Прогестагенная контрацепция в профилактике формирования и роста миомы матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Абышова, Вусала Гюльага кызы

• Абышова, Вусала Гюльага кызы
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Абышова, Вусала Гюльага кызы

Список сокращений

Введение.

Глава 1. Миома матки - доброкачественная гормонально-зависимая опухоль ( Обзор литературы).

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе миомы матки

1.2. Классификация миомы матки и выбор лечебной тактики.

1.3. Клинически незначимые миомы или миомы малых размеров.

1.4. Малые множественные миомы матки.

1.5. Миома матки средних размеров.

1.6. Множественная миома матки (средний размер доминантного узла).

1.7. Миома матки и ПСК.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования.

2.2. Характеристика используемого средства.

2.3. Методы исследования.

ГЛАВА 3. Результаты исследования

3.1 Клинико-лабораторная характеристика больных.

3.2 Результаты собственных исследований по оценке эффективности и приемлемости ПСК при лечении миомы матки.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогестагенная контрацепция в профилактике формирования и роста миомы матки»

Миома матки является доброкачественным пролифератом, который выявляется при бимануальном исследовании у каждой четвертой женщины репродуктивного возраста. Если дополнительно учесть все, не пальпируемые, узлы, то распространённость этого заболевания окажется гораздо выше. При проведении поперечных секционных срезов матки с интервалом в 2мм Cramer S. и Pttel А. (1990) выявляли миому в 74% препаратов, полученных после гистерэктомии у женщин пременопаузального возраста. В последние годы отмечается тенденция к омолаживанию заболевания.

Несмотря на значительный прогресс в исследовании миомы матки, приходится констатировать, что хирургический метод лечения у большей части этого контингента больных остаётся ведущим, при этом в большинстве случаев производится гистерэктомия. В последнее время появляется всё больше и больше публикаций, подчёркивающих соматические, нейроэндокринные и психические последствия гистерэктомии (Доброхотова Ю.Э.,2002). Радикальная операция устраняет симптомы, связанные с миомой матки, но не решает репродуктивные проблемы, а наоборот делает женщину необратимо бесплодной и способствует развитию преждевременных менопаузальных нарушений (Тихомиров A.JT.,2006).

Исторический опыт показывает, что с периодичностью раз в 10-15 лет появляется новая волна в обсуждении и переоценке проблем консервативного лечения больных миомой матки. Чаще всего это возникает либо в связи с появлением новых взглядов на этиологию и патогенез данного заболевания, либо в связи с разработкой новых, а также усовершенствованием уже имеющихся средств консервативной терапии миомы матки.

В настоящее время чётко определилась возможность использования различных методов консервативно-медикаментозного лечения миомы матки.

Тактика лечения зависит от размеров узлов, локализации, возраста, симптомов, репродуктивных планов, благосостояния пациентки и предпочтение к выбору такого или иного вида лечения (Тихомиров A.JI.,2005).

В литературе можно встретить лишь отрывочные сведения о влиянии только прогестин-содержащих контрацептивов (ПСК) на риск развития миомы матки, хотя эта тема чрезвычайно актуальна с точки зрения общественного здоровья и профилактической медицины. По данным Королевского Колледжа Врачей Общей Практики относительный риск миомы матки у женщин, принимающих оральные контрацептивы, значительно ниже (С)Р=0,4), чем у пациенток, никогда не использовавших этот метод контрацепции. Оксфордское исследование Ассоциации Планирования Семьи с участием 535 женщин с миомой матки показало, что у женщин, использующих оральные контрацептивы, риск развития миомы матки ниже, а с увеличением продолжительности приёма контрацептивов риск ещё больше снижается.

Однако в исследовании, проведенном в Уолнат-Крик (1981), с участием 505 женщин с миомой матки относительный риск развития миомы матки у пациенток, когда-либо использовавших оральные контрацептивы, составил 1,5, и оказался таким же, как и у женщин, никогда их не использовавших.

Эти противоречивые данные были рассмотрены с точки зрения случайных систематических ошибок, ошибок диагностики, отбора и наблюдения пациенток (пациентки, принимающие КОК чаще наблюдаются у врачей, что повышает вероятность выявления миомы).

Кроме этого, в большинстве ранних исследований по факторам риска миомы матки изучали влияние высокодозированных, а не низко- и микродо-зированных оральных контрацептивов, и тем более не ПСК. Исследование проводили с 1986 года по 1997 год, то есть за этот период могли назначить как высоко дозированные, так и низкодозированные препараты. До 2001 года относительный риск миомы матки у женщин, принимавших комбинированные оральные контрацептивы, составил 0,4 (95% доверительный интервал (ДИ)-0,1-1,8), а после 1992 года-0,3 (95% ДИ - 0,2-0,7).

В настоящее время предполагается, что механизм, посредством которого комбинированные оральные контрацептивы препятствуют развитию миомы матки, вероятнее всего связан с гестагенным компонентом.

Предполагается также, что вид и количество гестагенного компонента гормонального контрацептива (ГК) имеет значение и в профилактике роста появившихся и зарегистрированных УЗИ узелков миомы матки. Иммуногистохимиче-ские исследования одного из представителей третьего поколения гестагенов -дезогестрела выявили его способность оказывать блокирующее действие на рецепторы прогестерона (Г^ОБау, 1999), что вероятно и объясняет механизм, посредством которого ГК оказывают тормозящий эффект на рост маленьких миом, поскольку эндогенный прогестерон с определенного этапа становится основным гормоном, стимулирующим рост миомы матки (Тихомиров А.Л., 1998).

Однако, вряд ли один и тот же механизм протективного действия современных ГК может обусловливать оба профилактических эффекта в отношении миомы матки - и процесс возникновения узлов, и процесс их роста. До настоящего времени не проведено дифференциации в протективном действии ГК в отношении формирования или роста миомы матки в зависимости от вида гормонального контрацептива - комбинированных эстроген-гестагенных или содержащих только прогестаген, подавляющих овуляцию или только сгущающих цервикаль-ную слизь и вызывающих атрофию эндометрия (внутриматочная гормональная система - ВГС). Не изучен метаболизм эстрогенов у больных миомой матки.

