O., Cortesi I., Parazzini F., Crosignani P.G. Endometriosis and pelvic pain: relation to disease stage and local ization // Fértil. Steril. 1996. - Vol.65. - P. 299-304.

164. Vercellini P., Aimi G., Panazza S. et al. A levonorgestrel-releasing intrauterine system for the treatment of dysmenorrhea associated with endometriosis: a pilot study // Fértil. Steril. 1999. - Vol. 72. - №3. - P. 505-508.

165. Vercellini P., Bocciolone L., Colombo A., Vendóla N., Mechia V., Bolis G. Gonadotropin releasing hormone agonist treatment before hysterectomy for menorrhagia and uterine leiomyomas. A. Obstet // Gynecol. Scandinav. — 1993. Vol.72. - P. 369-373.

166. Vollenhoven B.J., Lawrence A.S., Healy D.L Uterine fibroids. 1997. -Vol.97. - P. 285 - 298.

167. Vuorma S., Teperi J., Hurskainen R., KeskimSki I., Kujansuu E. Hysterectomy trends in Finland in 1987-1995 a register based analysis // Ada. Obstet. Gynecol. Scand. - 1998. - Vol. 77. - P. 770-776.

168. Walker C.L., Burroughs K. D., Davis B., Sowell K., Everitt J.I. Preclinical evidence for therapeutic efficacy of selective estrogen receptor modulators foruterine leiomyoma // J. Soc. Gynecol. Investig. 2000. - Vol. 7. - № 4. - P. 249-256.

169. Wallach E.E., Thompson J.D, Rock J.A. et al. Myomectomy // Te Linde's Operative Gynecol. 1992. - P.647-662.

170. Wang L., Ma W., Markovich R., Lee W.L., Wang P.H. Insulin-like growth factor I modulates induction of apoptosis signaling in H9C2 cardiac muscle cells // Endocrinology. 1998. - Vol. 139. - P. 1354-1360.

171. Watanabe Y., Nakamura G., Matsuguchi H., Nozaski M., Sano M., Nakano H. Efficacy of a low dose leuprolide acetate depot in the treatment of uterine leiomyomata in Japanese women. // Fertil. Steril. — 1992. Vol.58. - P. 6671.

172. West C.P., Lumsden M.A., Baird D.T. Goserelin ("Zoladex") in the treatment of fibroids // Br. J. Obstet. Gynecol. // 1992. Vol. 99. - P. 27-30.

173. Wyllie A.H., Kerr JF.R., Currie A.R. Cell death: the significance of apoptosis // Int. Rev. Cytol. 1980. - Vol.68. - P. 251-306.

174. Yeh J., Rein M., Nowak R. Presence of messenger ribonucleic acid for epidermal growth factor (EGF) and EGF receptor demonstrable in monolayer cell cultures of myometria and leiomyoma // Fertil. Steril. 1991. - Vol.56. — P. 997-1000.

175. Zhu P. The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine device on human endometrial oestrogen and progesterone receptors after one year of use // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14. - № 4. - P. 970-975.

176. Zwiorek L., Hackenberg R., Deichert U., Gesenhues T. Response of in uterine leiomyomata during GnRH treatment // A. Gynecol. Obstet. 1991. -Vol.250. - P.1033-1035.