Цель исследования:

Определить профилактическую и терапевтическую ценность ПСК в отношении миомы матки, обосновать активную позицию ведения этой группы больных с ранних стадий заболевания. Расширить возможности профилактики и органосохраняющего лечения миомы матки, дополнить современные алгоритмы лечения.

Задачи исследования:

1. Патогенетически обосновать профилактические механизмы гормональной контрацепции в формировании и росте миомы матки

2. Установить значение ПСК в профилактике возникновения и роста миомы матки

3. Обосновать отказ от пассивности в ведении больных миомой матки на ранних этапах заболевания.

Научная новизна исследования Впервые на основании анализа выполненных исследований обоснованы показания к рациональному использованию только прогестин-содержащих контрацептивов в предотвращении роста миомы матки и профилактике возникновения заболевания. Проведен анализ эффективности только прогестин-содержащих контрацептивов после консервативной мио-мэктомии и курса аблационной гормональной терапии. Впервые изучен уровень неактивных метаболитов эстрадиола у больных миомой матки.

Практическая значимостьисследования Дифференцированное использование гормональных контрацептивов с раннего репродуктивного возраста, в интергенеративных интервалах и при раннем УЗ выявлении миомы матки позволяет снизить частоту объемных и радикальных гинекологических операций и повысить эффективность комплексного органосохраняющего лечения миомы матки.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При лечении миомы матки целесообразно использовать принцип поэтапного лечения, с применением алгоритмов комплексного органосохраняющего лечения.

2. Только прогестин-содержащий гормональный контрацептив обладает высоким контрацептивным и лечебным эффектом у пациенток с миомой матки малых размеров и в противорецидивной профилактике.

3. Отсутствие системных побочных эффектов на фоне применения только прогестин-содержащих гормональных контрацептивов , а также протекторное действие дезогестрела на эндометрий обусловливает целесообразность применения данного средства и в категории пациенток старше 45 лет.

4. Введение только прогестин-содержащих гормональных контрацептивов в арсенал современных методов комплексного консервативного лечения миомы матки позволяет повысить эффективность лечения данного заболевания.

Личное участие

Автором проведен сбор материала для диссертационной работы; разработано дифференцированное поэтапное лечение больных миомой матки с использованием только прогестин-содержащего контрацептива наряду с участием в различных операциях по органосохраняющему лечению больных миомой матки и использованием агонистов гонадотропных рилизинг гормонов.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ № 68,ГКБ № 36 г. Москвы, а также включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России и используются преподавателями кафедры на теоретических и практических занятиях с клиническими ординаторами, интернами, врачами.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации были доложены на форумах «Мать и дитя» 2010 и 2011, форуме «Дитя и мама» - Самара 2011, форуме «Здоровая женщина-здоровый ребенок» -Ташкент 2011. Обсуждение диссертации состоялось на заседании кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 08 декабря 2011.

Публикации

Основные положения диссертации отражены в 5 публикациях, 2 из которых в рецензированных журналах, рекомендованных ВАК Миобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации

Работа построена по традиционному плану и состоит из оглавления, спска сокращений, введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация изложена на 120 страницах компьютерного текста, состоит из 4 глав, иллюстрирована 18 рисунками, содержит 19 таблиц. Список литературы состоит из 199 источников, из которых 28 отечественных и 171 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Абышова, Вусала Гюльага кызы

ВЫВОДЫ

1. При лечении миомы матки целесообразно использовать принцип поэтапного лечения, с применением алгоритмов комплексной терапии, содержащих в своей структуре этап, направленный на предупреждение рецидивирования заболевания.

2. Применение ПСК у больных миомой матки приводит к уменьшению суммарной менструальной кровопотери. Данное средство обладает высоким контрацептивным и лечебным эффектом у пациенток с миомой матки малых размеров, гиперпластическими процессами эндометрия, дисменореей, а также ПМС.

3. Отсутствие системных побочных эффектов на фоне применения ПСК, а также протекторное действие дезогестрела на эндометрий обусловливает целесообразность применения данного средства и в категории пациенток старше 45 лет.

4. Введение ПСК в арсенал современных методов комплексного консервативного лечения миомы матки позволяет повысить эффективность лечения данного заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выбор метода лечения миомы матки непосредственно зависит от возраста, репродуктивных планов, размеров матки, а также размеров, структуры и локализации миоматозных узлов.

2. По окончании курса аблационной гормональной терапии или проведения консервартивной миомэктомии целесообразно перейти к этапу комплексной терапии миомы матки с возможным использованием пек.

3. Использование ПСК обеспечивает длительное угнетение роста миомы матки на фоне сохранения репродуктивного потенциала. В возрастной группе больных старше 45 лет целесообразность применения ПСК обусловлена отсутствием системных побочных эффектов, а также протекторным действием дезогестрела на эндометрий.

4. Основополагающими критериями, определяющими эффективность ПСК в качестве второго этапа комплексной терапии миомы матки, являются:

- рекомендованный максимальный размер миомы матки - 7 недель беременности

-рекомендованный максимальный размер миоматозных узлов - 1,5 см

- межмышечная и межмышечно-субсерозная локализация узлов

- отсутствие эхографических признаков венозного застоя и отека тканей в узлах миомы матки

5. При условии соответствия миомы матки вышеуказанным параметрам у пациенток, не получавших предварительного лечения, целесообразно применение ПСК в качестве самостоятельной стабилизирующей терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Абышова, Вусала Гюльага кызы, 2012 год

1. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы. М., Медицина., 1998. - С. 326.

2. Айламазян Э.К., Сельков С.А., Ярмолинская М.И. Современные патогенетические подходы к терапии наружного генитального эндометриоза // Новости фармакотерапии. 1997;- т. 3. - № 4. - С.93-97.

3. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза. М., Медицина., 1990. - С. 240.

4. Баскаков В.П. Медикаментозное лечение эндометриоза // Вестник Рос. ассоц. акуш.-гинекол. 2000. - №3. - С. 121-122.

5. Бодяжина В.И., Сметник В.П., Тумилович Л, Г. Руководство по неоперативной гинекологии. М., Медицина., 1995. - С. 541.

6. Васильченко Н.П., Фириченко В.М. Лечение больных миомой матки и его эффективность //Акуш. и гин. 1990.- №2. - С. 7-10.

7. Вихляева Е.М. О стратегии и тактике ведения больных с миомой матки // Вестник Росс.ассоц.акуш-гинекол. 1997. - № 3. - С.21-23.

8. Вихляева Е.М. Фармакология репродуктивной системы женщины: клиническое применение агонистов и антагонистов половых гормонов в гинекологической практике // Materia medica. 1994. - № 4. - С. 5-21.

9. Вихляева Е.М. Агонисты гонадолиберина: теория и практика // Материалы международного симпозиума 24 ноября 1993 г. М. - 1994. - С. 1215.

10. Волков Н.И. Бесплодие при наружном генитальном эндометриозе // Ав-тореф. дис. докт. мед. наук. М. - 1996. - С. 27.

11. Герасимович Г.И., Шилко О.М., Михнюк Д.М. Репродуктивная функция у женщин с миомой матки // Вопросы охраны материнства и детства. -1987.-№6.- С. 72.

12. Давыдов А.И. Стрижаков А.Н. Современные аспекты патогенеза гени-тального эндометриоза // Акуш. и гинекол. -1997. № 2. - С. 44-47.

13. Зудикова С.И. Роль иммунного фактора в патогенезе миомы матки // Акуш. и гинекол. 1988. - № 5. - С. 11-13.

14. Кулаков В.И., Селезнева Н.Д., Краснопольский В.И. Оперативная гинекология. М., Медицина. - 1991.

15. Кулаков В.И., Гаспаров A.C., Волков Н.И. Агонисты гонадолиберина: теория и практика // Материалы международного симпозиума 24 ноября 1993 г. М. - 1994. - С.62- 65.

16. Кулаков В.И., Овсянникова Т.В., Шилова М.Н., Волков Н.И. Восстановление репродуктивной функции после комбинированного лечения с использованием золадекса у больных с бесплодием и миомой матки // Пробл. репр. 1997. - N3. - С. 34-37.

17. Лапик Т.Н. Внутриматочная контрацепция: роль клинических, иммунологических и микробиологических факторов в прогнозе осложнений // Автореф. дис. канд. мед. наук. М. - 1994. - С. 24.

18. Мануйлова И. А. Современные контрацептивные средства.-М., Медицина 1993. С. 127.

19. Мануйлова И.А., Дубницкая Л.В. Сравнительное изучение приемлемости инертных и медьсодержащих внутриматочных контрацептивных средств // Акушерство и гинекология. 1998. - №11. - С. 47-50.

20. Побединский Н.М., Балуцкая О.И., Омельяненко А.И.,Стероидные рецепторы нормального эндометрия // Акуш. и гин. 2000 - С. 5-7.

21. Прилепская В.Н. Внутриматочная контрацепция М.: МедПресс. 2000. -С. 190.

22. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии) СПб.: "ЭЛБИ-СПб". - 2000. - С. 90-139.

23. Сидорова И.С. Миома матки и беременность.- М., Медицина., 1987.

24. Сидорова И.С., Алексеев М.П., Андикян С.И., Торганова И.Г. О возможных причинах нарушения репродуктивной системы у больных миомой матки // Агонисты гонадолиберина: теория и практика. Сб. научныхтрудов. М., - 1994. - С. 55-61.

25. Сметник В.П. Фармакотерапия генитального эндометриоза // Consiliummedicum. 2002. - № 4. - С. 8-12.

26. Сметник В.П., Кушлинский Н.Е., Чернуха Г.Е., Герштейн Е.С. Рецепторы эпидермального фактора роста при аденоматозной гиперплазии эндометрия и влияние терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона // Акушерство и гинекология. 1999. -№ 3. - С. 43-47.

27. Тихомиров A.JI. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки // Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины М., - 1998. - № 2. - С. 259-274.

28. Тихомиров A.JI. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, профилактики и лечения миомы матки // Дисс. док. мед. наук. М., - 1998. - С.203.

29. Andersson J.K., Rybo G. Levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of menorrhagia // Br. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 97. - P. 690694.

30. Andersson J.K. Intrauterine release of levonergestrel. A contraceptive and therapeutical system // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. -1994. Vol. 74. - P. 236-237.

31. Barrington J., Leary A.O., Bowen-Simpkins P. Management of refractory premenstrual syndrome using subcutaneous oestradiol implant and levonorgestrel-releasing intrauterine system // J.Obstet. Gynecol. 1997. - Vol.17. - № 4. -P.416-417.

32. Barrington J., Bowen-Simpkins P. The levonorgestrel intrauterine system in the management of menorrhagia // Brit. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol.104. - № 50. -P. 614-616.

33. Braga J.,Tome A., Oliveira C., Ricardo С., Cjncalves J., MadureiraA., Sobral A., Pereira F. Uterine fibroids, GnRH agonist and vaginal hysterectomy // Arguivos de Medicine. 1993. - Vol.7. - P. 15-17.

34. Brandon D.D., Bethea C.L., Strawn E.Y., Novy M.J., Burry K.A., Harrington M.S., et al. Progesterone receptor messenger ribonucleic acid and protein are over expressed in human uterine leiomyomas // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. -Vol.169.-P. 78-85

35. Brandon D.D., Erickson Т.Е., Keenan E.J., Strawn E.Y., Novy M.J., Burry K.A., et al. Estrogen receptor gene expression in human uterine leiomyoma // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol.80. - P. 1876-1881.

36. British National Formulary. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. London 2002 Mar. Vol. 43. - P. 475-476.

37. Brockmans F.J. Агонисты ГнРГ и лейомиома матки // Аналоги ГнРГ в репродуктивной медицине. М.: « МедПресс». - 1997. - С. 7-33.

38. Broekmans F.J., Hompes P.G.A. GnRH agonists and uterine leiomyomas -from basics to clinics. Proceedings of the first Ferring. // ESHRE symposium on GnRH analogues. 1993. - P. 4 -10.

39. Buchen H., Villard-Mackintosh L., Vessey M. et al. Epidemiology of pelvic inflammatory disease in parous women with special reference to intrauterine device use // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1990 - Vol. 97. - P. 780-788.

40. Buttram V.C., Reiter R.C. Uterine leiomyoma: etiology, symptomatology, and management // Fértil. Steril. 1981. - Vol.36. - P. 433-445.

41. Casslen В., Urano S., Ny T. Progesterone regulation of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) antigen and mRNA levels in human endometrial stromal cells // Thromb. Res. 1992. - Vol.66. - P. 75-87.

42. Chi I. An evaluation of the levonorgestrel-releasing IUD: its advantages and disadvantages when compared to the copper-releasing IUDs // Contraception. -1991. Vol. 44. - P. 573-588.

43. Chrapusta S., Sienski W., Konopka B., Szarborski J., Paszko Z. Estrogen and progestin receptor levels in uterine leiomyoma: relation to tumor histology and the phase of menstrual cycle // Eur. J. Gynecol. Oncol. 1990. - Vol. - 11. - P. 381387.

44. Cole S., Billewicz W., Thomson A. Sources of variation in the menstrual blood loss // J. Obstet. Gynaecol. Br. 1971 - Vol.78. - P. 933-939.

45. Coleman M., McCowan L., Farquhar C. The levonorgestrel-releasing intrauterine device: a wider role than contraception// Aust. NZ. J. Ob-stet.Gynaecol. 1997. -Vol. 37. -№ 2. - P. 195-201.

46. Coutinho E.M. Treatment of large fibroids with high doses of gestrinone // Gynecol. Obstet. Invest. 1990. - Vol. 30. - № 1. - P. 44-47.

47. Cramer S.F., Patel D. The frequency of uterine leiomyomas // Am. J. Clin. Pathol. 1990. - Vol. 94. - P. 435-438.

48. Critchley H., Wang H., Jones R. et al. Morphological and functional of endometrial decidualization following long-term intrauterine levonorgestrel delivery // Hum. Reprod. 1998. - Vol.13. - № 50. - P. 1218-1224.

49. Crosignani P., Vercellini P., Mosconi P. et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus Hysteroscopic endometrial resection in the treatment of dysfunctional uterine bleeding // Obstet. Gynec. 1997. - Vol. 90. - P. 257- 263.

50. De-Leo V., La-Marca A., Morgante G. Short-term treatment of uterine fibro-myomas with danazol // Gynecol-Obstet-Invest. 1999. - Vol.47. - № 4. - P.258-262.

51. Diaz J., Faundes A., Diaz M., Marchi N. Evaluation of the clinical performance of a levonorgestrel-releasing IUD, up to seven years of use, in Campinas //Contraception. -1993. Vol. 47. - P. 169-175.

52. Donnez J., Nisolle M., Clerckx F., et al. Advanced endoscopic techniques used in dysfunctional bleeding, fibroids and endometriosis, and the role of gonadotropin -releasing hormone agonist treatment // Br. J. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 101.-P. 2-9.

53. Dubuisson J.B, Lecuru F., Foulton H. et al. Myomectomi by laparoscopi: a preliminary report of 43 cases // Fértil. Steril. 1991. - Vol. 56. - P.827 - 830.

54. Dubuisson J.B., Chapron C., Fauconnier A Laparoscopic myomectomy fertility results et al. // Acad. Sei. 2001. - Vol. 943. - P.269-275.

55. Fadini R., Irato S., Melis G.B., Polati F., Sismondi P., Montemagno U., Mon-tanino G. A randomised study of three months adiyvant "Zoladex" versus immediate surgery in the treatment of uterine myoma // Gynecol. Endocrinol. 1992. -Vol. 6. - P. 6.

56. Falsetti L., Mazzani M.D., Rubessa S., Ruggeri C. Presurgical treatment of uterine fibroids by using gonadotropin releasing hormone agonists. // Europ. Fértil. -1992.-Vol. 23.-P. 29-32.

57. Farley T.M.M., Rosenberg M., Rowe P.J. et al. Intrauterine devices and pelvic inflammatory disease: an international perspective // Lancet. 1992. - Vol. 339. -P.785-788.

58. Faundes A., Alvarez F., Brach V. et al. The role of the levonorgestrel intrauterine device in the prevention and treatment of iron deficiency anaemi during fertility regulation // Int. J. Gynecol. Obstet. 1988. - Vol. 26. - P. 429^133.

59. Faundes A., Alvarez F., Diaz J. A Latin American experience with levonorgestrel IUD // Ann. Med. -1993. № 25. -P. 149-153.

60. Fayed Y.M., Tsibris J.C.M., et al. Human leiomyoma cells: binding and growth responses toepidermal growth factor, platelet-derived growth factor and insulin // Lab. Invest. 1989. - Vol. 60. - P.30-37.

61. Fedele L., Bianchi S., Raffaelli R., Portuese A., Dorta M. Treatment of adeno-myosis-associated menorrhagia with a levonorgestrel-releasing intrauterine device // Fértil. Steril. 1997. - Vol.68. - P.426-429.

62. Fedele L., Bianchi S., Zanconato G., Portuese A., Raffaelli R. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of rectovaginal endometriosis // Fértil. Steril. 2001. - Vol.75. - P.485-488.

63. Fedele L., Vergellini P., Bianchi S., Brioschi D., Dorta M. Treatment with GnRH agonists before myomectomy and the risk of short-term myoma reccurence // Brit. J. Obst. Gyn. 1990. - Vol. 97. - № 5. - P.393-396.

64. Felberbaum R.E., Germer U., Ludwig M., Riethmuller-Winzen H., Heise S. Treatment of uterine fibroids with a slow-release formulation of the gonadotro-phin releasing hormone antagonist Cetrorelix // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13. -№6.-P. 1660-1668.

65. Felberbaum R.E., Ludwig M., Diedrich K. Clinical application of GnRG-antagonists // Mol-Cell-Endocrinol. 2000. - Vol.166. - № 1.- P.9-14.

66. Fogelman I. Gonadotropin-releasing hormone agonists and the skeleton // Fertil. Steril. 1992. - Vol. 57. - P.715-724.

67. Fong Y.F., Singh K. Effect of the levonorgestrel-releasing intrauterine system on uterine myomas in a renal transplant patient // Contraception. 1999. - Vol.60.- №1. P.51-53.

68. Fong Y.F, Singh K. Medical treatment of a grossly enlarged adenomyotic uterus with the levonorgestrel-releasing intrauterine system // Contraception. 1999.- Vol.60. №3. P.173-175.

69. Friedman A.J. Treatment of uterine myomas with GnRG agonists // Sem. Re-prod. Endocrinol. -1993. № 11. - P. 154-161.

70. Friedman A.J., Daly M., Juneau Norcrooss V., Rein M.S. Predictors of uterine volume reduction in women with myomas treated with a gonadotropin releasing hormone agonist // Fertil. Steril. - 1992. - Vol.58. - P.413-415.

71. Gardner R.L., Shaw R.W. GnRH agonists and blood loss at sugary // Advances in Reproductive Endocrinology. 1992. - Vol. 4. - P. 123-134.

72. Golan А. Аналоги ГнРГ в терапии фибромы матки // Аналоги ГнРГ в репродуктивной медицине. М., - « МедПресс», 1997. - С 39 - 49.

73. Gutmann J.N., Thornton K.L., Diamond М.Р., Carcangiu M.L. Evaluation of leuprolide acetate treatment on histopathology of uterine myomata // Fértil. Steril. 1994-Vol. 61.-P. 622- 626.

74. Hallberg L., Hogdhal A.M, Nilsson L., Rybo G. Menstrual blood loss: a population //Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1986. - Vol.45. - P.320-351.

75. Hasson H.M., Rotman C, RanaN., et al. Laparoscopic myomectomy // Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 80. - P. 884-888.

76. Heikinheimo O. Clinical pharmacokinetics of mifepristone // Clin-Pharmacokinet. 1997. - Vol.33. - № 1. - P.7-17.

77. Howe S.R., Pass H.I., Ethier S.P., Matthews W.J., Walker C. Presence of an insulin-like growth factor I autocrine loop predicts uterine fibroid responsiveness to tamoxifen // Cancer. Res. 1996. - Vol.56. - P. 4049-4055.

78. Huet-Hudson Y.M., Chakraborty C., Suzaki Y., Andrews G.K., Dey S.K. Estrogen regulates synthesis of epidermal growth factor in mouse uterine epithelial cells // Mol. Endocrinol. 1990. - Vol.4. - P.510-523.

79. Hughes E., Fedorkow D., Collins J., et al Ovulation suppression for endometriosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. - Vol.2. - P.78-84.

80. Ikomi A., Singer A. Protective effect of depot-medroxyprogesterone on surgically treated uterine leiomyomas: a multicentre case-control study // Br. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol.104. - № 3. - P.385-386.

81. Irvine G.A., Campbell-Brown M.B., Lumsden M.A., et al. Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine system and norethisterone for treatment of idiopathic menorrhagia // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1998. - Vol. 105. - № 6. - P.592-598

82. Irwin J.C., Utian W.H., Eckert R.L. Sex steroids and growth factors differentially regulate the growth and differentiation of cultured human endometrial stromal cells // Endocrinology. 1991. - Vol.129. - P. 2385-2392.

83. Jonsson B., Landgren B.M., Eneroth P. Effects of various IUDs on the composition of cervical mucus // Contraception.- 1991. Vol. 43. - P. 447-458.

84. Luukkainen T. Levonorgestrel-releasing IUD: review article // Br. J. Fam. Plan. -1993. -Vol. 19. P. 221-224.

85. Jung Y., Miura M., Yuan J. Suppression of interleukin-1 beta-converting enzyme-mediated cell death by insulin-like growth factor // J. Biol. Chem. 1996. -Vol. 271.-P. 5112-5117.

86. Kawaguchi K., Fujii S., Konishi L. et al. Ullrastructural study of smooth muscle cdK from uterine leiomyoma and myometrium under the influence of sex steroids. Gynecol.Oncol. 1985. - Vol. 21. - P.32-41.

87. Kettel L., Vurphy A., Morales A., Yen S. Clinical efficacy of the antiprogeste-rone RU 486 in the treatment of endometriosis and uterine fibroids // Hum. Re-prod. 1994. - Vol. 9. - № 1. - P. 116-120.

88. Kittleson N., Istre O. A randomized study comparing Levonorgeslrel intrauterine system (LNG IUS) and transcervical resection of endometrium (TCRE) in the treatment of menorrhagia: preliminary results // Gynecol. Endocrinol. 1998. -Vol. 7. - P.61-65.

89. Kuhlmann M., Gartner A., Schindler E.M. et al. Uterine leiomyomata and sterility: therapy with gonadotropin-releasing hormone agonists and leiomyomecto-my // Gynaecol. Endocrinol. 1997. -Vol. 11. - № 3. - P. 169-175.

90. Kurachi O., Matsuo H., Samoto T., Maruo T. Tumor necrosis factor-a expression in human uterine leiomyoma and its down-regulation by progesterone // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 2275-2280.

91. Lahteenmaki P., Haukkamaa M., Puolakka J., et al. Open randomized study of use of levonorgestrel releasing intrauterine system as alternative to hysterectomy //B.M.J. 1998. - Vol. 316. -P.l 122-1126.

92. Lahteenmaki P., Bardin C.W., Elomaa K., Haukkamaa M. et al. Selection and performance of the levonorgestrel-releasing intrauterine system // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -1997. -Vol. 76. -P. 73-78.

93. Larsen S., Hansen M.K., Jacobsen J.C. et al. Comparison between two IUDs: Progestasert and Cu T 200 // Contracept. Delivery. Syst. 1981. - Vol. 2. - P. 281286.

94. Leone M., Venturini P.L., Valenzano-Menada M., Cucuccio S., Desantanna A., Messeni-Leone M., De-Cecco L. Growth factor and uterine fibroids // Gynecol. Endocrinol. 1992. - Vol. 6. - P. 58.

95. Lu S.M. Effect of levonorgestrel intrauterine device on human endometrial estrogen and progesterone receptors // Chung Hua Fu Chan Ko Tsa Chih 1991. -Vol. 26. - № 5. - P. 293-294.

96. Lumbiganon P., Rugpao S., Phandhu-fung S., et al. Protective effect of depo-medroxyprogesterone on surgically treated uterine leiomyomas // J. Obstet. Gynaecol. 1996. - Vol. 103 - P.909-914.

97. Lumsden M.A., Wallace E.M. Clinical presentation of uterine fibroids // Bail-lieres. Clin. Obstet. Gynecol. 1998 - Vol.12. - №2. - P. 177-95.

98. Lumsden M.A., West C.P., Thomas E. Treatment with the gonadotrophin releasing hormone agonist goserelin before hysterectomy for uterine fibroids // Brit. J. Obstet. Gyn. - 1994 - Vol.101. - P. 438-442.

99. Luukkainen T. Levonorgestrel-releasing IUD: review article // Br. J. Fam. Plan. -1993. -Vol. 19. -P. 221-224.

100. Luukkainen T., Allonen H., Hauddamaa M. et al. Five years experience with levonorgestrel-releasing devices // Contraception. 1986 - Vol. 3 - № 33. -P.139-148.

101. Mahajan D.K., London S.N. Mifepristone (RU 486): a review // Fertil. Steril. 1997 - Vol. - 68. - №6. - P. 967-76.

102. Maheux R. Агонист ГнРГ: альтернатива хирургическому лечению? // Аналоги ГнРГ в репродуктивной медицине. М., - « МедПресс», 1997. -С. 59.

103. Marcelina P., Derek L. Insulin-like growth factor-1 inhibition of apoptosis is associated with increased expression of the bcl-xL gene product // Endocrinology. 1997.-Vol.138. - P.1355 - 1358.

104. Market Opinioned Research International (MORI). MORI Women's Health in 1990 (research study conducted on behalf of Parke-Davis Research Laboratories London, England) // MORI 1990.

105. Maruo Т., Matsuo H., Samoto Т., Shimomura J., Kurachi O., Gao Z., Wang J., Spitz I.M., Johansson E. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis // Steroids. 2000. - Vol. 65. - № 10. - P. 585- 592.

106. Matsuo H., Maruo Т., Samoto T. Increased expression of Bcl-2 protein in human uterine leiomyoma and its up-regulation by progesterone // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol.82. - P.293-299.

107. Matsuo H., Maruo T., Samoto T. Increased expression of Bcl-2 protein in human uterine leiomyoma and its up-regulation by progesterone // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol.82. - P.293-299.

108. Matthews C.C., Feldman E.L. Insulin-like growth factor I rescues SH-SY 5Y human neuroblastoma cells from hyper osmotic induced programmed cell death // J. Cell. Physiol. 1996. - Vol.166. - P.323-331.

109. Mercorio F., Simone R., Spiezio Sardo A., Cerrota G., Bifulco G.,Vanacore F., Nappi C. The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of myoma-related menorrhagia //Contraception. 2003. - Vol. 67. -P. 277-280

110. Momoeda M. Strategy of treatment for infertile women with endometriosis // Nippon Rinsho-2001. Vol.59, № 1. - P.172-176.

111. Murphy L.G., Murphy L.C., Friesen H.G. Estrogen induces insulin-like growth factor-1 expression in the rat uterus // Mol. Endocrinol. 1987. - Vol. 1. P.445-450.

112. Murphy L.J, Ghahary A. Uterine insulin-like growth factor-1: regulation of expression and its role in estrogen-induced uterine proliferation // Endocr. Rev. 1990. - Vol.11. -P.443-453.

113. Murphy N.J., Wallace D.L. Gonadotropin releasing hormone (GnRH) agonist therapy for reduction of leiomyoma volume // Gynecol. Oncol. 1993. -Vol.49. - №2. - P.266-267.

114. Nath Roy S., Bhattacharya S. Benefits and Risks of Pharmacological Agents Used for the Treatment of Menorrhagia // Drug. Safety. 2004. - Vol. 27. - № 2.

115. Nelson K.G., Takahashi T., Lee D.C., Luetteke N.C., Mclachlan A. Transforming growth factor is a potential mediator of estrogen action in the mouse uterus // Endocrinology . 1992. - Vol.131. - P. 1657-1664.

116. Newton J., Harper M., Chan K. Immediate post-placental insertion of intrauterine contraceptive devices // Lancet. 1977. - Vol. 2. - P.272.

117. Nilsson C., Pertti L., Lahteenmaki A. et al. Ovarian function in amenorrheic and menstruating users of a levonorgestrel-releasing device // Fertil. Steril. -1984. Vol.41. -P.52-55.

118. Nilsson C.G., Haukkamaa M., Vierola H., Luukkainen T. Tissue contraceptions of levonorgestrel in women using a levonorgestrel-releasing IUD // Clin. Endocrinol. -1982. Vol. 17. - P.529-536.

119. Nowak R.A. Fibroids: pathophysiology and current medical treatment // Bailliere's. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol.13. - №. 2. -P.223-238.

120. Nowak R.A. Novel therapeutic strategies for leiomyomas: targeting growth factors and their receptors // Environ. Health. Perspect. 2000. - Vol. 108. -P.849-53.

121. Pakarinen P., Lahteenmaki P., Lehtonen E., Reima I. The ultra structure of human endometrium is altered by administration of intrauterine levonorgestrel // Hum. Reprod. 1998. - Vol.13. - № 7. - P.1846-1853.

122. Parrizas M., Saltiel A.R., Leroith D. Insulin-like growth factor-1 inhibits apoptosis using the phosphatidyl-inositol 3'-kinase and mitogen-actived protein kinase pathways // J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272. - P. 154-161.

123. Pekonen F., Nyman T., Lahteenmaki P., Haukkamaa M., Rutanen E-M. Intrauterine progestin induces continuous insulin-like growth factor-binding protein-1 production in the human endometrium // J. Clin. Endoc. Metab. 1992. - Vol.75. - P.660-664.

124. Perino A., Quartararo P., Catinella E. et al. Treatment of endometrial hyper-plasis with levonorgestrel-releasing intrauterine devices // Acta. Fertil. Etur. -1987. Vol.18. - № 2. - P.137-140.

125. Pollard J.W. Regulation of polypeptide growth factor synthesis and growth factor-related gene expression in the rat and mouse uterus before and after implantation // J. Reprod. Fertil. 1990. - Vol.88. - P.721-731.

126. Puolakka J., Nilsson C., Haukkamaa M. et al. Conservative treatment of excessive uterine bleeding and dysmenorrhoea with levonorgestrel intrauterine system as alternative to hysterectomy // Acta. Obstet. Gynec. Scand. 1996. -Vol.75. - P.82.

127. Rauramo I., Haukkamaa M., Holmatt P. Clinical performance and contraceptive efficacy of the levonorgestrel// Gynecol.endocrinol. -1996. -Vol.10. -№ 4. P. 161.

128. Rein M.S. Advances in uterine leiomyoma research: the progesterone hypothesis // Environ-Health-Perspect. 2000. - Vol.108. - P. 5791-5793.

129. Rein M.S., Barbieri R.L., Friedman A.J. Progesterone a critical role in the pathogenesis of uterine myomas // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1995. - Vol.172-P.14-18.

130. Rein M.S., Friedman A.J., Stuart J.M., Mac Laughlin D.T. Fibroid and myometrial steroid receptors in women treated with gonadotropin-releasing hormone agonist leuprolide acetate // Fertil. Steril. 1990. - Vol. 53. - P. 10181023.

131. Resnicoff M., Abraham D., Yutanawiboonchai D., Rotman H.L., Kajstura J., Rubin R., et al. The insulin-like growth factor-1 receptor protects tumor cells from apoptosis in vitro // Cancer. Res. 1995. - Vol.55. - P. 2463-2469.

132. Rutanen E. Endometrial response to intrauterine release of levonorgestrel // Gynec. Forum. 1998. - Vol. 3. - №3.- P. 11-13.

133. Rutanen E. Insulin-like growth factor binding protein-1 // Semin. Reprod. Endocr. 1992. - Vol.10. - P. 154-163.

134. Rybo G. Treatment of menorrhagia using intrauterine administration of levonorgestrel // Gynec. Forum. 1998. - Vol.3. - № 3. - P.20-22.

135. Salmi A. The effect of intrauterine levonorgestrel use on the expression of c-JUN, oestrogen receptors, progesterone receptors and Ki-67 in human endometrium // Mol. Hum. Reprod. 1998. - Vol. 4. - №12. - P.l 110-1115.

136. Schatz F., Lockwood C.J. Progestin regulation of plasminogen activator inhibitor type I in primary cultures of endometrial stromal and decidual cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol.77. - P. 621-625.

137. Searselli G., Tantini C., Colafranceschi M. et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine devices and precancerous lesious of the endometrium // Eur. J. Gynec. Oncol. 1988. - Vol.9. - № 4. - P.284-286.

138. Shaw R.W. GnRH agonists in the preoperative treatment of uterinefibroids // Advances in Study of GnRH Analogues. 1992. - Vol.4. - P. 151155.

139. Shaw R.W. Role of GnRH agonists in the management of fibroids//Infer-til. and Reprod. Med. Clin. North. Am. 1993. - Vol.4. - P.35-50.

140. Shaw R.W. Mechanism of action of GnRH agonists in the treatment of uterine fibroids // Advances in Reproductive Endocrinology. 1992. - Vol.4. -P.113-122.

141. Silverberg S., Haukkamaa M., Arkon et al. Endometrial morphology during long-term use of levonorgestrel-releasing devices // Int. J. Gynec. Pathol.1986. Vol.5. - № 3. - P.235-241.

142. Singer A, Ikomi A. The use of a levonorgestrel intrauterine device in reduction of withdrawal bleeding in menopausal women with uterine fibroids // Practical Cases on Menopause. - 1998. - Vol. 3. - № 1. - P. 18-19.

143. Singer A., Ikomi A. Successful treatment of fibroid using an intrauterine progesterone device // Int. J. Gynec. Obstet. 1994. - Vol. 46. - P. 55.

144. Singh K., Viegas O.A.S., Ratnam S.S. A three-year evaluation of metabolic changes in Singaporean Norplant acceptors // Adv. Contracept. 1990. - Vol. 6.- P.11-21.

145. Sivin I., Stern J. Health during prolonged use of levonorgestrel 20 meg/d and the Copper Tcu 380 Ag intrauterine contraceptive devices: a multicenter study // Fertil. Steril. 1994. - Vol. 61. - P. 70 -77.

146. Sivin I., Schmidt F. Effectiveness of IUDs: A review // Contraception.1987. Vol. 36. - P. 55-84.

147. Sivin I., Stern J., Coutinho E. et al. Prolonged intrauterine contraception: a seven-year randomized study of the levonorgestrel 20 // Contraception. 1991.- Vol.44. P. 473-80.

148. Stewart A., Cummins C., Gold L., et al. The effectiveness of levonorgestrel releasing intrauterin system in menorrhagia: a systematic review // Br. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol.108. - P. 74-76.

149. Stewart A.S., Nowak R.A. Leiomyoma-related bleeding: a classic hypothesis updated for the molecular era // Hum. Reprod. Update. 1996. - Vol.4. - P. 295-306.

150. Stewart E.A., Friedman A.J. Steroidal treatment of myomas: preoperative and long-term medical therapy // Sem. Reprod. Endocrinol. 1992. - Vol.10. -P. 344 - 357.

151. Stirrat G.M. Choice of treatment for menorrhagia // Lancet. 1999. - Vol. 353.-P. 2175-2176.

152. Stovall T.G., Jenison T.L., et al. A comparative study of adjuvant GnRH agonist ("Zoladex") therapy immediate surgery in the treat ment of uterine myoma // International. J. Gynecol. Obstet. 1991. - Vol.3. - P. 308.

153. Strawn E.Y., Novy M.J., Burry K.A., Bethea C.L. Insulin-like growth factor I promotes leiomyoma cell growth in vitro // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. -Vol.172.-P. 1837-1844.

154. Suhonen S., Haukkamaa M., Holmstrom T. et al. Endometrial response to hormone replacement therapy as assessed by expression of insulin-like growth factor-binding protein-1 in the endometrium // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 65. -№ 4. - P. 776-782.

155. Suhonen S., Haukkamaa M., Holmstrom T. et al. Endometrial response to hormone replacement therapy as assessed by expression of insulin-like growth factor-binding protein-1 in the endometrium // Fertil. Steril. 1996; Vol.65. № 4. - P. 776-82.

156. Sumida C., Pasqualini J.R. Antiestrogens antagonize the stimulatory effect of epidermal growth factor on the introduction of progesterone receptor in fetal uterine cells in culture // Endocrinology. 1989. - Vol. 124. - P. 591-597.

157. Suvanto-Luukkonen E. Insulin-like growth factor-binding protein-1: a biochemical marker of endometrial response to progestin during hormone replacement therapy // Maturitas. 1995. - Vol.22. - № 3. - P. 255-262.

158. Thorsen P., Moeller B.R., Ahrons S. GnRH agonist in the treatment of fi-bromyoma of the uterus // Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol.13. - P. 68-69.

159. Vercellini P., Trespidi L., De Giorgi O., Cortesi I., Parazzini F., Crosignani P.G. Endometriosis and pelvic pain: relation to disease stage and local ization // Fértil. Steril. 1996. - Vol.65. - P. 299-304.

160. Vercellini P., Aimi G., Panazza S. et al. A levonorgestrel-releasing intrauterine system for the treatment of dysmenorrhea associated with endometriosis: a pilot study // Fértil. Steril. 1999. - Vol. 72. - №3. - P. 505-508.

161. Vercellini P., Bocciolone L., Colombo A., Vendóla N., Mechia V., Bolis G.

162. Gonadotropin releasing hormone agonist treatment before hysterectomy for menorrhagia and uterine leiomyomas. A. Obstet // Gynecol. Scandinav. 1993. - Vol.72. - P. 369-373.

163. Vollenhoven B.J., Lawrence A.S., Healy D.L Uterine fibroids. 1997. -Vol.97. - P. 285 - 298.

164. Vuorma S., Teperi J., Hurskainen R., KeskimSki I., Kujansuu E. Hysterectomy trends in Finland in 1987-1995 a register based analysis // Ada. Obstet. Gynecol. Scand. - 1998. - Vol. 77. - P. 770-776.

165. Walker C.L., Burroughs K. D., Davis B., Sowell K., Everitt J.I. Preclinical evidence for therapeutic efficacy of selective estrogen receptor modulators for uterine leiomyoma // J. Soc. Gynecol. Investig. 2000. - Vol. 7. - № 4. - P. 249-256.

166. Wallach E.E., Thompson J.D, Rock J.A. et al. Myomectomy // Te Linde's Operative Gynecol. 1992. - P.647-662.

167. Wang L., Ma W., Markovich R., Lee W.L., Wang P.H. Insulin-like growth factor I modulates induction of apoptosis signaling in H9C2 cardiac muscle cells // Endocrinology. 1998. - Vol. 139. - P. 1354-1360.

168. Watanabe Y., Nakamura G., Matsuguchi H., Nozaski M., Sano M., Nakano H. Efficacy of a low dose leuprolide acetate depot in the treatment of uterine leiomyomata in Japanese women. // Fertil. Steril. 1992. - Vol.58. - P. 66-71.

169. West C.P., Lumsden M.A., Baird D.T. Goserelin ("Zoladex") in the treatment of fibroids // Br. J. Obstet. Gynecol. // 1992. Vol. 99. - P. 27-30.

170. Wyllie A.H., Kerr JF.R., Currie A.R. Cell death: the significance of apoptosis // Int. Rev. Cytol. 1980. - Vol.68. - P. 251-306.

171. Yeh J., Rein M., Nowak R. Presence of messenger ribonucleic acid for epidermal growth factor (EGF) and EGF receptor demonstrable in monolayer cell cultures of myometria and leiomyoma // Fertil. Steril. 1991. - Vol.56. - P. 997-1000.

172. Zhu P. The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine device on human endometrial oestrogen and progesterone receptors after one year of use // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14. - № 4. - P. 970-975.

173. Zwiorek L., Hackenberg R., Deichert U., Gesenhues T. Response of in uterine leiomyomata during GnRH treatment // A. Gynecol. Obstet. 1991. - Vol. 250,- P.1033-1035.